胸腺腫の治療のためのキナーゼ阻害剤の使用
本発明は、胸腺腫及び胸腺癌の治療において使用するための式（Ｉ）
を有する低分子量ＡＴＰ競合性ＣＤＫ阻害剤及びＴＲＫＡ阻害剤を提供する。前記化合物は１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性物質と一緒に投与され得る。
を有する低分子量ＡＴＰ競合性ＣＤＫ阻害剤及びＴＲＫＡ阻害剤を提供する。前記化合物は１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性物質と一緒に投与され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低分子量ＡＴＰ競合性ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）及びトロポミオシン関連キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）阻害剤の使用による胸腺腫及び胸腺癌患者の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
胸腺腫はまれな腫瘍であるが、前縦隔コンパートメントの最も一般的な新生物である。米国（１９７３〜１９９８）での悪性胸腺腫の全発症率は０．１５人／１０００００人／年（８４９症例）である［ソース：“Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｈｙｍｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３；１０５（４）：５４６−５１］。胸腺腫は無痛増殖すると考えられているが、局所的侵襲、複数の播種及び遠隔転移の可能性を有している。局所的に進行または播種した胸腺腫を有する患者は通常症候性であり、胸痛、息切れ、横隔神経の麻痺、胸膜浸出及び上大静脈症候群を呈している。免疫障害も胸腺腫に関係しており、重症筋無力症が最も一般的である（Ｗｒｉｇｈｔ Ｃ．，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｙｍｏｍａｓ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００８；６５（２）：１０９−２０）。胸腺癌は通常診断時に進行しており、他の胸腺腫に比してより高い再発率及び悪い予後（生存率）を有している（ＮＣＩ ＰＤＱ［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄａｔａ Ｑｕｅｒｙ（医師データ照合）］（登録商標），最終更新日０５／０８／２００８）。
【０００３】
ＴＲＫＡは胸腺腫の生物学において重要な役割を発揮すると見られる。実際、ニューロトロフィン受容体の発現がかなり多くの患者（９９患者）の胸腺上皮腫瘍で明確に立証された（Ｋｉｍ ＤＪ，Ｙａｎｇ ＷＩ，Ｋｉｍ ＳＨ，Ｐａｒｋ ＩＫ，Ｃｈｕｎｇ ＫＹ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｓｅｃｔｅｄ ｔｈｙｍｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，２００５；２８（４）：６１１−６）。この研究で、ＴＲＫＡ発現のパターンをＷＨＯ分類に従って胸腺腫の組織学的サブタイプについて分析した。すべての腫瘍タイプ（すなわち、Ａ、ＡＢ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ）が（免疫染色により）ＴＲＫＡの存在及び腫瘍の比率を明白に示すことが判明し、強い免疫反応性がタイプＡからタイプＣに徐々に増加することが立証された。逆に、いずれのタイプの胸腺腫もＴＲＫＢまたはＴＲＫＣ免疫反応性を示し、よってこの疾患におけるＴＲＫＡに対する（いずれにしても更に解明されるであろう）特有の役割が示唆される。
【０００４】
胸腺腫の上記したＷＨＯ組織学的分類の他に、マサオカステージングシステムがこの疾患に対する最適の治療はその臨床期に依存するので侵襲性を評価し且つ治療選択の根拠とするために一般的に使用されている（ＮＣＩ ＰＤＱ［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄａｔａ Ｑｕｅｒｙ（医師データ照合）］（登録商標），最終更新日０５／０８／２００８）。多くの症例で早期胸腺腫は局在しているので、手術（場合により放射線治療を伴う）がこの疾患の治療の主流である。放射線及び化学療法は通常補助及び緩和処置として広く適用されている（Ｋｏｎｄｏ Ｋ．，Ｏｐｔｉｍａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｙｍｏｍａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００８；５５（１−２）：１７−２８）。進行性侵襲性胸腺腫（例えば、大血管侵襲、胸膜及び／または心膜播種、リンパ節併発または遠隔転移を有する腫瘍）は通常外科的切除または放射線治療だけでは管理不能である（Ｙｏｋｏｉ Ｋ，Ｍａｔｓｕｇｕｍａ Ｈ，Ｎａｋａｈａｒａ Ｒ，Ｋｏｎｄｏ Ｔ，Ｋａｍｉｙａｍａ Ｙ，Ｍｏｒｉ Ｋら，Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｈｙｍｏｍａ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．，２００７；２（１）：７３−８）。局所的に進行または転移している胸腺腫はしばしば放射線と化学療法を含めた併用治療モダリティーで治療されている。胸腺腫は一般的に化学療法感受性腫瘍である。実際、化学療法が切除不能、再発性または転移性胸腺腫に対して高い抗腫瘍活性を有しており、平均して患者の２／３で全体的に客観的な応答及び１／３で完全緩解が生じたことが分かった。シスプラチン／ドキソルビシンに基づく併用化学療法［ＰＡＣレジメン（シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド）またはＡＤＯＣレジメン（ドキソルビシン、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド）］は最良の全体的な応答率及び生存率を与えるようである。シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、エピルビシン、メイタンシン及びステロイドを用いる他の併用及び／または単剤化学療法も使用されている（Ｋｏｎｄｏ Ｋ．，２００８，上記を参照されたい）。いずれにしても最適の治療戦略はまだ決定されず、他の薬物は進行性侵襲性腫瘍を有する患者の結果を改良するために認可されている（Ｙｏｋｏｉ Ｋ，２００７）。
