肝毒性が減少した組成物
本発明において、肝毒性化合物の薬学的組成物が提供され、その化合物の肝毒性は、その組成物中ニコチンアミドの量およびメチオニンの量を含めることによって緩和されている。葉酸もまた、肝毒性効果をさらに緩和するために含められ得る。本発明の上記肝毒性化合物は、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、およびバルプロ酸を含み得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝毒性を有する薬学的化合物の組成物に関し、その組成物において、肝毒性は緩和されている。より具体的には、本発明は、肝毒性化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、スタチン薬物、ナイアシン、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸、またはフルコナゾール（これらは各々、肝毒性特性を有することが公知である））の組成物に関し、その組成物において、上記化合物の肝毒性は緩和されている。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェンは、フェナセチンの活性代謝産物である。フェナセチンは、その使用が１８８０年代まで遡る薬物である。アセトアミノフェンは、１８９３年に、最初、鎮痛剤および解熱剤として使用されたが、アセトアミノフェンは、１９４９年の後まで広範には使用されなかった。長年、アセトアミノフェンは、鎮痛剤／解熱剤としてアスピリンに対する第二選択として使用されたが、アスピリンの使用とライ症候群との間の関係の解明、および消化管出血をもたらすアスピリンの性向は、子供および成人の両方における第一選択の鎮痛剤／解熱剤としての今日の位置にアセトアミノフェンを飛躍させた。アセトアミノフェンは、通常は十分に耐容性であるが、その使用は、非常に重篤な副作用（潜在的な致死性の肝壊死）を伴い得る。アセトアミノフェンによる肝壊死は、大部分は、２つの群の患者に限定される：１．急性的に過剰摂取するかまたは慢性的にアセトアミノフェンの高投薬量レジメンを利用する患者、２．アルコールによるアセトアミノフェンの摂取、またはアルコール摂取と組み合わせたアセトアミノフェンの摂取。米国で毎年２６，０００例を超える患者がアセトアミノフェン誘導性の肝壊死が原因で入院しており、このうち、毎年４００例よりも多くが死亡することが報告されている。これらの過剰摂取の多くは自殺未遂の結果であるが、報告は、一年で２，０００例を超える入院者および１００例を超える死亡者が、意図的でないアセトアミノフェンの過剰摂取に起因することを示す。実際に、米国の食品医薬品局の諮問機関は、肝壊死の危険に関係する生成物を含むアセトアミノフェンのラベルに、新しい警告言語を追加すべきであると勧告している。
【０００３】
細胞代謝のインヒビターであるメトトレキサートは、数十年の間、数種の異なる疾患（関節リウマチおよび乾癬が挙げられる）において広範に使用される治療剤として利用されている。メトトレキサート投与は種々の他の副作用と関連するが、重篤で時々致死性の肝毒性が、組成物の治療有用性における重大な限定要因である。アトルバスチン、シンバスチンおよび「スタチン」ファミリーの他のコレステロール低下剤は、世界中で最も広範に使用される製剤である。それらの広範な使用にもかからわず、肝毒性は重大な問題であり、そして古い肝炎または活性な肝炎の病歴を有する患者は、たとえその患者がそれらの薬物のコレステロール低下作用から利益を得られるとしても、これらの薬物を回避すべきである。コレステロール低下剤として頻繁に使用される別の薬剤であるナイアシン（ニコチン酸またはビタミンＢ３としても公知）もまた、肝毒性の高い発生率と関連する。強力な抗真菌剤であるフルコナゾール、ならびに広範に使用される抗癲癇薬であるジバルプロックスナトリウムおよびバルプロ酸は、その臨床的用途がそれらの肝毒性によって限定される３つの他の薬剤である。
【０００４】
アセトアミノフェン、メトトレキサート、「スタチン」コレステロール低下剤、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムおよびバルプロ酸の肝毒性への関心は、代替物またはこれらの薬物のいずれかと組み合わせた物質の混合物が、これらの薬物によって与えられる治療的利益に不利に影響することなく、肝毒性の危険性を実質的に低下させることについての探索に、本発明者らを駆り立てた。科学文献を参照したところ、本発明者は、ビタミンＢ３（ナイアシン）のアミドであるニコチンアミド（ナイアシンアミドとしても公知）、およびメチオニン（ＤメチオニンとＬメチオニンとのＤＬラセミ混合物である必須アミノ酸）が、アセトアミノフェンまたはメトトレキサートからの肝障害を予防するために、非常に多い投薬量で使用されていることを学んだ。これらの薬物は、短期間（通常は、２４時間）にわたり単回の高用量または複数回の高用量で投与されている。このような用法に対して公表されたメチオニンの投薬量は、２４時間にわたって単回用量で投与される約２．５ｇ〜２１ｇより多い範囲である。非特許文献１；非特許文献２。同様に、同様の目的のために利用されるニコチンアミドの用量は、２４時間あたり約２ｇ〜７ｇの範囲である。非特許文献３。
【０００５】
