苦味の改善された医薬組成物
【課題】嚥下困難な高齢者にも服用しやすく、ベシル酸アムロジピンの苦味が隠蔽された医薬組成物を提供すること。
【解決手段】ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する被覆剤により被覆されている組成物であって、被覆剤がベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．５〜１．５重量部である組成物。
【解決手段】ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する被覆剤により被覆されている組成物であって、被覆剤がベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．５〜１．５重量部である組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベシル酸アムロジピン（日本医薬品一般的名称）の苦味が隠蔽された服用しやすい医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベシル酸アムロジピンは、ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが、ベシル酸アムロジピンは、不快な苦味を有することが知られている。そこで、その苦味を隠蔽するため、たとえば水溶性高分子等で被覆された錠剤が市販されているが、錠剤を被覆すると嚥下機能の低下した高齢者では服用が困難である等の問題がある。
また、上記問題を解決するため、被覆層を有しない経口固形組成物が提案されている（特許文献１）。しかしながら、本文献では苦味に関する記述は一切無い。
本発明者が検討を行ったところ、従来の方法では苦味の隠蔽が十分ではなく、服用のコンプライアンスの低下を招きかねないと考えられた。
【特許文献１】特開２００６−３０６７５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、嚥下困難な高齢者にも服用しやすく、ベシル酸アムロジピンの苦味が隠蔽された医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、ベシル酸アムロジピンを水不溶性高分子等で被覆することにより所期の目的を達成する医薬組成物が得られることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【０００５】
すなわち、本発明によれば、
［１］ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する被覆剤により被覆されている組成物であって、被覆剤がベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．５〜１．５重量部である組成物、
［２］［１］に記載の組成物を素錠、顆粒剤、細粒剤、または散剤とした製剤を提供することができる。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の医薬組成物によれば、嚥下機能の低下した高齢者でも服用が容易であるばかりでなく、ベシル酸アムロジピンの苦味を隠蔽することで服薬のコンプライアンスの低下を防ぐことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において使用されるベシル酸アムロジピンの原末は、錠剤化後の適度な溶出速度を得るために、平均粒子径（光散乱法による測定値）は５μｍ〜１００μｍ、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。
本発明において使用される製剤上の添加物としては、被覆剤としてエチルセルロース、及びその分散液などの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液などの水不溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。胃溶性高分子としては、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などの胃溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。腸溶性高分子としては、メタアクリル酸コポリマーＬ、及びその分散液などの腸溶性アクリル酸系共重合体が挙げられる。
なお、これら被覆剤の使用量は、苦味の隠蔽及び生物学的利用率の低下を考慮し、ベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．１〜２重量部、好ましくは０．５〜１．５重量部である。
本発明において使用される賦形剤としてＤ−マンニトール等の糖アルコール類、トウモロコシ澱粉等の澱粉類、乳糖、結晶セルロース、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
本発明において使用される結合剤としては、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン等が挙げられる。
また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等が挙げられ、なかでもクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
また、甘味料としてサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア等を使用することができる。
さらに、滑沢剤としてタルクやステアリン酸マグネシウム等を使用することができる。
【実施例１】
【０００８】
ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）３０５．４ｇ、トウモロコシ澱粉３５４．６ｇを流動層造粒コーティング機（パウレック製：ＭＰ-０１）に投入し、エチルセルロース水分散液５８６．７ｇ、トリアセチン４４ｇ、Ｄ−マンニトール４４ｇ、精製水６４５．４ｇを混合した液を噴霧し、下記組成のコーティング粒子Ａを得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
トウモロコシ澱粉 ８．０
エチルセルロース水分散液（固形分） ４．０
トリアセチン １．０
Ｄ−マンニトール １．０
次に、Ｄ−マンニトール９０４ｇ、タルク６４ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ１９．２ｇを水３６４．８ｇに溶解した結合液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した整粒品１２３．４ｇに、実施例１にて得られたコーティング粒子Ａ２１ｇ、クロスポビドン８ｇ、コーンスターチ６ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９Ｋ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
コーティング粒子Ａ ２１．０
Ｄ−マンニトール １１３．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６
【０００９】
比較例１
