認知、神経変性または神経疾患または障害の処置のための海産および合成起源のフェニル−プレニル誘導体
本発明は、式（Ｉ）のフェニル−フェニル誘導体のファミリー、およびアルツハイマー病またはパーキンソン病などの認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、それらを含んでなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、医療用、特に、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防に用いるための式（Ｉ）の化合物、ならびに認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用を示す。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のフェニル−フェニル誘導体系列、およびアルツハイマー病またはパーキンソン病などの認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、それらを含んでなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造におけるそれらの化合物の使用も示す。
【０００２】
背景技術
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、酵素または転写因子などの多様な標的タンパク質をリン酸化する、αおよびβイソ型を含むセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ−３βは、タンパク質合成、細胞増殖、アポトーシス、または胚発生の誘発などの細胞工程のいくつかのシグナル伝達経路に重要な調節的役割を果たす(Discovery and development of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes, Wagman et al., Curr. Pharm. Des. 2004;10(10):1105-37)。これらの調節経路の多くにおける障害が、パーキンソン病(GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrain precursors increases differentiation into dopamine neurons, Castelo-Branco et al., J Cell Sci. 2004 Nov 15;117(Pt 24):5731-7)、アルツハイマー病、ＩＩ型糖尿病、双極性障害、ＧＳＫ３ホモログを発現する単細胞寄生体により引き起こされる疾患(Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinases 3, Maijer L et al., Trends Pharmacol. Sci. 2004;25(9):471-80))、またはプリオン誘発性の神経変性(Prion peptide induces neuronal cell death through a pathway involving glycogen synthase kinase 3, Perez M. et al., Biochem. J. 2003; 372(Pt 1):129-36)などのヒトの疾患に関与している。
【０００３】
ＧＳＫ−３が関与する重要な調節工程はＷｎｔ経路である。Ｗｎｔは、細胞の増殖、分化、移動、および運命などの種々の工程のアクチベーターとして働くシステイン豊富で、グリコシル化されたタンパク質のファミリーである(The Wnts, Miller JR, Genome Biol. 2002;3(1):REVIEWS3001)。この経路の重要なタンパク質はβ−カテインであり、核へ転流し、Ｗｎｔがその受容体と結合した際に種々の遺伝子を活性化する。他のタンパク質の中でもＡＰＣ（腺腫様多発結腸ポリープ）およびａｘｉｎを含む多重タンパク質複合体は、ＧＳＫ−３がそのＮ末端ドメインのいくつかの部位でβ−カテインをリン酸化するのを助ける。この事象はユビキチンとリン酸化されたβ−カテインの結合、およびその後のプロテアソームにおける分解と誘発する。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、神経炎病斑の核におけるβ−アミロイドタンパク質の沈着の存在と、ＡＤ患者の脳における異常な神経原繊維錯綜とを特徴とする神経変性疾患である。アミロイドβ−タンパク質（Ａβ）は、大きなトランスメンブランＩ型タンパク質であるアミロイドβタンパク質前駆体（ＡβＰＰ）の２回のエンドタンパク質分解切断により生じる。β−セクレターゼと呼ばれるプロテアーゼは、ＡβドメインのＮ末端でＡβＰＰを切断して、可溶性ＡβＰＰと膜固定Ｃ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生じる。次に、γ−セクレターゼと呼ばれる第二のセクレターゼがトランスメンブラン領域内でＣＴＦを切断してＡβを生じ、これが細胞から分泌される。この事象を回避または軽減することができる化合物の同定は、ＡＤの処置に関する研究の重要な目標となっている。
【０００５】
また、他の疾患も脳におけるβアミロイド沈着の存在に関連づけられている。いくつかの例がＭＣＩ（軽度認知障害）、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、他の変性認知症（血管起源および変性起源複合型認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症、大脳皮質基底核変性症関連の認知症、およびレビー小体型アルツハイマー病を含む）である（米国特許第２００４０１３２７８２号公報参照）。
【０００６】
ＢＡＣＥ（β部位ＡβＰＰ切断酵素）は、β−セクレターゼ活性を有するアスパルチルプロテアーゼである。ＢＡＣＥは、その管腔ドメインに典型的なアスパルチルプロテアーゼモチーフを有するＩ型内在性膜タンパク質である。ＢＡＣＥは、ＡβＰＰをＭｅｔ−Ａｓｐ部位で特異的に加水分解し、酸性ｐＨが最適である。ＢＡＣＥは脳で発現が高く、ＣＴＦの細胞内部位およびＡβ産生と同時局在する。ＢＡＣＥはアルツハイマー病に対する治療化合物の開発の重要な標的となっている。
【０００７】
ＢＡＣＥの発現および活性を増強するいくつかの因子がある。Ｈ２Ｏ２または多飽和脂肪酸のアルデヒド最終生成物であるＨＮＥ（４−ヒドロキシノネナール）などの酸化剤および酸化性生成物は、神経細胞および非神経細胞において細胞内のＡβレベルおよび分泌されるＡβレベルを増強することが示された(Paola et al. 2000; Misonou et al. 2001; Frederikse et al. 1996)。Ａβ過剰産生の根底にある細胞機構を調べるために多くの研究が行われている。２００２年には、Tamagno et al.(Oxidative Stress Increases Expression and Activity of BACE in NT2 Neurons, 2002, Neurobiol. Dis., 10, 279-288)は、酸化ストレスがＢＡＣＥタンパク質のレベルおよび活性を誘導し、この事象が酸化性生成物ＨＮＥにより媒介されることを示している。この研究によれば、ＮＴ２細胞を酸化剤に曝してもＡβＰＰ発現には影響がなかった。Ａβに対するこれらの薬剤の作用は、ＢＡＣＥ１遺伝子の転写のアップレギュレーションによるＢＡＣＥ１発現の増強に関連している(Oxidative stress potentiates BACE1 gene expression and Aβ generation, Tong et al., 2004, J. Neural. Transm., 112(3):455-69)。
【０００８】
酸化性薬剤の作用を防ぐことができる化合物の同定は、アルツハイマー病における現在の研究の重要な目標となっている。これらの化合物のうち、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびＣＮＳにおけるその役割が、Tamagno et al.により研究されている(Dehydroepiandrosterone reduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed to oxidative stress, Tamagno et al., 2003, Neurobiol. Dis., 14, 291-301)。ＤＨＥＡは、アンドロゲンおよびエストロゲン双方の前駆体として働き、神経系においてステロール前駆体から合成される副腎ステロイドである(Balieu 1981)。ＤＨＥＡは、種々の動物モデルにおいて記憶および学習の増強を含む、ＣＮＳにおける種々の機能的活性を向上させ、興奮性アミノ酸およびＡβ神経毒性に対して保護を示すことが知られている(Vallee et al. 2001)。この研究では、ＤＨＥＡによる前処理が、ＮＴ２ニューロンにおいてＡｓｃ／ＦｅおよびＨ２Ｏ２／Ｆｅなどの酸化性薬剤により誘導されたＢＡＣＥの発現、タンパク質レベル、および活性を低減することができることを示している。この保護は、ＨＮＥなどの脂質酸化の最終生成物の産生を防ぐことができるステロイドの抗酸化特性によるものであると思われる。酸化性ストレス生成物は、ＢＡＣＥタンパク質のレベルおよび活性の増強を誘導し、この誘導は、定量的ＰＣＲ分析により示されたように遺伝子の過剰発現によるものである。加齢に伴うＤＨＥＡ濃度の低下は、それが寿命に関連づけられ得ること、およびその進行的低下がＡＤを含む加齢性変性障害のいくつかと関連づけられ得るという示唆をもたらした。結論として、ＤＨＥＡは、ＢＡＣＥの発現および活性の負の調整により、ＡβＰＰの酸化ストレス依存的アミロイド形成プロセシングを防ぐことができる。
【０００９】
米国特許第６００１８８０号公報には、ラジカルスカベンジャーとして有用なピラゾリン誘導体が開示されている。前記ピラゾリン誘導体の合成のための中間体として、３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸および３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸エチルが開示されている。認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置におけるそれらの有用性については述べられていない。
【００１０】
Chemical Abstract (accession number 2001:184028)では、３Ｄ−ＨＰＬＣ分析において４−ヒドロキシ−３−プレニルオキシ安息香酸エチルが有用であることが開示されている。認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置におけるその有用性については述べられていない。
【００１１】
Baek, S. H., et al, J. of Nat. Prod., 1998, 1143-1145には、細胞傷害性活性を有する化合物が開示されている。前記化合物の合成における中間体として、３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸メチル、および４−メトキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸メチルが挙げられている。前記合成中間体の治療活性については述べられていない。
【００１２】
欧州特許第０８６９１１８号公報には、ピロリジン誘導体の抗菌活性が開示されている。前記ピロリジン誘導体の合成のための中間体として、３，４−プレニルオキシ安息香酸、３，４−ゲラニルオキシ安息香酸、および４−メトキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸が開示されている。認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置におけるそれらの有用性については述べられていない。
【００１３】
ＷＯ９４／０２４６５Ａ号公報には、腫瘍壊死因子を阻害するための化合物が開示されている。４−メトキシ−３−プレニルオキシ安息香酸は、活性化合物の合成中間体として開示されている。前記合成中間体の治療活性については述べられていない。
【００１４】
ＢＡＣＥの発現は脳、特にニューロンに限局化されており、これはニューロンが脳におけるβ−アミロイドペプチドの主要な供給源であることを示唆している。他方、星状細胞は、β−アミロイドのクリアランスおよび分解、ニューロンに対する栄養的支持の提供およびβ−アミロイド沈着物とニューロンの間の保護バリアの形成に重要であることが知られている。しかしながら、Rossnerら(Alzheimer's disease β-secretase BACE1 is not a neuron specific enzyme, Rossner et al., J Neurobiochem. 2005, 92, 226-234)によれば、星状細胞はまた、β−アミロイドペプチドのもう一つの細胞供給源に相当し得る。ＡＤの病理における星状細胞の役割は依然として確定されておらず、ニューロン、星状細胞、および小神経膠細胞における広域の相互作用事象に依存するために場合毎に異なる可能性がある。
【発明の概要】
【００１５】
海綿Sarcotragusの有機溶媒抽出物が興味深い生物活性、すなわち、ＧＳＫ−３阻害剤ならびにＢＡＣＥ阻害剤としての生物活性を示すことを見出した。これらの抽出物からの有効成分の分画および精製により、治療薬としての可能性のある用途を有する一連のフェニル−フェニル化合物の単離に至った。さらなる詳細が本明細書の実施例に示されている。原化合物の特性を改良するために、合成誘導体が設計された。
