肺高血圧を処置するためのジアリールウレア
本発明は、肺高血圧を処置、予防または管理するための、少なくとも１種のジアリールウレア化合物を、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。有用な組合せには、例えば、ジアリールウレア化合物としてのＢＡＹ４３−９００６が含まれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺高血圧を処置、予防または管理するための、少なくとも１種のジアリールウレア化合物を、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。有用な組合せには、例えば、ジアリールウレア化合物としてのＢＡＹ４３−９００６が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＢＡＹ４３−９００６は、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを意味し、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する強力な抗癌および抗血管新生剤である、ジアリールウレア化合物の１種である。例えば、ＷＯ２００４／１１３２７４およびＷＯ２００５／０００２８４参照。
【０００３】
肺高血圧は、肺動脈圧の持続的上昇を特徴とする疾患のことである（L.J. Rubin, The New England Journal of Medicine,1997, 336(2), 111）。現在の肺高血圧の処置は、疾患の段階および機構に依存する。肺高血圧の典型的な処置には、抗凝血、酸素補給、常套の血管拡張治療、移植および外科的治療が含まれる。肺高血圧の処置のために現在使用されている治療剤には、例えばカルシウムチャネル遮断薬および肺血管拡張剤が含まれる。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、肺高血圧の処置、予防または管理のための医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明は、例えば、式Ｉのジアリールウレア化合物および場合によりさらなる治療剤、それらの医薬的に許容し得る塩、およびそれらの誘導体などを投与することにより、使用できる。
【０００６】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグは、ジアステレオマー形（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含めて、集合的に本明細書において「式Ｉの化合物」と呼ぶ。
【０００７】
式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化１】
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、置換されていることもあるフェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンまたはイミダゾピリミジンであり；
Ｂは、置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり：
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり；
ｍは、０、１、２または３であり、そして、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである］。
【０００８】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるフェニル部分の構造には、式１ｘｘの構造が含まれる：
【化２】
【０００９】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるピリジニル部分の構造には、式１ｘの構造が含まれる：
【化３】
【００１０】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるナフチル部分の構造には、式１ｙの構造が含まれる：
【化４】
【００１１】
構造１ｙは、置換基Ｒ３が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、環中のどの炭素原子上にあってもよいことを表す。ウレア基への結合も、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、環中のどの炭素原子上によるものであってもよい。
【００１２】
Ｂは、置換されていることもあるフェニルまたはナフチルである。特に関心の高い式（Ｉ）のＢの置換されていることもあるフェニルまたはナフチル部分の構造には、構造２ａおよび２ｂが含まれる：
【化５】
【００１３】
構造２ａおよび２ｂは、置換基Ｒ１が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、構造中のどの炭素原子にあってもよく、ウレア基への結合が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、構造中のどの炭素によるものであってもよいことを表す。
【００１４】
本発明の実施態様のあるクラスでは、Ｂは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されている。実施態様の他のクラスでは、Ｒｘは、ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはヒドロキシにより置換されていることもあるＣ１−４アルキルであり、Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基である。
【００１５】
変数ｐは、０、１、２、３または４、典型的には０または１である。変数ｎは、０、１、２、３、４、５または６、典型的には０、１、２、３または４である。変数ｍは、０、１、２または３、典型的には０である。
【００１６】
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである。存在する場合、Ｒ１は、より一般的にはハロゲンであり、ハロゲンの中では典型的には塩素またはフッ素、より一般的にはフッ素である。
【００１７】
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである。存在するならば、Ｒ２は、典型的にはメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００１８】
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）である。
【００１９】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、および、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである。
【００２０】
Ａの他の例には、３−ｔｅｒｔブチルフェニル、５−ｔｅｒｔブチル−２−メトキシフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニルおよび５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２メトキシフェニルが含まれる。
【００２１】
他のＢの例には、
【化６】
が含まれる。
【００２２】
好ましくは、ウレア基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および架橋基Ｌは、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の炭素原子がある。
【００２３】
Ｒ１基の例には、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフルオロメチルおよびメタンスルホニルが含まれる。
Ｒ２基の例には、メチル、エチル、プロピル、酸素およびシアノが含まれる。
Ｒ３基の例には、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオが含まれる。
【００２４】
【化７】
興味深い化合物のクラスは、下記式ＩＩのものである
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化８】
であり、
ここで、ウレア基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環の炭素原子に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の環の炭素があり、
そして、式（ＩＩ）のＡは、
【化９】
（式中、変数ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである）
である］。
【００２５】
そのような化合物のサブクラスでは、式ＩＩのＡ上の各Ｒ３置換基は、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシから選択される。
【００２６】
そのような化合物の他のサブクラスでは、式ＩＩのＡは、
【化１０】
であり、式ＩＩのＢは、フェニレン、フルオロ置換フェニレンまたはジフルオロ置換フェニレンである。
【００２７】
関心の高い化合物の他のクラスには、下記式Ｘの構造を有する化合物が含まれ、ここで、フェニル環「Ｂ」は、１個のハロゲン置換基を有することもある。
【化１１】
【００２８】
式Ｘの化合物について、Ｒ２、ｍおよびＡは、上記式Ｉに定義の通りである。変数「ｍ」は、好ましくは０であり、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３をピリジニル部分上の唯一の置換基とする。Ａに好ましい値は、少なくとも１個の置換基Ｒ３を有する置換フェニルである。Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦ、トリフルオロメチルおよび／またはメトキシである。
【００２９】
関心の高い化合物のサブクラスには、下記式Ｚ１およびＺ２の構造を有する化合物が含まれる：
【化１２】
【化１３】
【００３０】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物として使用されるのは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物（Ｉ）のトシル酸塩）である。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩は、少なくとも８０％について、安定な多形Ｉで存在する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩は、少なくとも８０％について、安定な多形Ｉで、かつ、微粉化形態で存在する。
【００３１】
微粉化は、標準的な粉砕方法により、好ましくは、当業者に知られているエアチャット粉砕（air chat milling）により、達成できる。微粉化形態は、０.５ないし１０μｍ、好ましくは１ないし６μｍ、より好ましくは１ないし３μｍの平均粒径を有し得る。示した粒径は、当業者に知られているレーザー回折により測定した粒径分布の平均である（測定装置：HELOS, Sympatec）。
【００３２】
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩およびその安定な多形Ｉの製造方法は、特許出願ＥＰ０４０２３１３１.８およびＥＰ０４０２３１３０.０に記載されている。
【００３３】
任意の部分が「置換されている」とき、それは、最高数までの示した置換基を有することができ、各置換基はその部分上の任意の利用可能な位置にあってよく、そして、その置換基上の任意の利用可能な原子を介して結合していてよい。「任意の利用可能な位置」は、当分野で知られているか、または本明細書で教示される手段により化学的に接近可能であり、かつ、不安定な分子、例えばヒトに投与できないものを創成しない、その部分上の任意の位置を意味する。２個またはそれ以上の置換基が任意の部分上にある場合、各置換基は、他の置換基から独立して定義され、従って、同一であっても異なっていてもよい。
【００３４】
用語「置換されていることもある」は、そのように修飾される部分が、非置換であっても、定められた置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００３５】
ピリジン置換基としての用語「ヒドロキシ」には、２−、３−および４−ヒドロキシピリジンが含まれ、当分野で１−オキソ−ピリジン、１−ヒドロキシ−ピリジンまたはピリジンＮ−オキシドと呼ばれる構造も含まれることが理解される。
【００３６】
化合物、塩などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味すると解される。
【００３７】
用語Ｃ１−６アルキルは、断りの無い限り、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を意味し、それは、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る。そのような基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルなどが含まれる。
【００３８】
用語Ｃ１−６ハロアルキルは、断りの無い限り、少なくとも１個のハロゲン原子によりペルハロまで置換されている、６個までの炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを意味する。そのラジカルは、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る。ハロ置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。ハロゲン置換基は、任意の利用可能な炭素上に位置し得る。この部分上に１個より多いハロゲン置換基が存在する場合、それらは、同一であっても異なっていてもよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよび１,１,２,２−テトラフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語Ｃ１−６アルコキシは、断りの無い限り、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る１個ないし６個の飽和炭素原子を有する、環状、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの基を含む。それは、また、２,２−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシなどのハロゲン化された基を含む。
【００４０】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４１】
Ｃ１−３アルキルアミンは、断りの無い限り、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。
【００４２】
Ｃ１−６ジアルキルアミンの例には、ジエチルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、メチル−イソブチルアミノおよびジヘキシルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語ヘテロアリールは、単環式と二環式の両方のヘテロアリール環を表す。単環式ヘテロアリールは、５個ないし６個の環の原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素である芳香族性単環式環を意味する。１個より多いヘテロ原子がその部分に存在する場合、それらは、同一であっても異なっていてもよいように、他のものから独立して選択される。単環式ヘテロアリール環には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
二環式ヘテロアリールは、環の一方が上記の単環式ヘテロアリール環から選択され、第２の環がベンゼンまたは上記の他の単環式ヘテロアリール環である、縮合二環式部分を意味する。二環式部分の両方の環がヘテロアリール環であるとき、それらは、当分野で知られている手段により化学的に接近可能である限り、同一であっても異なっていてもよい。二環式ヘテロアリール環には、例えば、限定ではないが、ベンゾオキサゾール（縮合したフェニルおよびオキサゾール）、キノリン（縮合したフェニルおよびピリジン）、イミダゾピリミジン（縮合したイミダゾールおよびピリミジン）などを含む合成的に接近可能な５−５、５−６または６−６縮合二環式芳香族構造が含まれる。
【００４５】
指示される場合、二環式ヘテロアリール部分は、部分飽和であり得る。部分飽和の場合、上記の単環式ヘテロアリール環のいずれかが完全または部分飽和であり、上記の第２の環が完全または部分飽和であるか、または、両方の環が部分飽和である。
