血中ＣｏＱ１０量を増加させる医薬組成物
【課題】血中ＣｏＱ１０量を増加させる医薬組成物を提供すること。
【解決手段】トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【解決手段】トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０からなる群より選ばれる３種以上を含有する医薬組成物（特に、ＣｏＱ１０量を増加させる医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣｏＱ１０は、ミトコンドリアでのＡＴＰ産生、すなわちエネルギー産生に不可欠な物質であるとともに、ミトコンドリア以外の細胞内や血液中にも存在し、抗酸化物質としても機能している。ＣｏＱ１０は生体として重要かつ不可欠な成分であるため、生体はみずから合成しているが、２０代でピークを示し、加齢とともにＣｏＱ１０のレベルは低下してくる。（以上、非特許文献１参照）
加齢以外にＣｏＱ１０欠乏傾向を示すという報告がある疾患として、糖尿病、腎不全、肝硬変や肝癌等の肝疾患、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア異常などが知られている。このような疾患以外にも、スタチン剤投与を受けている患者、低血圧症の人、激しい運動をする人などで血中ＣｏＱ１０濃度が低下することが知られている。（以上、非特許文献２）
上記のような場合においてＣｏＱ１０を投与することの意義が示唆されてきており、これら以外でも、脂肪の燃焼を活発にさせることによる体脂肪減量目的、鬱血性心不全症状の改善、動悸・息切れ・むくみ・冷え症の改善、免疫システムを刺激した抗癌補助目的、歯周病治療の補助目的、男性不妊症の治療、スキンケアなどへの利用が実施又は提案されている。（以上、非特許文献３）
本邦では、基礎治療施行中の軽度及び中度の鬱血性心不全症状にＣｏＱ１０の１日３０ｍｇ投与が認められている（非特許文献４）。
一方で、鬱血性心不全症例における１日５０〜３００ｍｇ投与の推奨や癌の治療を目的とした免疫システムの刺激に１日３９０ｍｇの投与が有効との報告がある（非特許文献３）。さらに、パーキンソン病の治療において１日１２００ｍｇ投与群で４４％の病態の進行抑制がみられ統計的に有意な効果が得られた（非特許文献５）。このような高用量の投与で有効な症例報告は今後さらに増加するものと予想される。
【０００３】
これまでに、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０からなる群より選ばれる３種以上を含有する医薬組成物又はそのような医薬組成物の可能性を示唆したものとして以下の報告がある。
１）ＣｏＱ１０、カテキン、Ｌ−カルニチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１及びビタミンＢ２の１０種類を配合したサプリメントが市販されている（非特許文献６参照）。
２）軽度な心疾患により、日常生活の身体活動を少し超えたときに起こる、動悸、息切れ及びむくみの緩和を効能にもつ、ＣｏＱ１０、トコフェロール、ニコチン酸アミド及びリボフラビンの合剤が市販されている（非特許文献７参照）。
３）ＣｏＱ１０に、ビタミンＥを始めとしたビタミン群、アミノ酸類、ＤＨＡ、ＥＰＡ又はポリフェノール等の他の素材、を配合したＣｏＱ１０含有商品の開発が示唆されている（非特許文献８参照）。
４）有効成分として、ビタミンＢ２、ビタミンＣ及びビタミンＥを含有する血中脂質改善剤が知られている（特許文献１参照）。
５）ユージノール、フラボノイド、植物性エストロゲン、プロアントロシアニジン、セレン、ユビキノン（ＣｏＱ１０）、カトチノイド又は植物性フェノール化合物の内の１つ以上と伴に１つ以上の抗酸化ビタミンを有してなる、呼吸器疾患の予防又は治療を補助するための栄養補助食品が知られている（特許文献２参照）
しかし、これまでに、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０からなる群より選ばれる３種以上を含有する医薬組成物が、血中ＣｏＱ１０量を顕著に増加させたという報告は存在せず、又、そのような示唆もされてもいない。
【特許文献１】特開昭６０−４１６１１号公報
【特許文献２】特表２００４−５３０４０７号公報
【非特許文献１】「アニムス（Ａｎｉｍｕｓ）」、第３６巻、２００４年、ｐ．３７−４０
【非特許文献２】“ＣｏＱ１０”、「online」、三菱化学ビーシーエル、［平成18年1月11日検索］、インターネット 〈http://www.mbcl.co.jp/topics/topic02.html〉
【非特許文献３】“コエンザイムＱ１０”、「online」、丸美屋和漢薬研究所、［平成18年1月6日検索］、インターネット 〈URL :http://www.naoru.com/CoQ10.htm〉
【非特許文献４】「医療薬 日本医薬品集」、第２８版、じほう、２００５年、ｐ．２３７８
【非特許文献５】“特集１ 女性に優しい医療”、「online」、予防医療普及推進委員会、［平成18年1月11日検索］、インターネット 〈http://yobou.com/contents/tokushu/report/t35_03.html〉
【非特許文献６】「健康産業流通新聞」、２００４年１２月９日号
【非特許文献７】「大衆薬辞典」、第９版、じほう、２００４−２００５年、ｐ．１１８
【非特許文献８】「ニューフードインダストリー（Ｎｅｗ Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）」、第４５巻、第７号、２００３年、ｐ．２３−２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のように、ＣｏＱ１０は生体にとって必要不可欠な物質であり、とりわけ上述のような疾患等におけるＣｏＱ１０の補充は有意義なものである。しかし、ＣｏＱ１０は他のビタミン類等に較べて大量に入手することが困難であり、価格も高価であることから、特に、長期にわたり服用する場合や、高用量投与が必要であるような場合には、患者の金銭的負担は非常に重くなり、十分な治療を行うことができないこと、ひいては服用を断念せざるを得ない事態を招いてしまうという課題があった。
そこで、本発明者は、
１）より少ないＣｏＱ１０の投与で、高用量のＣｏＱ１０の投与に匹敵するような血中ＣｏＱ１０量を実現することができる安全な併用物質の探索及び
２）ＣｏＱ１０以外の血中ＣｏＱ１０量を増加させる作用のある物質の探索
を目的として鋭意研究を重ねてきた。
その結果、ＣｏＱ１０に、トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類からなる群より選ばれる２種以上を併用することにより、ＣｏＱ１０単剤では予測できないほどの顕著な血中ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することを見出した。
さらに、トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類を併用した場合において、優れた血中ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、（１）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物であり、好適には、
（２）トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物、
（３）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物、