【０００５】
従って、胸腺腫、特に胸腺癌を治療するための新しい強力な物質に対する医学的要求は満たされていない。本発明はこの問題に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３；１０５（４）：５４６−５１
【非特許文献２】Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００８；６５（２）：１０９−２０
【非特許文献３】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，２００５；２８（４）：６１１−６
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００８；５５（１−２）：１７−２８
【非特許文献５】Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．，２００７；２（１）：７３−８
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＣＤＫ（特に、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体）及びＴＲＫＡシグナル伝達経路を抑制することができ、胸腺腫、特に胸腺癌の増殖の抑制に有効である低分子量化合物を提供する。
【０００８】
所望活性を示す本発明の化合物は、タンパク質キナーゼのＡＴＰポケットを標的するように設計されたピラゾロキナゾリンである。前記化合物はＣＤＫの強力なＡＴＰ競合性阻害剤であると判明した。前記化合物はＴＲＫＡに対しても著しい阻害能力を示すことが判明した。
【０００９】
本発明の化合物は、その生物学的活性にてらして胸腺腫及び胸腺癌を患っている患者集団に対する治療の開発に対して新しい方針を与える。
【００１０】
実際、フェーズＩ研究で２人の胸腺癌患者は客観的腫瘍応答を得た。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
第１の態様で、本発明は、胸腺腫の治療方法において使用するための式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１３】
本明細書中で使用されている用語「胸腺腫」は、１９９９ ＷＨＯ分類により示される６つの組織学的カテゴリー（タイプＡ、ＡＢ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ）（Ｒｏｓａｉ Ｊ，Ｓｏｂｉｎ Ｌ．，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｙｍｕｓ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９９）を含み、従って胸腺腫サブタイプＢ３を分化胸腺癌として分類し、胸腺腫サブタイプＣを胸腺癌として分類する最新のＷＨＯ分類（２００４）（Ｔｒａｖｉｓ Ｗら編，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ、ｐｌｅｕｒａ，ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ｈｅａｒｔ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ，Ｌｙｏｎ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００４）に従って「胸腺腫」及び「胸腺癌」組織学を含む。
【００１４】
好ましい実施形態では、上記した式（Ｉ）を有する化合物を胸腺癌の治療方法において使用する。
【００１５】
式（Ｉ）を有する化合物は化学名８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドを有する。この化合物はＷＯ２００４１０４００７に記載されているように製造され得、タンパク質キナーゼ阻害活性を有し、よって抗腫瘍剤として治療において有用である。特に、式（Ｉ）を有する化合物の好ましい製造方法は上に挙げた国際特許出願の実施例５８に記載されている。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸等）との酸付加塩が含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）を有する化合物の考えられる異性体及びその混合物、並びにその代謝物及び医薬的に許容され得る生物前駆体（別称プロドラッグ）のすべての使用が特許請求されている発明の範囲内である。プロドラッグはインビボで式（Ｉ）を有する活性親薬物を放出する共役結合化合物である。
【００１８】
被験者が式（Ｉ）に従う化合物での治療により恩恵を受ける疾患または望ましくない状態を有すると判定されると、該被験者に対して治療有効量の前記化合物が投与され得る。医療または臨床担当者が被験者の疾患または状態の診断の一部として前記判定をなし得る。前記化合物は前記状態の予防においても使用され得、被験者が１つ以上の状態を有する可能性を減らすと見られ得る。
【００１９】