【００４６】
用語「複素環式基」は、断りの無い限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の原子を含有する単環式および二環式の部分を意味し、それは、飽和または部分飽和であり、非限定的に、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどを含む。
【００４７】
用語「Ｃ１−３アルキル−フェニル」には、例えば、２−メチルフェニル、イソプロピルフェニル、３−フェニルプロピルまたは２−フェニル−１−メチルエチルが含まれる。置換された例には、２−［２−クロロフェニル］エチル、３,４−ジメチルフェニルメチルなどが含まれる。
【００４８】
断りまたは指示のない限り、用語「アリール」には、０、１、２、３、４、５または６個の置換基を有する６−１２員の単環式または二環式芳香族性炭化水素基（例えば、フェニル、ナフタレン、アズレン、インデン基）が含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１個またはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置または（Ｒ,Ｓ）配置で存在し得る。ある例では、不斉は、所定の結合、例えば、特定された化合物の２個の置換芳香環を連結する中心の結合についての、限定された回転に起因して存在することもある。環上の置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形のいずれかで存在することもある。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が、本発明の範囲に含まれることを意図している。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらす式（Ｉ）の化合物の絶対配置を有するものである。本発明の化合物の、分離された、純粋な、または、部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。当該異性体の精製および当該異性体混合物の分離は、当分野で知られている標準的な技法により達成できる。
【００５０】
常套の方法に従うラセミ混合物の分割により、例えば、光学的に活性な酸または塩基を使用するジアステレオマー塩の形成、または、共有結合したジアステレオマーの形成により、光学異性体を得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物を、それらの物理および／または化学的差異に基づき、当分野で知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。次いで、光学的に活性な塩基または酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の異なる分離方法には、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択された、常套の修飾を伴う、または伴わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が含まれる。適するキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel により製造され、例えば、とりわけ、Chiracel OD および Chiracel OJ であり、全て日常的に選択できる。誘導体化を伴う、または伴わない、酵素的分離も有用である。式Ｉの光学活性化合物は、同様に、光学的に活性な出発物質を利用して、キラル合成により得ることができる。
【００５１】
本発明は、また、本明細書に開示の化合物の有用な形態、例えば医薬的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグなどにも関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性な無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、主要な化合物が酸として機能し、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、化合物を適当な無機または有機酸と、数々の既知方法のいずれかで反応させることにより製造し得ることを、さらに認識するであろう。あるいは、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を、本発明の化合物を適当な塩基と様々な既知方法で反応させることにより製造する。
【００５２】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基から、当分野で周知の手段により形成される、常套の非毒性の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００５３】
塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、および、他の一置換ハロゲン化アラルキル、または、多置換ハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化し得る。
【００５４】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えば、エタノールおよびメタノールが含まれるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。
【００５５】
ある種の薬理的に活性な物質は、不安定な官能基でさらに改変でき、それは、インビボ投与後に切り取られて親の活性物質と医薬的に不活性な誘導体化基をもたらす。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を使用して、例えば、活性物質の物理化学的特性を変更し、活性物質を特定の組織に標的化し、活性物質の薬物動態学的および薬力学的特性を変更し、そして、望まれない副作用を低減することができる。本発明のプロドラッグには、例えば、良好に耐容され、医薬的に許容し得るエステルである本発明の適当な化合物のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルが含まれる。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルなどのさらなるエステルを使用し得るが、メチルエステルが好ましい。
【００５６】
他のプロドラッグを合成するのに使用できる方法は、この主題に関する以下の総説に記載されており、これらの合成方法の説明について、これらを出典明示により本明細書の一部とする：
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００５７】
本発明の化合物の代謝物には、１個またはそれ以上の窒素がヒドロキシ基で置換されている式Ｉ、ＩＩ、Ｘ、Ｚ１およびＺ２の化合物の酸化誘導体が含まれる；それには、当分野で１−オキソ−ピリジンと呼ばれる、ピリジン基の窒素原子がオキシド形態である誘導体、または、当分野で１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる、ヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。
【００５８】
一般的製造方法
本発明のこの実施態様で使用される化合物の製造で利用されるべき特定の方法は、所望の特定の化合物によって決まる。特定の置換基の選択などの要因は、本発明の特定の化合物の製造において辿るべき経路において役割を果たす。これらの要因は、当業者に容易に認識される。
【００５９】
本発明の化合物は、以下の公表された国際出願ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ０３／０４７５７９、ＷＯ２００５／００９９６１、ＷＯ２００４／０７８７４７およびＷＯ０５／０００２８４、並びに欧州特許出願ＥＰ０４０２３１３１.８およびＥＰ０４０２３１３０.０に記載の既知の化学反応および方法を使用して製造し得る。
【００６０】
本発明の化合物は、常套の化学的方法に従い、かつ／または、下記に開示する通り、購入できるか、日常的な常套の化学的方法により製造できる出発物質から、製造できる。化合物の製造の一般的方法は、後述する。
【００６１】
式（Ｉ）のウレアの製造は、ホスゲン、ジ−ホスゲン、トリ−ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、または等価物の存在下、出発物質のいずれとも反応しない溶媒中、これらの刊行物の１つまたはそれ以上に記載の通りに、２個のアリールアミンフラグメントの縮合から製造できる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、上記の公表された国際出願の１つまたはそれ以上に記載の通りに、アミノ化合物を、イソシアネート化合物と反応させることにより、合成できる。
【００６２】
イソシアネート類は、購入できるか、または、複素環式アミンから、当業者に一般的に知られている方法に従い合成できる［例えば、アミンを、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理することから；あるいは、アミド、またはカルボン酸誘導体、例えば、エステル、酸ハロゲン化物または無水物のクルチウス（Curtius）型転位により］。
【００６３】
式のアリールアミンは、購入できるか、または、当業者に一般的に知られている方法に従い合成できる。アリールアミンは、一般的に、Ｎｉ、ＰｄまたはＰｔなどの金属触媒およびＨ２またはヒドリド移送剤（hydride transfer agent）、例えばホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロヒドリドを使用するニトロアリールの還元により合成される（Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)）。ニトロアリール類は、また、ＬｉＡｌＨ４などの強い水素化物供給源を使用して（Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)）、または、Ｆｅ、ＳｎまたはＣａなどの原子価０の金属を、しばしば酸性媒体中で使用して、直接還元され得る。ニトロアリール類の合成に、多くの方法が存在する（March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)）。ニトロアリールは、一般的に、ＨＮＯ３または代替的ＮＯ２＋供給源を使用する求電子的芳香族ニトロ化により形成される。
【００６４】
ピリジン環がヒドロキシ置換基をその窒素原子上に有し、Ａ、Ｂ、Ｌが上記の通りに幅広く定義される式（Ｉ）のピリジン−１−オキシドは、対応するピリジンから、当分野で知られている酸化条件を使用して製造できる。いくつかの例は、以下の通りである：
・ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの塩素化溶媒中の、メタクロロ過安息香酸などの過酸（Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183);
・触媒量の過レニウム酸の存在下、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中の（Ｍｅ３ＳｉＯ）２（Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761);
・ハロゲン化溶媒のいくつかの組合せ中のペルフルオロ−ｃｉｓ−２−ブチル−３−プロピルオキシアジリジン (Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831);
・クロロホルム中の次亜フッ素酸（Hypofluoric acid）−アセトニトリル錯体 (Dayan et al., Synthesis 1999, 1427);
・ＫＯＨなどの塩基の存在下、水中のオキソン (Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412);
・氷酢酸の存在下のモノペルオキシフタル酸マグネシウム (Klemm et al., J. Heterocylic Chem. 1990, 6, 1537);
・水および酢酸の存在下の過酸化水素（Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114);
・アセトン中のジメチルジオキシラン（Boyd et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1991, 9, 2189)。
【００６５】
加えて、ジアリールウレアおよび中間体化合物を製造するための特定の方法は、既に特許文献の他の箇所で記載され、本発明の化合物に適合させることができる。例えば、Miller S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT 国際出願 WO 99 32463, Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" PCT 国際出願, WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl, WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" PCT 国際出願, WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT 国際出願, WO 99 32110, Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT 国際出願, WO 99 32455, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT 国際出願, WO 00 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT 国際出願, WO 00 41698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" 米国特許出願公開, US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" PCT 国際出願, WO 02 62763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT 国際出願, WO 02 85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" 米国特許出願公開, US 20020165394。上記の全ての特許出願を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の合成および式（Ｉ）の化合物の合成に関与する中間体の合成で用い得る合成的変換は、当業者に知られているか、利用可能である。合成的変換の収集物は、以下のような編集物中に見出し得る：
・J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
・R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);
・F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
・L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
・L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; CW. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
・B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); および
・C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)。
【００６７】
加えて、合成方法論および関連する主題について頻繁に引用される総説には、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; および Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany が含まれる。さらに、合成的変換のデータベースには、CAS OnLine または SciFinder を使用して検索し得る Chemical Abstracts、SpotFire を使用して検索し得る Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) および REACCS が含まれる。
【００６８】
さらなる治療剤