（４）トコフェロール類がコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール及び酢酸ｄｌ−α−トコフェロールからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（３）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（５）トコフェロール類が酢酸ｄ−α−トコフェロールである、（１）乃至（３）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（６）アスコルビン酸類がアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム及びアスコルビン酸ナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（７）アスコルビン酸類がアスコルビン酸である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（８）リボフラビン類がリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（７）のいずれか１項に記載された医薬組成物及び
（９）リボフラビン類が酪酸リボフラビンである、（１）乃至（７）のいずれか１項に記載された医薬組成物である。
また、本発明は、
（１０）ＣｏＱ１０の欠乏を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１１）ＣｏＱ１０の欠乏の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減させるための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１２）ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１３）ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１４）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である（１）に記載の医薬組成物及び
（１５）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上がキットである（１）に記載の医薬組成物である。
【０００６】
更に、本発明は、
（１６）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法、
（１７）哺乳動物に（１）乃至（９）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、ＣｏＱ１０の欠乏の治療方法又は予防方法及び
（１８）哺乳動物に（１）乃至（９）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、血中ＣｏＱ１０量を増加させる方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の医薬組成物は、低コストで顕著な血中ＣｏＱ１０量の増加作用を実現するため、体内のＣｏＱ１０欠乏傾向を示すような疾病等、例えば、糖尿病、腎不全、肝硬変や肝癌等の肝疾患、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア異常、スタチン剤服用者、低血圧者、激しい運動をする人、重労働者等に有用である。
【０００８】
さらに、体脂肪減量目的、鬱血性心不全症状の改善、動悸・息切れ・むくみ・冷え症の改善、免疫システムを刺激した抗癌補助目的、歯周病治療の補助、男性不妊症の治療、スキンケア目的などにも有用である。さらにまた、高用量の投与を必要とするような症例、例えば、鬱血性心不全、免疫システムの刺激、パーキンソン病等にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（定義）
本発明における、「ＣｏＱ１０」とは、ユビデカレノン、補酵素（コエンザイム）Ｑ１０、ユビキノン、ビタミンＱ、コエンザイムＱ（５０）、ユビキノン５０等と呼ばれる脂溶性ビタミン様物質であり、体内でも合成される。ミトコンドリア内でのＡＴＰ産生に関わる回路における補酵素としての機能が知られている。コエンザイムＱ１０の「１０」という数字は、構造中のイソプレンという化学構造の繰り返し単位の数を表している。また、ユビキノンの「ユビ」とは、ラテン語由来の「ｗｈｅｒｅ」であり、従って「ユビキノン」とは、どこにでも存在するキノンとなる。実際、その名の通り、ユビキノンは体内のあらゆる組織に分布している。
【００１０】
本発明における、「トコフェロール類」とは、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種であり、好適には、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール又は酢酸ｄｌ−α−トコフェロールであり、更に好適には、酢酸ｄ−α−トコフェロールである。
【００１１】
本発明における、「アスコルビン酸類」とは、アスコルビン酸及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種であり、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムであり、更に好適には、アスコルビン酸である。
【００１２】
本発明における、「リボフラビン類」とは、リボフラビン及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種であり、好適には、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムであり、更に好適には、酪酸リボフラビンである。
【００１３】
本発明における、「薬理上許容される塩」とは、本発明の有効成分が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１４】
「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【００１５】
「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【００１６】
本発明の有効成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。
【００１７】
本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【００１８】
本発明における、「ＣｏＱ１０量を増加させる」とは、血中ＣｏＱ１０量を臨床上意義のある程度までに増加させることを意味する。
【００１９】
本発明における、「ＣｏＱ１０の欠乏を治療又は予防する」とは、疾患等に起因する血中補酵素Ｑ１０量の減少を抑制すること、又は血中ＣｏＱ１０量を正常な値まで上昇させることを意味する。
【００２０】
本発明における、「ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等」とは、ＣｏＱ１０を現在の常用量（１日３０ｍｇ）以上に投与した場合、さらに良好な結果が期待できるものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、糖尿病、腎不全、肝硬変や肝癌等の肝疾患、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア異常、鬱血性心不全、動悸、息切れ、むくみ、冷え症、肥満、癌、歯周病、男性不妊症等の疾患以外にも、スタチン剤服用者、低血圧者、激しい運動をする人、重労働者及び紫外線暴露者、等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の有効成分は、同時に、順次又は別個に投与することができるが、一般に、臨床上は同時に投与するのが便利であり、それゆえ、配合剤として投与することが好ましい。また、製剤技術上、当該両化合物を物理的に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に、順次又は別個に投与することもできる。