本明細書中で使用されている化合物の「治療有効量」は所期目的を達成するのに十分な量を指す。有効量の決定は所望効果の達成に基づいて当業者の裁量の範囲内である。有効量は複数の要因に依存するが、前記要因には被験者のサイズ及び／または被験者が罹患している疾患または望ましくない状態が進行している程度が含まれるが、これらに限定されない。有効量は化合物を被験者に対して１回または時間をかけて周期的に投与するかに依存する。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）を有する化合物は被験者を治療するために意図されている。本明細書中で使用されている用語「被験者」は哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には哺乳動物網のメンバー、すなわちヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及び猿属）；耕作用動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；家畜（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類）等が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には鳥類、魚類等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
明細書中で使用されている用語「治療する」は治療効果を達成することを含む。治療効果とは、治療を受けている基礎疾患を根絶または改善させることを意味する。例えば、癌患者の場合、治療効果には基礎癌の根絶または改善が含まれる。また、治療効果は、患者は基礎疾患になお悩んでいるという事実があるが、患者で改善が見られるように基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善で達成される。
【００２２】
本発明の別の目的は、胸腺腫の治療方法において使用するための（ａ）上に定義した式（Ｉ）を有する化合物及び（ｂ）１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を含む治療用配合剤である。好ましくは、胸腺腫は胸腺癌である。
【００２３】
細胞増殖抑制性または細胞傷害性化学物質の例には、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミドやイホスファミドのようなナイトロジェンマスタード）、アルキル化様剤（例えば、シスプラチンやカルボプラチンのような白金誘導体）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシンやエピルビシンのようなアントラサイクリン、及びエトポシドのようなポドフィロトキシン）、微小管阻害薬（例えば、タキサン、ビンクリスチン及びメイタンシン）、ステロイド、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞サイクル阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤等が含まれる。
【００２４】
本発明は、胸腺腫、好ましくは胸腺癌の治療において使用するための上に定義した式（Ｉ）を有する化合物を医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物にも関する。
【００２５】
更なる実施形態で、本発明に従う医薬組成物は更に１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を含む。
【００２６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常慣用方法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。
【００２７】
例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）；滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール）；結合剤（例えば、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば、澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸澱粉ナトリウム）；飽和剤；染料；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）；並びに通常、医薬製剤中に使用されている非毒性の医薬的に不活性の物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣コーティングまたはフィルムコーティング方法を用いて製造され得る。
【００２８】
経口投与用分散液は、例えばシロップ剤、エマルション剤または懸濁液剤であり得る。
【００２９】
例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロース、またはサッカロース＋グリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
【００３０】
懸濁液剤及びエマルション剤は、担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。
【００３１】
治療に使用する場合、式（Ｉ）を有する化合物を被験者に対して約１０〜約４００ｍｇ／ｍ２の体表面／日の用量レベルで投与する。約２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量レベルが特に適した範囲である。成人被験者の場合、約２０〜約８００ｍｇ／投与、より好ましくは約４０〜約４００ｍｇ／投与の用量の連続１〜２８日間を非限定例として使用し得る。治療の好ましいスケジュールは、４週サイクルで３週間の間１５０ｍｇ／日で４日間治療した後、残りの３日間休薬することからなる。或いは、以下の治療スケジュールも適切である：２週サイクルで１５０ｍｇ／日の用量で７日間治療した後、残りの７日間休薬する。または、３週サイクルで４８〜７２ｍｇ／ｍ２／日（約８０〜１２０ｍｇ／日に相当する）の用量で１４日間治療した後、残りの７日間休薬する。上記した治療スケジュールは医学的兆候が現れるまで周期的に繰り返されると意図される。
【００３２】
本明細書に開示されている用量よりも少ないまたは多い用量を所要により使用し得る。しかしながら、前記用量は多数の変数に依存して変更され得、前記変数には使用する化合物の活性、治療対象の状態、投与モード、治療レジメン、個々の被験者の要件、治療対象の状態の重症度及び担当医の判断が含まれるが、これらに限定されない。個々の治療レジメンに関する変数の数は多く、これらの推奨値から大きく逸脱することも一般的であるので、上記範囲は単なる示唆である。