本発明による式Ｉの化合物は、肺高血圧を処置、予防または管理するために現在使用されているさらなる治療剤、例えば、限定ではないが、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤などと、組み合わせることができる。
【００６９】
抗凝血剤の例には、例えば、血栓症および血栓塞栓症のリスクが高い肺高血圧患者の処置に有用なワーファリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
カルシウムチャネル遮断薬の例には、右心カテーテル挿入のある血管反応性の患者に特に有用な、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピンおよびニフェジピンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
血管拡張剤の例には、例えば、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレプロスチニル、一酸化窒素（ＮＯ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、特に、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
エンドセリンアンタゴニストの例には、例えば、ボセンタンおよびシタキセンタン（sitaxentan）、好ましくはボセンタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
プロスタサイクリン類似体の例には、例えば、イロメジン（ilomedin）、トレプロスチニルおよびエポプロステノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
脂質低下剤の例には、例えば、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２およびセリバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
利尿剤の例には、例えば、末梢性浮腫の管理に特に有用なクロルタリドン、インダパミド、ベンドロフルメチアジド、メトラゾン、シクロペンチアジド、ポリチアジド、メフルシド、キシマピド（ximapid）、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
肺動脈圧を下げる他の治療剤の例には、例えば、ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、キナプリル、モエキシプリル、リシノプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＴ ＩＩ阻害剤、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エンブサルタン（embusartan）、バルサルタンおよびテルミサルタン、または、イロプロスト、ベタプロスト（betaprost）、Ｌ−アルギニン、オマパトリラト、安静時または運動誘発性低酸素血症の患者で特に有用な酸素、または、右室不全の患者における右心室機能の改善に特に有用なジゴキシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
加えて、本発明の化合物および組合せは、さらにキナーゼ阻害剤および／またはエラスターゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【００７９】
キナーゼ阻害剤の例には、例えば、ＢＭＳ−３５４８２５、カネルチニブ（canertinib）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプタニブ（pegaptanib）、ペリチニブ（pelitinib）、セマキサニブ（semaxanib）、タンズチニブ（tandutinib）、チピファルニブ（tipifarnib）、バタラニブ、ロニダミン、ファスジル、レフルノミド、ボルテゾミブ、イマチニブ、エルロチニブおよびグリベックが含まれるが、これらに限定されない。好ましいのは、グリベックである。
【００８０】
適応症
本発明による化合物および組合せは、肺高血圧の処置、予防および管理のための医薬の製造に使用できる。また、本発明は、有効量の本発明による少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することを含む、肺高血圧の処置、予防および管理方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成するために、例えば、疾患または症状を処置、予防または管理するために有用である、化合物の量である。
【００８１】
本発明によると、用語「肺高血圧」には、原発性肺高血圧、二次性肺高血圧、家族性肺高血圧、孤発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、肺動脈性、肺動脈高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、叢生成性（plexogenic）肺動脈症、および、左室機能不全、僧帽弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性過換気症（alveolarhyperventilation disorder）、高地への長期曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形性、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に付随または関連する肺高血圧が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
軽度（例えば、安静時の平均血圧約２０−３０ｍｍＨｇの上昇を伴う）；中程度（例えば、安静時の３０−３９ｍｍＨｇの上昇を伴う）；および重度（例えば、安静時の４０ｍｍＨｇまたはそれ以上の上昇を伴う）を含むがこれらに限定されない、いかなる形態の肺高血圧も、本発明に従い処置できる。
【００８３】
肺高血圧には、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）が含まれ、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）、家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）が含まれる。the Evian Nomenclature and Classification of pulmonary hypertension (PH) (1998) および the Revised Nomenclature and Classification of PH (2003) を含む、肺高血圧のいくつかの分類システムが公表された。Lewis et al., Chest, 2004, 126, 73-10 参照、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。これらの分類スキームで列挙されたいかなる疾患ＰＨも、本発明に従い、処置、管理または予防できる。ＰＨのリスク因子および診断基準は、McGoon et al., Chest, 126, 14-34, 2004 に記載されており、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８４】
以下のリストは、the Third World Conference on Pulmonary Hypertension で提唱された２００３年の分類である：ＰＡＨ、ＩＰＡＨ、ＦＰＡＨ、膠原血管病、先天性全身−肺シャント（systemic to pulmonary shunt）（大きい、小さい、修復された、または修復されていない）、門脈圧亢進症、薬物および毒物、その他（糖原貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患、脾摘出）、重大な静脈または毛細血管の併発を伴うもの、肺静脈高血圧、肺毛細血管腫症、肺静脈高血圧、左側心房心室疾患、左側心臓弁膜症、低酸素血症、ＣＯＰＤ、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性低換気症、高地への長期曝露、慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因するＰＨ、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、外来物質）、サルコイドーシス、組織球症Ｘ、リンパ管血管腫症、肺血管の圧迫症（アデノパシー、腫瘍、線維化縦隔炎）を伴う肺高血圧。
【００８５】
上述の障害のいずれも、肺高血圧のリスクの上昇を伴い得、例えば、先天性心疾患（例えば、アイゼンメンゲル症候群）；左心疾患；肺静脈疾患（例えば、肺静脈および細静脈を狭窄または閉塞する繊維組織）；肺動脈疾患；肺胞性低酸素症を引き起こす疾患；線維性肺疾患；ウィリアムズ症候群；静脈内薬物乱用傷害を有する対象；肺血管炎（ウェゲナー、グッドパスチャーおよびチャーグ・ストラウス症候群など）；肺気腫；慢性気管支炎；脊柱後側弯症；嚢胞性線維症；肥満−過換気および睡眠時無呼吸症；肺線維症；サルコイドーシス；珪肺症；ＣＲＥＳＴ（皮膚の石灰沈着、レイノー現象；食道運動障害；強指症および末梢血管拡張症）および他の結合組織疾患を有する対象を含む。例えば、ＢＭＰＲ２突然変異（骨形成タンパク質受容体ＩＩ）を有する対象は、ＦＰＡＨを得る生涯リスク１０−２０％を有する。遺伝性出血性末梢血管拡張症を有する対象、特にＡＬＫ１に突然変異を保有する者は、ＩＰＡＨのリスクにあるとも明らかにされた。McGoon et al., Chest, 2004, 126, 14-34 参照。
【００８６】
本発明によると、用語「処置」は、肺高血圧の症状の発症後の医薬組成物の投与を表し、一方、「予防」は、特に肺高血圧のリスクのある患者に対する、症状の発症前の投与を表す。用語「管理」は、肺高血圧を罹患した患者における肺高血圧の再発の予防を包含する。
【００８７】
投与
本発明の化合物または薬物の組合せは、例えば、経口で、非経腸で、経腸で、静脈内に、腹腔内に、局所に、経皮（例えば、任意の標準的パッチを使用する）で、眼に、鼻腔に、局所で、非経口で、例えばエアロゾルで、吸入で、皮下に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、膣に、動脈内に、そして、くも膜下腔内になどを含む、任意の有効な経路により、任意の形態で投与できる。それらは、単独で、または、活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、投与できる。
好ましいのは、経口投与である。
【００８８】
本発明の化合物または薬物の組合せは、既知の方法で、通常の製剤に変換でき、これらは、液体または固体製剤、例えば、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアロゾル並びに乳剤であり得る。
経口投与用の固体製剤の例は、米国仮出願番号６０／６０５,７５３および６０／６５８,８２７に記載されている。
【００８９】
本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効な形態で投与できる。例えば、化合物は、同時に、例えば、単一の組成物または投薬単位（例えば、両方の組成物を含有する丸剤または液剤）として、投与できるか、または、それらは、分離した組成物として、しかし同時に、投与できる（例えば、一方の薬物を静脈内に投与し、他方を経口または筋肉内に投与する）。連続的に異なる時間に薬物を投与することもできる。物質を従来法で製剤化し、例えば、１２時間、２４時間の延長された期間にわたり所望の放出速度を達成できる。これは、適する代謝半減期を有する物質および／またはそれらの誘導体を使用することにより、かつ／または、制御放出製剤を使用することにより、達成できる。
【００９０】
薬物の組合せは、例えば、薬物の協同的作用が、組み合わされた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きいものである場合、相乗的であり得る。従って、少ない量の薬物を投与して、例えば、毒性または他の有害もしくは望まれない作用を低減し、かつ／または、物質が単独で投与される場合に使用されるのと同じ量を使用するが、より大きい効力を達成することができる。
【００９１】
本発明の化合物または薬物の組合せは、さらに、任意の他の適する添加物または医薬的に許容し得る担体と組み合わせることができる。そのような添加物には、既に言及された物質のいずれも、並びに、常套に使用されるもののいずれも、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002）に記載のものが含まれる。これらは、本明細書において、それらが活性薬物と組み合わせられ、治療目的で安全に対象に投与され得ることを示すために、「医薬的に許容し得る担体」と呼ばれ得る。
【００９２】
加えて、本発明の化合物または薬物の組合せは、上述の疾患および／または症状のいずれかの処置に利用される他の活性物質または他の治療剤と共に投与できる。
【００９３】
本発明による他の治療には、例えば、動脈の中隔欠損作成術(arterial septostomy)および肺移植治療などの外科手術が含まれるが、これらに限定されない。動脈の中隔欠損作成術および肺移植治療は、薬物治療に応答しない肺高血圧患者に必要であり得る。
【００９４】
本発明は、また、疾患または障害の処置に有用な、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の上記の他の治療剤の組合せも提供する。本発明の目的上、「組合せ」には、以下のものが含まれる：
−少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する単一の組成物または投与形；
−同時または連続的に投与されるべき少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する組合せパック；
−単位用量または独立単位用量として相互に分離して包装された少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含み、それらが同時または連続的に投与されるとの指示書を含むか、または含まない、キット；および、
−同時または連続的に投与されると、協同して治療効果、例えば、同じ疾患の処置、を達成する、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤の分離した独立の投与形。
【００９５】
組合せの各物質の投与量は、所望の治療活性を提供するために、他の疾患および／または疾患のタイプおよび／または疾患の状態を参照して選択できる。例えば、組合せ中の活性物質は、固定された組合せで存在および投与できる。「固定された組合せ」は、本明細書で、成分が所望の効力を提供する固定された比率で存在する医薬形を意味すると企図している。これらの量は、特定の患者のために日常的に決定でき、ここで、適当な投与量を選択するために様々なパラメーター（例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、疾患の状態、患者の健康、体重など）が利用されるか、または、量は比較的標準的であり得る。
【００９６】
投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の様式および時間、処置期間、年齢、性別、および処置される患者の全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、起こり得る薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項によって、幅広く変動し得る。
【００９７】
好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの式Ｉの化合物の量である。
【００９８】
特に好ましいのは、医薬組成物中に、２７ないし２７４０ｍｇ、好ましくは５４ないし１０９６、より好ましくは６８ないし８２２ｍｇの４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の量である。
【００９９】
本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と、当業者が彼らの職業的判断により決定できる量で、組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明による医薬組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与する。好ましいのは、経口経路による投与である。各投与において、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。
【０１０１】
それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたる数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【０１０２】