ベシル酸アムロジピンの安定保持に関する比較実験に供するため、ベシル酸アムロジピン４２ｇ、Ｄ−マンニトール７６２ｇ、タルク４８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ１４．４ｇを水２７３．６ｇに溶解した結合液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した整粒品４３３．２ｇにクロスポビドン２４ｇ、トウモロコシ澱粉１８ｇ及びステアリン酸マグネシウム４．８ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９Ｋ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
Ｄ−マンニトール １２７．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６
【００１０】
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１６．５ｇをエタノール９０ｇと水９０ｇの混合液に加え、撹拌し溶解させた。これに酸化チタン３．０ｇとタルク０．５ｇを加え、撹拌してコーティング液を調製した。
次に比較例１で製造した素錠をコーティング機に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧することにより、被覆錠とし、乾燥させて下記組成の錠剤を得た（１錠当たり１６４．０ｍｇ）。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
Ｄ−マンニトール １２７．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．１
【００１１】
試験例１（錠剤の官能試験）
（１）試験方法
実施例１及び比較例１で得た錠剤について、パネラー５人によりベシル酸アムロジピンの苦味抑制効果の官能試験を行った。それぞれの錠剤を口に含んでから苦味を感じるまでの時間を「苦味マスキング時間」とし、下記の結果を得た。
苦味マスキング時間［秒］
実施例１ ３１±４
比較例１ ７±２
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、極めて効果的に苦味を抑制し得ることが判った。
【００１２】
試験例２（口腔内崩壊試験）
（１）試験方法
実施例１及び比較例２で得た錠剤について、パネラー５人により口腔内崩壊試験を行った。それぞれの錠剤を口に含んでから錠剤の形状を感じなくなるまでの時間を「口腔内崩壊時間」とし、下記の結果を得た。
口腔内崩壊時間［秒］
実施例１ ２８±７
比較例２ １１３±１５
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例２の錠剤と比べ迅速な口腔内崩壊時間を示し、嚥下困難な患者でも服用が容易であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００１３】
本発明によれば、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが苦味を有するベシル酸アムロジピンを、嚥下機能の低下した高齢者でも服用が容易であるばかりでなく、苦味を隠蔽することで服薬のコンプライアンスの低下を防ぐことができる医薬組成物を医療現場に提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベシル酸アムロジピン（日本医薬品一般的名称）の苦味が隠蔽された服用しやすい医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベシル酸アムロジピンは、ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗剤であり、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが、ベシル酸アムロジピンは、不快な苦味を有することが知られている。そこで、その苦味を隠蔽するため、たとえば水溶性高分子等で被覆された錠剤が市販されているが、錠剤を被覆すると嚥下機能の低下した高齢者では服用が困難である等の問題がある。
また、上記問題を解決するため、被覆層を有しない経口固形組成物が提案されている（特許文献１）。しかしながら、本文献では苦味に関する記述は一切無い。
本発明者が検討を行ったところ、従来の方法では苦味の隠蔽が十分ではなく、服用のコンプライアンスの低下を招きかねないと考えられた。
【特許文献１】特開２００６−３０６７５４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、嚥下困難な高齢者にも服用しやすく、ベシル酸アムロジピンの苦味が隠蔽された医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した。その結果、ベシル酸アムロジピンを水不溶性高分子等で被覆することにより所期の目的を達成する医薬組成物が得られることを見出し、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。
【０００５】
すなわち、本発明によれば、
［１］ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する被覆剤により被覆されている組成物であって、被覆剤がベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．５〜１．５重量部である組成物、
［２］［１］に記載の組成物を素錠、顆粒剤、細粒剤、または散剤とした製剤を提供することができる。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の医薬組成物によれば、嚥下機能の低下した高齢者でも服用が容易であるばかりでなく、ベシル酸アムロジピンの苦味を隠蔽することで服薬のコンプライアンスの低下を防ぐことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において使用されるベシル酸アムロジピンの原末は、錠剤化後の適度な溶出速度を得るために、平均粒子径（光散乱法による測定値）は５μｍ〜１００μｍ、より好ましくは１０μｍ〜５０μｍである。
本発明において使用される製剤上の添加物としては、被覆剤としてエチルセルロース、及びその分散液などの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー分散液などの水不溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。胃溶性高分子としては、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体などの胃溶性アクリル酸系共重合体などが挙げられる。腸溶性高分子としては、メタアクリル酸コポリマーＬ、及びその分散液などの腸溶性アクリル酸系共重合体が挙げられる。
なお、これら被覆剤の使用量は、苦味の隠蔽及び生物学的利用率の低下を考慮し、ベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．１〜２重量部、好ましくは０．５〜１．５重量部である。
本発明において使用される賦形剤としてＤ−マンニトール等の糖アルコール類、トウモロコシ澱粉等の澱粉類、乳糖、結晶セルロース、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられる。
本発明において使用される結合剤としては、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン等が挙げられる。
