この記載は、新しい複素環で置換された縮合ピラゾール誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せにおけるその使用、および、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造におけるその使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規の複素環で置換された縮合ピラゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せにおけるそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能不全を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）などの、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年記載された。
【０００７】
さらなる複素環により置換された縮合ピラゾール誘導体は、とりわけ、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９およびＷＯ００／０６５６９に、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として記載されている。しかしながら、これらの化合物は、例えば、それらの肝臓での挙動、それらの薬物動態的挙動、それらの用量−活性関係および／またはそれらの代謝経路などの、それらのインビボの特性に関して欠点を有することが判明した。
【０００８】
ある種の複素環により置換されたインダゾール類、および、緑内障および多発性硬化症における電位依存性ナトリウムチャネルの遮断のためのそれらの使用は、ＷＯ０１／５７０２４で特許請求されている。さらに、ＷＯ２００５／０３０１２１は、複素環により置換された縮合ピラゾール誘導体を、腫瘍障害の処置のために特許請求している。
【０００９】
A. Straub et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 781-784 (2001) は、化合物１−（２−フルオロベンジル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジンの穏やかな血管弛緩効果を報告している。様々な１−ベンジル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール誘導体が、G. Corsi et al., J. Med. Chem. 19 (6), 778-783 (1976) から知られている。
【００１０】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用し、先行技術から知られている化合物と比較して、改善された治療的プロフィールを有する新規物質を提供することであった。
【００１１】
この目的は、ここに記載する本発明の化合物により達成される。これらの化合物は、３位である種のＮＨ−酸性複素環に結合している縮合ピラゾールコア構造を特徴とする。
【発明の開示】
【００１２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＲ^３またはＮを表し、
Ｄは、ＡがＮである場合、ＣＨ、ＣＲ^３またはＮを表し、ＡがＣＨまたはＣＲ^３である場合、ＣＨまたはＣＲ^３を表し、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルを表し、これらは各々、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニルからなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキルを表し、これは、フッ素および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２は、式
【化２】

｛式中、
＊は、ピラゾール環への結合点を表し、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを表し、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、５員または６員の複素環および式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）からなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、上記Ｒ^４の意味を有し、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した（spiral-linked）３員ないし６員のシクロアルキル環を形成している｝
の基を表し、
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^３が１個より多く存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１４】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１５】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１８】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１９】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００２０】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし８個、１個ないし６個、および、１個ないし４個の炭素原子を各々有する、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００２１】
（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルである。好ましいのは、２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖アルキニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
【００２２】
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２３】
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２４】
モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２５】
ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個および１個ないし３個の炭素原子を各々有する２個の同一かまたは異なる直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２６】
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル］は、本発明に関して、１位に二重結合した酸素原子を有し、１位を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルおよびイソブチリル。
【００２７】
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルアミノは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびイソブチルアミド。
【００２８】
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシは、本発明に関して、１位に二重結合した酸素原子を有し、さらなる酸素原子を介して１位で結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシおよびイソブチルオキシ。
【００２９】
（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキルおよび（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個、３個ないし６個および５個ないし７個の環の炭素原子を各々有する単環式飽和シクロアルキル基である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３０】
５員または６員の複素環は、本発明に関して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの１個または２個の環のヘテロ原子を含有し、環の炭素原子を介して、または、必要に応じて、環の窒素原子を介して結合している、全部で５個または６個の環の原子を有する飽和複素環である。好ましいのは、ＮおよびＯからなる群からの１個または２個の環のヘテロ原子を有する５員または６員の複素環である。言及し得る例は：ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルである。好ましいのは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
【００３１】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３２】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００３３】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
ＡがＮを表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明に関して、また、好ましいのは、式中、
ＤがＣＨを表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明に関して、同様に、好ましいのは、式中、
Ｒ^１が、フェニルまたはチエニルを表し、その各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよいか、
または、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、その各々は、フッ素およびメチルからなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ａが、Ｎを表し、
Ｄが、ＣＨを表し、
Ｒ^１が、フェニルまたはチエニルを表し、その各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されているか、または、シクロヘプチルを表し、
Ｒ^２が、式
【化３】

｛式中、
＊は、ピラゾール環への結合点を表し、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アセトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルアミノ、アセチルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノおよび式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）からなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、上記Ｒ^４の意味を有し、
そして、Ｒ^７は、水素を表す｝
の基を表し、
Ｒ^３が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎが０または１の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３７】
本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａが、Ｎを表し、
Ｄが、ＣＨを表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し、それは、フッ素により一置換または二置換されており、
Ｒ^２が、式
【化４】

｛式中、
＊は、ピラゾール環への結合点を表し、
そして、
Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝
の基を表し、
そして、
ｎが、０の数を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３８】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
【００３９】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、以下のいずれかを特徴とする。
［Ａ］式（ＩＩ）
【化５】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、ヒドロキシルアミンで、式（ＩＩＩ）
【化６】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
のＮ'−ヒドロキシアミジンに変換し、次いで、これを、
【００４０】
［Ａ−１］塩基の存在下、ホスゲン、ホスゲン誘導体、例えばジホスゲンまたはトリホスゲン、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたは式（ＩＶ）
【化７】

（式中、Ｔ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルを表す）
のクロロホルメートにより、式（Ｉ−Ａ）
【化８】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
【００４１】
［Ａ−２］塩基の存在下、チオホスゲンまたはＮ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾールにより、式（Ｉ−Ｂ）
【化９】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
【００４２】
［Ａ−３］先ず、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾールにより、次いで、三フッ化ホウ素により、式（Ｉ−Ｃ）
【化１０】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換する、
あるいは、
【００４３】
［Ｂ］式（Ｖ）
【化１１】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有し、
そして、Ｔ^２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、先ず、ヒドラジンにより式（ＶＩ）
【化１２】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、
【００４４】
［Ｂ−１］ホスゲン、ホスゲン誘導体、例えばジホスゲンまたはトリホスゲン、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールにより、式（Ｉ−Ｄ）
【化１３】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
【００４５】
［Ｂ−２］式（ＶＩＩ）
【化１４】

（式中、Ｒ^５Ａは、上記Ｒ^５の意味を有するか、または、２,４−ジメトキシベンジルを表す）
のイソシアネートにより、式（ＶＩＩＩ）
【化１５】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、塩基を利用して、式（Ｉ−Ｅ）
【化１６】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に環化し、
【００４６】
Ｒ^５Ａが２,４−ジメトキシベンジルを表す変法では、次いで、対応する式（Ｉ−Ｅ）の化合物を、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化１７】

（式中、Ｒ^４Ａは、請求項１ないし請求項３のいずれかに示すＲ^４の意味を有するが、水素を表さず、
そして、Ｘ^１は、脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物により、式（Ｘ）
【化１８】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、２,４−ジメトキシベンジル基を、酸を利用して除去し、式（Ｉ−Ｆ）
【化１９】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
【００４７】
［Ｃ］式（ＸＩ）
【化２０】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、式（ＸＩＩ）
【化２１】