【００２２】
本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００２３】
本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
【００２４】
（有効成分の入手方法及び含有量等）
ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びユビデカレノン（ＣｏＱ１０）は第１４改正日本薬局方に収載されている。
上記以外の成分についても、広く市販されており容易に入手できる。
【００２５】
本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において、１日量（６錠）中に含有する各有効成分の量は以下の通りである。
トコフェロール類の含有量は、０．５ｍｇ乃至２０００ｍｇであり、好適には、５ｍｇ乃至６００ｍｇである。
アスコルビン酸類の含有量は、１ｍｇ乃至６０００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至３０００ｍｇである。
リボフラビン類の含有量は、０．１ｍｇ乃至２００ｍｇであり、好適には、１ｍｇ乃至６０ｍｇである。
ＣｏＱ１０の含有量は、０．１ｍｇ乃至２００ｍｇであり、好適には、１ｍｇ乃至７０ｍｇである。
【００２６】
本発明の医薬組成物が液剤の場合において、各有効成分の含有量は以下の通りである。
トコフェロール類の含有量は、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至６０ｍｇ／ｍＬである。
アスコルビン酸類の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至６００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２ｍｇ／ｍＬ乃至３００ｍｇ／ｍＬである。
リボフラビン類の含有量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至１０ｍｇ／ｍＬである。
ＣｏＱ１０の含有量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至７ｍｇ／ｍＬである。
本発明の医薬組成物において、各有効成分の投与量は、その有効成分の種類、剤形等により異なるが、通常以下の通りである。
トコフェロール類の投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
アスコルビン酸類の投与量は、０．０２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
リボフラビン類の投与量は、０．００２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．０２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
ＣｏＱ１０の投与量は、０．００２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．０２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１．４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２９】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００３０】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３１】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００３２】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
（実施例１）咀嚼錠
（１）１日投与量中の構成成分
（表１） ６錠中重量（ｍｇ）
構成成分 （１ａ） （１ｂ） （１ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
コハク酸ｄ−α−トコフェロール ３００ ３００ ２５０
アスコルビン酸 １０００ １０００ ８００
酪酸リボフラビン １２ １２ −
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
蔗糖脂肪酸エステル １８０ １８０ １８０
ケイ酸カルシウム ３００ ３００ ３００
メチルセルロース ７５ ７５ ７５
ヒドロキシプロピルセルロース ２７０ ２５０ ３００
エチルセルロース １２ １２ １２
結晶セルロース ２５ ２５ ２５
白糖 ２０００ ２０００ ２０００
乳糖 １２２６ １２１６ １４２８
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３４】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する
（実施例２）細粒剤
（１）１日投与量中の構成成分
（表２） ３包中重量（ｍｇ）
構成成分 （２ａ） （２ｂ） （２ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酢酸ｄ−α−トコフェロール ３００ ３００ ２５０
アスコルビン酸 １０００ １０００ ８００
酪酸リボフラビン １２ １２ −
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
トウモロコシデンプン ６００ ６００ ８５０
結晶セルロース ２４ ２５ ３０
精製白糖 ３０００ ２５００ ２５００
ポリソルベート８０ ８ １０ １５
ヒドロキシプロピルセルロース １７ １７ ３０
デキストリン ８９ ８９ ８９
香料（オレンジ油） ６ ６ ６
乳糖 ９４４ １４３１ １４００
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３５】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
【００３６】
（実施例３）カプセル剤
（１）１日投与量中の構成成分
（表３） ６カプセル中重量（ｍｇ）
構成成分 （３ａ） （３ｂ） （３ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酢酸ｄ−α−トコフェロール ３００ ３００ ２５０
アスコルビン酸 １０００ １０００ ８００
酪酸リボフラビン １２ １２ −
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
酸化マグネシウム １５０ １５０ １３０
トウモロコシデンプン ２００ ２００ ３５０
ポリソルベート８０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム １５ １５ １５
乳糖 ２６３ ２５３ ３６５
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３７】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
【００３８】
（実施例４）液剤
（１）１日投与量中の構成成分
（表４） ６０ｍＬ中重量（ｍｇ）