【００３３】
限定を加えることなく本発明を更に説明する目的で、ここに以下の実施例を提示する。
【実施例１】
【００３４】
キナーゼについてのシンチレーション近傍アッセイ（ＳＰＡ）フォーマット
本アッセイにより、試験化合物で得られる特定酵素のキナーゼ活性の阻害を調べることができる。異なるキナーゼを平行して試験することができる。
【００３５】
ビオチニル化基質をγ３３−ＡＴＰトレーサーを含めたＡＴＰの存在下で特定キナーゼによりトランス−リン酸化する。反応の終わりに、リン酸化した基質をストレプトアビジンを被覆したＳＰＡビーズを用いて捕捉する。濃い５Ｍ ＣｓＣｌ溶液を添加し、混合物を４時間インキュベートする。こうすると、ＳＰＡビーズは取り込まれていない放射標識ＡＴＰを含有するＣｓＣｌ溶液の上部に浮き上がる。
【００３６】
リン酸化の程度をβ−カウンターを用いて調べる。このアッセイで、式（Ｉ）を有する化合物はＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体に対して強力な阻害活性（ＩＣ５Ｏ＝４５ｎＭ）を示し、密接に関連するＣＤＫ、すなわちＣＤＫ１、ＣＤＫ４及びＣＤＫ５に対しても活性（それぞれ、ＩＣ５０＝３９８、１６０及び２６５ｎＭ）を示し、トロポミオシン関連キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）に対しても活性（ＩＣ５０＝５３Ｍ）を示す。
【実施例２】
【００３７】
胸腺癌患者で得られた客観的腫瘍応答
最初２００２年５月に胸腺癌と診断され、２００７年７月には肺への転移を伴う進行度３となり、２００７年９月にフェーズＩ臨床トライアルに入った２４才の女性患者で客観的腫瘍応答が得られた。４週サイクルで３週間の間４日間治療した後、残り３日間休薬する治療スケジュールで式（Ｉ）を有する化合物を１５０ｍｇの１日用量で投与した。治療を１０サイクル実施した後、患者は固形腫瘍のＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，Ａｒｂｕｃｋ Ｓ，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，Ｗａｎｄｅｒｓ Ｊ，Ｋａｐｌａｎ ＲＳ，Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ｌら，Ｎｅｗ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０００；９２（３）：２０５−２１６）により部分的な腫瘍応答（ＰＲ）を示し、基準と比較して標的病巣の合計が３１．２％低下した。ＰＲは１ヶ月後確認され、第１３サイクルまでに基準と比較して標的病巣の合計が３７．６％低下したことが立証された。臨床トライアルで治療を受ける前、患者は胸腺癌のために次のように他の治療を受けていた。２００５年１月〜２００５年６月の間はアドリアマイシン（登録商標）、シトキサン（登録商標）、シスプラチン；２００６年２月〜２００６年５月の間はイホスファミド；２００６年１０月〜２００７年６月の間はタキソール（登録商標）、カルボプラチン；２００７年６月〜２００７年７月の間はアドリアマイシン（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ビンクリスチン。患者はまた２００２年５月に手術を受け、２００２年７月及び２００６年７月に放射線治療を受けていた。
【実施例３】
【００３８】
２番目の胸腺癌患者で得られた客観的腫瘍応答
最初２００６年５月に胸腺癌と診断され、２００７年１０月には肺、骨及び腹膜に転移した６２才の男性患者で別の客観的応答が得られた。この患者は２００８年１２月にフェーズＩ臨床トライアルの治療を始めた。４週サイクルで３週間の間４日間治療した後、残り３日間休薬する治療スケジュールで式（Ｉ）を有する化合物を１５０ｍｇの１日用量で投与した。治療を６サイクル実施した後、患者はＲＥＣＩＳＴ基準により部分的な腫瘍応答（ＰＲ）を示し、基準及び安定な非標的病巣と比較して標的病巣の合計が３０％低下した。ＰＲは１ヶ月後確認され、基準及び安定な非標的病巣と比較して標的病巣の合計が４０％低下した。臨床トライアルで治療を受ける前、患者は２００７年１１月〜２００８年３月の間に１ラインの化学療法（シスプラチン／ゲムシタビン）を受けた。２００６年５月に手術を受け、２００６年９月に放射線治療を受けた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低分子量ＡＴＰ競合性ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）及びトロポミオシン関連キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）阻害剤の使用による胸腺腫及び胸腺癌患者の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
胸腺腫はまれな腫瘍であるが、前縦隔コンパートメントの最も一般的な新生物である。米国（１９７３〜１９９８）での悪性胸腺腫の全発症率は０．１５人／１０００００人／年（８４９症例）である［ソース：“Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｈｙｍｏｍａ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３；１０５（４）：５４６−５１］。胸腺腫は無痛増殖すると考えられているが、局所的侵襲、複数の播種及び遠隔転移の可能性を有している。局所的に進行または播種した胸腺腫を有する患者は通常症候性であり、胸痛、息切れ、横隔神経の麻痺、胸膜浸出及び上大静脈症候群を呈している。免疫障害も胸腺腫に関係しており、重症筋無力症が最も一般的である（Ｗｒｉｇｈｔ Ｃ．，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｙｍｏｍａｓ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００８；６５（２）：１０９−２０）。胸腺癌は通常診断時に進行しており、他の胸腺腫に比してより高い再発率及び悪い予後（生存率）を有している（ＮＣＩ ＰＤＱ［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄａｔａ Ｑｕｅｒｙ（医師データ照合）］（登録商標），最終更新日０５／０８／２００８）。