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、上記の意味を有する）
の化合物と結合させ、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、塩化ホスホリルにより、式（Ｉ−Ｇ）
【化２３】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に環化し、
得られる本発明による化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００４８】
工程（ＩＩ）→（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）、（ＶＩ）→（Ｉ−Ｄ）、（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（Ｉ−Ｅ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）用の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、トルエン、キシレンまたはこれらの溶媒の混合物を使用することである。
【００４９】
工程（Ｖ）→（ＶＩ）は、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール中、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル中、または、溶媒としてのこれらの混合物中で実施する。好ましいのは、メタノールとテトラヒドロフランの混合物を使用することである。
【００５０】
工程（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）は、好ましくは、水中、または、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの溶媒中で実施する。
【００５１】
工程（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）、（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）、（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）および（Ｉ−Ｅ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ^{（登録商標）}）または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。好ましいのは、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはピリジンを使用することである。
【００５２】
上述の反応は、一般的に、関連する反応パートナーの反応性に応じて、０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、これらの反応は、大気圧で実施する。
【００５３】
連続反応（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）は、文献に記載の方法と同様に実施する［Y. Kohara et al., J. Heterocycl. Chem. 37, 1419 (2000) 参照]。
【００５４】
工程（Ｘ）→（Ｉ−Ｆ）における２,４−ジメトキシベンジル保護基の除去に適するのは、特に、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸または硫酸などの酸である。この反応は、好ましくは、トルエンまたは酢酸中、＋２０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実施する。
【００５５】
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００５６】
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）のアミド形成に適する縮合剤は、例えば、カルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、または、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙ−ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と、また、塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせる。好ましいのは、ＤＣＣまたはＥＤＣであり、各場合でＨＯＢｔおよびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせる。
【００５７】
工程（ＸＩ）＋（ＸＩＩ）→（ＸＩＩＩ）は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃、好ましくは、０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００５８】
工程（ＸＩＩＩ）→（Ｉ−Ｇ）の環化は、過剰の塩化ホスホリルの中で、さらなる溶媒を用いずに、または、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、または、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンを、不活性溶媒として使用して、実施できる。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）
【化２４】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＶ）
【化２５】

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有し、
そして、Ｘ^２は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させることにより、製造できる。
【００６０】
工程（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンまたはクロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトン、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドを使用することである。
【００６１】
工程（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド類、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが含まれる。好ましいのは、炭酸セシウムを使用することである。
【００６２】
工程（ＸＩＶ）＋（ＸＶ）→（ＩＩ）は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５ｂａｒ）。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００６３】
式（ＸＩＶ）の化合物は、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、ＷＯ００／０６５６９；G.M. Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. 34, 789 (1997); H. Salkowski, Chem. Ber. 17, 506 (1884), ibid., 22, 2139 (1889); M.M. Abdel-Khalik et al., Synthesis, 1166 (2000)]。ＡがＮを表し、ＤがＣＨを表し、ｎが０を表す式（ＸＩＶ）の化合物は、また、２−フルオロピリジン（ＸＶＩ）
【化２６】

から、トリフルオロ酢酸エステルによりアシル化し、続いてヒドラジンと縮合し、式（ＸＶＩＩ）
【化２７】

の３−（トリフルオロメチル）ピラゾロピリジンを得、続いて（ＸＶＩＩ）をアンモニアと反応させることにより、得ることもできる（反応スキーム１参照）。
【００６４】
式（Ｖ）の化合物は、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる［例えば、WO 00/06569; Corsi et al., J. Med. Chem. 19, 778, 781 (1976); H. Harada et al., Chem. Pharm. Bull. 43, 1912 (1995); K. Rehse et al., Arch. Pharm. 337, 311 (2004) 参照］。例えば、ＡがＮを表し、ＤがＣＨを表し、ｎが０を表す式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）
【化２８】

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有する）
のヒドラジン誘導体を、式（ＸＩＸ）
【化２９】

（式中、Ｔ^２は上記の意味を有する）
のシアノピルビン酸エステルのナトリウム塩と反応させ、式（ＸＸ）
【化３０】

（式中、Ｒ^１およびＴ^２は、上記の意味を有する）
の５−アミノピラゾール−３−カルボン酸エステルを得、続いて（ＸＸ）を３−ジメチルアミノアクロレインと縮合することにより得ることができる（例えば、ＷＯ００／０６５６９に記載の製造方法を参照）。
【００６５】
同様に、例えば、ヒドラジン誘導体（ＸＶＩＩＩ）をテトラシアノエチレンと反応させて式（ＸＸＩ）
【化３１】

（式中、Ｒ^１は上記の意味を有する）
の５−アミノピラゾール−３,４−ジカルボニトリルを得、続いて（ＸＸＩ）をトリエチルオルトホルメートおよびアンモニアと反応させることにより、ＡおよびＤがＮを表し、ｎが１を表し、Ｒ^３が４−アミノを表す式（ＩＩ）の化合物を得ることも可能である［反応スキーム４参照；例えば、F. Gatta et al., J. heterocycl. Chem. 26, 613 (1989) 参照]。
【００６６】
式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、エステル加水分解により得ることができる。
式（ＩＶ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法と同様に製造できる。
【００６７】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化３２】

［（ａ）：１.ＬＤＡ、ＴＨＦ；２.ＣＦ_３ＣＯ_２Ｅｔ；３.ヒドラジン水和物；（ｂ）：ａｑ.ＮＨ_３；（ｃ）：Ｒ^１−ＣＨ_２−Ｘ、塩基；（ｄ）：ヒドロキシルアミン］。
【００６８】
スキーム２
【化３３】

［（ｅ）：イソブチルクロロホルメート；（ｆ）：Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール；（ｇ）：１.Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール；２.ＢＦ_３ｘＯＥｔ_２］。
【００６９】
スキーム３
【化３４】

［（ｈ）：ヒドラジン水和物；（ｉ）：Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；（ｋ）：Ｒ−ＮＣＯ、式中、Ｒ＝Ｒ^５またはＲ＝２,４−ジメトキシベンジル；（ｌ）：ａｑ.ＮａＯＨ；（ｍ）（Ｒ＝２,４−ジメトキシベンジル）：Ｒ^４Ａ−Ｘ、塩基；（ｎ）（Ｒ＝２,４−ジメトキシベンジル）：Ｈ_２ＳＯ_４／ＨＯＡｃまたはｐ−トルエンスルホン酸、トルエン］。
【００７０】
スキーム４
【化３５】

［（ｏ）：テトラシアノエチレン；（ｐ）：１.ＨＣ（ＯＥｔ）_３；２.ＮＨ_３；（ｑ）：ヒドロキシルアミン；（ｒ）：イソブチルクロロホルメート］。
【００７１】
スキーム５
【化３６】