【００１６】
よって、本発明は、一般式（Ｉ）のフェニル−フェニル誘導体の新規なファミリーに関する。それらはin vitroアッセイにおいて、酵素標的ＧＳＫ−３に対して、また、それらのほとんどのものはＢＡＣＥに対して阻害作用を示すことが示された。上記で詳細に述べたように、ＧＳＫ−３は、多様な性質の多くの疾患および症状、特に、認知、神経変性、または神経疾患において重要な役割を果たすことが知られ、従って、この酵素の阻害は、前記疾患および症状の処置のための優れた治療アプローチとなることが知られている。さらに、上記で詳細に述べたように、ＢＡＣＥ酵素の阻害もまた、多くの疾患および症状の処置のための良好な治療標的である。よって、これらの酵素が種々の認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害に関連することが知られていること、およびそれらの阻害がこれらの疾患の予防および処置の助けとなることが知られていることを考慮すれば、式（Ｉ）の化合物は認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の予防および／または処置に有用である。
【００１７】
よって、第１の態様において、本発明は、新規な下記式（Ｉ）の化合物（本発明の化合物とも呼ぶ）並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関する
【化１】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化２】
から選択される］。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は不斉置換基、すなわち、Ｒ１および／またはＲ２における不斉置換基を含む場合があり、これが種々の立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体など）の存在を生じ得る。本発明はこのような立体異性体を総て含んでなる。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、薬剤として用いるための上記で定義されたような新規な式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明はさらに、少なくとも１種類の上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１種類の薬学上許容される担体、アジュバント、および／またはビヒクルとを含んでなる医薬組成物に関する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は以下の手順に従って製造される。
【００２２】
市販の化合物３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ）を出発反応物として用い、これはアセタールの形態で保護され、この目的で、エチレングリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、このようにして、保護されたアルデヒド（Ｂ）を得る。フェノール性アルコールの保護は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）とともにメチルクロロメチルエーテルを加えて行い、保護されたフェノール（Ｃ）を得る（スキーム１参照）。
【化３】
【００２３】
アルデヒドおよびフェノールが保護されたら、アルキル化剤として（２Ｅ）−１−ブロモ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（Ｄ）、（２Ｅ，６Ｅ）−１−ブロモ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（Ｅ）（双方とも市販）のフェニル鎖、および臭化ゲラニルゲラニル（エチル性エーテル中、ＰＢｒ３（臭化リン（ＩＩＩ））を用いて３，７，１１，１５−テトラメチル−１，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン−３−オール（Ｆ）から出発して得た）を用いてアルキル化反応を行い、生成物Ｇを得る（スキーム２参照）。
【化４】
【００２４】
総ての場合で、アルキル化は生成物Ｃを用いて行い、これに１：１比のトルエンおよび無水エチル性エーテルの混合物中、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ（臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体）および対応する臭化フェニルとともにｎ−ＢｕＬｉ（リチウム−１−ブタニド）を用いて行い、対応するアルデヒド８−１０を得た（スキーム３参照）。
【化５】
【００２５】
その後の、メタノール中、ＣＳＡ（（±）−カンファー−１０−スルホン酸）を用いたメトキシメチルエーテルの脱保護により、対応するアルコール１１〜１３を得た。アルデヒドの酸化は、１：４比のＴＨＦ／水混合物中、ＮａＨ２ＰＯ４（リン酸二水素ナトリウム）およびＮａＣｌＯ２（亜塩素酸ナトリウム）を用いて行い、酸１４〜１６を得た（スキーム４参照）。
【化６】
【００２６】
生成物１６から出発し、ここではｍ＝３の化合物が得られた。生成物１６を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）の存在下でＢｒＢｎ（臭化ベンジル）と反応させ、生成物１７を得た（スキーム５参照）。
【化７】
【００２７】
対応するアミド（１８）を得るために、エチルアミンをジクロロメタン中、ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）およびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）とともに用いた（スキーム６参照）。
【化８】
【００２８】
生成物１６をピリジン中、無水酢酸と反応させ、保護された生成物１９を１００％の収率で得た。次に、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）とともにメチルクロロメチルエーテルと反応させ、生成物２０を７５％の収率で得た（スキーム７参照）。
【化９】
【００２９】
本発明の別の態様は、認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における下記式（Ｉ＊）の化合物、その任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用である
【化１０】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここでＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化１１】
から選択される］。
【００３０】
さらなる態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防における使用のための式（Ｉ＊）の化合物である。さらなる態様において、本発明は認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも１種類の上記で定義されたような式（Ｉ＊）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
【発明の具体的説明】
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の上記の定義において、以下の用語は示された意味を有する。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」とは、炭素および水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜１２個、好ましくは１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）の炭素原子を有し、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝炭化水素鎖基に関する。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどのアルキル基が挙げられる。
【００３３】
アルキル基は非置換型であっても、または下記のような１もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で本発明の化合物において置換された基という場合、１以上の利用可能な位置で１以上の好適な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アシルのようなＣ１−６アルカノイル基などのアルカノイル、カルボキサミド、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基、１以上の不飽和結合と２〜約１２個の炭素または２〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基、１以上の酸素結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェノキシなどのアリールオキシ、１以上のチオエーテル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基、１以上のスルフィニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基、１以上のスルホニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基、１以上のＮ原子と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基、６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特に、フェニルまたはナフチルおよびアラルキル、例えばベンジルで置換されていてもよい特定の部分に関する。特に他で言及されない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基の置換可能などの位置に置換基を有してもよく、どの置換も他の置換と独立である。
【００３５】
「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」とは、その中に１以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個、好ましくは１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルケニル」）の炭素原子を有し、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝炭化水素鎖基に関する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基と共役していてもしていなくてもよい。好適なアルケニル基としては、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル（例えば、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）、ペンテニル（例えば、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル）、ヘキセニル（例えば、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル）、ブタジエニル、ペンタジエニル（例えば、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル）、ヘキサジエニル（例えば、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，５−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、２，５−ヘキサジエニル）、２−エチルヘキセニル（例えば、２−エチルヘキシ−１−エニル、２−エチルヘキシ−２−エニル、２−エチルヘキシ−３−エニル、２−エチルヘキシ−４−エニル、２−エチルヘキシ−５−エニル）、２−プロピル−２−ブテニル、４，６−ジメチル−オクト−６−エニルなどのアルケニル基が挙げられる。アルケニル基は非置換型であっても、または下記のような１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ」とは式−ＯＲａの基に関し、Ｒａは上記で定義されたようなアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００３７】
「アルコキシメチルエーテル」とは式−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ’の基に関し、Ｒ’は本明細書で定義されるようなアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはトリアルキルシリル基、例えば、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテルである。
【００３８】