驚くべきことに、本発明者は、ニコチンアミドおよびメチオニンが、肝毒性の薬学的化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、「スタチン」コレステロール低下剤、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムおよびバルプロ酸）と組み合わせて、先行技術で開示された用量よりも実質的に低い用量で投与され得、そしてそのように投与される場合、これらの薬剤の有益な治療活性に負に影響することなくこれらの薬剤の肝毒性に対して実質的な保護効果を提供し得ることを発見した。本発明者はさらに、中程度の量の葉酸を、肝毒性の薬学的化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトロバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸および関連する薬物）と組み合わせてニコチンアミドとメチオニンとの混合物に添加することによって、肝毒性の可能性をほとんど有さずにこれらの薬剤の各々の治療的利益を提供する治療生成物を獲得し得ることを発見した。
【非特許文献１】Ｗｒｉｇｈｔ，Ｂ．，Ｃｒｏｗｅ，Ｍ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（Ｅｎｇｌａｎｄ），１９９８年１２月１２日，ｖｏｌ．３１７，ｐ．１６５６
【非特許文献２】Ｖａｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，Ａ．Ｔ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９５年，ｖｏｌ．３４６，ｐ．５４７−５２
【非特許文献３】Ｋｒｏｇｅｒ，Ｈ．ら、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９年，３３，ｐ．２０３−２０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、肝毒性の治療薬（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、「スタチン」類、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸および関連する薬物）の薬学的に受容可能な組成物を提供することであり、これらの組成物は、重篤な肝毒性の可能性を顕著に低下させ、活性薬物の治療的利益を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明にしたがって、公知の肝毒性特性を有する化合物は、その肝毒性が緩和される組成物中に処方される。この組成物は、標準用量の肝毒性化合物を、比較的低い投薬量のニコチンアミドおよびメチオニンと一緒に含み得る。低投薬量の葉酸もまた、肝毒性特性をさらに緩和するために、この組成物に添加され得る。
【０００８】
本発明の特定の実施形態は、低投薬量のニコチンアミドとメチオニンとの混合物と一緒になったか、または低投薬量のニコチンアミドとメチオニンと葉酸と一緒になったアセトアミノフェンの処方物、あるいは低投薬量のニコチンアミドとメチオニンとの混合物と一緒になったか、または低投薬量のニコチンアミド、メチオニン、および葉酸と一緒になったメトトレキサートの処方物の形態であり得る。これらの処方物は、ヒトおよび動物において使用するための薬学的に受容可能なビヒクル中に組み込まれる。同様に、アトロバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムまたはバルプロ酸の処方物は、各々、ヒトおよび動物において使用するための薬学的に受容可能なビヒクル中に、低投薬量のニコチンアミドとメチオニンとの混合物と一緒にか、または低投薬量のニコチンアミド、メチオニン、および葉酸と一緒に処方され得る。そのような処方物は、経口投与に適切な処方物（例えば、カプセル、錠剤、カプレット、または液体溶剤もしくは懸濁剤）、ならびに皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または髄腔内注射に適切な滅菌溶剤もしくは懸濁剤を包含する。
【０００９】
上記の処方物の各々において、経口摂取用であるか注射用であるかに関わらず、標準投薬量のアセトアミノフェン（単回用量形態（例えば、単回カプセル、単回錠剤など）あたり８０ｍｇ〜１０００ｍｇ）、メトトレキサート（単回用量形態あたり２．５ｍｇ〜２５０ｍｇ）、アトロバスタチンまたはシンバスタチン（単回用量形態あたり５ｍｇ〜１００ｍｇ）、ナイアシン（単回用量形態あたり２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ）、フルコナゾール（単回用量形態あたり１０ｍｇ〜２５０ｍｇ）、ジバルプロックスナトリウム（単回用量形態あたり１００ｍｇ〜７５０ｍｇ）、およびバルプロ酸（単回用量形態あたり２５ｍｇ〜５００ｍｇ）のいずれかと組み合わされる場合、メチオニンが単回用量形態あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは単回用量形態あたり約１０ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在し得、ニコチンアミドが単回用量形態あたり約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは単回用量形態あたり約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在し得る。葉酸が標準用量処方物中に含まれる場合、葉酸は単回用量形態あたり約５０μｇ〜約５ｍｇ、好ましくは単回用量形態あたり約５００μｇ〜１ｍｇの量で存在し得る。
【００１０】
肝毒性化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトロバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムまたはバルプロ酸）と、肝毒性緩和物質のメチオニン、ニコチンアミドおよび葉酸との組み合わせに適切な薬学的なビヒクル、ならびに本発明の範囲内にあるそのような処方物を調製する方法は、当業者に容易に明らかであり、当業者によって容易に理解される。