【０００３】
ＴＲＫＡは胸腺腫の生物学において重要な役割を発揮すると見られる。実際、ニューロトロフィン受容体の発現がかなり多くの患者（９９患者）の胸腺上皮腫瘍で明確に立証された（Ｋｉｍ ＤＪ，Ｙａｎｇ ＷＩ，Ｋｉｍ ＳＨ，Ｐａｒｋ ＩＫ，Ｃｈｕｎｇ ＫＹ，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ ｒｅｓｅｃｔｅｄ ｔｈｙｍｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｕｍｏｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，２００５；２８（４）：６１１−６）。この研究で、ＴＲＫＡ発現のパターンをＷＨＯ分類に従って胸腺腫の組織学的サブタイプについて分析した。すべての腫瘍タイプ（すなわち、Ａ、ＡＢ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ）が（免疫染色により）ＴＲＫＡの存在及び腫瘍の比率を明白に示すことが判明し、強い免疫反応性がタイプＡからタイプＣに徐々に増加することが立証された。逆に、いずれのタイプの胸腺腫もＴＲＫＢまたはＴＲＫＣ免疫反応性を示し、よってこの疾患におけるＴＲＫＡに対する（いずれにしても更に解明されるであろう）特有の役割が示唆される。
【０００４】
胸腺腫の上記したＷＨＯ組織学的分類の他に、マサオカステージングシステムがこの疾患に対する最適の治療はその臨床期に依存するので侵襲性を評価し且つ治療選択の根拠とするために一般的に使用されている（ＮＣＩ ＰＤＱ［Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ Ｄａｔａ Ｑｕｅｒｙ（医師データ照合）］（登録商標），最終更新日０５／０８／２００８）。多くの症例で早期胸腺腫は局在しているので、手術（場合により放射線治療を伴う）がこの疾患の治療の主流である。放射線及び化学療法は通常補助及び緩和処置として広く適用されている（Ｋｏｎｄｏ Ｋ．，Ｏｐｔｉｍａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｈｙｍｏｍａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００８；５５（１−２）：１７−２８）。進行性侵襲性胸腺腫（例えば、大血管侵襲、胸膜及び／または心膜播種、リンパ節併発または遠隔転移を有する腫瘍）は通常外科的切除または放射線治療だけでは管理不能である（Ｙｏｋｏｉ Ｋ，Ｍａｔｓｕｇｕｍａ Ｈ，Ｎａｋａｈａｒａ Ｒ，Ｋｏｎｄｏ Ｔ，Ｋａｍｉｙａｍａ Ｙ，Ｍｏｒｉ Ｋら，Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｈｙｍｏｍａ ｗｉｔｈ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ，Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．，２００７；２（１）：７３−８）。局所的に進行または転移している胸腺腫はしばしば放射線と化学療法を含めた併用治療モダリティーで治療されている。胸腺腫は一般的に化学療法感受性腫瘍である。実際、化学療法が切除不能、再発性または転移性胸腺腫に対して高い抗腫瘍活性を有しており、平均して患者の２／３で全体的に客観的な応答及び１／３で完全緩解が生じたことが分かった。シスプラチン／ドキソルビシンに基づく併用化学療法［ＰＡＣレジメン（シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド）またはＡＤＯＣレジメン（ドキソルビシン、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド）］は最良の全体的な応答率及び生存率を与えるようである。シスプラチン、エトポシド、イホスファミド、エピルビシン、メイタンシン及びステロイドを用いる他の併用及び／または単剤化学療法も使用されている（Ｋｏｎｄｏ Ｋ．，２００８，上記を参照されたい）。いずれにしても最適の治療戦略はまだ決定されず、他の薬物は進行性侵襲性腫瘍を有する患者の結果を改良するために認可されている（Ｙｏｋｏｉ Ｋ，２００７）。
【０００５】
従って、胸腺腫、特に胸腺癌を治療するための新しい強力な物質に対する医学的要求は満たされていない。本発明はこの問題に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３；１０５（４）：５４６−５１
【非特許文献２】Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００８；６５（２）：１０９−２０
【非特許文献３】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．，２００５；２８（４）：６１１−６
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００８；５５（１−２）：１７−２８
【非特許文献５】Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．，２００７；２（１）：７３−８
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＣＤＫ（特に、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体）及びＴＲＫＡシグナル伝達経路を抑制することができ、胸腺腫、特に胸腺癌の増殖の抑制に有効である低分子量化合物を提供する。
【０００８】
所望活性を示す本発明の化合物は、タンパク質キナーゼのＡＴＰポケットを標的するように設計されたピラゾロキナゾリンである。前記化合物はＣＤＫの強力なＡＴＰ競合性阻害剤であると判明した。前記化合物はＴＲＫＡに対しても著しい阻害能力を示すことが判明した。