［（ｓ）：ＮａＯＨ、水／ジオキサン；（ｔ）：ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ｉＰｒ_２ＥｔＮ；（ｕ）：ＰＯＣｌ_３］。
【００７２】
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００７３】
本発明による化合物は、さらなる処置選択肢をもたらし、薬学を拡大する。先行技術から知られている物質と比較して、本発明による化合物は、驚くべきことに、改善された治療的プロフィールを有する。本発明による化合物の利点は、特に、経口投与後のそれらの血漿濃度の増加である。
【００７４】
本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内ｃＧＭＰの増加により媒介される。さらに、本発明による化合物は、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供給源、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの、ｃＧＭＰ濃度を高める物質の効果を増強する。
【００７５】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害、再灌流障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００７６】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置、並びに創傷治癒の促進に使用できる。
【００７７】
本発明による化合物は、さらに、急性および慢性肺疾患、例えば、呼吸促迫症候群（ＡＬＩ、ＡＲＤＳ）および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の処置、並びに、急性および慢性腎不全の処置に適する。
【００７８】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００７９】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞（脳卒中）、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００８０】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００８１】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００８４】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００８５】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（rivaroxaban）（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン（apixaban）、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００９２】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１０２】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１１７】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１１８】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１１９】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１２０】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１２１】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１２２】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１２３】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１２４】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１２５】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１２６】
Ａ．実施例
略号：
【表１】

【０１２７】
ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２８】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ; HPLC 装置タイプ: Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３１】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相Ａ：水中の０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；グラジエント：０−３分１０％Ｂ、３−２７分１０％→９５％Ｂ、２７−３４分９５％Ｂ、３４−３８分１０％Ｂ。
【０１３２】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent series 1100を備えた Micromass Platform LCZ; カラム: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３３】
方法７（分析用ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３４】
方法８（分析用ＨＰＬＣ）：
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３５】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化３７】

【０１３６】
段階ａ）：
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化３８】

−７５℃で、２−フルオロピリジン（２.００ｇ、２０.６ｍｍｏｌ）を、新たに製造したＴＨＦ（６０ｍｌ）中のＬＤＡ（２２.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。溶液をこの温度で４時間撹拌する。トリフルオロ酢酸エチル（１８.４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、次いで迅速に添加し、内部温度は約４０℃に上昇する。混合物をもう一度−７５℃に冷却し、次いで、ヒドラジン水和物（２８.９ｇ、５７７ｍｍｏｌ）を添加する。続いて、反応混合物を７０℃で６時間加熱する。次いで、揮発性成分を減圧下で除去する。水（３００ｍｌ）を残渣に添加し、激しく撹拌しながら、混合物を短時間加熱して沸騰させる。混合物を室温に冷まし、吸引濾過する。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、活性炭で脱色する。濃縮し、表題化合物５０ｇ（理論値の５５％）を僅かに黄色がかった固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 14.67 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.60 分.; MS (ESIpos): m/z = 188 [M+H]⁺.
【０１３７】
段階ｂ）：
１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化３９】

３３％強度の水性アンモニア溶液（１０ｍｌ）中、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中、１４０℃で１０分間加熱する。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を７０℃で酢酸エチル１００ｍｌおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌによりトリチュレートする。不溶性成分をその温度で吸引濾過し、濾液を濃縮する。乾燥により、表題化合物３４６ｍｇ（理論値の９０％）を明るいベージュ色の結晶として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 15.02 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 1.30 分.; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]⁺.
【０１３８】
段階ｃ）：
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化４０】

アルゴン下、炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中の１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ、８８％純度、１.２２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ臭化ベンジル（２５３ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、１Ｎ塩酸１.５ｍｌおよびＤＭＳＯ３ｍｌを添加する。得られる溶液を、分取ＨＰＬＣ（方法５）により直接精製する。これにより、表題化合物２５０ｍｇ（理論値の８１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.88 (s, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.38 分.; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]⁺.
【０１３９】
段階ｄ）：
１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化４１】

ヒドロキシルアミン塩酸塩６８９ｍｇ（９.９１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１.３８１ｍｌ（１.００３ｇ、９.９１１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加する。添加後、混合物を１０分間撹拌し、形成される沈殿を濾過する。１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル５００ｍｇ（１.９８２ｍｍｏｌ）を濾液に少しずつ添加し、反応混合物を７５℃で１６時間撹拌する。混合物を冷却し、次いで水２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、粗生成物７１８ｍｇを得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 1): R_t = 1.82 分.; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.33 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 2H), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.57-8.59 (m, 1H).
【０１４０】
実施例２Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド
【化４２】

エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート［ＷＯ０３／０９５４５１、実施例２Ａに従い製造］５００ｍｇ（１.６７１ｍｍｏｌ）を、メタノール３ｍｌおよびＴＨＦ１.５ｍｌの混合物中に溶解する。ヒドラジン一水和物１.６２５ｍｌ（１.６７２ｇ、３３.４１１ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を６５℃で４時間加熱する。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、粗生成物５４０ｍｇを得、これ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 2): R_t = 1.47 分.; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.51 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 8.54 (dd, J = 8.1 および 1.5, 1H), 8.66 (dd, J = 4.4 および 1.5, 1H), 9.72 (br. s, 1H).
【０１４１】
実施例３Ａ
２,４−ジメトキシベンジルイソシアネート
【化４３】

２,４−ジメトキシベンジルアミン３６８ｍｇ（２.２００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液１５ｍｌを添加する。トリホスゲン６５２ｍｇ（２.２００ｍｍｏｌ）を少しずつ、０℃に冷却した反応混合物に添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣（４３７ｍｇ）をこれ以上精製せずに次の反応に使用する［表題化合物の製造には、B.M. Trost, D.R. Fandrick, Org. Lett. 2005, 7, 823-826も参照］。
【０１４２】
実施例４Ａ
Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−｛［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキサミド
【化４４】

１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド６００ｍｇ（２.０５７ｍｍｏｌ、実施例２Ａの粗生成物）を、ジクロロメタン６ｍｌに溶解し、２,４−ジメトキシベンジルイソシアネート４３７ｍｇ（２.２６３ｍｍｏｌ、実施例３Ａの粗生成物）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。形成した沈殿を濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物８２５ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.62, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 8.3 および 2.2, 1H), 6.52 (d, J = 2.2, 1H), 6.66 (br. s, 1H), 7.12-7.26 (m, 4H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.1 および 1.2, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4 および 1.5, 1H), 10.14 (s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.98 分.; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺.
【０１４３】
実施例５Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４５】

Ｎ−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−｛［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキサミド８０６ｍｇ（実施例４Ａ、１.６８６ｍｍｏｌ）を、２％水性水酸化ナトリウム溶液２４ｍｌに懸濁し、還流下で１６時間加熱する。冷却後、１Ｎ塩酸を使用して反応混合物をｐＨ３に酸性化する。形成される沈殿を濾過し、乾燥し、次いで酢酸エチルでトリチュレートする。固体を濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物３１８ｍｇ（理論値の３７％、ＬＣ／ＭＳによると純度９１％）。濾液を１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、さらに表題化合物２８８ｍｇ（理論値の３６％、ＬＣ／ＭＳによると純度９７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.5 および 2.4, 1H), 6.49 (d, J = 2.4, 1H), 6.59 (d, J = 8.5, 1H), 6.90-6.98 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1 および 1.5, 1H), 8.66 (dd, J = 4.6 および 1.5, 1H), 12.18 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.33 分.; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺.
【０１４４】
実施例６Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４６】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン１００ｍｇ（実施例５Ａ、０.２１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに溶解する。炭酸セシウム１４２ｍｇ（０.４３４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン６２ｍｇ（０.４３４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１０９ｍｇ（理論値の９９％、ＬＣ／ＭＳによると純度９４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.51 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.28-6.30 (m, 1H), 6.49 (d, J = 2.5, 1H), 6.63 (d, J = 8.6, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1 および 4.4, 1H), 8.54 (dd, J = 8.1 および 1.5, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4 および 1.5, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.55 分.; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.
【０１４５】
実施例７Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４７】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン１００ｍｇ（実施例５Ａ、０.１９７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに溶解する。炭酸セシウム１４２ｍｇ（０.４３４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン６８ｍｇ（０.４３４ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物７７ｍｇ（理論値の６５％、ＬＣ／ＭＳによると、純度８３％）。
LC/MS (方法 2): R_t = 2.51 分.; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.
【０１４６】
実施例８Ａ
２−｛［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド
【化４８】