【００１１】
本発明の組成物は、以下の実施例からより容易に理解される。
【実施例】
【００１２】
（実施例１）
５００ｍｇのアセトアミノフェン、５０ｍｇのメチオニン、および２５ｍｇのニコチンアミドからなる２つの錠剤を、有痛性の変形性関節症を有する患者に、１日４回、１２週間投与し、いかなる肝毒性の徴候も伴わずに関節痛の実質的な緩和をもたらす。
【００１３】
（実施例２）
各々重量で３２５ｍｇのアセトアミノフェン、５０ｍｇのメチオニン、５０ｍｇのニコチンアミドおよび５００ｍｇの葉酸を含むカプセルを調製する。このようなカプセルのうちの１〜２つを、変形性関節症または線維筋痛症の疼痛を有する患者に、その患者の肝臓に対する損傷の徴候を伴わずに関節または軟部組織の疼痛を緩和するために、１日４〜６回、６ヶ月間投与する。
【００１４】
（実施例３）
各々５００ｍｇのアセトアミノフェン、２００ｍｇのメチオニン、および１００ｍｇのニコチンアミドを含む２つのカプレットを、変形性関節症を有する患者に、肝臓損傷の徴候を伴わずに変形性関節症の疼痛を緩和するために、１日４回、１２週間投与する。
【００１５】
（実施例４）
各々２．５ｍｇのメトトレキサート、１００ｍｇのメチオニン、１００ｍｇのニコチンアミドおよび１００ｍｇの葉酸を含む錠剤を調製する。そのような錠剤のうちの２つを、皮膚の乾癬を有する患者に、１日２回、６ヶ月間投与する。そのような患者は、重篤なメトトレキサートによって引き起こされる肝障害の徴候を伴わずに、その患者の乾癬病変の改善を示す。
【００１６】
（実施例５）
重量で２５０ｍｇのジバルプロックスナトリウム、２５０ｍｇのメチオニンおよび１００ｍｇのニコチンアミドを含む錠剤を、片頭痛を有する患者に、１日２回投与して、重篤な肝障害の徴候を伴わずに片頭痛を予防するか、片頭痛の重篤度を低下させる。
【００１７】
（実施例６）
各々重量で１０ｍｇのアトルバスチン、５００ｍｇのメチオニン、１００ｍｇのニコチンアミド、および１．０ｍｇの葉酸を含むカプセルを調製し、患者に１日１回投与する。そのような患者は、その患者の肝機能の有意な変化の徴候を伴わずに、低い血清コレステロールおよび血清トリグリセリドを有する。
【００１８】
（実施例７）
１０ｍｇ／ｍｌのフルコナゾール、２５ｍｇ／ｍｌのメチオニンおよび２０ｍｇ／ｍｌのニコチンアミドを含む経口懸濁剤を、口腔咽頭のカンジダ症の処置のための子供に、１日あたり２〜１２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、３週間投与し、標準フルコナゾール懸濁剤よりも肝毒性の危険性を実質的に緩和させる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝毒性を有する薬学的化合物の組成物に関し、その組成物において、肝毒性は緩和されている。より具体的には、本発明は、肝毒性化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、スタチン薬物、ナイアシン、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸、またはフルコナゾール（これらは各々、肝毒性特性を有することが公知である））の組成物に関し、その組成物において、上記化合物の肝毒性は緩和されている。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェンは、フェナセチンの活性代謝産物である。フェナセチンは、その使用が１８８０年代まで遡る薬物である。アセトアミノフェンは、１８９３年に、最初、鎮痛剤および解熱剤として使用されたが、アセトアミノフェンは、１９４９年の後まで広範には使用されなかった。長年、アセトアミノフェンは、鎮痛剤／解熱剤としてアスピリンに対する第二選択として使用されたが、アスピリンの使用とライ症候群との間の関係の解明、および消化管出血をもたらすアスピリンの性向は、子供および成人の両方における第一選択の鎮痛剤／解熱剤としての今日の位置にアセトアミノフェンを飛躍させた。アセトアミノフェンは、通常は十分に耐容性であるが、その使用は、非常に重篤な副作用（潜在的な致死性の肝壊死）を伴い得る。アセトアミノフェンによる肝壊死は、大部分は、２つの群の患者に限定される：１．急性的に過剰摂取するかまたは慢性的にアセトアミノフェンの高投薬量レジメンを利用する患者、２．アルコールによるアセトアミノフェンの摂取、またはアルコール摂取と組み合わせたアセトアミノフェンの摂取。米国で毎年２６，０００例を超える患者がアセトアミノフェン誘導性の肝壊死が原因で入院しており、このうち、毎年４００例よりも多くが死亡することが報告されている。これらの過剰摂取の多くは自殺未遂の結果であるが、報告は、一年で２，０００例を超える入院者および１００例を超える死亡者が、意図的でないアセトアミノフェンの過剰摂取に起因することを示す。実際に、米国の食品医薬品局の諮問機関は、肝壊死の危険に関係する生成物を含むアセトアミノフェンのラベルに、新しい警告言語を追加すべきであると勧告している。
【０００３】
細胞代謝のインヒビターであるメトトレキサートは、数十年の間、数種の異なる疾患（関節リウマチおよび乾癬が挙げられる）において広範に使用される治療剤として利用されている。メトトレキサート投与は種々の他の副作用と関連するが、重篤で時々致死性の肝毒性が、組成物の治療有用性における重大な限定要因である。アトルバスチン、シンバスチンおよび「スタチン」ファミリーの他のコレステロール低下剤は、世界中で最も広範に使用される製剤である。それらの広範な使用にもかからわず、肝毒性は重大な問題であり、そして古い肝炎または活性な肝炎の病歴を有する患者は、たとえその患者がそれらの薬物のコレステロール低下作用から利益を得られるとしても、これらの薬物を回避すべきである。コレステロール低下剤として頻繁に使用される別の薬剤であるナイアシン（ニコチン酸またはビタミンＢ３としても公知）もまた、肝毒性の高い発生率と関連する。強力な抗真菌剤であるフルコナゾール、ならびに広範に使用される抗癲癇薬であるジバルプロックスナトリウムおよびバルプロ酸は、その臨床的用途がそれらの肝毒性によって限定される３つの他の薬剤である。