「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」とは、その中に１以上の炭素−炭素三重結合と１〜１２個、好ましくは１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルキニル」）の炭素原子を有し、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝炭化水素鎖基を意味する。アルキニル基の三重結合は別の不飽和基と共役していてもしていなくてもよい。好適なアルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、２−プロピニル）、ブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）、ペンチニル（例えば、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル）、ヘキシニル（例えば、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル）、メチルプロピニル、３−メチル−１−ブチニル、４−メチル−２−へプチニル、および４−エチル−２−オクチニルなどのアルキニル基が挙げられる。アルキニル基は非置換型であっても、または下記のような１もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
「Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ」とは、Ｃ１−Ｃ１２モノアルキルアミノを意味するものとし、一重結合により分子の残りの部分と結合し、上記で定義されたような単一のアルキル鎖で置換されたアミノ基に関する。
【００４０】
「Ｃ１−Ｃ１２ジアルキルアミノ」とは、一重結合により分子の残りの部分と結合し、上記で定義されたような互いに同じまたは異なる二つのアルキル鎖で置換されたアミノ基に関する。
【００４１】
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関する
【化１２】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化１３】
から選択される］。
【００４２】
ｍの意味を明確にするために、ｍが０である場合、式（Ｉ）の化合物は
【化１４】
であることを示す。
【００４３】
ｍが１である場合、式（Ｉ）の化合物は
【化１５】
である。
【００４４】
ｍが２である場合、式（Ｉ）の化合物は
【化１６】
であるなどである。
【００４５】
一つの実施形態によれば、ｍは０、１、２、および３から選択される。式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４が水素、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択されるものである。なおさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。
【００４６】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ１が−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５がメチルおよびエチルから選択されるものである。
【００４７】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は水素、ベンジル、−ＣＯＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される。なおさらなる好ましい実施形態では、Ｒ２はベンジルおよび−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される。
【００４８】
好ましい化合物群は、Ｒ３が
【化１７】
であるものである。
【００４９】
さらなる好ましい化合物群は、ｍが１、２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。
【００５０】
別の好ましい実施形態によれば、ｍは０、１、および２から選択される整数であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００５１】
さらなる好ましい化合物群は、ｍが２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が水素であるものである。
【００５２】
別の好ましい実施形態によれば、ｍは２、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２は水素である。
【００５３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は下記：
【化１８】
並びにその塩、好ましくは、薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５４】
特に他で言及されない限り、本発明の化合物はまた、１種類以上の同位体が豊富な原子が存在することだけが異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素またはトリチウムに置き換わっていること、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−豊富な炭素または１５Ｎ−豊富な窒素に置き換わっていること以外には示された構造を有する化合物が本発明の範囲内にある。
【００５５】
「その薬学上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ」とは、レシピエントに投与した際に本明細書に記載されているような化合物を（直接または間接的に）提供し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。しかしながら、薬学上許容されない塩も薬学上許容される塩の製造に有用であり得るので本発明の範囲内にあると考えられる。塩、プロドラッグ、および誘導体の製造は、当技術分野で公知の方法により行うことができる。好ましくは、「薬学上許容される」とは、生理学上耐用性があり、一般にヒトに投与した際に胃の不快感、めまいなどのアレルギー性または類似の望ましくない反応を生じない分子の構成要素および組成物に関する。好ましくは、本明細書において「薬学上許容される」とは、連邦または州政府の規制局により認可されていること、または米国薬局方または動物、より特にはヒトにおける使用に関する他の一般に認知されている薬局方に挙げられていることを意味する。
【００５６】
例えば、本明細書で提供される化合物の薬学上許容される塩は、慣例の化学法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成される。一般に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒またはこの二つの混合物中、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩などの無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。
【００５７】
本願で用いられる「プロドラッグ」とは、溶解度またはバイオアベイラビリティなどのその物理化学的特性のいずれかを変化させるために（医薬用途）置換またはさらなる化学基の付加などの化学誘導体化を受けた化学化合物、例えば、対象に投与した後にそれ自体有効化合物を生じる有効化合物のエステルおよびエーテル誘導体を意味するものとして定義される。ある作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例が当業者に知られており、例えば、Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug Design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)に見出すことができる。本発明による「溶媒和物」とは、非共有結合を介してそれと結合された別の分子（ほとんどが極性溶媒であり得る）を有する本発明の化合物のいずれの形態も意味するものとして理解すべきである。溶媒和物の例としては、アルコレート、例えば、メタノレートが挙げられる。
【００５８】
特に好ましいプロドラッグは、本発明の化合物を患者に投与した際に、そのような化合物のバイオアベイラビリティを高める（例えば、経口投与された化合物を血中により容易に吸収されるようにすることによる）または親化合物の、生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を親種よりも高めるものである。
【００５９】
塩、溶媒和物、およびプロドラッグの製造は当技術分野で公知の方法によって行うことができる。薬学上許容されない塩、溶媒和物、またはプロドラッグも、薬学上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの製造に有用であり得るので、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶形態であってもよく、両形態とも本発明の範囲内にあるものとする。溶媒和の形態は一般に当技術分野で公知である。好適な溶媒和物は薬学上許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は水和物である。
【００６０】
本発明による式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は好ましくは薬学上許容される、または実質的に純粋な形態である。薬学上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬添加剤を除いて薬学上許容されるレベルの純度を有すること、および通常の用量レベルで有毒であると考えられる材料を含まないことを意味する。原薬に対する純度は好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態では、それは９５％超の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００６１】
上記の式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じて鏡像異性体、または多重結合の存在に応じて異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）を含み得る。単一の異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体およびその混合物は本発明の範囲内にある。
【００６２】
本発明のもう一つの態様は、薬剤として用いるための上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも１種類の本発明の新規な式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと少なくとも１種類の薬学上許容される担体、アジュバント、および／またはビヒクルを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６４】
「担体、アジュバント、および／またはビヒクル」とは、それとともに有効成分が投与される分子存在または物質に関する。このような医薬担体、アジュバント、またはビヒクルは、水、および油（石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）などの無菌液体、賦形剤、洗剤(disgregant)、湿潤剤、または希釈剤であり得る。好適な医薬担体は、E.W. Martin により"Remington's Pharmaceutical Sciences"に記載されている。
【００６５】
医薬組成物の例としては、経口、局所、または非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒など）、または液体（溶液、懸濁液、またはエマルション）組成物が含まれる。
【００６６】
好ましい実施形態では、これらの医薬組成物は経口形態である。経口投与に好適な投与形は錠剤またはカプセル剤であり得、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンなどの増量剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどの錠剤滑沢剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、または微晶質セルロースなどの崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学上許容される湿潤剤を含み得る。
【００６７】
固体経口組成物は、ブレンド、充填、または打錠の常法によって製造することができる。多量の増量剤を用いる組成物中に有効薬剤を分布させるには、繰り返しブレンド操作を用いればよい。このような操作は当技術分野で慣例のものである。錠剤は例えば湿式または乾式造粒により製造することができ、所望により、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティング、特に腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【００６８】