１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド２００ｍｇ（０.６８６ｍｍｏｌ、実施例２Ａの粗生成物）を、ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、イソプロピルイソシアネート６４ｍｇ（０.７５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。形成された沈殿を濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１８０ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.06 (d, J = 6.6, 6H), 3.67-3.79 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 6.20 (d, J = 7.6, 1H), 7.13-7.44 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.1, 1H), 8.69 (d, J = 3.9, 1H), 10.01 (s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 1.87 分.; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]⁺.
【０１４７】
実施例９Ａ
１−（２,３−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化４９】

【０１４８】
段階ａ）：
１−（２,３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５０】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）および２,３−ジフルオロ臭化ベンジル（１４２ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１２７ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.93 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.29 分.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]⁺.
【０１４９】
段階ｂ）：
１−（２,３−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化５１】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−（２,３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から、表題化合物６５ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 3): R_t = 2.15 分.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]⁺.
【０１５０】
実施例１０Ａ
１−（２,５−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化５２】

【０１５１】
段階ａ）：
１−（２,５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５３】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）および２,５−ジフルオロ臭化ベンジル（１５８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）により、表題化合物１５０ｍｇ（理論値の８０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.88 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.44 分.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]⁺.
【０１５２】
段階ｂ）：
１−（２,５−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化５４】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−（２,５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（７５ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）から、表題化合物８４ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 3): R_t = 2.12 分.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]⁺.
【０１５３】
実施例１１Ａ
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化５５】

【０１５４】
段階ａ）：
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５６】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ臭化ベンジル（１５８ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ）から、表題化合物１６１ｍｇ（理論値の８６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.88 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.20 分.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]⁺.
【０１５５】
段階ｂ）：
１−（２,６−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化５７】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−（２,６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）から、表題化合物１００ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 1): R_t = 1.84 分.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]⁺.
【０１５６】
実施例１２Ａ
１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化５８】

【０１５７】
段階ａ）：
１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、９０％純度、０.６２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（クロロメチル）チオフェン（１２５ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）から、表題化合物１３０ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.97 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H).
【０１５８】
段階ｂ）：
１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化６０】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）から、表題化合物６０ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 1): R_t = 2.00 分.; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]⁺.
【０１５９】
実施例１３Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−プロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６１】

実施例５Ａの４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２.５ｍｌ）に懸濁し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７８ｍｇ、１.９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１−ヨードプロパン（４２１ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２０時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２４１ｍｇ（理論値の７４％）を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.79 (tq, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.27 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.27 7.34 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.69 分.; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.
【０１６０】
実施例１４Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−イソブチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６２】

実施例１３Ａと同様に、４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−メチルプロパン（４５６ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２４１ｍｇ（理論値の７２％）を白色結晶として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.12-2.25 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.84 分.; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺.
【０１６１】
実施例１５Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６３】

実施例１３Ａと同様に、表題化合物を４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（４２１ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）から合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２４９ｍｇ（理論値の７４％）を無色油状物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.47 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.72 分.; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.
【０１６２】
実施例１６Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２−フルオロエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６４】

実施例１３Ａと同様に、表題化合物を４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（３１４ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）から合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより合成し、表題化合物２５０ｍｇ（理論値の７６％）を白色結晶として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.18 (dt, J = 26.9, 4.8 Hz, 2H), 4.81 (dt, J = 47.2, 4.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.45 分.; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺.
【０１６３】
実施例１７Ａ
２−（２,２−ジフルオロエチル）−４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６５】

実施例１３Ａと同様に、４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１,１−ジフルオロエタン（３５８ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）から表題化合物を合成する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物２７３ｍｇ（理論値の７６％）を白色結晶として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.60 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.33 (dt, J = 15.0, 3.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.45 (tt, J = 54.8, 3.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.55 分.; MS (ESIpos): m/z = 525 [M+H]⁺.
【０１６４】
実施例１８Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２,２,２−トリフルオロエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６６】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；１００ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３.０ｍｌ）に懸濁し、炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロメチルスルホネート（１２２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２０時間撹拌した後、混合物をさらに３時間６０℃に温める。次いで、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１１９ｍｇ（理論値の９９％）をベージュ色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.81 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.87 分.; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.
【０１６５】
実施例１９Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６７】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；５０％純度、５００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２.０ｍｌ）に懸濁し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６５ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、２−ヨードエタノール（３５４ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２０時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１９９ｍｇ（理論値の７３％）を明るいベージュ色の固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.90 (br. s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.29 分.; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺.
【０１６６】
実施例２０Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６８】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；５０％純度、５００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２.５ｍｌ）に懸濁し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６５ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、３−ヨード−１−プロパノール（３８８ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２０時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１６３ｍｇ（理論値の５５％）を明るいベージュ色の固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.93 (tt, J = 7.1, 6.2 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 6.2, 5.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.36 分.; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.
【０１６７】
実施例２１Ａ
４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化６９】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；２５０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６５ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（３３８ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（７６２ｍｇ、２.０６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、混合物を氷水中に撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機相の濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物３００ｍｇ（理論値の９４％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.92 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.37 (m, 6H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.57 分.; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]⁺.
【０１６８】
実施例２２Ａ
３−｛４−（２,４−ジメトキシベンジル）−３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝プロパンニトリル
【化７０】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例５Ａ；１９４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（４.２ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（２.０ｍｌ）と共に室温で２日間撹拌する。次いで、エタノール（４ｍｌ）を添加し、混合物を還流で加熱する。混合物を未溶解の残渣から吸引濾過する。濾液中に、さらなる生成物画分が沈殿する。この画分を吸引濾過し、全部で１９３ｍｇ（理論値の８９％）の表題化合物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.26 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.50 分.; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]⁺.
【０１６９】
実施例２３Ａ
１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化７１】

【０１７０】
段階ａ）：
１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７２】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ臭化ベンジル（１３０ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１１５ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.88 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.40 (q, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.44 分.; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]⁺.
【０１７１】
段階ｂ）：
１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化７３】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物６４ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 3): R_t = 2.09 分.; MS (ESIpos): m/z = 286 [M+H]⁺.
【０１７２】
実施例２４Ａ
１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化７４】

【０１７３】
段階ａ）：
１−（２,４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７５】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ臭化ベンジル（１４２ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）により、表題化合物１２４ｍｇ（理論値の７３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.85 (s, 2H), 7.10 (dt, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.29 分.; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]⁺.
【０１７４】
段階ｂ）：
１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化７６】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−（２,４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（６８ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）から、表題化合物７６ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 3): R_t = 2.15 分.; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]⁺.
【０１７５】
実施例２５Ａ
１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化７７】