【０００４】
アセトアミノフェン、メトトレキサート、「スタチン」コレステロール低下剤、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムおよびバルプロ酸の肝毒性への関心は、代替物またはこれらの薬物のいずれかと組み合わせた物質の混合物が、これらの薬物によって与えられる治療的利益に不利に影響することなく、肝毒性の危険性を実質的に低下させることについての探索に、本発明者らを駆り立てた。科学文献を参照したところ、本発明者は、ビタミンＢ３（ナイアシン）のアミドであるニコチンアミド（ナイアシンアミドとしても公知）、およびメチオニン（ＤメチオニンとＬメチオニンとのＤＬラセミ混合物である必須アミノ酸）が、アセトアミノフェンまたはメトトレキサートからの肝障害を予防するために、非常に多い投薬量で使用されていることを学んだ。これらの薬物は、短期間（通常は、２４時間）にわたり単回の高用量または複数回の高用量で投与されている。このような用法に対して公表されたメチオニンの投薬量は、２４時間にわたって単回用量で投与される約２．５ｇ〜２１ｇより多い範囲である。非特許文献１；非特許文献２。同様に、同様の目的のために利用されるニコチンアミドの用量は、２４時間あたり約２ｇ〜７ｇの範囲である。非特許文献３。
【０００５】
驚くべきことに、本発明者は、ニコチンアミドおよびメチオニンが、肝毒性の薬学的化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、「スタチン」コレステロール低下剤、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムおよびバルプロ酸）と組み合わせて、先行技術で開示された用量よりも実質的に低い用量で投与され得、そしてそのように投与される場合、これらの薬剤の有益な治療活性に負に影響することなくこれらの薬剤の肝毒性に対して実質的な保護効果を提供し得ることを発見した。本発明者はさらに、中程度の量の葉酸を、肝毒性の薬学的化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトロバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸および関連する薬物）と組み合わせてニコチンアミドとメチオニンとの混合物に添加することによって、肝毒性の可能性をほとんど有さずにこれらの薬剤の各々の治療的利益を提供する治療生成物を獲得し得ることを発見した。
【非特許文献１】Ｗｒｉｇｈｔ，Ｂ．，Ｃｒｏｗｅ，Ｍ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（Ｅｎｇｌａｎｄ），１９９８年１２月１２日，ｖｏｌ．３１７，ｐ．１６５６
【非特許文献２】Ｖａｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ，Ａ．Ｔ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９５年，ｖｏｌ．３４６，ｐ．５４７−５２
【非特許文献３】Ｋｒｏｇｅｒ，Ｈ．ら、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９年，３３，ｐ．２０３−２０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、肝毒性の治療薬（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、「スタチン」類、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸および関連する薬物）の薬学的に受容可能な組成物を提供することであり、これらの組成物は、重篤な肝毒性の可能性を顕著に低下させ、活性薬物の治療的利益を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明にしたがって、公知の肝毒性特性を有する化合物は、その肝毒性が緩和される組成物中に処方される。この組成物は、標準用量の肝毒性化合物を、比較的低い投薬量のニコチンアミドおよびメチオニンと一緒に含み得る。低投薬量の葉酸もまた、肝毒性特性をさらに緩和するために、この組成物に添加され得る。
【０００８】
本発明の特定の実施形態は、低投薬量のニコチンアミドとメチオニンとの混合物と一緒になったか、または低投薬量のニコチンアミドとメチオニンと葉酸と一緒になったアセトアミノフェンの処方物、あるいは低投薬量のニコチンアミドとメチオニンとの混合物と一緒になったか、または低投薬量のニコチンアミド、メチオニン、および葉酸と一緒になったメトトレキサートの処方物の形態であり得る。これらの処方物は、ヒトおよび動物において使用するための薬学的に受容可能なビヒクル中に組み込まれる。同様に、アトロバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムまたはバルプロ酸の処方物は、各々、ヒトおよび動物において使用するための薬学的に受容可能なビヒクル中に、低投薬量のニコチンアミドとメチオニンとの混合物と一緒にか、または低投薬量のニコチンアミド、メチオニン、および葉酸と一緒に処方され得る。そのような処方物は、経口投与に適切な処方物（例えば、カプセル、錠剤、カプレット、または液体溶剤もしくは懸濁剤）、ならびに皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または髄腔内注射に適切な滅菌溶剤もしくは懸濁剤を包含する。