構成成分 （４ａ） （４ｂ） （４ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酢酸ｄ−α−トコフェロール ５０ ５０ ３５
アスコルビン酸 １００ １００ −
酪酸リボフラビン １０ １０ １０
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
安息香酸ナトリウム １８０ １８０ １８０
クエン酸 ２０ ２０ ６０
白糖 １５００ １５００ １５００
濃グリセリン ９０ １３０ ２１０
ポリビニルアルコール ８０ １００ １３０
エタノール（９５％） ５０ １６０ ２２０
精製水 残部 残部 残部
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３９】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じて液剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填して液剤を製する。
【００４０】
（試験例）
（１）被験物質
酢酸ｄ−α−トコフェロールは理研ビタミン（株）製造のものを、アスコルビン酸は日本ロッシュ（株）製造のものを、酪酸リボフラビンは三菱ウエルファーマ（株）製造のものを、ユビデカレノン（ＣｏＱ１０）は日清ファルマ（株）製造のものを使用した。
【００４１】
（２）動物
試験動物としては、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
【００４２】
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、ＴＯＲＰＡＣ社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
【００４３】
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００４４】
投与期間は１１日間とした。
【００４５】
（５）被験試料の調製
カプセル投与前１４および７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍＬ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００４６】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
【００４７】
（６）試験方法
血清総ＣｏＱ１０量はＨＰＬＣ−ＥＣＤ法を用いて求めた。
【００４８】
（７）試験結果
投与における血中総ＣｏＱ１０量を、投与２週間前および１週間前の血中総ＣｏＱ１０量の平均を１００として換算して求めた。
【００４９】
得られた結果を表５に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
【００５０】
（表５）
被験物質 血清総ＣｏＱ１０の変動率（％）
（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例２ａ（５００） １０６．６ １１５．８ １１７．７＊
ＣｏＱ１０（１０） １４５．０＊ １７３．６＊ １３８．５
実施例２ａ（５００） １７０．６＊ １９４．０＃ １８９．９＃
＋ＣｏＱ１０（１０）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
＊：ｐ＜０．０５ ＃：ｐ＜０．０１
ここで、実施例２ａは、実施例２−２ａの細粒剤（表２）を指し、実施例２ａ（５００ｍｇ／Ｋｇ）の有効成分の分量は、酢酸ｄ−α−トコフェロール（２５ｍｇ／Ｋｇ）＋アスコルビン酸（８３ｍｇ／Ｋｇ）＋酪酸リボフラビン（１ｍｇ／Ｋｇ）に相当する。
また、ｐはｐａｉｒｅｄ−ｔ−ｔｅｓｔによる投与前値との有意差検定結果を示す。
【００５１】
表５より、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類を含有する医薬組成物に優れた血中総ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することが判る。
さらに、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０を含有する医薬組成物は、ＣｏＱ１０単剤から予測できないよりいっそう優れた血中総ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することが判る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０からなる群より選ばれる３種以上を含有する医薬組成物（特に、ＣｏＱ１０量を増加させる医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＣｏＱ１０は、ミトコンドリアでのＡＴＰ産生、すなわちエネルギー産生に不可欠な物質であるとともに、ミトコンドリア以外の細胞内や血液中にも存在し、抗酸化物質としても機能している。ＣｏＱ１０は生体として重要かつ不可欠な成分であるため、生体はみずから合成しているが、２０代でピークを示し、加齢とともにＣｏＱ１０のレベルは低下してくる。（以上、非特許文献１参照）
加齢以外にＣｏＱ１０欠乏傾向を示すという報告がある疾患として、糖尿病、腎不全、肝硬変や肝癌等の肝疾患、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア異常などが知られている。このような疾患以外にも、スタチン剤投与を受けている患者、低血圧症の人、激しい運動をする人などで血中ＣｏＱ１０濃度が低下することが知られている。（以上、非特許文献２）
上記のような場合においてＣｏＱ１０を投与することの意義が示唆されてきており、これら以外でも、脂肪の燃焼を活発にさせることによる体脂肪減量目的、鬱血性心不全症状の改善、動悸・息切れ・むくみ・冷え症の改善、免疫システムを刺激した抗癌補助目的、歯周病治療の補助目的、男性不妊症の治療、スキンケアなどへの利用が実施又は提案されている。（以上、非特許文献３）
本邦では、基礎治療施行中の軽度及び中度の鬱血性心不全症状にＣｏＱ１０の１日３０ｍｇ投与が認められている（非特許文献４）。
一方で、鬱血性心不全症例における１日５０〜３００ｍｇ投与の推奨や癌の治療を目的とした免疫システムの刺激に１日３９０ｍｇの投与が有効との報告がある（非特許文献３）。さらに、パーキンソン病の治療において１日１２００ｍｇ投与群で４４％の病態の進行抑制がみられ統計的に有意な効果が得られた（非特許文献５）。このような高用量の投与で有効な症例報告は今後さらに増加するものと予想される。
【０００３】
これまでに、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０からなる群より選ばれる３種以上を含有する医薬組成物又はそのような医薬組成物の可能性を示唆したものとして以下の報告がある。
１）ＣｏＱ１０、カテキン、Ｌ−カルニチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１及びビタミンＢ２の１０種類を配合したサプリメントが市販されている（非特許文献６参照）。
２）軽度な心疾患により、日常生活の身体活動を少し超えたときに起こる、動悸、息切れ及びむくみの緩和を効能にもつ、ＣｏＱ１０、トコフェロール、ニコチン酸アミド及びリボフラビンの合剤が市販されている（非特許文献７参照）。
３）ＣｏＱ１０に、ビタミンＥを始めとしたビタミン群、アミノ酸類、ＤＨＡ、ＥＰＡ又はポリフェノール等の他の素材、を配合したＣｏＱ１０含有商品の開発が示唆されている（非特許文献８参照）。
４）有効成分として、ビタミンＢ２、ビタミンＣ及びビタミンＥを含有する血中脂質改善剤が知られている（特許文献１参照）。