【０１７６】
段階ａ）：
１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化７８】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フルオロ臭化ベンジル（１８８ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）から表題化合物１５４ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.87 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.59 分.; MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]⁺.
【０１７７】
段階ｂ）：
１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化７９】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（６４ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）から、表題化合物７１ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 4): R_t = 2.25 分.; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]⁺.
【０１７８】
実施例２６Ａ
１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８０】

【０１７９】
段階ａ）：
１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８１】

実施例１Ａ／段階ｃ）と同様に、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−メチル臭化ベンジル（１３９ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）から、表題化合物１２０ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.21 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.43 分.; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]⁺.
【０１８０】
段階ｂ）：
１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８２】

実施例１Ａ／段階ｄ）と同様に、１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（５１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）から、表題化合物５７ｍｇを粗生成物として得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 4): R_t = 2.25 分.; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]⁺.
【０１８１】
実施例２７Ａ
１−（シクロヘプチルメチル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８３】

【０１８２】
段階ａ）：
１−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化８４】

１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル２９０ｍｇ（２.０１２ｍｍｏｌ；実施例１Ａ／段階ｂ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート４１９ｍｇ（２.０１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６５６ｍｇ（２.０１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。続いて、さらに２００ｍｇのシクロヘプチルメチルメタンスルホネート（０.９６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３２０ｍｇ（０.９８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２日間撹拌する。さらに１８０ｍｇのシクロヘプチルメチルメタンスルホネート（０.８７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２８２ｍｇ（０.８６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２日間撹拌する。次いで水を添加し、反応混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をクロマトグラフィー的にシリカゲルで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→２：１）。これにより、表題化合物４３３ｍｇ（理論値の８５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.17-1.73 (m, 12H), 2.22-2.28 (m, 1H), 3.98 (d, J = 6.4, 2H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.4, 1H), 8.48 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.82 分.; MS (ESIpos): m/z = 255 [M+H]⁺.
【０１８３】
段階ｂ）：
１−（シクロヘプチルメチル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８５】

ヒドロキシルアミン塩酸塩３８３ｍｇ（５.５０４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド２５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.７６７ｍｌ（５５７ｍｇ、５.５０４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加する。添加終了後、混合物を１０分間撹拌し、形成された沈殿を濾過する。１−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル２８０ｍｇ（１.１０１ｍｍｏｌ）を少しずつ濾液に添加し、反応混合物を７５℃で１６時間撹拌する。混合物を冷却し、次いで水２５ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、粗生成物３８７ｍｇを得、それをこれ以上精製せずに次の反応に使用する。
LC/MS (方法 2): R_t = 2.13 分.; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]⁺.
【０１８４】
実施例２８Ａ
４−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８６】

【０１８５】
段階ａ）：
５−アミノ−３,４−ジシアノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール
【化８７】

エタノール２０ｍｌ中の２−フルオロベンジルヒドラジン１.０ｇ（７.１４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、テトラシアノエチレン１.００５ｇ（７.８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１時間還流で加熱する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。これにより、表題化合物７７２ｍｇ（理論値の４５％）を得る。
LC/MS (方法 1): R_t = 2.01 分.; MS (ESIneg): m/z = 240 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.32 (s, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.16-7.29 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.47 (s, 2H).
【０１８６】
段階ｂ）：
４−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化８８】

５−アミノ−３,４−ジシアノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール７７２ｍｇ（３.２０ｍｍｏｌ）を、トリエチルオルトホルメート１５ｍｌに溶解し、混合物を還流下で終夜加熱する。過剰のトリエチルオルトホルメートをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を室温でＮＨ_３溶液１０ｍｌ（７Ｎ、メタノール中）と１時間撹拌する。揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物６５０ｍｇ（理論値の５６％）を、７４％の純度（ＬＣ／ＭＳによる）で得る。生成物をこれ以上精製せずに次の段階に使用する。
LC/MS (方法 2): R_t = 1.72 分.; MS (ESIneg): m/z = 267 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.67 (s, 2H), 7.08-7.31 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.5-8.2 (br, 2H), 8.37 (s, 1H).
【０１８７】
段階ｃ）：
４−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシイミドアミド
【化８９】

ヒドロキシルアミン塩酸塩１３０ｍｇ（１.８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２６０μｌ（１.８６ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、形成された沈殿を吸引濾過する。４−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を濾液に添加する。反応混合物を７５℃で終夜撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１１０ｍｇ（理論値の９８％）を得、それをこれ以上精製せずに次の反応段階に使用する。
LC/MS (方法 6): R_t = 2.75 分.; MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.
【０１８８】
実施例２９Ａ
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９０】

【０１８９】
段階ａ）：
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【化９１】

エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート１０.０ｇ（３３.４１ｍｍｏｌ；ＷＯ０３／０９５４５１、実施例２Ａに従い製造）を、ジオキサン／水（１：１）５００ｍｌに溶解し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化すると、生成物が沈殿する。生成物を濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物８.７１ｇ（理論値の９６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.84 (s, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 13.40 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.69 分.; MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]⁺.
【０１９０】
段階ｂ）：
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化９２】

１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸５００ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍｌに懸濁する。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン１.６７ｇ（１２.９ｍｍｏｌ）を、次いでグリシンアミド塩酸塩３０５ｍｇ（２.７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３７４ｍｇ（２.７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ５７０ｍｇ（２.７７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでジクロロメタンおよび水で希釈し、相を分離する。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物４０９ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.09 (br. s, 1H), 7.12-7.27 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 3H), 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.51 分.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]⁺.
【０１９１】
実施例：
実施例１
３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９３】

１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド７１８ｍｇ（１.９８０ｍｍｏｌ、実施例１Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ピリジン０.１７６ｍｌ（１７２ｍｇ、２.１７８ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、２−エチルヘキシルクロロホルメート０.４３１ｍｌ（４０２ｍｇ、１.９８０ｍｍｏｌ、９５％純度）を滴下して添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌する。水２０ｍｌを添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をキシレン（異性体混合物）２５ｍｌに取り、還流下で１６時間加熱する。次いで、混合物を室温に冷却し、形成された沈殿を濾過する。かくして、生成物９２ｍｇを単離する。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、キシレン（異性体混合物）１０ｍｌを残渣に添加し、混合物を還流下でさらに１６時間加熱する。冷却後に形成される沈殿を濾過し、さらに２０１ｍｇの生成物を得る。かくして、全部で２９３ｍｇ（理論値の４８％）の標的化合物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.88 (s, 2H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.1 および 1.5, 1H), 8.68 (dd, J = 4.5 および 1.5, 1H), 12.67 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.15 分.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]⁺.
【０１９２】
実施例２
３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化９４】

１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド５１８ｍｇ（１.７２０ｍｍｏｌ、実施例１Ａの粗生成物）を、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール４０９ｍｇ（２.０６４ｍｍｏｌ、９０％純度）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。さらにＮ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール２０４ｍｇ（１.０３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌する。水５０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル、ジクロロメタンおよびＴＨＦの混合物で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。次いで、アルゴン雰囲気下、残渣を乾燥ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、三フッ化ホウ素／ジエチルエーテレート１.０９ｍｌ（１.２２１ｇ、８.６００ｍｍｏｌ）を添加する。室温で１６時間撹拌した後、水２０ｍｌを添加し、形成された沈殿を濾過する。固体をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、標的化合物２５０ｍｇ（理論値の４４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 8.1 および 1.4, 1H), 8.72 (dd, J = 4.5 および 1.4, 1H), 13.71 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.38 分.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]⁺.
【０１９３】
実施例３
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化９５】