【０００９】
上記の処方物の各々において、経口摂取用であるか注射用であるかに関わらず、標準投薬量のアセトアミノフェン（単回用量形態（例えば、単回カプセル、単回錠剤など）あたり８０ｍｇ〜１０００ｍｇ）、メトトレキサート（単回用量形態あたり２．５ｍｇ〜２５０ｍｇ）、アトロバスタチンまたはシンバスタチン（単回用量形態あたり５ｍｇ〜１００ｍｇ）、ナイアシン（単回用量形態あたり２５０ｍｇ〜１０００ｍｇ）、フルコナゾール（単回用量形態あたり１０ｍｇ〜２５０ｍｇ）、ジバルプロックスナトリウム（単回用量形態あたり１００ｍｇ〜７５０ｍｇ）、およびバルプロ酸（単回用量形態あたり２５ｍｇ〜５００ｍｇ）のいずれかと組み合わされる場合、メチオニンが単回用量形態あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは単回用量形態あたり約１０ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在し得、ニコチンアミドが単回用量形態あたり約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは単回用量形態あたり約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在し得る。葉酸が標準用量処方物中に含まれる場合、葉酸は単回用量形態あたり約５０μｇ〜約５ｍｇ、好ましくは単回用量形態あたり約５００μｇ〜１ｍｇの量で存在し得る。
【００１０】
肝毒性化合物（例えば、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトロバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウムまたはバルプロ酸）と、肝毒性緩和物質のメチオニン、ニコチンアミドおよび葉酸との組み合わせに適切な薬学的なビヒクル、ならびに本発明の範囲内にあるそのような処方物を調製する方法は、当業者に容易に明らかであり、当業者によって容易に理解される。
【００１１】
本発明の組成物は、以下の実施例からより容易に理解される。
【実施例】
【００１２】
（実施例１）
５００ｍｇのアセトアミノフェン、５０ｍｇのメチオニン、および２５ｍｇのニコチンアミドからなる２つの錠剤を、有痛性の変形性関節症を有する患者に、１日４回、１２週間投与し、いかなる肝毒性の徴候も伴わずに関節痛の実質的な緩和をもたらす。
【００１３】
（実施例２）
各々重量で３２５ｍｇのアセトアミノフェン、５０ｍｇのメチオニン、５０ｍｇのニコチンアミドおよび５００ｍｇの葉酸を含むカプセルを調製する。このようなカプセルのうちの１〜２つを、変形性関節症または線維筋痛症の疼痛を有する患者に、その患者の肝臓に対する損傷の徴候を伴わずに関節または軟部組織の疼痛を緩和するために、１日４〜６回、６ヶ月間投与する。
【００１４】
（実施例３）
各々５００ｍｇのアセトアミノフェン、２００ｍｇのメチオニン、および１００ｍｇのニコチンアミドを含む２つのカプレットを、変形性関節症を有する患者に、肝臓損傷の徴候を伴わずに変形性関節症の疼痛を緩和するために、１日４回、１２週間投与する。
【００１５】
（実施例４）
各々２．５ｍｇのメトトレキサート、１００ｍｇのメチオニン、１００ｍｇのニコチンアミドおよび１００ｍｇの葉酸を含む錠剤を調製する。そのような錠剤のうちの２つを、皮膚の乾癬を有する患者に、１日２回、６ヶ月間投与する。そのような患者は、重篤なメトトレキサートによって引き起こされる肝障害の徴候を伴わずに、その患者の乾癬病変の改善を示す。
【００１６】
（実施例５）
重量で２５０ｍｇのジバルプロックスナトリウム、２５０ｍｇのメチオニンおよび１００ｍｇのニコチンアミドを含む錠剤を、片頭痛を有する患者に、１日２回投与して、重篤な肝障害の徴候を伴わずに片頭痛を予防するか、片頭痛の重篤度を低下させる。
【００１７】
（実施例６）
各々重量で１０ｍｇのアトルバスチン、５００ｍｇのメチオニン、１００ｍｇのニコチンアミド、および１．０ｍｇの葉酸を含むカプセルを調製し、患者に１日１回投与する。そのような患者は、その患者の肝機能の有意な変化の徴候を伴わずに、低い血清コレステロールおよび血清トリグリセリドを有する。
【００１８】
（実施例７）
１０ｍｇ／ｍｌのフルコナゾール、２５ｍｇ／ｍｌのメチオニンおよび２０ｍｇ／ｍｌのニコチンアミドを含む経口懸濁剤を、口腔咽頭のカンジダ症の処置のための子供に、１日あたり２〜１２ｍｇ／ｋｇの投薬量で、３週間投与し、標準フルコナゾール懸濁剤よりも肝毒性の危険性を実質的に緩和させる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトに対する投与に適切な薬学的に受容可能なキャリア中に１標準用量以上の肝毒性化合物を含む組成物であって、１標準用量当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇのメチオニンと、１標準用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのニコチンアミドとをさらに含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、経口摂取のために適切である、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、該組