また、本発明において使用される崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉等が挙げられ、なかでもクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
また、甘味料としてサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア等を使用することができる。
さらに、滑沢剤としてタルクやステアリン酸マグネシウム等を使用することができる。
【実施例１】
【０００８】
ベシル酸アムロジピン（平均粒子径：約２０μｍ）３０５．４ｇ、トウモロコシ澱粉３５４．６ｇを流動層造粒コーティング機（パウレック製：ＭＰ-０１）に投入し、エチルセルロース水分散液５８６．７ｇ、トリアセチン４４ｇ、Ｄ−マンニトール４４ｇ、精製水６４５．４ｇを混合した液を噴霧し、下記組成のコーティング粒子Ａを得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
トウモロコシ澱粉 ８．０
エチルセルロース水分散液（固形分） ４．０
トリアセチン １．０
Ｄ−マンニトール １．０
次に、Ｄ−マンニトール９０４ｇ、タルク６４ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ１９．２ｇを水３６４．８ｇに溶解した結合液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した整粒品１２３．４ｇに、実施例１にて得られたコーティング粒子Ａ２１ｇ、クロスポビドン８ｇ、コーンスターチ６ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．６ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９Ｋ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
コーティング粒子Ａ ２１．０
Ｄ−マンニトール １１３．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６
【０００９】
比較例１
ベシル酸アムロジピンの安定保持に関する比較実験に供するため、ベシル酸アムロジピン４２ｇ、Ｄ−マンニトール７６２ｇ、タルク４８ｇを流動層造粒機（パウレック製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ１４．４ｇを水２７３．６ｇに溶解した結合液を用いて造粒した。得られた顆粒を乾燥し、ＪＩＳ３０メッシュの篩にて篩過した整粒品４３３．２ｇにクロスポビドン２４ｇ、トウモロコシ澱粉１８ｇ及びステアリン酸マグネシウム４．８ｇを加え、均一に混合した。次いで、この混合物をロータリー式打錠機（菊水製作所製：クリンプレスコレクト１９Ｋ型）で圧縮成型し、下記組成の錠剤を得た。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
Ｄ−マンニトール １２７．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６
【００１０】
比較例２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１６．５ｇをエタノール９０ｇと水９０ｇの混合液に加え、撹拌し溶解させた。これに酸化チタン３．０ｇとタルク０．５ｇを加え、撹拌してコーティング液を調製した。
次に比較例１で製造した素錠をコーティング機に投入し、先に調製したコーティング液を噴霧することにより、被覆錠とし、乾燥させて下記組成の錠剤を得た（１錠当たり１６４．０ｍｇ）。
［成 分］ ［１錠当たりの重量（ｍｇ）］
ベシル酸アムロジピン ７．０
Ｄ−マンニトール １２７．０
タルク ８．０
ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ２．４
クロスポビドン ８．０
トウモロコシ澱粉 ６．０
ステアリン酸マグネシウム １．６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．３
酸化チタン ０．６
タルク ０．１
【００１１】
試験例１（錠剤の官能試験）
（１）試験方法
実施例１及び比較例１で得た錠剤について、パネラー５人によりベシル酸アムロジピンの苦味抑制効果の官能試験を行った。それぞれの錠剤を口に含んでから苦味を感じるまでの時間を「苦味マスキング時間」とし、下記の結果を得た。
苦味マスキング時間［秒］
実施例１ ３１±４
比較例１ ７±２
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例１の錠剤と比べ、極めて効果的に苦味を抑制し得ることが判った。
【００１２】
試験例２（口腔内崩壊試験）
（１）試験方法
実施例１及び比較例２で得た錠剤について、パネラー５人により口腔内崩壊試験を行った。それぞれの錠剤を口に含んでから錠剤の形状を感じなくなるまでの時間を「口腔内崩壊時間」とし、下記の結果を得た。
口腔内崩壊時間［秒］
実施例１ ２８±７
比較例２ １１３±１５
（２）以上の結果から、本発明に係る実施例１の錠剤は、比較例２の錠剤と比べ迅速な口腔内崩壊時間を示し、嚥下困難な患者でも服用が容易であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００１３】
本発明によれば、高血圧症や狭心症の改善のために使用されている有用な医薬であるが苦味を有するベシル酸アムロジピンを、嚥下機能の低下した高齢者でも服用が容易であるばかりでなく、苦味を隠蔽することで服薬のコンプライアンスの低下を防ぐことができる医薬組成物を医療現場に提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する被覆剤により被覆されている組成物であって、被覆剤がベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．５〜１．５重量部である組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物を素錠、顆粒剤、細粒剤、または散剤とした製剤。
【請求項１】
ベシル酸アムロジピン単独又はベシル酸アムロジピンと賦形剤との混合物が水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子からなる群の１種または２種以上を含有する被覆剤により被覆されている組成物であって、被覆剤がベシル酸アムロジピン１重量部に対し０．５〜１．５重量部である組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物を素錠、顆粒剤、細粒剤、または散剤とした製剤。
【公開番号】特開２００８−１３３２３２（Ｐ２００８−１３３２３２Ａ）
【公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３２１３１６（Ｐ２００６−３２１３１６）
【出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【出願人】（５９３０３００７１）大原薬品工業株式会社 (40)
【Ｆターム（参考）】
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