１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボヒドラジド２３９ｍｇ（０.８３８ｍｍｏｌ、実施例２Ａの粗生成物）を、ＴＨＦ５ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール１６３ｍｇ（１.００３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で１.５時間加熱する。混合物の冷却後、水１０ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸で２回、そして飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。次いで、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、残っている沈殿を濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、標的化合物１２９ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.84 (s, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2 および 4.5, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 12.81 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.87 分.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]⁺.
【０１９４】
実施例４
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化９６】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン１０９ｍｇ（０.２１６ｍｍｏｌ、実施例６Ａ）を、トルエン３ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸５ｍｇと共に、還流下で１６時間加熱する。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物２８ｍｇ（理論値の４０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.41 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 8.1 および 1.4, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4 および 1.4, 1H), 12.39 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 3): R_t = 2.06 分.; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]⁺.
【０１９５】
実施例５
２−エチル−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化９７】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−２−エチル−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン７６ｍｇ（０.１２９ｍｍｏｌ、実施例７Ａ、８３％純度）を、トルエン３ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸５ｍｇと共に、還流下で１６時間加熱する。冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物３１ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.30 (t, J = 7.2, 3H), 3.80 (q, J = 7.2, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.32-7.44 (m, 2H), 8.54 (dd, J = 8.1 および 1.5, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4 および 1.5, 1H), 12.37 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.05 分.; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]⁺.
【０１９６】
実施例６
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化９８】

２−｛［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−イソプロピルヒドラジンカルボキサミド５０ｍｇ（０.１３５ｍｍｏｌ、実施例８Ａ）を、２％強度水性水酸化ナトリウム溶液１ｍｌに懸濁し、混合物を還流下で７２時間加熱する。冷却後、反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、０.１％トリフルオロ酢酸を含む、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物７ｍｇ（理論値の１５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.41 (d, J = 6.8, 6H), 5.10 (sept, J = 6.8, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.02 分.; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]⁺.
【０１９７】
実施例７
３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
【化９９】

１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド６５０ｍｇ（１.９８０ｍｍｏｌ、実施例１Ａの粗生成物）を、アセトニトリル２０ｍｌに溶解し、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾール８４２ｍｇ（４.３６０ｍｍｏｌ）および１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン９５０μｌ（９８５ｍｇ、７.９２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。後処理に、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。溶液を５％強度クエン酸で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をジクロロメタンでトリチュレートする。沈殿を濾過し、高真空下で乾燥する。これにより、標的化合物４１７ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.81 (s, 2H), 7.07-7.22 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.01 分.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]⁺.
【０１９８】
実施例８
３−［１−（２,３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１００】

１−（２,３−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド６５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、実施例９Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ１.３ｍｌに溶解し、ピリジン１９μｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、イソブチルクロロホルメート２８μｌ（０.２１ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を先ず０℃で４０分間撹拌し、次いで２００℃でマイクロ波オーブン中で２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により直接精製する。これにより、表題化合物３７ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
LC/MS (方法 1): R_t = 2.26 分.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.92 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.35 (br. s, 1H).
【０１９９】
実施例９
３−［１−（２,５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０１】

１−（２,５−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド８４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、実施例１０Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ１.７ｍｌに溶解し、ピリジン２５μｌ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、イソブチルクロロホルメート３６μｌ（３７.８ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、水２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をキシレン４ｍｌおよび１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート２００μｌに溶解し、２００℃で、マイクロ波オーブン中、２時間撹拌する。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。これにより、表題化合物６０ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
LC/MS (方法 2): R_t = 2.03 分.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.86 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.32 (br. s, 1H).
【０２００】
実施例１０
３−［１−（２,６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０２】

１−（２,６−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド１００ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、実施例１１Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、ピリジン２９μｌ（２８.７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、イソブチルクロロホルメート４３μｌ（４５ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで水２０ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をキシレン１０ｍｌに溶解し、還流下で３日間撹拌する。冷却後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。これにより、表題化合物４７ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.87 (s, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 8.44 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.99 分.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]⁺.
【０２０１】
実施例１１
３−｛１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１０３】

実施例９と同様に、１−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド（６０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ；実施例１２Ａの粗生成物）から、表題化合物４２ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 5.94 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 13.38 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.12 分.; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]⁺.
【０２０２】
実施例１２
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１０４】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン５３ｍｇ（０.１１４ｍｍｏｌ；実施例５Ａの粗生成物、９７％純度）を、トルエン２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸５ｍｇと共に、還流下で１６時間加熱する。冷却後、形成される沈殿を濾過し、１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液に取る。未溶解成分を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。抽出物を１Ｎ塩酸で酸性化し、形成される沈殿を濾過し、残渣を高真空下で乾燥する。これにより、表題化合物１３ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.81 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 8.49-8.51 (m, 1H), 8.68-8.69 (m, 1H), 11.85 (s, 1H), 12.18 (s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 1.74 分.; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]⁺.
【０２０３】
実施例１３
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−プロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１０５】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−プロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例１３Ａ；２０５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（１.５ｍｌ）と氷酢酸（４.０ｍｌ）の混合物中で、５０℃で４時間温める。次いで、混合物を氷水中に撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物１１２ｍｇ（理論値の７８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.75 (tq, J = 7.5, 6.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 12.37 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.08 分.; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]⁺.
【０２０４】
実施例１４
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−イソブチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１０６】

表題化合物を、実施例１３と同様に、４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−イソブチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例１４Ａ；２０９ｍｇ、０.４０５ｍｍｏｌ）から合成する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１００ｍｇ（理論値の６７％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.07-2.20 (m, 1H), 3.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 12.38 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.37 分.; MS (ESIpos): m/z = 367 [M+H]⁺.
【０２０５】
実施例１５
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１０７】

表題化合物を、実施例１３と同様に、４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−イソプロピル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例１５Ａ；２０５ｍｇ、０.４０８ｍｍｏｌ）から合成する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１０８ｍｇ（理論値の７５％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.39 (sept, J = 6.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 12.34 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.10 分.; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]⁺.
【０２０６】
実施例１６
２−（２−フルオロエチル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１０８】

表題化合物を、実施例１３と同様に、４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２−フルオロエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例１６Ａ；２１５ｍｇ、０.４２４ｍｍｏｌ）から合成する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物６２ｍｇ（理論値の４１％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.08 (dt, J = 26.7, 4.7 Hz, 2H), 4.76 (dt, J = 47.2, 4.7 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 12.49 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.85 分.; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]⁺.
【０２０７】
実施例１７
２−（２,２−ジフルオロエチル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１０９】