組合せは、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含むことができ、それは、いずれかの化合物が単独で使用されるときよりも大きい治療効力を達成する。組合せは、各物質を単独で使用すると治療効果が観察されない場合に、または、組合せを投与すると効果の増強が観察される場合に、肺高血圧の処置、予防または管理に有用であり得る。
【０１０３】
組合せ中の各化合物の相対比は、それらの各々の作用メカニズムおよび疾患の生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、幅広く変動でき、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤の量を、一方がより多い量で存在するように日常的に調節できる、肺高血圧を処置、予防または管理するための組合せを含む。
【０１０４】
組合せの１種またはそれ以上の物質の放出は、必要に応じて、単一の投与形、組合せパック、キット中にあるとき、または、分離した独立の投与形にあるとき、所望の治療活性を提供するために制御することもできる。
【０１０５】
好ましいのは、少なくとも１種の式Ｉの化合物、並びに、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、キナーゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せである。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩、並びに、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルおよびエポプロステノールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せを使用する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩およびボセンタンまたはバルデナフィルを含む組合せを使用する。
【実施例】
【０１０６】
実施例：
本発明による化合物および薬物の組合せの効果を、単離されたラット肺動脈においてインビトロで、そして、モノクロタリンで処理した肺高血圧のラットにおいてインビボで試験する。
【０１０７】
摘出された小肺動脈
オスの Wistar ラット（２５０−３００ｇ）をエーテルで麻酔し、肺を取り出す。左肺動脈の血管を切取り、以下の組成（ｍｍｏｌ／ｌ表記）の氷冷 Krebs-Henseleit（ＫＨ）バッファーに入れる：ＮａＣｌ１１２、ＫＣｌ５.９、ＣａＣｌ２２.０、ＭｇＣｌ２１.２、ＮａＨ２ＰＯ４１.２、ＮａＨＣＯ３２５、グルコース１１.５および場合により１０−１０ないし１０−４ｍｏｌ／ｌの濃度の試験化合物／組合せ。
【０１０８】
等張性張力を測定するために、長さ２ｍｍの輪状切片を、小型血管チャンバーミオグラフに載せる。２本のワイヤー（直径４０μｍ）を、切片の管腔を通して導入し、Mulvany および Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26）により記載された方法に従って取り付ける。酸素添加したＫＨ溶液中、３７℃、ｐＨ＝７.４で３０分間の平衡化期間後、３０ｍｍＨｇの血管壁外からの圧力によって生じる圧に等しい受動的張力に曝された場合の９０％に切片の内周径を設定することによる、切片の内周径−壁張力の比に基づき決定される能動的張力の発生に最適な管腔径に、切片を引き伸ばす。
【０１０９】
その後、切片をＫＨ溶液で３回洗浄し、３０分間平衡化のために静置する。次いで、先ず高Ｋ＋溶液（１２０ｍｍｏｌ／ｌＫ＋−ＫＨ溶液、これは、ＮａＣｌがＫＣｌにより等モル濃度で置き換えられていることを除き、ＫＨ溶液と同一である）に曝すことにより、切片の収縮性を試験する。
【０１１０】
次いで、血管を、Ｋ＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液を使用して予め収縮させる。収縮が安定したら、試験化合物／組合せの累積的用量応答曲線を構築する。Ｋ＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液により誘導される安定した収縮を、張力１００％と定義する。弛緩を、張力の百分率で表す。
【０１１１】
モノクロタリン処理ラットの肺動脈圧
オスの Sprague Dawley ラット（２５０−３００ｇ）を、モノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇにより皮下で処理する（＝０日）。モノクロタリン注射処理後１４日目に、試験化合物／組合せを投与する。２８日目に、血行動態パラメーター、即ち、右室圧、全身の血圧、心拍数、動脈および静脈の酸素飽和度を測定し、非処置対照動物と比較する。
【０１１２】
結果：
上述のモノクロタリン（ＭＣＴ）処理ラットは、ランダム化され、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩１０ｍｇ／ｋｇまたは媒体を、胃管栄養法により、１日１回、中程度の肺動脈高血圧の発症後、ＭＣＴ注射の１４日後に開始して、２８日目の最後の血行動態測定まで受容する。ＭＣＴにより誘導される肺動脈高血圧を有する動物では、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩による処置は、媒体処置動物と比較して、右心室収縮期圧を顕著に低減させる（対照：２５±０,５６ｍｍＨｇ；４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩：３６,５０±１,５０ｍｍＨｇ、対して、プラセボ：７１,０２±５,３８ｍｍＨｇ）（平均±ＳＥＭ）。４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩のこの効果は、右心肥大の完全な阻害と平行する（右室／左室＋中隔比、対照：０,２６±０,０１；４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩：０,２６±０,０１、対して、プラセボ：０,５４±０,０４）。
【０１１３】
実施例１：即時放出錠剤および場合によるその後のフィルム被覆
１.１ ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩を含有する錠剤の組成
【表１】
＃１ステアリン酸Ｍｇの範囲は、製造条件に応じて適用し得る。
＃２フィルム被覆の範囲は、製造条件に応じて適用し得る。被覆成分の固定された比６０％（ヒプロメロース）−２０％（ポリエチレングリコール）−１７.３％（二酸化チタン）−２.７％酸化第二鉄
#3 Opadry Red YS-15531 は、すぐに使用できる市販の被覆システムである。
【０１１４】
１.２製造方法
工程ａ）造粒
粉末混合物を得るために、微粉化４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースを、２分間、高剪断ミキサー（high shear mixer）中で混合する。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解する。粉末混合物を、この溶液で、湿式造粒法で高剪断ミキサーを使用して造粒する。顆粒が「雪玉様の粘稠度」に達したら、造粒工程を終了する。４ｍｍのやすり(rasp)を使用して湿式造粒塊の大きさを整え、次いで流動床乾燥機中、入口空気温度８０−１００℃で、残存水分０.３ないし０.７重量％（乾燥減量）に達するまで、乾燥する。乾燥顆粒を、２ｍｍの篩サイズを使用して篩過する。
【０１１５】
工程ｂ）打錠
回転式ブレンダーを使用して、顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと５ないし１０分間混合する。混合物を単回単位に分け、標準的な回転式打錠機を、２５,０００ないし２５０,０００個／時間の典型的な打錠速度で使用して打錠する。
【０１１６】
工程ｃ）フィルム被覆
選択肢ｉ：
ヒプロメロース、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、二酸化チタンおよび酸化第二鉄赤を、精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを穴あきドラム式被覆機で錠剤に噴霧する。
【０１１７】
選択肢ｉｉ：
購入できる Opadry Red YS-15531 を、精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを穴あきドラム式被覆機で錠剤に噴霧する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺高血圧を処置、予防または管理するための、少なくとも１種のジアリールウレア化合物を、場合により少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。有用な組合せには、例えば、ジアリールウレア化合物としてのＢＡＹ４３−９００６が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＢＡＹ４３−９００６は、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドを意味し、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｒａｆ、ｐ３８および／またはｆｌｔ−３キナーゼシグナル伝達分子に対する阻害活性を含む様々な活性を有する強力な抗癌および抗血管新生剤である、ジアリールウレア化合物の１種である。例えば、ＷＯ２００４／１１３２７４およびＷＯ２００５／０００２８４参照。
【０００３】
肺高血圧は、肺動脈圧の持続的上昇を特徴とする疾患のことである（L.J. Rubin, The New England Journal of Medicine,1997, 336(2), 111）。現在の肺高血圧の処置は、疾患の段階および機構に依存する。肺高血圧の典型的な処置には、抗凝血、酸素補給、常套の血管拡張治療、移植および外科的治療が含まれる。肺高血圧の処置のために現在使用されている治療剤には、例えばカルシウムチャネル遮断薬および肺血管拡張剤が含まれる。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、肺高血圧の処置、予防または管理のための医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明は、例えば、式Ｉのジアリールウレア化合物および場合によりさらなる治療剤、それらの医薬的に許容し得る塩、およびそれらの誘導体などを投与することにより、使用できる。
【０００６】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、その医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物およびプロドラッグは、ジアステレオマー形（単離された立体異性体および立体異性体の混合物の両方）を含めて、集合的に本明細書において「式Ｉの化合物」と呼ぶ。
【０００７】
式（Ｉ）は、以下の通りである：
【化１】
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、置換されていることもあるフェニル、ピリジニル、ナフチル、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンまたはイミダゾピリミジンであり；
Ｂは、置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり：
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり；
ｍは、０、１、２または３であり、そして、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである］。
【０００８】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるフェニル部分の構造には、式１ｘｘの構造が含まれる：
【化２】
【０００９】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるピリジニル部分の構造には、式１ｘの構造が含まれる：
【化３】
【００１０】
特に関心の高い式（Ｉ）のＡの置換されていることもあるナフチル部分の構造には、式１ｙの構造が含まれる：
【化４】
【００１１】
構造１ｙは、置換基Ｒ３が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、環中のどの炭素原子上にあってもよいことを表す。ウレア基への結合も、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、環中のどの炭素原子上によるものであってもよい。
【００１２】
Ｂは、置換されていることもあるフェニルまたはナフチルである。特に関心の高い式（Ｉ）のＢの置換されていることもあるフェニルまたはナフチル部分の構造には、構造２ａおよび２ｂが含まれる：
【化５】
【００１３】
構造２ａおよび２ｂは、置換基Ｒ１が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、構造中のどの炭素原子にあってもよく、ウレア基への結合が、置換基としての水素原子で充足される結合価を有する、構造中のどの炭素によるものであってもよいことを表す。
【００１４】
本発明の実施態様のあるクラスでは、Ｂは、少なくとも１個のハロゲン置換基で置換されている。実施態様の他のクラスでは、Ｒｘは、ＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂは、独立して、水素またはヒドロキシにより置換されていることもあるＣ１−４アルキルであり、Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基である。
【００１５】
変数ｐは、０、１、２、３または４、典型的には０または１である。変数ｎは、０、１、２、３、４、５または６、典型的には０、１、２、３または４である。変数ｍは、０、１、２または３、典型的には０である。
【００１６】
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシである。存在する場合、Ｒ１は、より一般的にはハロゲンであり、ハロゲンの中では典型的には塩素またはフッ素、より一般的にはフッ素である。
【００１７】
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシである。存在するならば、Ｒ２は、典型的にはメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００１８】
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）である。
【００１９】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、および、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである。
【００２０】
Ａの他の例には、３−ｔｅｒｔブチルフェニル、５−ｔｅｒｔブチル−２−メトキシフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニルおよび５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２メトキシフェニルが含まれる。
【００２１】
他のＢの例には、
【化６】
が含まれる。
【００２２】
好ましくは、ウレア基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および架橋基Ｌは、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の炭素原子がある。
【００２３】
Ｒ１基の例には、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフルオロメチルおよびメタンスルホニルが含まれる。
Ｒ２基の例には、メチル、エチル、プロピル、酸素およびシアノが含まれる。
Ｒ３基の例には、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオが含まれる。
【００２４】
【化７】
興味深い化合物のクラスは、下記式ＩＩのものである
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化８】
であり、
ここで、ウレア基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環の炭素原子に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の環の炭素があり、
そして、式（ＩＩ）のＡは、
【化９】