医薬組成物は適当な単位投与形中の無菌溶液、懸濁液、または凍結乾燥生成物などの非経口投与用に適合させることができる。増量剤、緩衝剤、または界面活性剤などの十分な賦形剤を使用することができる。
【００６９】
記載の処方物はスペインおよび米国薬局方および類似の参考テキストに記載または引用されているものなどの標準的な方法を用いて製造される。本発明の新規な式（Ｉ）の化合物または組成物の投与は、静注、経口剤形ならびに腹腔内および静脈内投与などのいずれの好適な方法により投与してもよい。経口投与が、患者および処置される多くの疾患の慢性特徴に便宜であることから好ましい。本発明の新規な化合物および組成物は他の薬剤とともに用いて併用療法を提供してもよい。これらの他の薬剤は同じ組成物の一部を形成してもよいし、あるいは同時または異なる時点で投与するための分離した組成物として提供されてもよい。
【００７０】
本発明のもう一つの態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、下記式（Ｉ＊）の化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用である：
【化１９】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化２０】
から選択される］。
【００７１】
さらなる態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための式（Ｉ＊）の化合物である。
【００７２】
この使用のために好ましい式（Ｉ＊）の化合物は次のものである。
【化２１】
【００７３】
本発明の枠内で、「認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害」とは、限定されるものではないが、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎(pugilistic encephalitis)、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(Hemmorhage)、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択されるいずれかの疾患、障害、または症状に関する。
【００７４】
好ましい疾患または障害は糖尿病、認知症（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血、軽度認知障害、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状である。
【００７５】
特に好ましい疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、癲癇、気分障害、虚血、脳損傷、および慢性炎症性疾患である。
【００７６】
本発明のもう一つの態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効量の、上記で定義されたような少なくとも１種類の式（Ｉ＊）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含んでなる方法である。
【００７７】
「認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害」とは、上記で示されたものと解釈すべきである。
【００７８】
これらの疾患または障害は好ましくは、限定されるものではないが、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択される。
【００７９】
一般に、本発明の化合物またはその医薬組成物の「治療上有効量」は、選択される化合物の相対的有効性、処置される障害の重篤度および罹患者の体重によって異なる。しかしながら、有効化合物は一般に、１日１回以上、例えば、１日１回、２回、３回、または４回投与され、典型的な総１日用量は０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００８０】
本明細書の文脈で「処置」または「処置する」とは、疾患または前記疾患に関連する１以上の症状を予防、改善、または除去するための本発明による化合物または処方物の投与を意味する。「処置」はまた、疾患の生理学的後遺症の予防、改善、または除去を包含する。
【００８１】
本明細書の文脈で「改善する」とは、自覚的（患者の、または患者上の感覚）または他覚的（測定パラメーター）いずれかの、処置される患者の状態に対するいずれの改善も意味するものと理解される。
【００８２】
以下、本発明を例によりさらに説明する。それらはいずれの場合も特許請求の範囲で定義されるような本発明の範囲を限定するもととして解釈されるべきでない。
【実施例】
【００８３】
実施例１：海綿および採集場所の記載
Sarcotragusは、２００１年５月にコロマー島、（スペイン マヨルカ島 フォルメントール、北緯３９°５６’６１７ 南緯３°０７’ ８６０”）付近の水深４２ｍの洞窟でスキューバーダイビングにより手で採集した。証拠標本（ＯＲＭＡ０００３１２）をＰｈａｒｍａＭａｒに寄託した。
【００８４】
実施例２：化合物の抽出および単離
冷凍海綿（４８８ｇ）をさいの目に切り、室温にてイソプロパノール（３×１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮し、１６，０９ｇの粗材料を得た。この材料を、Ｈ２ＯからＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）への段階的勾配を用いたＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８でのＶＬＣに付した。１００％のＭｅＯＨで溶出した画分をヘキサン／酢酸エチルから、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）への段階的勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出した画分を半分取逆相ＨＰＬＣ分離（ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ−１８、１９×３００ｍｍ、１０分で勾配Ｈ２Ｏ〜ＡｃＮ＋０．１％ギ酸８０〜１００％ＡｃＮ、次いで３０分で１００％ＡｃＮ、２５４および２９０ｎｍでのＵＶ検出）に付し、純粋な化合物である化合物２、化合物４、および化合物５を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した画分から純粋な化合物である化合物１を得た。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した画分を半分取逆相ＨＰＬＣ分離（ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ−１８、１９×３００ｍｍ、４５分で勾配Ｈ２Ｏ〜ＡｃＮ＋０．１％ギ酸６０〜１００％ＡｃＮ、２５４および２９０ｎｍでのＵＶ検出）に付し、純粋な化合物である化合物３を得た。
化合物３：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (br.s), 6.9 (br.s), 5.6 (m), 5.2 (br.s), 5.1 (m), 2.6 (m), 2.2-2.0 (m), 1.8 (s), 1.6 (s), 1.58 (s), 1.3 (s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ.170.1 , 159.2, 138.9, 139.0, 135.5, 133.5, 132.5, 130.4, 126.9, 125.6, 125.2, 123.6, 121.8, 121.1 , 1 15.6, 71.0, 42.3, 39.6, 29.7, 26.7, 26.1 , 16.2, 1.60.
【００８５】
化合物１〜５は次の通り。
【表１】
【００８６】
製造
上記で示した一般反応スキームに従い、次の化合物を得た。
【表２】
これらの化合物のいくつかの詳細な製造を以下に示す。
【００８７】
実施例３：式（Ｉ）の化合物の製造
【化２２】
２−ブロモ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール
無水トルエン（７５ｍＬ）中、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．８ミリモル）の溶液に、エチレングリコール（１．６６ｍＬ、２９．８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７３ｍｇ、２．４９ミリモル）を加える。得られた混合物を、好ましくはディーン−スタークを用い、５時間１３５℃まで加熱し、この時間が経過したところで、この混合物を室温とする。トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去する。溶出剤として１：２比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、シリカゲルクロマトグラフィーカラムを用いた精製を行い、５．４ｇの白色固体生成物を得る（収率９０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, 1H, J=2.0), 7.24 (dd, 1H, J=2.0, 8.3), 6.88 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.02 (m, 5H)
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 156.27, 132.59, 132.01, 128.28, 116.87, 110.52, 104.18, 66.30.
【００８８】
【化２３】
２−（３−ブロモ−４−メトキシメトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中、窒素雰囲気下、２−ブロモ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール（５．３ｇ、２２．０ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．４２ｍＬ、５４．０ミリモル）をゆっくり加える。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌する。この時間が経過したところで、ＣＩＭＯＭ（３．４８ｍＬ、４３．０ミリモル）を滴下し、この反応物を室温で１６時間攪拌する。この混合物を減圧下で乾燥させ、移動相として１：１０比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、シリカゲルカラムを用いた精製を行い、６．０ｇの透明な液体生成物を得る（収率９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.66 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=1.5, 8.4), 7.12 (d, 1H, J=8.5), 5.72 (s, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.48 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δppm 154.32, 132.92, 131.51, 126.78, 1 15.65, 1 12.73, 102.68, 95.00, 65.27, 56.34.
【００８９】
【化２４】
臭化ゲラニルゲラニル
無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、ゲラニルリナロール（５ｇ、１７０ミリモル）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、三臭化リン（０．８１ｍＬ、８，６１ミリモル）の溶液を滴下する。この混合物を前記の温度で３時間攪拌した後、この混合物をさらに２０ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させると、気泡が見られる。２０ｍＬの水を加える。ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）を用いた抽出を行い、エーテル相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。移動相としてＡｃＯＥｔ／ヘキサノール１：２０混合物を用いてシリカゲルカラムでの精製を行い、黄色油性生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 5.53 (dt, J=8.44, 1.17 Hz, 1H), 5.17-5.03 (m, 3H), 4.02 (d, J=8.43 Hz, 2H), 2.19-1.92 (m, 12H), 1.73 (d, J=1.23 Hz, 3H), 1.68 (d, J=0.86 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δppm 143.60, 135.63, 134.95, 131.25, 124.36, 124.16, 123.37, 120.52, 39.72, 39.66, 39.53, 29.67, 26.76, 26.59, 26.10, 25.69, 17.68, 16.05, 16.00, 15.97.