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、注射のために適切である、組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、該組成物は、滅菌溶剤または滅菌懸濁剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、該組成物は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または髄腔内注射に適切である、組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物はまた、１標準用量当たり約５０μｇ〜約５ｍｇの量の葉酸を含む、組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物は、経口摂取のために適切である、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、該組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項１０】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物は、注射に適切である、組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、該組成物は、滅菌溶剤または滅菌懸濁剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、該組成物は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または髄腔内注射に適切である、組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、およびバルプロ酸からなる群より選択される、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、アセトアミノフェンである、組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、前記アセトアミノフェンは、１標準用量当たり約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、メトトレキサートである、組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物であって、前記メトトレキサートは、１標準用量当たり約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項１８】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、アトルバスタチンである、組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、前記アトルバスタチンは、１標準用量当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２０】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、シンバスタチンである、組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、前記シンバスタチンは、１標準用量当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２２】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、ナイアシンである、組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物であって、前記ナイアシンは、１標準用量当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２４】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、フルコナゾールである、組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、前記フルコナゾールは、１標準用量当たり約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２６】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、ジバルプロックスナトリウムである、組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物であって、前記ジバルプロックスナトリウムは、１標準用量当たり１００ｍｇ〜７５０ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２８】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、バルプロ酸である、組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、前記バルプロ酸は、１標準用量当たり２５ｍｇ〜５００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項３０】
肝毒性化合物の肝毒性を緩和する方法であって、該方法は、
一定量の該肝毒性化合物を含む組成物を処方する工程、