表題化合物を合成し、実施例１３と同様に、４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２,２−ジフルオロエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例１７Ａ；２３９ｍｇ、０.４５６ｍｍｏｌ）から合成する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物１０７ｍｇ（理論値の６３％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.23 (dt, J = 15.2, 3.5 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.39 (tt, J = 58.4, 3.5 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 12.63 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.98 分.; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.
【０２０８】
実施例１８
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２,２,２−トリフルオロエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１１０】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２,２,２−トリフルオロエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例１８Ａ；１７９ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（１.０ｍｌ）と氷酢酸（３.０ｍｌ）の混合物中で、４０℃で５時間温める。次いで、混合物を氷水中に撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物７７ｍｇ（理論値の５９％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.70 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 12.75 (s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 2.31 分.; MS (ESIpos): m/z = 393 [M+H]⁺.
【０２０９】
実施例１９
２−｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸エチル
【化１１１】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−ヒドロキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例１９Ａ；２１０ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（０.５ｍｌ）と氷酢酸（４.０ｍｌ）の混合物中、４０℃で５時間温める。さらなる硫酸（０.５ｍｌ）の添加後、混合物を４０℃でさらに５時間撹拌する。次いで、混合物を氷水に撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物８３ｍｇ（理論値の５０％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.97 (s, 3H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 12.42 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 4): R_t = 2.20 分.; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]⁺.
【０２１０】
実施例２０
３−｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝プロピルアセテート
【化１１２】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例２０Ａ；１３０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（０.５ｍｌ）と氷酢酸（２.０ｍｌ）の混合物中で、４０℃で５時間温める。次いで混合物を氷水に撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物７５ｍｇ（理論値の７３％）を固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.99 (s, 3H), 2.03 (tt, J = 6.6, 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 12.40 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.92 分.; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.
【０２１１】
実施例２１
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１１３】

３−｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝プロピルアセテート（実施例２０；６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（９.０ｍｌ）に、５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液（３.０ｍｌ）を添加して溶解し、室温で２０時間撹拌する。次いで濃塩酸を使用してｐＨ７に調節する。沈殿した塩を水の添加により溶解し、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物４０ｍｇ（理論値の７４％）を白色結晶として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.88 (tt, J = 7.1, 6.3 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 6.3, 4.9 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 12.38 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 1.78 分.; MS (ESIpos): m/z = 369 [M+H]⁺.
【０２１２】
実施例２２
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（２−ヒドロキシエチル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１１４】

２−｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸エチル（実施例１９；７０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を、メタノール（９.０ｍｌ）に、５.４Ｍナトリウムメトキシド溶液（３.０ｍｌ）を添加して溶解し、室温で２０時間撹拌する。次いで濃塩酸を使用してｐＨ７に調節する。沈殿した塩を水の添加により溶解し、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物５６ｍｇ（理論値の８９％）を明黄色結晶として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.62-3.69 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.17 (br. s, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 12.35 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.59 分.; MS (ESIpos): m/z = 355 [M+H]⁺.
【０２１３】
実施例２３
５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１１５】

４−（２,４−ジメトキシベンジル）−５−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（実施例２１Ａ；２２０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３.０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０.８ｍｌ）を添加する。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで４０℃で８時間撹拌する。次いで、混合物を氷水に添加し、飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物３９ｍｇ（理論値の２２％）を白色固体として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.88 (五重線, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31-2.37 (m, 6H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 12.35 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 1): R_t = 1.45 分.; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.
【０２１４】
実施例２４
３−｛３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝プロパンアミド
【化１１６】

３−｛４−（２,４−ジメトキシベンジル）−３−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝プロパンニトリル（実施例２２Ａ；１５５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３.０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１.０ｍｌ）を添加する。溶液を４０℃で５時間加熱し、次いで水で希釈し、冷却しながら、濃水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ６.５に調節する。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物３５ｍｇ（理論値の３０％）を黄色の結晶性生成物として得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 3.32 (s, 2H), 3.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 8.56 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 12.36 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1.49 分.; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]⁺.
【０２１５】
実施例２５
３−［１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１７】

１−（３−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド６４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、実施例２３Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ１.４ｍｌに溶解し、ピリジン２０μｌ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、イソブチルクロロホルメート２９μｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を先ず０℃で４０分間、次いで２００℃で、マイクロ波オーブン中、２時間撹拌する。冷却後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。これにより、表題化合物４１ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
LC/MS (方法 1): R_t = 2.23 分.; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.84 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.38 (q, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.36 (br. s, 1H).
【０２１６】
実施例２６
３−［１−（２,４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１８】

実施例２５で記載したのと同じ方法を使用して、１−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド７６ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ、実施例２４Ａの粗生成物）から、表題化合物３６ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
LC/MS (方法 1): R_t = 2.27 分.; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.84 (s, 2H), 7.05 (dt, 1H), 7.25-7.39 (m, 2H) 7.50 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.77 (dd, 1H), 13.33 (br. s, 1H).
【０２１７】
実施例２７
３−［１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１１９】

１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド６４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、実施例２５Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ１.４ｍｌに溶解し、ピリジン２０μｌ（０.２５ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、イソブチルクロロホルメート２９μｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をキシレン３ｍｌおよび１−ｎ−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート２００μｌに溶解し、２００℃で、マイクロ波オーブン中、２時間撹拌する。次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法５）により精製する。これにより、表題化合物４４ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
LC/MS (方法 1): R_t = 2.33 分.; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.88 (s, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 8.46 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 13.33 (br. s, 1H).
【０２１８】
実施例２８
３−［１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１２０】

実施例２７で記載したのと同じ方法を使用して、１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド５７ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ、実施例２６Ａの粗生成物）から、表題化合物２２ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
LC/MS (方法 1): R_t = 2.31 分.; MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.22 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 13.32 (br. s, 1H).
【０２１９】
実施例２９
３−［１−（シクロヘプチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１２１】

１−（シクロヘプチルメチル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミドアミド３１６ｍｇ（１.１０１ｍｍｏｌ、実施例２７Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、ピリジン０.０９８ｍｌ（９６ｍｇ、１.２１１ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、２−エチルヘキシルクロロホルメート０.２２８ｍｌ（２２３ｍｇ、１.１０１ｍｍｏｌ、９５％純度）を滴下して添加し、混合物を０℃で４０分間撹拌する。次いで、水２０ｍｌを添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をキシレン２５ｍｌ（異性体混合物）に取り、還流下で２日間加熱する。混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）のクロマトグラフィーにより精製する。これにより、表題化合物１３０ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.22-1.39 (m, 4H), 1.43-1.63 (m, 8H), 2.26-2.32 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.3, 2H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.4, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 8.68 (dd, J = 4.4, 1.5, 1H), 13.3 (br. s, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 2.41 分.; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]⁺.
【０２２０】
実施例３０
３−［４−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【化１２２】