【０００９】
本発明の化合物は、その生物学的活性にてらして胸腺腫及び胸腺癌を患っている患者集団に対する治療の開発に対して新しい方針を与える。
【００１０】
実際、フェーズＩ研究で２人の胸腺癌患者は客観的腫瘍応答を得た。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
第１の態様で、本発明は、胸腺腫の治療方法において使用するための式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１３】
本明細書中で使用されている用語「胸腺腫」は、１９９９ ＷＨＯ分類により示される６つの組織学的カテゴリー（タイプＡ、ＡＢ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｃ）（Ｒｏｓａｉ Ｊ，Ｓｏｂｉｎ Ｌ．，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｙｍｕｓ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９９）を含み、従って胸腺腫サブタイプＢ３を分化胸腺癌として分類し、胸腺腫サブタイプＣを胸腺癌として分類する最新のＷＨＯ分類（２００４）（Ｔｒａｖｉｓ Ｗら編，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｌｕｎｇ、ｐｌｅｕｒａ，ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ｈｅａｒｔ，Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｕｒｓ，Ｌｙｏｎ：ＩＡＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００４）に従って「胸腺腫」及び「胸腺癌」組織学を含む。
【００１４】
好ましい実施形態では、上記した式（Ｉ）を有する化合物を胸腺癌の治療方法において使用する。
【００１５】
式（Ｉ）を有する化合物は化学名８−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸メチルアミドを有する。この化合物はＷＯ２００４１０４００７に記載されているように製造され得、タンパク質キナーゼ阻害活性を有し、よって抗腫瘍剤として治療において有用である。特に、式（Ｉ）を有する化合物の好ましい製造方法は上に挙げた国際特許出願の実施例５８に記載されている。
【００１６】
式（Ｉ）を有する化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸等）との酸付加塩が含まれる。
【００１７】
式（Ｉ）を有する化合物の考えられる異性体及びその混合物、並びにその代謝物及び医薬的に許容され得る生物前駆体（別称プロドラッグ）のすべての使用が特許請求されている発明の範囲内である。プロドラッグはインビボで式（Ｉ）を有する活性親薬物を放出する共役結合化合物である。
【００１８】
被験者が式（Ｉ）に従う化合物での治療により恩恵を受ける疾患または望ましくない状態を有すると判定されると、該被験者に対して治療有効量の前記化合物が投与され得る。医療または臨床担当者が被験者の疾患または状態の診断の一部として前記判定をなし得る。前記化合物は前記状態の予防においても使用され得、被験者が１つ以上の状態を有する可能性を減らすと見られ得る。
【００１９】
本明細書中で使用されている化合物の「治療有効量」は所期目的を達成するのに十分な量を指す。有効量の決定は所望効果の達成に基づいて当業者の裁量の範囲内である。有効量は複数の要因に依存するが、前記要因には被験者のサイズ及び／または被験者が罹患している疾患または望ましくない状態が進行している程度が含まれるが、これらに限定されない。有効量は化合物を被験者に対して１回または時間をかけて周期的に投与するかに依存する。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）を有する化合物は被験者を治療するために意図されている。本明細書中で使用されている用語「被験者」は哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には哺乳動物網のメンバー、すなわちヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー、及び他の類人猿及び猿属）；耕作用動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；家畜（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）；実験動物（例えば、ラット、マウス及びモルモットのような齧歯類）等が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には鳥類、魚類等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
明細書中で使用されている用語「治療する」は治療効果を達成することを含む。治療効果とは、治療を受けている基礎疾患を根絶または改善させることを意味する。例えば、癌患者の場合、治療効果には基礎癌の根絶または改善が含まれる。また、治療効果は、患者は基礎疾患になお悩んでいるという事実があるが、患者で改善が見られるように基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善で達成される。
【００２２】
本発明の別の目的は、胸腺腫の治療方法において使用するための（ａ）上に定義した式（Ｉ）を有する化合物及び（ｂ）１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を含む治療用配合剤である。好ましくは、胸腺腫は胸腺癌である。
【００２３】