【００９０】
【化２５】
生成物８〜１０の合成のための一般手順
無水トルエン（６ｍＬ）および無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中、２−（３−ブロモ−４−メトキシメトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（Ｃ）（３，４６ミリモル）の溶液に、少量のモレキュラーシーブスを加える。前記溶液に、室温で窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３当量、４．５０ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加え、この混合物を５分間攪拌する。次に、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ（０．６当量、２．０７ミリモル）を加え、この混合物をさらに３０分間攪拌し、この時間が経過したところで対応する臭化フェニル（１．１当量、３．８０ミリモル）を加える。４時間後、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。移動相として１：１０比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラムを用いた精製を行い、生成物を透明な油状物として得る。
【００９１】
【化２６】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 9.87 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.09 Hz, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.10 (dtdd, J=5.80, 4.34, 2.96, 1.45 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (d, J=7.41 Hz, 2H), 2.16-2.00 (m, 4H), 1.72 (d, J=1.04 Hz, 1H), 1.67 (d, J=1.09 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3.δ ppm) 191.22, 159.93, 137.05, 131.56, 131.52, 130.82, 130.43, 130.05, 124.10, 121.24, 113.20, 94.01, 56.28, 39.74, 28.43, 26.60, 25.68, 17.68, 16.14.
【００９２】
【化２７】
（２Ｅ，６Ｅ）−４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3. δ ppm) 9,87 (s; 1H); 7,70 (m; 2H); 7,17 (d; 1H; J=8,7Hz); 5,33 (t; 1H; J=7,2Hz); 5,29 (s; 3H); 5,10 (m; 2H); 3,49 (s; 3H); 3,39 (d; 2H; J=7,3Hz); 2,05 (m; 8H); 1,73 (s; 3H) 1,67 (s; 3H) 1,59 (s; 6H)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3.δ ppm) 191,21; 159,92; 137,08; 135,13; 131,54; 131,26; 130,83; 130,44; 130,05; 124,32; 123,99; 121,23; 113,21; 94,00; 56,27; 39,76; 39,69; 28,45; 26,72; 26,56; 25,67; 17,66; 16,17; 16,00.
【００９３】
【化２８】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.87 (s, 1 H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.02 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.16-5.05 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (d, J=7.30 Hz, 2H), 2.21-1.90 (m, 12H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.17, 159.91, 137.07, 135.14, 134.88, 131.53, 131.21, 130.82, 130.43, 130.03, 124.37, 124.18, 123.99, 121.21, 113.20, 93.98, 56.25, 39.77, 39.69, 28.45, 26.74, 26.61, 25.67, 17.65, 16.17, 16.00, 15.97.
【００９４】
【化２９】
生成物１１〜１３の合成のための一般手順
メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた生成物８〜１０（０，２４ミリモル）の溶液に、（＋／−）−カンファー−１０−スルホン酸（０，２６ミリモル）を加える。得られた溶液を４時間７０℃まで加熱する。ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）の水溶液飽和（５ｍｌ）を加えて反応を停止させる。それをジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）を用いて抽出し、水（１×２５ｍｌ）およびブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。移動相として１：４比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラムでの精製を行い、透明な油性生成物を得る。
【００９５】
【化３０】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.85 (s, 1 H), 7.71-7.64 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 5.33 (dt, J=7.21 , 1.28 Hz, 1 H), 5.10-5.03 (m, 1 H), 3.43 (d, J=7.20 Hz, 2H), 2.21-2.05 (m, 4H), 1.78 (d, J=0.66 Hz, 3H), 1.68 (d, J=0.86 Hz, 3H), 1.60 (d, J=0.50 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.15, 160.28, 139.83, 132.14, 131.96, 130.50, 129.99, 127.56, 123.62, 120.52, 116.28, 39.66, 29.57, 26.32, 25.67, 17.71, 16.27
【００９６】
【化３１】
（２Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.85 (s, 1H); 7.67 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J=8.8Hz); 5.78 (s, 1H); 5.33 (t, 1H, J=7.4Hz); 5.08 (m, 2H); 3.43 (d, 2H, J=7.1Hz); 2.07 (m, 8H); 1.79 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.59 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.0; 160.1; 139.9; 135.7; 131.9; 131.3; 130.4; 130.0; 127.4; 124.3; 123.4; 121.1; 120.4; 116.3; 39.6; 29.6; 26.6; 26.2; 25.6; 17.6; 16.3; 16.0.
【００９７】
【化３２】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.84 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.34 Hz, 1H), 5.33 (t, J=6.59 Hz, 1H), 5.20-5.02 (m, 3H), 3.43 (d, J=6.70 Hz, 2H), 2.30-1.87 (m, 12H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.21, 139.71, 135.70, 134.94, 131.99, 131.25, 130.47, 129.90, 127.64, 124.37, 124.17, 123.50, 121.21, 120.51, 116.23, 39.69, 39.64, 29.48, 26.75, 26.56, 26.33, 26.27, 25.68, 17.67, 16.31, 16.06, 15.99.
【００９８】
【化３３】
生成物１、６、１４〜１５の合成のための一般手順：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（０．１ｍＬ）の混合物中、４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ベンズアルデヒドまたはアルデヒド１１〜１３（０．４３ミリモル）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（１．０１ミリモル）および亜塩素酸ナトリウム（１．０６ミリモル）を交互に加える。この反応物を室温で４時間攪拌し、この時間が経過したところで、この混合物を、１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）溶液を用いて、弱酸性（ｐＨ４〜５）となるまで中和する。水（２０ｍＬ）を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。溶出剤としてジクロロメタンと３％メタノールの混合物を用いて、クロマトグラフィーカラムを用いた精製を行う。
【００９９】
【化３４】
４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブト−２−エニル）−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD S) ppm 7.74 (d, J=1.74 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.35, 1.99Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 5.45-5.20 (m, 1H), 3.30 (d, J=3.44 Hz, 2H), 1.75 (d, J=0.84 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD δ) ppm 170.69, 161.06, 133.72, 132.63, 130.48, 129.39, 123.41 , 122.90, 115.37, 29.12, 26.03, 17.91.
【０１００】
【化３５】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−ヒドロキシ−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 7.93-7.84 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.88 Hz, H), 5.33 (dt, J=7.16, 1.17 Hz, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 3.41 (d, J=7.17 Hz, 2H), 2.21-2.03 (m, 4H), 1.77 (d, J=0.74 Hz, 3H), 1.68 (d, J=0.83 Hz, 3H), 1.60 (d, J=0.52 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 172.20, 159.78, 139.38, 132.75, 132.23, 130.67, 127.29, 123.97, 121.74, 121.13, 115.88, 39.90, 29.67, 26.63, 25.87, 17.92, 16.46.
【０１０１】
【化３６】
（２Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 7.98-7.84 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.86 Hz, 1H), 5.33 (t, J=6.73 Hz, 1 H), 5.19-5.04 (m, 2H), 3.42 (d, J=6.82 Hz, 2H), 2.05 (ddd, J=28.04, 13.03, 6.46 Hz, 8H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3 ppm 171.81 , 159.54, 139.57, 135.68, 132.57, 131.28, 130.52, 126.79, 124.33, 123.50, 121.61 , 120.78, 1 15.78, 39.66, 29.71 , 26.67, 26.32, 25.67, 17.67, 16.31 , 16.04.