（式中、変数ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである）
である］。
【００２５】
そのような化合物のサブクラスでは、式ＩＩのＡ上の各Ｒ３置換基は、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシから選択される。
【００２６】
そのような化合物の他のサブクラスでは、式ＩＩのＡは、
【化１０】
であり、式ＩＩのＢは、フェニレン、フルオロ置換フェニレンまたはジフルオロ置換フェニレンである。
【００２７】
関心の高い化合物の他のクラスには、下記式Ｘの構造を有する化合物が含まれ、ここで、フェニル環「Ｂ」は、１個のハロゲン置換基を有することもある。
【化１１】
【００２８】
式Ｘの化合物について、Ｒ２、ｍおよびＡは、上記式Ｉに定義の通りである。変数「ｍ」は、好ましくは０であり、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３をピリジニル部分上の唯一の置換基とする。Ａに好ましい値は、少なくとも１個の置換基Ｒ３を有する置換フェニルである。Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦ、トリフルオロメチルおよび／またはメトキシである。
【００２９】
関心の高い化合物のサブクラスには、下記式Ｚ１およびＺ２の構造を有する化合物が含まれる：
【化１２】
【化１３】
【００３０】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物として使用されるのは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物（Ｉ）のトシル酸塩）である。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩は、少なくとも８０％について、安定な多形Ｉで存在する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドｐ−トルエンスルホン酸塩は、少なくとも８０％について、安定な多形Ｉで、かつ、微粉化形態で存在する。
【００３１】
微粉化は、標準的な粉砕方法により、好ましくは、当業者に知られているエアチャット粉砕（air chat milling）により、達成できる。微粉化形態は、０.５ないし１０μｍ、好ましくは１ないし６μｍ、より好ましくは１ないし３μｍの平均粒径を有し得る。示した粒径は、当業者に知られているレーザー回折により測定した粒径分布の平均である（測定装置：HELOS, Sympatec）。
【００３２】
４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩およびその安定な多形Ｉの製造方法は、特許出願ＥＰ０４０２３１３１.８およびＥＰ０４０２３１３０.０に記載されている。
【００３３】
任意の部分が「置換されている」とき、それは、最高数までの示した置換基を有することができ、各置換基はその部分上の任意の利用可能な位置にあってよく、そして、その置換基上の任意の利用可能な原子を介して結合していてよい。「任意の利用可能な位置」は、当分野で知られているか、または本明細書で教示される手段により化学的に接近可能であり、かつ、不安定な分子、例えばヒトに投与できないものを創成しない、その部分上の任意の位置を意味する。２個またはそれ以上の置換基が任意の部分上にある場合、各置換基は、他の置換基から独立して定義され、従って、同一であっても異なっていてもよい。
【００３４】
用語「置換されていることもある」は、そのように修飾される部分が、非置換であっても、定められた置換基で置換されていてもよいことを意味する。
【００３５】
ピリジン置換基としての用語「ヒドロキシ」には、２−、３−および４−ヒドロキシピリジンが含まれ、当分野で１−オキソ−ピリジン、１−ヒドロキシ−ピリジンまたはピリジンＮ−オキシドと呼ばれる構造も含まれることが理解される。
【００３６】
化合物、塩などの単語の複数形が本明細書において使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味すると解される。
【００３７】
用語Ｃ１−６アルキルは、断りの無い限り、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状のアルキル基を意味し、それは、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る。そのような基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルなどが含まれる。
【００３８】
用語Ｃ１−６ハロアルキルは、断りの無い限り、少なくとも１個のハロゲン原子によりペルハロまで置換されている、６個までの炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを意味する。そのラジカルは、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る。ハロ置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。ハロゲン置換基は、任意の利用可能な炭素上に位置し得る。この部分上に１個より多いハロゲン置換基が存在する場合、それらは、同一であっても異なっていてもよい。そのようなハロゲン化アルキル置換基の例には、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよび１,１,２,２−テトラフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語Ｃ１−６アルコキシは、断りの無い限り、環状、直鎖状または単一もしくは複数の分枝を有する分枝状であり得る１個ないし６個の飽和炭素原子を有する、環状、直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシなどの基を含む。それは、また、２,２−ジクロロエトキシ、トリフルオロメトキシなどのハロゲン化された基を含む。
【００４０】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがより好ましい。
【００４１】
Ｃ１−３アルキルアミンは、断りの無い限り、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノを意味する。
【００４２】
Ｃ１−６ジアルキルアミンの例には、ジエチルアミノ、エチル−イソプロピルアミノ、メチル−イソブチルアミノおよびジヘキシルアミノが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語ヘテロアリールは、単環式と二環式の両方のヘテロアリール環を表す。単環式ヘテロアリールは、５個ないし６個の環の原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を有し、残りの原子は炭素である芳香族性単環式環を意味する。１個より多いヘテロ原子がその部分に存在する場合、それらは、同一であっても異なっていてもよいように、他のものから独立して選択される。単環式ヘテロアリール環には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
二環式ヘテロアリールは、環の一方が上記の単環式ヘテロアリール環から選択され、第２の環がベンゼンまたは上記の他の単環式ヘテロアリール環である、縮合二環式部分を意味する。二環式部分の両方の環がヘテロアリール環であるとき、それらは、当分野で知られている手段により化学的に接近可能である限り、同一であっても異なっていてもよい。二環式ヘテロアリール環には、例えば、限定ではないが、ベンゾオキサゾール（縮合したフェニルおよびオキサゾール）、キノリン（縮合したフェニルおよびピリジン）、イミダゾピリミジン（縮合したイミダゾールおよびピリミジン）などを含む合成的に接近可能な５−５、５−６または６−６縮合二環式芳香族構造が含まれる。
【００４５】
指示される場合、二環式ヘテロアリール部分は、部分飽和であり得る。部分飽和の場合、上記の単環式ヘテロアリール環のいずれかが完全または部分飽和であり、上記の第２の環が完全または部分飽和であるか、または、両方の環が部分飽和である。
【００４６】
用語「複素環式基」は、断りの無い限り、酸素、窒素および硫黄から選択される少なくとも１個の原子を含有する単環式および二環式の部分を意味し、それは、飽和または部分飽和であり、非限定的に、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェンなどを含む。
【００４７】
用語「Ｃ１−３アルキル−フェニル」には、例えば、２−メチルフェニル、イソプロピルフェニル、３−フェニルプロピルまたは２−フェニル−１−メチルエチルが含まれる。置換された例には、２−［２−クロロフェニル］エチル、３,４−ジメチルフェニルメチルなどが含まれる。
【００４８】
断りまたは指示のない限り、用語「アリール」には、０、１、２、３、４、５または６個の置換基を有する６−１２員の単環式または二環式芳香族性炭化水素基（例えば、フェニル、ナフタレン、アズレン、インデン基）が含まれる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて、１個またはそれ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）配置または（Ｒ,Ｓ）配置で存在し得る。ある例では、不斉は、所定の結合、例えば、特定された化合物の２個の置換芳香環を連結する中心の結合についての、限定された回転に起因して存在することもある。環上の置換基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形のいずれかで存在することもある。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が、本発明の範囲に含まれることを意図している。好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらす式（Ｉ）の化合物の絶対配置を有するものである。本発明の化合物の、分離された、純粋な、または、部分的に精製された異性体またはラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。当該異性体の精製および当該異性体混合物の分離は、当分野で知られている標準的な技法により達成できる。
【００５０】
常套の方法に従うラセミ混合物の分割により、例えば、光学的に活性な酸または塩基を使用するジアステレオマー塩の形成、または、共有結合したジアステレオマーの形成により、光学異性体を得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物を、それらの物理および／または化学的差異に基づき、当分野で知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。次いで、光学的に活性な塩基または酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の異なる分離方法には、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択された、常套の修飾を伴う、または伴わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が含まれる。適するキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel により製造され、例えば、とりわけ、Chiracel OD および Chiracel OJ であり、全て日常的に選択できる。誘導体化を伴う、または伴わない、酵素的分離も有用である。式Ｉの光学活性化合物は、同様に、光学的に活性な出発物質を利用して、キラル合成により得ることができる。
【００５１】
本発明は、また、本明細書に開示の化合物の有用な形態、例えば医薬的に許容し得る塩、代謝物およびプロドラッグなどにも関する。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の、比較的非毒性な無機または有機酸付加塩を表す。例えば、S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 参照。医薬的に許容し得る塩には、塩基として機能する主要な化合物を、無機または有機酸と反応させて、塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることにより得られるものが含まれる。医薬的に許容し得る塩には、また、主要な化合物が酸として機能し、適当な塩基と反応して、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩は、化合物を適当な無機または有機酸と、数々の既知方法のいずれかで反応させることにより製造し得ることを、さらに認識するであろう。あるいは、アルカリおよびアルカリ土類金属塩を、本発明の化合物を適当な塩基と様々な既知方法で反応させることにより製造する。
【００５２】
本発明の化合物の代表的な塩には、例えば、無機または有機の酸または塩基から、当分野で周知の手段により形成される、常套の非毒性の塩および第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００５３】
塩基塩には、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基とのアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル；および、硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、ハロゲン化アリールまたはアラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、および、他の一置換ハロゲン化アラルキル、または、多置換ハロゲン化アラルキルなどの物質で四級化し得る。
【００５４】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子が固体状態で錯体を形成している化合物の形態であり、例えば、エタノールおよびメタノールが含まれるがこれらに限定されない。水和物は、溶媒分子が水である、溶媒和物の特別な形態である。
【００５５】
ある種の薬理的に活性な物質は、不安定な官能基でさらに改変でき、それは、インビボ投与後に切り取られて親の活性物質と医薬的に不活性な誘導体化基をもたらす。一般的にプロドラッグと呼ばれるこれらの誘導体を使用して、例えば、活性物質の物理化学的特性を変更し、活性物質を特定の組織に標的化し、活性物質の薬物動態学的および薬力学的特性を変更し、そして、望まれない副作用を低減することができる。本発明のプロドラッグには、例えば、良好に耐容され、医薬的に許容し得るエステルである本発明の適当な化合物のエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルを含むアルキルエステルが含まれる。フェニル−Ｃ１−Ｃ５アルキルなどのさらなるエステルを使用し得るが、メチルエステルが好ましい。
【００５６】
他のプロドラッグを合成するのに使用できる方法は、この主題に関する以下の総説に記載されており、これらの合成方法の説明について、これらを出典明示により本明細書の一部とする：
・Higuchi, T.; Stella, V. eds. Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975).
・Roche, E. B. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977).
・Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210.
・Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473.
・Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs. Elsevier: New York (1985).
・Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 1275-1282.
・Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11.
・Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595.
・Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemistry Academic Press: San Diego (1996), 697-715.
・Balant, L. P.; Doelker, E. in Wolff, M. E. ed. Burgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982.