５）ユージノール、フラボノイド、植物性エストロゲン、プロアントロシアニジン、セレン、ユビキノン（ＣｏＱ１０）、カトチノイド又は植物性フェノール化合物の内の１つ以上と伴に１つ以上の抗酸化ビタミンを有してなる、呼吸器疾患の予防又は治療を補助するための栄養補助食品が知られている（特許文献２参照）
しかし、これまでに、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０からなる群より選ばれる３種以上を含有する医薬組成物が、血中ＣｏＱ１０量を顕著に増加させたという報告は存在せず、又、そのような示唆もされてもいない。
【特許文献１】特開昭６０−４１６１１号公報
【特許文献２】特表２００４−５３０４０７号公報
【非特許文献１】「アニムス（Ａｎｉｍｕｓ）」、第３６巻、２００４年、ｐ．３７−４０
【非特許文献２】“ＣｏＱ１０”、「online」、三菱化学ビーシーエル、［平成18年1月11日検索］、インターネット 〈http://www.mbcl.co.jp/topics/topic02.html〉
【非特許文献３】“コエンザイムＱ１０”、「online」、丸美屋和漢薬研究所、［平成18年1月6日検索］、インターネット 〈URL :http://www.naoru.com/CoQ10.htm〉
【非特許文献４】「医療薬 日本医薬品集」、第２８版、じほう、２００５年、ｐ．２３７８
【非特許文献５】“特集１ 女性に優しい医療”、「online」、予防医療普及推進委員会、［平成18年1月11日検索］、インターネット 〈http://yobou.com/contents/tokushu/report/t35_03.html〉
【非特許文献６】「健康産業流通新聞」、２００４年１２月９日号
【非特許文献７】「大衆薬辞典」、第９版、じほう、２００４−２００５年、ｐ．１１８
【非特許文献８】「ニューフードインダストリー（Ｎｅｗ Ｆｏｏｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）」、第４５巻、第７号、２００３年、ｐ．２３−２８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述のように、ＣｏＱ１０は生体にとって必要不可欠な物質であり、とりわけ上述のような疾患等におけるＣｏＱ１０の補充は有意義なものである。しかし、ＣｏＱ１０は他のビタミン類等に較べて大量に入手することが困難であり、価格も高価であることから、特に、長期にわたり服用する場合や、高用量投与が必要であるような場合には、患者の金銭的負担は非常に重くなり、十分な治療を行うことができないこと、ひいては服用を断念せざるを得ない事態を招いてしまうという課題があった。
そこで、本発明者は、
１）より少ないＣｏＱ１０の投与で、高用量のＣｏＱ１０の投与に匹敵するような血中ＣｏＱ１０量を実現することができる安全な併用物質の探索及び
２）ＣｏＱ１０以外の血中ＣｏＱ１０量を増加させる作用のある物質の探索
を目的として鋭意研究を重ねてきた。
その結果、ＣｏＱ１０に、トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類からなる群より選ばれる２種以上を併用することにより、ＣｏＱ１０単剤では予測できないほどの顕著な血中ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することを見出した。
さらに、トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類を併用した場合において、優れた血中ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、（１）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物であり、好適には、
（２）トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物、
（３）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物、
（４）トコフェロール類がコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール及び酢酸ｄｌ−α−トコフェロールからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（３）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（５）トコフェロール類が酢酸ｄ−α−トコフェロールである、（１）乃至（３）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（６）アスコルビン酸類がアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム及びアスコルビン酸ナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（７）アスコルビン酸類がアスコルビン酸である、（１）乃至（５）のいずれか１項に記載された医薬組成物、
（８）リボフラビン類がリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、（１）乃至（７）のいずれか１項に記載された医薬組成物及び
（９）リボフラビン類が酪酸リボフラビンである、（１）乃至（７）のいずれか１項に記載された医薬組成物である。
また、本発明は、
（１０）ＣｏＱ１０の欠乏を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１１）ＣｏＱ１０の欠乏の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減させるための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１２）ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１３）ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物、
（１４）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である（１）に記載の医薬組成物及び
（１５）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上がキットである（１）に記載の医薬組成物である。
【０００６】
更に、本発明は、
（１６）トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法、
（１７）哺乳動物に（１）乃至（９）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、ＣｏＱ１０の欠乏の治療方法又は予防方法及び
（１８）哺乳動物に（１）乃至（９）のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、血中ＣｏＱ１０量を増加させる方法を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の医薬組成物は、低コストで顕著な血中ＣｏＱ１０量の増加作用を実現するため、体内のＣｏＱ１０欠乏傾向を示すような疾病等、例えば、糖尿病、腎不全、肝硬変や肝癌等の肝疾患、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア異常、スタチン剤服用者、低血圧者、激しい運動をする人、重労働者等に有用である。
【０００８】