細胞増殖抑制性または細胞傷害性化学物質の例には、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミドやイホスファミドのようなナイトロジェンマスタード）、アルキル化様剤（例えば、シスプラチンやカルボプラチンのような白金誘導体）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ドキソルビシンやエピルビシンのようなアントラサイクリン、及びエトポシドのようなポドフィロトキシン）、微小管阻害薬（例えば、タキサン、ビンクリスチン及びメイタンシン）、ステロイド、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞サイクル阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤等が含まれる。
【００２４】
本発明は、胸腺腫、好ましくは胸腺癌の治療において使用するための上に定義した式（Ｉ）を有する化合物を医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物にも関する。
【００２５】
更なる実施形態で、本発明に従う医薬組成物は更に１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を含む。
【００２６】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常慣用方法に従って製造され、適切な医薬形態で投与される。
【００２７】
例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン）；滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール）；結合剤（例えば、澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば、澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸澱粉ナトリウム）；飽和剤；染料；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）；並びに通常、医薬製剤中に使用されている非毒性の医薬的に不活性の物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣コーティングまたはフィルムコーティング方法を用いて製造され得る。
【００２８】
経口投与用分散液は、例えばシロップ剤、エマルション剤または懸濁液剤であり得る。
【００２９】
例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロース、またはサッカロース＋グリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
【００３０】
懸濁液剤及びエマルション剤は、担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。
【００３１】
治療に使用する場合、式（Ｉ）を有する化合物を被験者に対して約１０〜約４００ｍｇ／ｍ２の体表面／日の用量レベルで投与する。約２０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量レベルが特に適した範囲である。成人被験者の場合、約２０〜約８００ｍｇ／投与、より好ましくは約４０〜約４００ｍｇ／投与の用量の連続１〜２８日間を非限定例として使用し得る。治療の好ましいスケジュールは、４週サイクルで３週間の間１５０ｍｇ／日で４日間治療した後、残りの３日間休薬することからなる。或いは、以下の治療スケジュールも適切である：２週サイクルで１５０ｍｇ／日の用量で７日間治療した後、残りの７日間休薬する。または、３週サイクルで４８〜７２ｍｇ／ｍ２／日（約８０〜１２０ｍｇ／日に相当する）の用量で１４日間治療した後、残りの７日間休薬する。上記した治療スケジュールは医学的兆候が現れるまで周期的に繰り返されると意図される。
【００３２】
本明細書に開示されている用量よりも少ないまたは多い用量を所要により使用し得る。しかしながら、前記用量は多数の変数に依存して変更され得、前記変数には使用する化合物の活性、治療対象の状態、投与モード、治療レジメン、個々の被験者の要件、治療対象の状態の重症度及び担当医の判断が含まれるが、これらに限定されない。個々の治療レジメンに関する変数の数は多く、これらの推奨値から大きく逸脱することも一般的であるので、上記範囲は単なる示唆である。
【００３３】
限定を加えることなく本発明を更に説明する目的で、ここに以下の実施例を提示する。
【実施例１】
【００３４】
キナーゼについてのシンチレーション近傍アッセイ（ＳＰＡ）フォーマット
本アッセイにより、試験化合物で得られる特定酵素のキナーゼ活性の阻害を調べることができる。異なるキナーゼを平行して試験することができる。
【００３５】
ビオチニル化基質をγ３３−ＡＴＰトレーサーを含めたＡＴＰの存在下で特定キナーゼによりトランス−リン酸化する。反応の終わりに、リン酸化した基質をストレプトアビジンを被覆したＳＰＡビーズを用いて捕捉する。濃い５Ｍ ＣｓＣｌ溶液を添加し、混合物を４時間インキュベートする。こうすると、ＳＰＡビーズは取り込まれていない放射標識ＡＴＰを含有するＣｓＣｌ溶液の上部に浮き上がる。
【００３６】
リン酸化の程度をβ−カウンターを用いて調べる。このアッセイで、式（Ｉ）を有する化合物はＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体に対して強力な阻害活性（ＩＣ５Ｏ＝４５ｎＭ）を示し、密接に関連するＣＤＫ、すなわちＣＤＫ１、ＣＤＫ４及びＣＤＫ５に対しても活性（それぞれ、ＩＣ５０＝３９８、１６０及び２６５ｎＭ）を示し、トロポミオシン関連キナーゼＡ（ＴＲＫＡ）に対しても活性（ＩＣ５０＝５３Ｍ）を示す。
【実施例２】
【００３７】
胸腺癌患者で得られた客観的腫瘍応答