を包含し、該組成物は、一定量のニコチンアミドおよび一定量のメチオニンを含む、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記組成物は、該組成物中の前記肝毒性化合物の各標準用量について、前記ニコチンアミドが約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在しかつ前記メチオニンが約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在するように処方される、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記ニコチンアミドは、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、前記メチオニンは、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３４】
請求項３０に記載の方法であって、前記組成物は、一定量の葉酸をさらに含む、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記葉酸は、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約５０μｇ〜約５ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記葉酸は、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約５００ｍｇ〜約１ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３７】
請求項３０に記載の方法であって、前記肝毒性化合物は、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、およびバルプロ酸からなる群より選択される、方法。
【請求項１】
ヒトに対する投与に適切な薬学的に受容可能なキャリア中に１標準用量以上の肝毒性化合物を含む組成物であって、１標準用量当たり約５ｍｇ〜約５００ｍｇのメチオニンと、１標準用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのニコチンアミドとをさらに含む、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、経口摂取のために適切である、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、該組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物は、注射のために適切である、組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の組成物であって、該組成物は、滅菌溶剤または滅菌懸濁剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の組成物であって、該組成物は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または髄腔内注射に適切である、組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の組成物であって、該組成物はまた、１標準用量当たり約５０μｇ〜約５ｍｇの量の葉酸を含む、組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物は、経口摂取のために適切である、組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の組成物であって、該組成物は、溶剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレット剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項１０】
請求項７に記載の組成物であって、該組成物は、注射に適切である、組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の組成物であって、該組成物は、滅菌溶剤または滅菌懸濁剤からなる群より選択される、組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の組成物であって、該組成物は、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、または髄腔内注射に適切である、組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、およびバルプロ酸からなる群より選択される、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、アセトアミノフェンである、組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の組成物であって、前記アセトアミノフェンは、１標準用量当たり約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、メトトレキサートである、組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の組成物であって、前記メトトレキサートは、１標準用量当たり約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項１８】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、アトルバスタチンである、組成物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の組成物であって、前