【０１０２】
【化３７】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 7.93-7.85 (m, 2H), 6.85 (d, J=6.95 Hz, 1H), 5.33 (t, J=6.98 Hz, 1H), 5.18-5.03 (m, 3H), 3.42 (d, J=6.67 Hz, 2H), 2.20-1.89 (m, 12H), 1.80 (s, 3H), 1.68 (s, 1 H), 1.62-1.57 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 171.53, 159.53, 139.64, 135.72, 134.93, 132.59, 130.54, 126.76, 124.39, 124.21 , 123.50, 121.61 , 120.77, 115.80, 39.70, 39.65, 29.76, 26.76, 26.58, 26.35, 25.68, 17.67, 16.32, 16.06, 16.00.
【０１０３】
【化３８】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ベンジルオキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化ベンジル（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を４時間攪拌した。２時間後、Ｋ２ＣＯ３が懸濁した琥珀色の溶液は、白色の懸濁物を伴う透明な溶液になった。水を加え、この混合物をエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出する。エーテル相を水（１０ｍＬ）で８回、ブラインで１回洗浄し、溶媒を蒸発させた。放射状クロマトグラフィー１０：１（ヘキサン／酢酸エチル）で精製を行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 7.94-7.90 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 10H), 6.91 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2H), 5.34-5.30 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 5.14-5.07 (m, 3H), 3.41 (d, J=7.23 Hz, 2H), 2.16-1.92 (m, 12H), 1.69 (d, J=1.14 Hz, 3H), 1.67 (d, J=0.91 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 166.37, 160.32, 136.71 , 136.61 , 136.45, 135.03, 134.86, 131.19, 130.55, 129.45, 128.56, 128.50, 128.03, 127.98, 127.16, 124.42, 124.27, 124.17, 122.40, 121.66, 110.81 , 70.01 , 66.25, 39.80, 39.72, 28.63, 26.78, 26.73, 26.67, 25.66, 17.66, 16.21 , 16.01.
【０１０４】
【化３９】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンドトリアゾール（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間攪拌した。次に、エチルアミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温でさらに３時間攪拌放置した。水を加え（２５ｍＬ）、この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させ、透明な褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー、溶出剤ヘキサン／酢酸エチル（２：１）により精製（６７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 7.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.31 , 2.28 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.32 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.05 (t, J=5.35 Hz, 1 H), 5.32 (dt, J=7.14, 1.06 Hz, 1 H), 5.15-5.04 (m, 3H), 3.47 (dq, J=7.24, 5.72 Hz, 2H), 3.39 (d, J=7.14 Hz, 2H), 2.18-1.92 (m, 12H), 1.76 (s, 3H), 1.68 (d, J=0.98 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.26 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 167.62, 157.79, 138.63, 135.50, 134.91 , 131.22, 128.88, 127.30, 126.47, 126.38, 124.39, 124.22, 123.72, 121.22, 1 15.57, 39.71 , 39.67, 34.92, 29.44, 26.77, 26.62, 26.54, 25.66, 17.66, 16.30, 16.03, 15.99, 14.93
【０１０５】
【化４０】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−アセトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸
無水ピリジン（３ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の淡黄色溶液に０℃で無水酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、また、１．５時間後でも生成物は見られなかった。０℃で無水酢酸（０．０３ｍＬ）を追加し、この反応物を室温で一晩、攪拌放置した。溶媒を蒸発乾固させた（７３．５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 8.02 (d, 1H), 7.99 (dd, J=8.39 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.34 Hz, H), 5.26 (dd, J=7.20, 6.14 Hz, 1H), 5.1 1 (tt, J=8.34, 4.22 Hz, 3H), 3.31 (d, J=7.10 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20-1.91 (m, 12H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (d, J=0.84 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 168.69, 153.28, 137.68, 135.25, 134.86, 134.08, 132.35, 131.17, 129.31 , 124.41 , 124.24, 123.91 , 122.53, 120.63, 39.68, 28.68, 26.77, 26.65, 26.59, 25.64, 20.85, 17.64, 16.26, 16.00, 15.97.
【０１０６】
【化４１】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−アセトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸メトキシメチルエステル
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−アセトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸メトキシメチルエステル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に０℃でメチルクロロメチルエーテル（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３．５時間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、この混合物を水（２５ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄して淡黄色油状物を得た。この油性生成物をヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を用いた放射状クロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇの無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 7.98 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.36, 2.16 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.35 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.30 (d, J=7.11 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17-1.91 (m, 12H), 1.71 (d, J=0.59 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.00 Hz, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.59 (d, J = 0.91 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 168.70, 165.43, 152.87, 137.58, 135.24, 134.88, 134.03, 131.91 , 131.19, 128.78, 127.65, 124.39, 124.21 , 123.90, 122.48, 120.69, 90.95, 57.66, 39.69, 28.74, 26.77, 26.65, 25.65, 20.84, 17.64, 16.28, 15.99.
【０１０７】
【化４２】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−メトキシメトキシ−安息香酸
ＴＨＦ／水（２．５ｍｌ／０．５ｍｌ）の混合物中、（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０，４９６ミリモル）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（０．０５ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１６４ｍｇ、１．１９ミリモル）を加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．２４ミリモル）を加え、この混合物を室温で４時間攪拌する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶出剤として１：２比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、クロマトグラフィーカラムを用いた精製を行う。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δppm 7,95 (dd; 1H; J=2,2Hz; J=8,4Hz) 7,92 (d; 1H; J=2,3Hz) 7,10 (d; 1H; J=8,4Hz) 5,32 (dt; 1H; J=1,1Hz; J=7,3Hz) 5,28 (s; 2H) 5,11 (dt; 1H; J=1,3Hz; J=6,7Hz) 3,49 (s; 3H) 3,38 (d; 2H; J=7,3Hz) 2,07 (m; 4H) 1,73 (d; 3H; J=0,8Hz) 1,67 (d; 3H; J=1,0Hz) 1,60 (s; 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δppm 171,66; 159,33; 136,75; 131,77; 131,48; 130,82; 129,96; 124,15; 122,26; 121,54; 112,83; 93,97; 56,20; 39,75; 28,51; 26,65; 25,64; 17,67; 16,14.
【０１０８】
【化４３】
４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−安息香酸
化合物２１の製造と同様に反応戦略に従い、化合物２８を（２Ｅ，６Ｅ）−４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒドの酸化により得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (dd, J=1,2Hz, J=8,7Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.26 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 7.21 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2H), 5.18-5.04 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.38 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.24-1.87 (m, 8H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 171.12, 159.31, 136.78, 135.10, 131.78, 131.23, 130.82, 129.96, 124.38, 124.05, 122.19, 121.54, 112.84, 93.97, 56.20, 39.77, 39.68, 28.54, 26.74, 26.61, 25.67, 17.66, 16.18, 15.99.
【０１０９】
【化４４】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化ベンジル（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え。この混合物を４時間攪拌した。２時間後、Ｋ２ＣＯ３が懸濁した琥珀色の溶液は、白色の懸濁物を伴う透明な溶液になった。水を加え、得られた混合物をエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で８回、ブラインで１回洗浄し、真空下で溶媒を蒸発させた。溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１）混合物を用いた放射状クロマトグラフィーにより精製を行い、４４ｍｇ（３６％）の目的生成物を琥珀色のシロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.89-7.85 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 5H), 6.83 (d, J=8.89 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 3H), 3.40 (d, J=7.15 Hz, 2H), 2.18-1.94 (m, 14H), 1.79 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.62-1.59 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm) 166.68, 159.19, 139.55, 136.56, 135.86, 135.14, 132.26, 131.44, 130.10, 128.76, 128.32, 128.27, 127.01 , 124.63, 124.46, 123.81 , 122.67, 121.154, 1 15.880, 66.609, 39.941 , 39.921 , 39.881 , 29.901 , 27.008, 26.832, 26.643, 25.894, 17.892, 16.547, 16.277, 16.221.