【００５７】
本発明の化合物の代謝物には、１個またはそれ以上の窒素がヒドロキシ基で置換されている式Ｉ、ＩＩ、Ｘ、Ｚ１およびＺ２の化合物の酸化誘導体が含まれる；それには、当分野で１−オキソ−ピリジンと呼ばれる、ピリジン基の窒素原子がオキシド形態である誘導体、または、当分野で１−ヒドロキシ−ピリジンと呼ばれる、ヒドロキシ置換基を有する誘導体が含まれる。
【００５８】
一般的製造方法
本発明のこの実施態様で使用される化合物の製造で利用されるべき特定の方法は、所望の特定の化合物によって決まる。特定の置換基の選択などの要因は、本発明の特定の化合物の製造において辿るべき経路において役割を果たす。これらの要因は、当業者に容易に認識される。
【００５９】
本発明の化合物は、以下の公表された国際出願ＷＯ００／４２０１２、ＷＯ０３／０４７５７９、ＷＯ２００５／００９９６１、ＷＯ２００４／０７８７４７およびＷＯ０５／０００２８４、並びに欧州特許出願ＥＰ０４０２３１３１.８およびＥＰ０４０２３１３０.０に記載の既知の化学反応および方法を使用して製造し得る。
【００６０】
本発明の化合物は、常套の化学的方法に従い、かつ／または、下記に開示する通り、購入できるか、日常的な常套の化学的方法により製造できる出発物質から、製造できる。化合物の製造の一般的方法は、後述する。
【００６１】
式（Ｉ）のウレアの製造は、ホスゲン、ジ−ホスゲン、トリ−ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、または等価物の存在下、出発物質のいずれとも反応しない溶媒中、これらの刊行物の１つまたはそれ以上に記載の通りに、２個のアリールアミンフラグメントの縮合から製造できる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、上記の公表された国際出願の１つまたはそれ以上に記載の通りに、アミノ化合物を、イソシアネート化合物と反応させることにより、合成できる。
【００６２】
イソシアネート類は、購入できるか、または、複素環式アミンから、当業者に一般的に知られている方法に従い合成できる［例えば、アミンを、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えばトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理することから；あるいは、アミド、またはカルボン酸誘導体、例えば、エステル、酸ハロゲン化物または無水物のクルチウス（Curtius）型転位により］。
【００６３】
式のアリールアミンは、購入できるか、または、当業者に一般的に知られている方法に従い合成できる。アリールアミンは、一般的に、Ｎｉ、ＰｄまたはＰｔなどの金属触媒およびＨ２またはヒドリド移送剤（hydride transfer agent）、例えばホルメート、シクロヘキサジエンまたはボロヒドリドを使用するニトロアリールの還元により合成される（Rylander. Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)）。ニトロアリール類は、また、ＬｉＡｌＨ４などの強い水素化物供給源を使用して（Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)）、または、Ｆｅ、ＳｎまたはＣａなどの原子価０の金属を、しばしば酸性媒体中で使用して、直接還元され得る。ニトロアリール類の合成に、多くの方法が存在する（March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)）。ニトロアリールは、一般的に、ＨＮＯ３または代替的ＮＯ２＋供給源を使用する求電子的芳香族ニトロ化により形成される。
【００６４】
ピリジン環がヒドロキシ置換基をその窒素原子上に有し、Ａ、Ｂ、Ｌが上記の通りに幅広く定義される式（Ｉ）のピリジン−１−オキシドは、対応するピリジンから、当分野で知られている酸化条件を使用して製造できる。いくつかの例は、以下の通りである：
・ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルムなどの塩素化溶媒中の、メタクロロ過安息香酸などの過酸（Markgraf et al., Tetrahedron 1991, 47, 183);
・触媒量の過レニウム酸の存在下、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中の（Ｍｅ３ＳｉＯ）２（Coperet et al., Terahedron Lett. 1998, 39, 761);
・ハロゲン化溶媒のいくつかの組合せ中のペルフルオロ−ｃｉｓ−２−ブチル−３−プロピルオキシアジリジン (Amone et al., Tetrahedron 1998, 54, 7831);
・クロロホルム中の次亜フッ素酸（Hypofluoric acid）−アセトニトリル錯体 (Dayan et al., Synthesis 1999, 1427);
・ＫＯＨなどの塩基の存在下、水中のオキソン (Robker et al., J. Chem. Res., Synop. 1993, 10, 412);
・氷酢酸の存在下のモノペルオキシフタル酸マグネシウム (Klemm et al., J. Heterocylic Chem. 1990, 6, 1537);
・水および酢酸の存在下の過酸化水素（Lin A.J., Org. Prep. Proced. Int. 1991, 23(1), 114);
・アセトン中のジメチルジオキシラン（Boyd et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1991, 9, 2189)。
【００６５】
加えて、ジアリールウレアおよび中間体化合物を製造するための特定の方法は、既に特許文献の他の箇所で記載され、本発明の化合物に適合させることができる。例えば、Miller S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT 国際出願 WO 99 32463, Miller, S et al. "Inhibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" PCT 国際出願, WO 99 32436, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl, WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N'-(hetero)arylureas" PCT 国際出願, WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT 国際出願, WO 99 32110, Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT 国際出願, WO 99 32455, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT 国際出願, WO 00 42012, Riedl, B., et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT 国際出願, WO 00 41698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" 米国特許出願公開, US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl-N'-[(acylphenoxy) phenyl]ureas as raf kinase inhibitors" PCT 国際出願, WO 02 62763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT 国際出願, WO 02 85857, Dumas, J. et al. "Preparation of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" 米国特許出願公開, US 20020165394。上記の全ての特許出願を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の合成および式（Ｉ）の化合物の合成に関与する中間体の合成で用い得る合成的変換は、当業者に知られているか、利用可能である。合成的変換の収集物は、以下のような編集物中に見出し得る：
・J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
・R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);
・F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
・T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
・L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
・L. A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
・A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; CW. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
・G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
・B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);
・A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
・A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996); および
・C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)。
【００６７】
加えて、合成方法論および関連する主題について頻繁に引用される総説には、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; および Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany が含まれる。さらに、合成的変換のデータベースには、CAS OnLine または SciFinder を使用して検索し得る Chemical Abstracts、SpotFire を使用して検索し得る Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein) および REACCS が含まれる。
【００６８】
さらなる治療剤
本発明による式Ｉの化合物は、肺高血圧を処置、予防または管理するために現在使用されているさらなる治療剤、例えば、限定ではないが、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤などと、組み合わせることができる。
【００６９】
抗凝血剤の例には、例えば、血栓症および血栓塞栓症のリスクが高い肺高血圧患者の処置に有用なワーファリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
カルシウムチャネル遮断薬の例には、右心カテーテル挿入のある血管反応性の患者に特に有用な、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピンおよびニフェジピンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
血管拡張剤の例には、例えば、プロスタサイクリン、エポプロステノール、トレプロスチニル、一酸化窒素（ＮＯ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
ホスホジエステラーゼ阻害剤の例には、特に、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えばタダラフィル、シルデナフィルおよびバルデナフィルが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
エンドセリンアンタゴニストの例には、例えば、ボセンタンおよびシタキセンタン（sitaxentan）、好ましくはボセンタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
プロスタサイクリン類似体の例には、例えば、イロメジン（ilomedin）、トレプロスチニルおよびエポプロステノールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
脂質低下剤の例には、例えば、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ＺＤ−４５２２およびセリバスタチンなどのＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
利尿剤の例には、例えば、末梢性浮腫の管理に特に有用なクロルタリドン、インダパミド、ベンドロフルメチアジド、メトラゾン、シクロペンチアジド、ポリチアジド、メフルシド、キシマピド（ximapid）、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
肺動脈圧を下げる他の治療剤の例には、例えば、ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル、ラミプリル、カプトプリル、シラザプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、キナプリル、モエキシプリル、リシノプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＴ ＩＩ阻害剤、例えば、ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、エンブサルタン（embusartan）、バルサルタンおよびテルミサルタン、または、イロプロスト、ベタプロスト（betaprost）、Ｌ−アルギニン、オマパトリラト、安静時または運動誘発性低酸素血症の患者で特に有用な酸素、または、右室不全の患者における右心室機能の改善に特に有用なジゴキシンが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
加えて、本発明の化合物および組合せは、さらにキナーゼ阻害剤および／またはエラスターゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【００７９】
キナーゼ阻害剤の例には、例えば、ＢＭＳ−３５４８２５、カネルチニブ（canertinib）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプタニブ（pegaptanib）、ペリチニブ（pelitinib）、セマキサニブ（semaxanib）、タンズチニブ（tandutinib）、チピファルニブ（tipifarnib）、バタラニブ、ロニダミン、ファスジル、レフルノミド、ボルテゾミブ、イマチニブ、エルロチニブおよびグリベックが含まれるが、これらに限定されない。好ましいのは、グリベックである。
【００８０】
適応症
本発明による化合物および組合せは、肺高血圧の処置、予防および管理のための医薬の製造に使用できる。また、本発明は、有効量の本発明による少なくとも１種の式Ｉの化合物および場合により少なくとも１種のさらなる治療剤を投与することを含む、肺高血圧の処置、予防および管理方法を提供する。「有効量」は、所望の結果を達成するために、例えば、疾患または症状を処置、予防または管理するために有用である、化合物の量である。
【００８１】
本発明によると、用語「肺高血圧」には、原発性肺高血圧、二次性肺高血圧、家族性肺高血圧、孤発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、肺動脈性、肺動脈高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、叢生成性（plexogenic）肺動脈症、および、左室機能不全、僧帽弁膜症、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性過換気症（alveolarhyperventilation disorder）、高地への長期曝露、新生児肺疾患、肺胞−毛細血管異形性、鎌状赤血球症、他の凝固障害、慢性血栓塞栓、結合組織病、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に付随または関連する肺高血圧が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
軽度（例えば、安静時の平均血圧約２０−３０ｍｍＨｇの上昇を伴う）；中程度（例えば、安静時の３０−３９ｍｍＨｇの上昇を伴う）；および重度（例えば、安静時の４０ｍｍＨｇまたはそれ以上の上昇を伴う）を含むがこれらに限定されない、いかなる形態の肺高血圧も、本発明に従い処置できる。
【００８３】
肺高血圧には、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）が含まれ、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、特発性ＰＡＨ（ＩＰＡＨ）、家族性ＰＡＨ（ＦＰＡＨ）が含まれる。the Evian Nomenclature and Classification of pulmonary hypertension (PH) (1998) および the Revised Nomenclature and Classification of PH (2003) を含む、肺高血圧のいくつかの分類システムが公表された。Lewis et al., Chest, 2004, 126, 73-10 参照、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。これらの分類スキームで列挙されたいかなる疾患ＰＨも、本発明に従い、処置、管理または予防できる。ＰＨのリスク因子および診断基準は、McGoon et al., Chest, 126, 14-34, 2004 に記載されており、その全体を出典明示により本明細書の一部とする。
【００８４】