記アトルバスタチンは、１標準用量当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２０】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、シンバスタチンである、組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、前記シンバスタチンは、１標準用量当たり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２２】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、ナイアシンである、組成物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の組成物であって、前記ナイアシンは、１標準用量当たり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２４】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、フルコナゾールである、組成物。
【請求項２５】
請求項２４に記載の組成物であって、前記フルコナゾールは、１標準用量当たり約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２６】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、ジバルプロックスナトリウムである、組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物であって、前記ジバルプロックスナトリウムは、１標準用量当たり１００ｍｇ〜７５０ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項２８】
請求項１３に記載の組成物であって、前記肝毒性化合物は、バルプロ酸である、組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、前記バルプロ酸は、１標準用量当たり２５ｍｇ〜５００ｍｇの量で存在する、組成物。
【請求項３０】
肝毒性化合物の肝毒性を緩和する方法であって、該方法は、
一定量の該肝毒性化合物を含む組成物を処方する工程、
を包含し、該組成物は、一定量のニコチンアミドおよび一定量のメチオニンを含む、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記組成物は、該組成物中の前記肝毒性化合物の各標準用量について、前記ニコチンアミドが約５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在しかつ前記メチオニンが約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で存在するように処方される、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記ニコチンアミドは、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３３】
請求項３１に記載の方法であって、前記メチオニンは、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３４】
請求項３０に記載の方法であって、前記組成物は、一定量の葉酸をさらに含む、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法であって、前記葉酸は、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約５０μｇ〜約５ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、前記葉酸は、１標準用量の前記肝毒性化合物当たり約５００ｍｇ〜約１ｍｇの量で存在する、方法。
【請求項３７】
請求項３０に記載の方法であって、前記肝毒性化合物は、アセトアミノフェン、メトトレキサート、アトルバスタチン、シンバスタチン、ナイアシン、フルコナゾール、ジバルプロックスナトリウム、およびバルプロ酸からなる群より選択される、方法。
【公表番号】特表２００７−５３０６８８（Ｐ２００７−５３０６８８Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０６２６７（Ｐ２００７−５０６２６７）
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９７９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７１２０
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０６２９７０９４）ウィンストン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２３日（２００５．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９７９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７１２０
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５０６２９７０９４）ウィンストン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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