【０１１０】
【化４５】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸メトキシメチエステル
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ−メトキシメタン（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間攪拌した。０℃で再びクロロ−メトキシメタン（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１．５時間攪拌を続けた。ジエチルエーテル２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（１５ｍＬ×２）、飽和ＮａＣＬ溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた固体を溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜１：１）混合物を用いた放射状クロマトグラフィーにより精製し、８２ｍｇ（６１％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 7.88-7.84 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2H), 5.34 (dt, J=7.15, 7.14, 1.07 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (d, J=7.17 Hz, 2H), 2.18-1.92 (m, 14H), 1.78 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm) 166.109, 159.194, 139.104, 135.558, 134.877, 132.083, 131.176, 129.922, 127.033, 124.379, 124.200, 123.605, 121.936, 120.913, 115.595, 90.626, 57.565, 39.686, 39.626, 29.465, 26.747, 26.576, 26.433, 25.629, 17.626, 16.268, 16.007, 15.955.
【０１１１】
化合物２３、２６、および２７は次の一般反応スキームに従って製造した。
【化４６】
ベンジルエーテルＨは、炭酸カリウムの存在下で３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを保護することにより製造した（収率９１％）。次に、このアルデヒドをエチレングリコールおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させ、アセタールＩをそこそこの収量で得た(Ling, et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 8843)。この臭化アリールのさらなるアルキル化を、ｎ−ＢｕＬｉ、次いで臭化銅、次いで対応するフェニル臭化物を加えることにより達成し、対応するアルデヒド（２３ａおよび２３ｂ）を得た。ＮａＨ２ＰＯ４およびＮａＣｌ２Ｏ２の存在下でさらなる酸化を行い、酸２６および２７を高収量で得た。
【０１１２】
【化４７】
４−ベンジルオキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ) ppm 9.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 (dd, J=6.96, 2.10 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.00 (d, J=9.06 Hz, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.15-5.03 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.28 Hz, 2H), 2.23-1.81 (m, 8H), 1.67 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3 δ) ppm 191.37, 161.73, 137.41, 136.51, 135.33, 131.62, 131.48, 130.93, 130.54, 130.02, 128.86, 128.35, 127.42, 124.57, 124.29, 121.42, 111.42, 70.40, 40.00, 39.92, 28.71, 26.95, 26.82, 25.91, 17.91, 16.41, 16.24.
【０１１３】
【化４８】
４−ベンジルオキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−安息香酸
1H-NMR (25oC, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7.95 (dd, 1H, J=1.2Hz, J=8.5Hz); 7.92 (d, 1H, J=1.9Hz); 7.38 (m, 5H); 6.94 (d, 1H, J=8.5Hz); 5.34 (t, 1H, J=7.2Hz); 5.17 (s, 2H); 5.11 (m, 2H); 3.42 (d, 2H, J=7.2Hz); 2.04 (m, 8H); 1.67 (s, 6H); 1.59 (s, 3H); 1.59 (s, 3H).
13C-NMR (25oC; CDCl3; 100 MHz; ppm) 177.7; 160.8; 136.8; 136.5; 135.0; 131.6; 131.2; 130.6; 130.1; 128.5; 128.0; 127.1; 124.4; 124.1; 121.5; 121.4; 110.8; 70.0; 39.7; 39.6; 28.5; 26.7; 26.6; 25.6; 17.6; 16.1; 16.0.
【０１１４】
【化４９】
４−ベンジルオキシ−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−安息香酸
1H-NMR (25oC, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7.95 (dd, 1 H, J=1 .2Hz, J=8.7Hz); 7.92 (d, J=1 .9Hz, 1H); 7.39 (m, 5H); 6.94 (d, 1H, J=8.5Hz); 5.34 (t, 1H, J=7.4Hz); 5.17 (s, 2H); 5.1 1 (t, 1H, J=6.7Hz); 3.41 (d, 2H, J=7.2Hz); 2.08 (m, 4H); 1.67 (s, 6H); 1.60 (m, 3H)
13C-NMR (25oC, CDCl3, 100 MHz, ppm) 171.2; 160.8; 136.8; 136.5; 131.6; 131.4; 130.6; 130.1; 128.5;128.0; 127.2; 124.2; 121.5; 121.4; 110.8; 70.0; 39.7; 28.5; 26.6; 25.6; 17.6; 16.1.
生物学的方法
【０１１５】
実施例４：基本アッセイ
このアッセイの目的は、合成または海洋起源いずれかの化合物が、Ａβの形成を避けるためのＢＡＣＥ−１阻害剤であるか否かを決定することである。このアッセイはＦＲＥＴ法（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づく。ＦＲＥＴは、とりわけ、ペプチド基質の切断を測定するために用いる。このペプチド基質は蛍光ドナーと、消光アクセプターとの二つの蛍光団を示す。これら二つの蛍光団間の距離は、光励起の際にドナー蛍光エネルギーがアクセプターによって有意に消光されるように選択されている。基質ペプチドの切断が起こった際には、エネルギーバランスが崩れ、総てのドナー蛍光が観察される。蛍光の増強はタンパク質分解率と直線的関係がある(Gordon, GW et al., 1998)。このアッセイでは、酵素である精製ＢＡＣＥ−１と、「スウェーデン突然変異」を呈する蛍光ペプチド基質との間で反応が起こる。ＢＡＣＥ−１によるペプチドの切断は蛍光エネルギーを生じ、この酵素活性を定量することができる。
【０１１６】
このアッセイに用いる試薬は次の通りである。
・ｒｈＢＡＣＥ−１ β−セクレターゼ組換えヒト（R&D Systems. Ref. 931-AS)
・蛍光ペプチド基質ＩＶ(R&D Systems. Ref. ES004)
・β−セクレターゼ阻害剤Ｈ−４８４８(BACHEM. Ref. H-4848.0001)。
・酢酸ナトリウム
【０１１７】
このアッセイは９６ウェルマイクロプレートで行う。基質の終濃度はウェル当たり３．５μＭであり、酵素濃度は０．５μｇ／ｍｌである。アッセイの最終容量はウェル当たり１００μｌであり、試薬は総て反応バッファーで希釈する。化合物を１０-５および１０-６Ｍの濃度で試験する。アッセイの対照は、ＢＡＣＨＥＭからの市販の阻害剤β−セクレターゼ阻害剤Ｈ−４８４８であり、３００ｎＭで試験する。サンプルおよび対照は総て２回試験する。
【０１１８】
プレートを穏やかに混合し、蛍光の変化を、３２０ｎｍ励起フィルターと４０５ｎｍ発光フィルターとともに蛍光計プレートリーダーを用いて測定する。温度は好ましくは２５〜３０℃の間に維持すべきである。測定は１時間の間に１０分置きに行う。最初の測定値を最後の測定値から差し引いて蛍光増強を算出し、酵素活性を評価する。１００％活性をサンプルまたは阻害剤を含まないウェルの結果の平均値として算出する。
【０１１９】
蛍光に異常な影響が検出された場合には、ＢＡＣＥ阻害活性を、ＢＡＣＥ−１（β−セクレターゼ）ＦＲＥＴ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴ(Invitrogen, Ref. P2985)を用いてアッセイした。５４４ｎｍ励起フィルターと５８０ｎｍ発光フィルターとともに蛍光計プレートリーダーを用いて蛍光を測定した。
【０１２０】
このアッセイに関するさらなる情報は以下の参照文献（引用することにより発明の開示の一部とされる）に見出せる。
Andrau, D et al; "BACE1- and BACE2-expressing human cells: characterization of beta-Amyloid precursor protein-derived catabolites, design of a novel fluorimetric assay, and identification of new in vitro inhibitors". J Biol Chem. 2003 JuI 1 1 ;278(28):25859-66