さらに、体脂肪減量目的、鬱血性心不全症状の改善、動悸・息切れ・むくみ・冷え症の改善、免疫システムを刺激した抗癌補助目的、歯周病治療の補助、男性不妊症の治療、スキンケア目的などにも有用である。さらにまた、高用量の投与を必要とするような症例、例えば、鬱血性心不全、免疫システムの刺激、パーキンソン病等にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（定義）
本発明における、「ＣｏＱ１０」とは、ユビデカレノン、補酵素（コエンザイム）Ｑ１０、ユビキノン、ビタミンＱ、コエンザイムＱ（５０）、ユビキノン５０等と呼ばれる脂溶性ビタミン様物質であり、体内でも合成される。ミトコンドリア内でのＡＴＰ産生に関わる回路における補酵素としての機能が知られている。コエンザイムＱ１０の「１０」という数字は、構造中のイソプレンという化学構造の繰り返し単位の数を表している。また、ユビキノンの「ユビ」とは、ラテン語由来の「ｗｈｅｒｅ」であり、従って「ユビキノン」とは、どこにでも存在するキノンとなる。実際、その名の通り、ユビキノンは体内のあらゆる組織に分布している。
【００１０】
本発明における、「トコフェロール類」とは、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種であり、好適には、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール又は酢酸ｄｌ−α−トコフェロールであり、更に好適には、酢酸ｄ−α−トコフェロールである。
【００１１】
本発明における、「アスコルビン酸類」とは、アスコルビン酸及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種であり、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムであり、更に好適には、アスコルビン酸である。
【００１２】
本発明における、「リボフラビン類」とは、リボフラビン及びその薬理上許容される塩からなる群より選ばれる１種であり、好適には、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムであり、更に好適には、酪酸リボフラビンである。
【００１３】
本発明における、「薬理上許容される塩」とは、本発明の有効成分が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
【００１４】
「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【００１５】
「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。
【００１６】
本発明の有効成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。
【００１７】
本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【００１８】
本発明における、「ＣｏＱ１０量を増加させる」とは、血中ＣｏＱ１０量を臨床上意義のある程度までに増加させることを意味する。
【００１９】
本発明における、「ＣｏＱ１０の欠乏を治療又は予防する」とは、疾患等に起因する血中補酵素Ｑ１０量の減少を抑制すること、又は血中ＣｏＱ１０量を正常な値まで上昇させることを意味する。
【００２０】
本発明における、「ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等」とは、ＣｏＱ１０を現在の常用量（１日３０ｍｇ）以上に投与した場合、さらに良好な結果が期待できるものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、糖尿病、腎不全、肝硬変や肝癌等の肝疾患、甲状腺機能亢進症、パーキンソン病、フェニルケトン尿症、ミトコンドリア異常、鬱血性心不全、動悸、息切れ、むくみ、冷え症、肥満、癌、歯周病、男性不妊症等の疾患以外にも、スタチン剤服用者、低血圧者、激しい運動をする人、重労働者及び紫外線暴露者、等を挙げることができる。
【００２１】
本発明の有効成分は、同時に、順次又は別個に投与することができるが、一般に、臨床上は同時に投与するのが便利であり、それゆえ、配合剤として投与することが好ましい。また、製剤技術上、当該両化合物を物理的に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤を同時に、順次又は別個に投与することもできる。
【００２２】
本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００２３】
本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
【００２４】
（有効成分の入手方法及び含有量等）
ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びユビデカレノン（ＣｏＱ１０）は第１４改正日本薬局方に収載されている。
上記以外の成分についても、広く市販されており容易に入手できる。
【００２５】
本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において、１日量（６錠）中に含有する各有効成分の量は以下の通りである。
トコフェロール類の含有量は、０．５ｍｇ乃至２０００ｍｇであり、好適には、５ｍｇ乃至６００ｍｇである。
アスコルビン酸類の含有量は、１ｍｇ乃至６０００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至３０００ｍｇである。
リボフラビン類の含有量は、０．１ｍｇ乃至２００ｍｇであり、好適には、１ｍｇ乃至６０ｍｇである。
ＣｏＱ１０の含有量は、０．１ｍｇ乃至２００ｍｇであり、好適には、１ｍｇ乃至７０ｍｇである。
【００２６】
本発明の医薬組成物が液剤の場合において、各有効成分の含有量は以下の通りである。
トコフェロール類の含有量は、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．５ｍｇ／ｍＬ乃至６０ｍｇ／ｍＬである。
アスコルビン酸類の含有量は、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至６００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２ｍｇ／ｍＬ乃至３００ｍｇ／ｍＬである。
リボフラビン類の含有量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至１０ｍｇ／ｍＬである。
ＣｏＱ１０の含有量は、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至７ｍｇ／ｍＬである。
本発明の医薬組成物において、各有効成分の投与量は、その有効成分の種類、剤形等により異なるが、通常以下の通りである。
トコフェロール類の投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
アスコルビン酸類の投与量は、０．０２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
リボフラビン類の投与量は、０．００２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．０２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
ＣｏＱ１０の投与量は、０．００２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好適には、０．０２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１．４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。