４−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−Ｎ'−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシイミドアミド１１０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、実施例２８Ａの粗生成物）を、ＤＭＦ２.２ｍｌに溶解し、ピリジン３２μｌ（０.４０ｍｍｏｌ）を添加する。０℃で、イソブチルクロロホルメート４７μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、さらに１当量のイソブチルクロロホルメートを添加し、混合物を０℃でさらに３０分間撹拌する。次いで、反応混合物を、２００℃で、マイクロ波オーブン中、さらに２時間撹拌する（ＬＣ／ＭＳによると、依然として多量の出発物質が存在する）。冷却後、酢酸エチルを混合物に添加する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で２回、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。上記の通り、残渣をもう一度イソブチルクロロホルメートで処理し、次いで混合物をマイクロ波オーブン中で２時間加熱する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）により直接精製する。これにより、依然として僅かに混入物のある画分を得、そこから所望の化合物がいくらか沈殿する。この固体を濾過し、高真空下で乾燥する。それにより、表題化合物６ｍｇ（理論値の５％）を得る。
LC/MS (方法 4): R_t = 2.01 分.; MS (ESIpos): m/z = 328 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.68 (s, 2H), 7.11-7.28 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.70 (br. s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 13.5 (br. s, 1H).
【０２２１】
実施例３１
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−３,５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
【化１２３】

塩化ホルホリル１０ｍｌ中の実施例２９Ａの化合物２１５ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、還流下で４０時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物４７ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H), 9.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
LC/MS (方法 2): R_t = 1. 92 分.; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]⁺.
【０２２２】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果
首への打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅１.５ｍｍの環に分ける。輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、カルボゲン（carbogen）でガス処理され、以下の組成を有する（各場合でｍＭ表記）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ_２ｘ２Ｈ_２Ｏ：１；ＭｇＳＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ：１.４；ＫＨ_２ＰＯ_４：１.２；ＮａＨＣＯ_３：２５；グルコース：１０）を有する５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。増大する濃度のフェニレフリンを累積的に浴に添加することにより、収縮を誘導する。数回の対照サイクルの後、さらなる実施毎に増大する用量で被験物質を添加し、達成される収縮の高さを、最後の先行するもので達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ_５０値）。標準的適用量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
【０２２３】
本発明による化合物の代表的なＩＣ_５０値を、下表に示す：
【表２】

【０２２４】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明による化合物の細胞活性を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の通りに、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を使用して測定する。
【０２２５】
Ｂ−３．静脈内および経口投与後の薬物動態パラメーターの決定
被験物質を、動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に液剤として静脈投与する；液剤または懸濁剤として、胃管を介して経口投与を実施する。物質の投与後、血液サンプルを動物から予め定めた時点で採取する。血液をヘパリン処理し、次いで、遠心分離により血漿を得る。物質を血漿中でＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして決定された血漿濃度／時間曲線から、有効な薬物動態のコンピュータープログラムを使用して、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態パラメーターを算出する。
【０２２６】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０２２７】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２２８】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０２２９】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ａは、ＣＨ、ＣＲ^３またはＮを表し、
Ｄは、ＡがＮである場合、ＣＨ、ＣＲ^３またはＮを表し、ＡがＣＨまたはＣＲ^３である場合、ＣＨまたはＣＲ^３を表し、
Ｒ^１は、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルを表し、これらは各々、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニルからなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキルを表し、これは、フッ素および（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^２は、式
【化２】

｛式中、
＊は、ピラゾール環への結合点を表し、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを表し、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、５員または６員の複素環および式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）からなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^５は、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、これは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノまたは３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、上記Ｒ^４の意味を有し、
Ｒ^７は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表すか、
または、
Ｒ^６およびＲ^７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、スピロ結合した３員ないし６員のシクロアルキル環を形成している｝
の基を表し、
Ｒ^３は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎは、０、１または２の数を表し、
ここで、置換基Ｒ^３が１個より多く存在するならば、その意味は同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ａが、Ｎを表し、
Ｄが、ＣＨを表し、
Ｒ^１が、フェニルまたはチエニルを表し、その各々は、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されているか、または、シクロヘプチルを表し、
Ｒ^２が、式
【化３】

｛式中、
＊は、ピラゾール環への結合点を表し、
Ｘは、ＯまたはＳを表し、
Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、
ここで、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、５個までのフッ素により、そして、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アセトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルアミノ、アセチルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノおよび式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^８Ｒ^９の基（式中、Ｒ^８およびＲ^９は、相互に独立して、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表す）からなる群からの２個までの同一または異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^６は、上記Ｒ^４の意味を有し、
そして、Ｒ^７は、水素を表す｝
の基を表し、
Ｒ^３が、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
ｎが０または１の数を表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ａが、Ｎを表し、
Ｄが、ＣＨを表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し、それは、フッ素により一置換または二置換されており、
Ｒ^２が、式
【化４】

｛式中、
＊は、ピラゾール環への結合点を表し、
そして、
Ｒ^４は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを表し、これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝
の基を表し、
そして、
ｎが、０の数を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化５】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、先ず、ヒドロキシルアミンで、式（ＩＩＩ）
【化６】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
のＮ'−ヒドロキシアミジンに変換し、次いで、これを、
［Ａ−１］塩基の存在下、ホスゲン、ホスゲン誘導体、例えばジホスゲンまたはトリホスゲン、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾールまたは式（ＩＶ）
【化７】

（式中、Ｔ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_８）−アルキルを表す）
のクロロホルメートにより、式（Ｉ−Ａ）
【化８】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ａ−２］塩基の存在下、チオホスゲンまたはＮ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾールにより、式（Ｉ−Ｂ）
【化９】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ａ−３］先ず、Ｎ,Ｎ'−チオカルボニルジイミダゾールにより、次いで、三フッ化ホウ素により、式（Ｉ−Ｃ）
【化１０】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換する、
あるいは、
［Ｂ］式（Ｖ）
【化１１】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有し、
そして、Ｔ^２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、先ず、ヒドラジンにより式（ＶＩ）
【化１２】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを、
［Ｂ−１］ホスゲン、ホスゲン誘導体、例えばジホスゲンまたはトリホスゲン、または、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールにより、式（Ｉ−Ｄ）
【化１３】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換するか、
または、
［Ｂ−２］式（ＶＩＩ）
【化１４】

（式中、Ｒ^５Ａは、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載のＲ^５の意味を有するか、または、２,４−ジメトキシベンジルを表す）
のイソシアネートにより、式（ＶＩＩＩ）
【化１５】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、塩基を利用して、式（Ｉ−Ｅ）
【化１６】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に環化し、
Ｒ^５Ａが２,４−ジメトキシベンジルを表す変法では、次いで、対応する式（Ｉ−Ｅ）の化合物を、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化１７】

（式中、Ｒ^４Ａは、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載のＲ^４の意味を有するが、水素を表さず、
そして、Ｘ^１は、脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物により、式（Ｘ）
【化１８】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、２,４−ジメトキシベンジル基を、酸を利用して除去し、式（Ｉ−Ｆ）
【化１９】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４Ａおよびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
あるいは、
［Ｃ］式（ＸＩ）
【化２０】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を、先ず、式（ＸＩＩ）
【化２１】

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と結合させ、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、塩化ホスホリルにより、式（Ｉ−Ｇ）
【化２３】

（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７およびｎは、各々上記の意味を有する）
の化合物に環化する、
のいずれかを特徴とし、
得られる本発明による化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬の有効量の投与による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。

【公表番号】特表２００９−５３４４３５（Ｐ２００９−５３４４３５Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０６９４８（Ｐ２００９−５０６９４８）
【出願日】平成１９年４月１７日（２００７．４．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３３４２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２４８５４
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ　ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ　ＡＧ
【Ｆターム（参考）】