以下のリストは、the Third World Conference on Pulmonary Hypertension で提唱された２００３年の分類である：ＰＡＨ、ＩＰＡＨ、ＦＰＡＨ、膠原血管病、先天性全身−肺シャント（systemic to pulmonary shunt）（大きい、小さい、修復された、または修復されていない）、門脈圧亢進症、薬物および毒物、その他（糖原貯蔵障害、ゴーシェ病、遺伝性出血性末梢血管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性疾患、脾摘出）、重大な静脈または毛細血管の併発を伴うもの、肺静脈高血圧、肺毛細血管腫症、肺静脈高血圧、左側心房心室疾患、左側心臓弁膜症、低酸素血症、ＣＯＰＤ、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞性低換気症、高地への長期曝露、慢性血栓性および／または塞栓性疾患に起因するＰＨ、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、外来物質）、サルコイドーシス、組織球症Ｘ、リンパ管血管腫症、肺血管の圧迫症（アデノパシー、腫瘍、線維化縦隔炎）を伴う肺高血圧。
【００８５】
上述の障害のいずれも、肺高血圧のリスクの上昇を伴い得、例えば、先天性心疾患（例えば、アイゼンメンゲル症候群）；左心疾患；肺静脈疾患（例えば、肺静脈および細静脈を狭窄または閉塞する繊維組織）；肺動脈疾患；肺胞性低酸素症を引き起こす疾患；線維性肺疾患；ウィリアムズ症候群；静脈内薬物乱用傷害を有する対象；肺血管炎（ウェゲナー、グッドパスチャーおよびチャーグ・ストラウス症候群など）；肺気腫；慢性気管支炎；脊柱後側弯症；嚢胞性線維症；肥満−過換気および睡眠時無呼吸症；肺線維症；サルコイドーシス；珪肺症；ＣＲＥＳＴ（皮膚の石灰沈着、レイノー現象；食道運動障害；強指症および末梢血管拡張症）および他の結合組織疾患を有する対象を含む。例えば、ＢＭＰＲ２突然変異（骨形成タンパク質受容体ＩＩ）を有する対象は、ＦＰＡＨを得る生涯リスク１０−２０％を有する。遺伝性出血性末梢血管拡張症を有する対象、特にＡＬＫ１に突然変異を保有する者は、ＩＰＡＨのリスクにあるとも明らかにされた。McGoon et al., Chest, 2004, 126, 14-34 参照。
【００８６】
本発明によると、用語「処置」は、肺高血圧の症状の発症後の医薬組成物の投与を表し、一方、「予防」は、特に肺高血圧のリスクのある患者に対する、症状の発症前の投与を表す。用語「管理」は、肺高血圧を罹患した患者における肺高血圧の再発の予防を包含する。
【００８７】
投与
本発明の化合物または薬物の組合せは、例えば、経口で、非経腸で、経腸で、静脈内に、腹腔内に、局所に、経皮（例えば、任意の標準的パッチを使用する）で、眼に、鼻腔に、局所で、非経口で、例えばエアロゾルで、吸入で、皮下に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、膣に、動脈内に、そして、くも膜下腔内になどを含む、任意の有効な経路により、任意の形態で投与できる。それらは、単独で、または、活性または不活性な任意の成分と組み合わせて、投与できる。
好ましいのは、経口投与である。
【００８８】
本発明の化合物または薬物の組合せは、既知の方法で、通常の製剤に変換でき、これらは、液体または固体製剤、例えば、限定ではないが、通常および腸溶性被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアロゾル並びに乳剤であり得る。
経口投与用の固体製剤の例は、米国仮出願番号６０／６０５,７５３および６０／６５８,８２７に記載されている。
【００８９】
本発明の組合せは、任意の時間および任意の有効な形態で投与できる。例えば、化合物は、同時に、例えば、単一の組成物または投薬単位（例えば、両方の組成物を含有する丸剤または液剤）として、投与できるか、または、それらは、分離した組成物として、しかし同時に、投与できる（例えば、一方の薬物を静脈内に投与し、他方を経口または筋肉内に投与する）。連続的に異なる時間に薬物を投与することもできる。物質を従来法で製剤化し、例えば、１２時間、２４時間の延長された期間にわたり所望の放出速度を達成できる。これは、適する代謝半減期を有する物質および／またはそれらの誘導体を使用することにより、かつ／または、制御放出製剤を使用することにより、達成できる。
【００９０】
薬物の組合せは、例えば、薬物の協同的作用が、組み合わされた効果がそれらの個々の効果の代数的合計よりも大きいものである場合、相乗的であり得る。従って、少ない量の薬物を投与して、例えば、毒性または他の有害もしくは望まれない作用を低減し、かつ／または、物質が単独で投与される場合に使用されるのと同じ量を使用するが、より大きい効力を達成することができる。
【００９１】
本発明の化合物または薬物の組合せは、さらに、任意の他の適する添加物または医薬的に許容し得る担体と組み合わせることができる。そのような添加物には、既に言及された物質のいずれも、並びに、常套に使用されるもののいずれも、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al., eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002）に記載のものが含まれる。これらは、本明細書において、それらが活性薬物と組み合わせられ、治療目的で安全に対象に投与され得ることを示すために、「医薬的に許容し得る担体」と呼ばれ得る。
【００９２】
加えて、本発明の化合物または薬物の組合せは、上述の疾患および／または症状のいずれかの処置に利用される他の活性物質または他の治療剤と共に投与できる。
【００９３】
本発明による他の治療には、例えば、動脈の中隔欠損作成術(arterial septostomy)および肺移植治療などの外科手術が含まれるが、これらに限定されない。動脈の中隔欠損作成術および肺移植治療は、薬物治療に応答しない肺高血圧患者に必要であり得る。
【００９４】
本発明は、また、疾患または障害の処置に有用な、少なくとも１種の式Ｉの化合物と少なくとも１種の上記の他の治療剤の組合せも提供する。本発明の目的上、「組合せ」には、以下のものが含まれる：
−少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する単一の組成物または投与形；
−同時または連続的に投与されるべき少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含有する組合せパック；
−単位用量または独立単位用量として相互に分離して包装された少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含み、それらが同時または連続的に投与されるとの指示書を含むか、または含まない、キット；および、
−同時または連続的に投与されると、協同して治療効果、例えば、同じ疾患の処置、を達成する、少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤の分離した独立の投与形。
【００９５】
組合せの各物質の投与量は、所望の治療活性を提供するために、他の疾患および／または疾患のタイプおよび／または疾患の状態を参照して選択できる。例えば、組合せ中の活性物質は、固定された組合せで存在および投与できる。「固定された組合せ」は、本明細書で、成分が所望の効力を提供する固定された比率で存在する医薬形を意味すると企図している。これらの量は、特定の患者のために日常的に決定でき、ここで、適当な投与量を選択するために様々なパラメーター（例えば、疾患のタイプ、患者の年齢、疾患の状態、患者の健康、体重など）が利用されるか、または、量は比較的標準的であり得る。
【００９６】
投与する有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与単位、投与の様式および時間、処置期間、年齢、性別、および処置される患者の全般的状態、処置される症状の性質および程度、薬物代謝および排出の速度、起こり得る薬物の組合せおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項によって、幅広く変動し得る。
【００９７】
好ましいのは、２０ないし２０００ｍｇ、好ましくは４０ないし８００ｍｇ、より好ましくは５０ないし６００ｍｇの式Ｉの化合物の量である。
【００９８】
特に好ましいのは、医薬組成物中に、２７ないし２７４０ｍｇ、好ましくは５４ないし１０９６、より好ましくは６８ないし８２２ｍｇの４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の量である。
【００９９】
本発明の他の実施態様では、式Ｉの化合物を、少なくとも１種のさらなる治療剤と、当業者が彼らの職業的判断により決定できる量で、組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明による医薬組成物は、１日に１回またはそれ以上、好ましくは３回まで、より好ましくは２回まで投与する。好ましいのは、経口経路による投与である。各投与において、同時に摂取される錠剤またはカプセル剤の数は、２個を超えるべきではない。
【０１０１】
それにも拘わらず、体重、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、特定された量から逸脱することが有利な場合があり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、特定された上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらをその日にわたる数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
【０１０２】
組合せは、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種の上述の他の治療剤を含むことができ、それは、いずれかの化合物が単独で使用されるときよりも大きい治療効力を達成する。組合せは、各物質を単独で使用すると治療効果が観察されない場合に、または、組合せを投与すると効果の増強が観察される場合に、肺高血圧の処置、予防または管理に有用であり得る。
【０１０３】
組合せ中の各化合物の相対比は、それらの各々の作用メカニズムおよび疾患の生物学に基づいて選択することもできる。各化合物の相対比は、幅広く変動でき、本発明は、式Ｉの化合物および他の治療剤の量を、一方がより多い量で存在するように日常的に調節できる、肺高血圧を処置、予防または管理するための組合せを含む。
【０１０４】
組合せの１種またはそれ以上の物質の放出は、必要に応じて、単一の投与形、組合せパック、キット中にあるとき、または、分離した独立の投与形にあるとき、所望の治療活性を提供するために制御することもできる。
【０１０５】
好ましいのは、少なくとも１種の式Ｉの化合物、並びに、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、キナーゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せである。より好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩、並びに、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルおよびエポプロステノールからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む組合せを使用する。最も好ましくは、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（ＢＡＹ４３−９００６）または４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩およびボセンタンまたはバルデナフィルを含む組合せを使用する。
【実施例】
【０１０６】
実施例：
本発明による化合物および薬物の組合せの効果を、単離されたラット肺動脈においてインビトロで、そして、モノクロタリンで処理した肺高血圧のラットにおいてインビボで試験する。
【０１０７】
摘出された小肺動脈
オスの Wistar ラット（２５０−３００ｇ）をエーテルで麻酔し、肺を取り出す。左肺動脈の血管を切取り、以下の組成（ｍｍｏｌ／ｌ表記）の氷冷 Krebs-Henseleit（ＫＨ）バッファーに入れる：ＮａＣｌ１１２、ＫＣｌ５.９、ＣａＣｌ２２.０、ＭｇＣｌ２１.２、ＮａＨ２ＰＯ４１.２、ＮａＨＣＯ３２５、グルコース１１.５および場合により１０−１０ないし１０−４ｍｏｌ／ｌの濃度の試験化合物／組合せ。
【０１０８】
等張性張力を測定するために、長さ２ｍｍの輪状切片を、小型血管チャンバーミオグラフに載せる。２本のワイヤー（直径４０μｍ）を、切片の管腔を通して導入し、Mulvany および Halpern (Circulation Research 1977; 41:19-26）により記載された方法に従って取り付ける。酸素添加したＫＨ溶液中、３７℃、ｐＨ＝７.４で３０分間の平衡化期間後、３０ｍｍＨｇの血管壁外からの圧力によって生じる圧に等しい受動的張力に曝された場合の９０％に切片の内周径を設定することによる、切片の内周径−壁張力の比に基づき決定される能動的張力の発生に最適な管腔径に、切片を引き伸ばす。
【０１０９】
その後、切片をＫＨ溶液で３回洗浄し、３０分間平衡化のために静置する。次いで、先ず高Ｋ＋溶液（１２０ｍｍｏｌ／ｌＫ＋−ＫＨ溶液、これは、ＮａＣｌがＫＣｌにより等モル濃度で置き換えられていることを除き、ＫＨ溶液と同一である）に曝すことにより、切片の収縮性を試験する。
【０１１０】
次いで、血管を、Ｋ＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液を使用して予め収縮させる。収縮が安定したら、試験化合物／組合せの累積的用量応答曲線を構築する。Ｋ＋（５０ｍｍｏｌ／ｌ）ＫＨ溶液により誘導される安定した収縮を、張力１００％と定義する。弛緩を、張力の百分率で表す。
【０１１１】
モノクロタリン処理ラットの肺動脈圧
オスの Sprague Dawley ラット（２５０−３００ｇ）を、モノクロタリン６０ｍｇ／ｋｇにより皮下で処理する（＝０日）。モノクロタリン注射処理後１４日目に、試験化合物／組合せを投与する。２８日目に、血行動態パラメーター、即ち、右室圧、全身の血圧、心拍数、動脈および静脈の酸素飽和度を測定し、非処置対照動物と比較する。
【０１１２】
結果：
上述のモノクロタリン（ＭＣＴ）処理ラットは、ランダム化され、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩１０ｍｇ／ｋｇまたは媒体を、胃管栄養法により、１日１回、中程度の肺動脈高血圧の発症後、ＭＣＴ注射の１４日後に開始して、２８日目の最後の血行動態測定まで受容する。ＭＣＴにより誘導される肺動脈高血圧を有する動物では、４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−３−フルオロフェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩による処置は、媒体処置動物と比較して、右心室収縮期圧を顕著に低減させる（対照：２５±０,５６ｍｍＨｇ；４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩：３６,５０±１,５０ｍｍＨｇ、対して、プラセボ：７１,０２±５,３８ｍｍＨｇ）（平均±ＳＥＭ）。４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩のこの効果は、右心肥大の完全な阻害と平行する（右室／左室＋中隔比、対照：０,２６±０,０１；４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩：０,２６±０,０１、対して、プラセボ：０,５４±０,０４）。
【０１１３】
実施例１：即時放出錠剤および場合によるその後のフィルム被覆
１.１ ４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドのｐ−トルエンスルホン酸塩を含有する錠剤の組成
【表１】
＃１ステアリン酸Ｍｇの範囲は、製造条件に応じて適用し得る。
＃２フィルム被覆の範囲は、製造条件に応じて適用し得る。被覆成分の固定された比６０％（ヒプロメロース）−２０％（ポリエチレングリコール）−１７.３％（二酸化チタン）−２.７％酸化第二鉄
#3 Opadry Red YS-15531 は、すぐに使用できる市販の被覆システムである。
【０１１４】
１.２製造方法
工程ａ）造粒
粉末混合物を得るために、微粉化４｛４−［３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースを、２分間、高剪断ミキサー（high shear mixer）中で混合する。ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解する。粉末混合物を、この溶液で、湿式造粒法で高剪断ミキサーを使用して造粒する。顆粒が「雪玉様の粘稠度」に達したら、造粒工程を終了する。４ｍｍのやすり(rasp)を使用して湿式造粒塊の大きさを整え、次いで流動床乾燥機中、入口空気温度８０−１００℃で、残存水分０.３ないし０.７重量％（乾燥減量）に達するまで、乾燥する。乾燥顆粒を、２ｍｍの篩サイズを使用して篩過する。
【０１１５】
工程ｂ）打錠
回転式ブレンダーを使用して、顆粒をステアリン酸マグネシウムおよびクロスカルメロースナトリウムと５ないし１０分間混合する。混合物を単回単位に分け、標準的な回転式打錠機を、２５,０００ないし２５０,０００個／時間の典型的な打錠速度で使用して打錠する。
【０１１６】
工程ｃ）フィルム被覆
選択肢ｉ：
ヒプロメロース、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、二酸化チタンおよび酸化第二鉄赤を、精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを穴あきドラム式被覆機で錠剤に噴霧する。
【０１１７】
選択肢ｉｉ：
購入できる Opadry Red YS-15531 を、精製水と合わせ、均一な被覆懸濁液をもたらし、それを穴あきドラム式被覆機で錠剤に噴霧する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺高血圧の処置、予防または管理のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用であって、該式Ｉの化合物が、
【化１】
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、式１ｘｘ
【化２】
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化３】
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化４】
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化５】
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］