【００２８】
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２９】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００３０】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００３１】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００３２】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３３】
（実施例１）咀嚼錠
（１）１日投与量中の構成成分
（表１） ６錠中重量（ｍｇ）
構成成分 （１ａ） （１ｂ） （１ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
コハク酸ｄ−α−トコフェロール ３００ ３００ ２５０
アスコルビン酸 １０００ １０００ ８００
酪酸リボフラビン １２ １２ −
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
蔗糖脂肪酸エステル １８０ １８０ １８０
ケイ酸カルシウム ３００ ３００ ３００
メチルセルロース ７５ ７５ ７５
ヒドロキシプロピルセルロース ２７０ ２５０ ３００
エチルセルロース １２ １２ １２
結晶セルロース ２５ ２５ ２５
白糖 ２０００ ２０００ ２０００
乳糖 １２２６ １２１６ １４２８
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３４】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する
（実施例２）細粒剤
（１）１日投与量中の構成成分
（表２） ３包中重量（ｍｇ）
構成成分 （２ａ） （２ｂ） （２ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酢酸ｄ−α−トコフェロール ３００ ３００ ２５０
アスコルビン酸 １０００ １０００ ８００
酪酸リボフラビン １２ １２ −
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
トウモロコシデンプン ６００ ６００ ８５０
結晶セルロース ２４ ２５ ３０
精製白糖 ３０００ ２５００ ２５００
ポリソルベート８０ ８ １０ １５
ヒドロキシプロピルセルロース １７ １７ ３０
デキストリン ８９ ８９ ８９
香料（オレンジ油） ６ ６ ６
乳糖 ９４４ １４３１ １４００
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３５】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
【００３６】
（実施例３）カプセル剤
（１）１日投与量中の構成成分
（表３） ６カプセル中重量（ｍｇ）
構成成分 （３ａ） （３ｂ） （３ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酢酸ｄ−α−トコフェロール ３００ ３００ ２５０
アスコルビン酸 １０００ １０００ ８００
酪酸リボフラビン １２ １２ −
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
酸化マグネシウム １５０ １５０ １３０
トウモロコシデンプン ２００ ２００ ３５０
ポリソルベート８０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム １５ １５ １５
乳糖 ２６３ ２５３ ３６５
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３７】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
【００３８】
（実施例４）液剤
（１）１日投与量中の構成成分
（表４） ６０ｍＬ中重量（ｍｇ）
構成成分 （４ａ） （４ｂ） （４ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酢酸ｄ−α−トコフェロール ５０ ５０ ３５
アスコルビン酸 １００ １００ −
酪酸リボフラビン １０ １０ １０
ＣｏＱ１０ − １０ ３０
安息香酸ナトリウム １８０ １８０ １８０
クエン酸 ２０ ２０ ６０
白糖 １５００ １５００ １５００
濃グリセリン ９０ １３０ ２１０
ポリビニルアルコール ８０ １００ １３０
エタノール（９５％） ５０ １６０ ２２０
精製水 残部 残部 残部
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００３９】
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じて液剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填して液剤を製する。
【００４０】
（試験例）
（１）被験物質
酢酸ｄ−α−トコフェロールは理研ビタミン（株）製造のものを、アスコルビン酸は日本ロッシュ（株）製造のものを、酪酸リボフラビンは三菱ウエルファーマ（株）製造のものを、ユビデカレノン（ＣｏＱ１０）は日清ファルマ（株）製造のものを使用した。
【００４１】
（２）動物
試験動物としては、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
【００４２】
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、ＴＯＲＰＡＣ社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
【００４３】
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００４４】
投与期間は１１日間とした。
【００４５】
（５）被験試料の調製
カプセル投与前１４および７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍＬ採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００４６】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
【００４７】
（６）試験方法
血清総ＣｏＱ１０量はＨＰＬＣ−ＥＣＤ法を用いて求めた。
【００４８】
（７）試験結果
投与における血中総ＣｏＱ１０量を、投与２週間前および１週間前の血中総ＣｏＱ１０量の平均を１００として換算して求めた。
【００４９】
得られた結果を表５に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
【００５０】
（表５）
被験物質 血清総ＣｏＱ１０の変動率（％）
（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 投与後１２日
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例２ａ（５００） １０６．６ １１５．８ １１７．７＊
ＣｏＱ１０（１０） １４５．０＊ １７３．６＊ １３８．５
実施例２ａ（５００） １７０．６＊ １９４．０＃ １８９．９＃
＋ＣｏＱ１０（１０）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
＊：ｐ＜０．０５ ＃：ｐ＜０．０１