最初２００２年５月に胸腺癌と診断され、２００７年７月には肺への転移を伴う進行度３となり、２００７年９月にフェーズＩ臨床トライアルに入った２４才の女性患者で客観的腫瘍応答が得られた。４週サイクルで３週間の間４日間治療した後、残り３日間休薬する治療スケジュールで式（Ｉ）を有する化合物を１５０ｍｇの１日用量で投与した。治療を１０サイクル実施した後、患者は固形腫瘍のＲＥＣＩＳＴ基準（Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ，Ａｒｂｕｃｋ Ｓ，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ＥＡ，Ｗａｎｄｅｒｓ Ｊ，Ｋａｐｌａｎ ＲＳ，Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ｌら，Ｎｅｗ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２０００；９２（３）：２０５−２１６）により部分的な腫瘍応答（ＰＲ）を示し、基準と比較して標的病巣の合計が３１．２％低下した。ＰＲは１ヶ月後確認され、第１３サイクルまでに基準と比較して標的病巣の合計が３７．６％低下したことが立証された。臨床トライアルで治療を受ける前、患者は胸腺癌のために次のように他の治療を受けていた。２００５年１月〜２００５年６月の間はアドリアマイシン（登録商標）、シトキサン（登録商標）、シスプラチン；２００６年２月〜２００６年５月の間はイホスファミド；２００６年１０月〜２００７年６月の間はタキソール（登録商標）、カルボプラチン；２００７年６月〜２００７年７月の間はアドリアマイシン（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ビンクリスチン。患者はまた２００２年５月に手術を受け、２００２年７月及び２００６年７月に放射線治療を受けていた。
【実施例３】
【００３８】
２番目の胸腺癌患者で得られた客観的腫瘍応答
最初２００６年５月に胸腺癌と診断され、２００７年１０月には肺、骨及び腹膜に転移した６２才の男性患者で別の客観的応答が得られた。この患者は２００８年１２月にフェーズＩ臨床トライアルの治療を始めた。４週サイクルで３週間の間４日間治療した後、残り３日間休薬する治療スケジュールで式（Ｉ）を有する化合物を１５０ｍｇの１日用量で投与した。治療を６サイクル実施した後、患者はＲＥＣＩＳＴ基準により部分的な腫瘍応答（ＰＲ）を示し、基準及び安定な非標的病巣と比較して標的病巣の合計が３０％低下した。ＰＲは１ヶ月後確認され、基準及び安定な非標的病巣と比較して標的病巣の合計が４０％低下した。臨床トライアルで治療を受ける前、患者は２００７年１１月〜２００８年３月の間に１ラインの化学療法（シスプラチン／ゲムシタビン）を受けた。２００６年５月に手術を受け、２００６年９月に放射線治療を受けた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胸腺腫の治療方法において使用するための式（Ｉ）
【化１】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
胸腺腫は胸腺癌である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
胸腺腫の治療方法において使用するための（ａ）請求項１に定義されている式（Ｉ）を有する化合物及び（ｂ）１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を含む治療用配合剤。
【請求項４】
胸腺腫は胸腺癌である請求項３に記載の治療用配合剤。
【請求項５】
胸腺腫の治療において使用するための請求項１に定義されている式（Ｉ）を有する化合物を医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項６】
胸腺腫の治療方法において使用するための１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を更に含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
胸腺腫は胸腺癌である請求項５または６のどちらか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１】
胸腺腫の治療方法において使用するための式（Ｉ）
【化１】
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
胸腺腫は胸腺癌である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
胸腺腫の治療方法において使用するための（ａ）請求項１に定義されている式（Ｉ）を有する化合物及び（ｂ）１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を含む治療用配合剤。
【請求項４】
胸腺腫は胸腺癌である請求項３に記載の治療用配合剤。
【請求項５】
胸腺腫の治療において使用するための請求項１に定義されている式（Ｉ）を有する化合物を医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項６】
胸腺腫の治療方法において使用するための１つ以上の細胞傷害性または細胞増殖抑制性化学物質を更に含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
胸腺腫は胸腺癌である請求項５または６のどちらか一項に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１２−５２０８４６（Ｐ２０１２−５２０８４６Ａ）
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５００２０９（Ｐ２０１２−５００２０９）
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３３１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６０２８
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３３１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０６０２８
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（３０７０１２４０３）ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ (55)
【Ｆターム（参考）】
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