である、使用。
【請求項２】
式中、
Ａが、３−ｔｅｒｔブチルフェニル、５−ｔｅｒｔブチル−２−メトキシフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニルまたは５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２メトキシフェニルであり、
Ｂが、
【化６】
であり、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、酸素またはシアノであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、下記式ＩＩの化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１または請求項２に記載の使用：
【化７】
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化８】
（ここで、ウレア基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の環の炭素がある）
であり、
そして、式（ＩＩ）のＡは、
【化９】
または
【化１０】
（式中、変数ｎは、０、１、２、３または４であり、そして、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである）
である］。
【請求項４】
式中、
各Ｒ３置換基が、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシであり、
式ＩＩのＡが、
【化１１】
であり、
そして、
式ＩＩのＢが、フェニレン、フルオロ置換フェニレンまたはジフルオロ置換フェニレンである、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、下記式Ｘの化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の使用：
【化１２】
［式中、
フェニル環「Ｂ」は、１個のハロゲン置換基を有することもあり、
Ａは、式１ｘｘ
【化１３】
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化１４】
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化１５】
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］。
【請求項６】
ｍが０であり、Ａが少なくとも１個の置換基Ｒ３で置換されているフェニルである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／またはメトキシである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、下記式Ｚ１またはＺ２のいずれかの構造を有する化合物、または、その塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１に記載の使用：
【化１６】
または
【化１７】
。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、式Ｚ１の化合物のトシレート塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種のエラスターゼ阻害剤および／または１種のキナーゼ阻害剤を含む組合せ。
【請求項１１】
キナーゼ阻害剤がグリベックである、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物または請求項１０ないし請求項１１のいずれかに記載の組合せ、並びに、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む、組合せ。
【請求項１３】
さらなる治療剤が、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニストまたはプロスタサイクリン類似体である、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
さらなる治療剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルまたはエポプロステノールである、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１５】
肺高血圧の処置、予防または管理用の医薬を製造するための、請求項１０ないし請求項１４のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項１６】
請求項１０ないし請求項１４のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項１７】
肺高血圧の処置用の請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
肺高血圧の処置、予防または管理を必要としている対象において、肺高血圧を処置、予防または管理する方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体を投与することを含み、該式Ｉの化合物が、
【化１８】
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、式１ｘｘ
【化１９】
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化２０】
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化２１】
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化２２】
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］
である、方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、少なくとも１種のエラスターゼ阻害剤および／または１種のキナーゼ阻害剤と組み合わせられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、さらに、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と組み合わせられる、請求項１８ないし請求項１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
肺高血圧の処置、予防または管理のための医薬を製造するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体の使用であって、該式Ｉの化合物が、
【化１】
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、式１ｘｘ
【化２】
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化３】
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化４】
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化５】
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］
である、使用。
【請求項２】
式中、
Ａが、３−ｔｅｒｔブチルフェニル、５−ｔｅｒｔブチル−２−メトキシフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２フェニル、３−（トリフルオロメチル）−４クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）−４−ブロモフェニルまたは５−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−２メトキシフェニルであり、
Ｂが、
【化６】
であり、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、メチル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メトキシ、ＳＣＨ３、トリフルオロメチルまたはメタンスルホニルであり、
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、酸素またはシアノであり、
Ｒ３が、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである、
請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、下記式ＩＩの化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１または請求項２に記載の使用：
【化７】
［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して水素およびＣ１−４アルキルであり、
式ＩＩのＢは、
【化８】
（ここで、ウレア基、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、および酸素架橋基は、Ｂの隣接する環の炭素に結合しておらず、むしろ、それらを隔てる１個または２個の環の炭素がある）
であり、
そして、式（ＩＩ）のＡは、
【化９】
または
【化１０】
（式中、変数ｎは、０、１、２、３または４であり、そして、
Ｒ３は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、塩素、フッ素、臭素、シアノ、メトキシ、アセチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルチオである）
である］。
【請求項４】
式中、
各Ｒ３置換基が、塩素、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシであり、
式ＩＩのＡが、
【化１１】
であり、
そして、
式ＩＩのＢが、フェニレン、フルオロ置換フェニレンまたはジフルオロ置換フェニレンである、
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、下記式Ｘの化合物またはその塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の使用：
【化１２】
［式中、
フェニル環「Ｂ」は、１個のハロゲン置換基を有することもあり、
Ａは、式１ｘｘ
【化１３】
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化１４】
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化１５】
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］。
【請求項６】
ｍが０であり、Ａが少なくとも１個の置換基Ｒ３で置換されているフェニルである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／またはメトキシである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物が、下記式Ｚ１またはＺ２のいずれかの構造を有する化合物、または、その塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体でもある、請求項１に記載の使用：
【化１６】
または
【化１７】
。
【請求項９】
式Ｉの化合物が、式Ｚ１の化合物のトシレート塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および少なくとも１種のエラスターゼ阻害剤および／または１種のキナーゼ阻害剤を含む組合せ。
【請求項１１】
キナーゼ阻害剤がグリベックである、請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物または請求項１０ないし請求項１１のいずれかに記載の組合せ、並びに、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤を含む、組合せ。
【請求項１３】
さらなる治療剤が、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、エンドセリンアンタゴニストまたはプロスタサイクリン類似体である、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１４】
さらなる治療剤が、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、ボセンタン、シタキセンタン、イロメジン、トレプロスチニルまたはエポプロステノールである、請求項１２に記載の組合せ。
【請求項１５】
肺高血圧の処置、予防または管理用の医薬を製造するための、請求項１０ないし請求項１４のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項１６】
請求項１０ないし請求項１４のいずれかに記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項１７】
肺高血圧の処置用の請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
肺高血圧の処置、予防または管理を必要としている対象において、肺高血圧を処置、予防または管理する方法であって、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグもしくはジアステレオ異性体を投与することを含み、該式Ｉの化合物が、
【化１８】
［式中、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘであり、
Ｒｘは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して：
ａ）水素；
ｂ）Ｃ１−４アルキル
｛これは、
−ヒドロキシ、
−Ｃ１−４アルコキシ、
−ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
−テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、１,３−ジオキソラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、ペンタメチレンスルフィド、テトラメチレンスルフィド、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチオフェンから選択される複素環式基
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキル基により置換されていることもある）、または、
−フェニル
により置換されていることもある｝、
ｃ）フェニル
｛これは、
−ハロゲン、または、
−アミノ、−ＮＨ２（これは、１個または２個のＣ１−４アルキルにより置換されていることもある）
により置換されていることもある｝、
または、
ｄ）ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、キノリンおよびイミダゾピリミジンから選択されるヘテロアリール基
であり、
Ａは、式１ｘｘ
【化１９】
の置換されていることもあるフェニル基、
式１ｘ
【化２０】
の置換されていることもあるピリジニル基、
または、式１ｙ
【化２１】
の置換されていることもあるナフチル部分であり、
Ｂは、式２ａおよび２ｂ
【化２２】
の置換されていることもあるフェニルまたはナフチルであり、
Ｌは、−Ｓ−または−Ｏ−である架橋基であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−５ハロアルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミン、Ｃ１−３アルキルアミン、ＣＮ、アミノ、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、
各Ｒ２は、独立して：Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｎ−オキソまたはＮ−ヒドロキシであり、
各Ｒ３は、独立して：ハロゲン、Ｒ４、ＯＲ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、オキソ、シアノまたはニトロ（ＮＯ２）であり、そして、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、または、ペル−ハロゲン化までのＣ１−６アルキルである］
である、方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が、少なくとも１種のエラスターゼ阻害剤および／または１種のキナーゼ阻害剤と組み合わせられる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、さらに、抗凝血剤、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下剤、トロンボキサン阻害剤および肺動脈圧を下げると知られている他の治療剤からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と組み合わせられる、請求項１８ないし請求項１９のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５１４９０９（Ｐ２００９−５１４９０９Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９２９８（Ｐ２００８−５３９２９８）
【出願日】平成１８年１０月３０日（２００６．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０４０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５４２１５
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月３０日（２００６．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０１０４０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５４２１５
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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