ここで、実施例２ａは、実施例２−２ａの細粒剤（表２）を指し、実施例２ａ（５００ｍｇ／Ｋｇ）の有効成分の分量は、酢酸ｄ−α−トコフェロール（２５ｍｇ／Ｋｇ）＋アスコルビン酸（８３ｍｇ／Ｋｇ）＋酪酸リボフラビン（１ｍｇ／Ｋｇ）に相当する。
また、ｐはｐａｉｒｅｄ−ｔ−ｔｅｓｔによる投与前値との有意差検定結果を示す。
【００５１】
表５より、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類を含有する医薬組成物に優れた血中総ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することが判る。
さらに、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０を含有する医薬組成物は、ＣｏＱ１０単剤から予測できないよりいっそう優れた血中総ＣｏＱ１０量の増加作用が発現することが判る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【請求項２】
トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【請求項３】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【請求項４】
トコフェロール類がコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール及び酢酸ｄｌ−α−トコフェロールからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項５】
トコフェロール類が酢酸ｄ−α−トコフェロールである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項６】
アスコルビン酸類がアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム及びアスコルビン酸ナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項７】
アスコルビン酸類がアスコルビン酸である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項８】
リボフラビン類がリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項９】
リボフラビン類が酪酸リボフラビンである、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項１０】
ＣｏＱ１０の欠乏を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ＣｏＱ１０の欠乏の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減させるための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上がキットである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法。
【請求項１７】
哺乳動物に請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、ＣｏＱ１０の欠乏の治療方法又は予防方法。
【請求項１８】
哺乳動物に請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、血中ＣｏＱ１０量を増加させる方法。
【請求項１】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【請求項２】
トコフェロール類、アスコルビン酸類及びリボフラビン類を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【請求項３】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０を含有する、血中ＣｏＱ１０量を増加させるための医薬組成物。
【請求項４】
トコフェロール類がコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール及び酢酸ｄｌ−α−トコフェロールからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項５】
トコフェロール類が酢酸ｄ−α−トコフェロールである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項６】
アスコルビン酸類がアスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム及びアスコルビン酸ナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項７】
アスコルビン酸類がアスコルビン酸である、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項８】
リボフラビン類がリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上である、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項９】
リボフラビン類が酪酸リボフラビンである、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載された医薬組成物。
【請求項１０】
ＣｏＱ１０の欠乏を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ＣｏＱ１０の欠乏の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減させるための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等を治療又は予防するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＣｏＱ１０を大量に投与する必要のある疾患等の治療又は予防における、ＣｏＱ１０の使用量を低減するための、トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上が同一の医薬組成物中に含有する配合剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上がキットである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
トコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類及びＣｏＱ１０から選ばれる３種以上を同時に、順次又は別個に投与する方法。
【請求項１７】
哺乳動物に請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、ＣｏＱ１０の欠乏の治療方法又は予防方法。
【請求項１８】
哺乳動物に請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与する、血中ＣｏＱ１０量を増加させる方法。
【公開番号】特開２００６−２３２８１５（Ｐ２００６−２３２８１５Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１４６８７（Ｐ２００６−１４６８７）
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【出願人】（３０６０１４７３６）第一三共ヘルスケア株式会社 (176)
【Ｆターム（参考）】
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