Gordon, GW et al; "Quantitative fluorescence resonance energy transfer measurements using fluorescence microscopy." Biophys J. 1998 May; 74:2702-13
【０１２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、それらのＢＡＣＥ活性阻害を決定するために、上記で示したアッセイに付した。結果を酵素活性のパーセンテージとして表Ｉに示す。
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
実施例５：ＧＳＫ−３β阻害アッセイ
本発明による式（Ｉ）の化合物のＧＳＫ−３β活性を、組換えヒトＧＳＫ−３酵素、リン酸供給源およびＧＳＫ−３基質の混合物を対応する試験化合物の存在下および非存在下でインキュベートすることにより、そしてこの混合物のＧＳＫ−３活性を測定することにより決定した。化合物は２５および５０μＭの終濃度で試験した。
【０１２４】
組換えヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを、ＭＯＰＳ １１ｍＭ、ｐＨ７．４、ＥＤＴＡ ０．２ｍＭ、ＥＧＴＡ １．２５ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２６．２５ｍＭおよびオルトバナジウム酸ナトリウム０．２５ｍＭ中、６２．５μＭのホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（ＧＳ−２）、０．５μＣｉ γ−３３Ｐ−ＡＴＰおよび終濃度１２．５μＭの非標識ＡＴＰの存在下でアッセイした。最終アッセイ容量は２０μｌとした。３０℃で３０分間インキュベートした後、１５μｌのアリコートをＰ８１ホスホセルロースペーパーにスポットした。フィルターを少なくとも各１０分間４回洗浄し、シンチレーションカウンターにて１．５ｍｌのシンチレーションカクテルを用いて計数した。
【０１２５】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、それらのＧＳＫ−３活性阻害を決定するために、上記で示したアッセイに付した。結果を酵素活性のパーセンテージとして表ＩＩに示す。
【０１２６】
【表４】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のフェニル−フェニル誘導体系列、およびアルツハイマー病またはパーキンソン病などの認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、それらを含んでなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造におけるそれらの化合物の使用も示す。
【０００２】
背景技術
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は、酵素または転写因子などの多様な標的タンパク質をリン酸化する、αおよびβイソ型を含むセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。ＧＳＫ−３βは、タンパク質合成、細胞増殖、アポトーシス、または胚発生の誘発などの細胞工程のいくつかのシグナル伝達経路に重要な調節的役割を果たす(Discovery and development of GSK3 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes, Wagman et al., Curr. Pharm. Des. 2004;10(10):1105-37)。これらの調節経路の多くにおける障害が、パーキンソン病(GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilization in ventral midbrain precursors increases differentiation into dopamine neurons, Castelo-Branco et al., J Cell Sci. 2004 Nov 15;117(Pt 24):5731-7)、アルツハイマー病、ＩＩ型糖尿病、双極性障害、ＧＳＫ３ホモログを発現する単細胞寄生体により引き起こされる疾患(Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinases 3, Maijer L et al., Trends Pharmacol. Sci. 2004;25(9):471-80))、またはプリオン誘発性の神経変性(Prion peptide induces neuronal cell death through a pathway involving glycogen synthase kinase 3, Perez M. et al., Biochem. J. 2003; 372(Pt 1):129-36)などのヒトの疾患に関与している。
【０００３】
ＧＳＫ−３が関与する重要な調節工程はＷｎｔ経路である。Ｗｎｔは、細胞の増殖、分化、移動、および運命などの種々の工程のアクチベーターとして働くシステイン豊富で、グリコシル化されたタンパク質のファミリーである(The Wnts, Miller JR, Genome Biol. 2002;3(1):REVIEWS3001)。この経路の重要なタンパク質はβ−カテインであり、核へ転流し、Ｗｎｔがその受容体と結合した際に種々の遺伝子を活性化する。他のタンパク質の中でもＡＰＣ（腺腫様多発結腸ポリープ）およびａｘｉｎを含む多重タンパク質複合体は、ＧＳＫ−３がそのＮ末端ドメインのいくつかの部位でβ−カテインをリン酸化するのを助ける。この事象はユビキチンとリン酸化されたβ−カテインの結合、およびその後のプロテアソームにおける分解と誘発する。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、神経炎病斑の核におけるβ−アミロイドタンパク質の沈着の存在と、ＡＤ患者の脳における異常な神経原繊維錯綜とを特徴とする神経変性疾患である。アミロイドβ−タンパク質（Ａβ）は、大きなトランスメンブランＩ型タンパク質であるアミロイドβタンパク質前駆体（ＡβＰＰ）の２回のエンドタンパク質分解切断により生じる。β−セクレターゼと呼ばれるプロテアーゼは、ＡβドメインのＮ末端でＡβＰＰを切断して、可溶性ＡβＰＰと膜固定Ｃ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生じる。次に、γ−セクレターゼと呼ばれる第二のセクレターゼがトランスメンブラン領域内でＣＴＦを切断してＡβを生じ、これが細胞から分泌される。この事象を回避または軽減することができる化合物の同定は、ＡＤの処置に関する研究の重要な目標となっている。
【０００５】
また、他の疾患も脳におけるβアミロイド沈着の存在に関連づけられている。いくつかの例がＭＣＩ（軽度認知障害）、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、他の変性認知症（血管起源および変性起源複合型認知症、パーキンソン病関連の認知症、進行性核上麻痺関連の認知症、大脳皮質基底核変性症関連の認知症、およびレビー小体型アルツハイマー病を含む）である（米国特許第２００４０１３２７８２号公報参照）。
【０００６】
ＢＡＣＥ（β部位ＡβＰＰ切断酵素）は、β−セクレターゼ活性を有するアスパルチルプロテアーゼである。ＢＡＣＥは、その管腔ドメインに典型的なアスパルチルプロテアーゼモチーフを有するＩ型内在性膜タンパク質である。ＢＡＣＥは、ＡβＰＰをＭｅｔ−Ａｓｐ部位で特異的に加水分解し、酸性ｐＨが最適である。ＢＡＣＥは脳で発現が高く、ＣＴＦの細胞内部位およびＡβ産生と同時局在する。ＢＡＣＥはアルツハイマー病に対する治療化合物の開発の重要な標的となっている。
【０００７】
ＢＡＣＥの発現および活性を増強するいくつかの因子がある。Ｈ２Ｏ２または多飽和脂肪酸のアルデヒド最終生成物であるＨＮＥ（４−ヒドロキシノネナール）などの酸化剤および酸化性生成物は、神経細胞および非神経細胞において細胞内のＡβレベルおよび分泌されるＡβレベルを増強することが示された(Paola et al. 2000; Misonou et al. 2001; Frederikse et al. 1996)。Ａβ過剰産生の根底にある細胞機構を調べるために多くの研究が行われている。２００２年には、Tamagno et al.(Oxidative Stress Increases Expression and Activity of BACE in NT2 Neurons, 2002, Neurobiol. Dis., 10, 279-288)は、酸化ストレスがＢＡＣＥタンパク質のレベルおよび活性を誘導し、この事象が酸化性生成物ＨＮＥにより媒介されることを示している。この研究によれば、ＮＴ２細胞を酸化剤に曝してもＡβＰＰ発現には影響がなかった。Ａβに対するこれらの薬剤の作用は、ＢＡＣＥ１遺伝子の転写のアップレギュレーションによるＢＡＣＥ１発現の増強に関連している(Oxidative stress potentiates BACE1 gene expression and Aβ generation, Tong et al., 2004, J. Neural. Transm., 112(3):455-69)。
【０００８】
酸化性薬剤の作用を防ぐことができる化合物の同定は、アルツハイマー病における現在の研究の重要な目標となっている。これらの化合物のうち、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびＣＮＳにおけるその役割が、Tamagno et al.により研究されている(Dehydroepiandrosterone reduces expression and activity of BACE in NT2 neurons exposed to oxidative stress, Tamagno et al., 2003, Neurobiol. Dis., 14, 291-301)。ＤＨＥＡは、アンドロゲンおよびエストロゲン双方の前駆体として働き、神経系においてステロール前駆体から合成される副腎ステロイドである(Balieu 1981)。ＤＨＥＡは、種々の動物モデルにおいて記憶および学習の増強を含む、ＣＮＳにおける種々の機能的活性を向上させ、興奮性アミノ酸およびＡβ神経毒性に対して保護を示すことが知られている(Vallee et al. 2001)。この研究では、ＤＨＥＡによる前処理が、ＮＴ２ニューロンにおいてＡｓｃ／ＦｅおよびＨ２Ｏ２／Ｆｅなどの酸化性薬剤により誘導されたＢＡＣＥの発現、タンパク質レベル、および活性を低減することができることを示している。この保護は、ＨＮＥなどの脂質酸化の最終生成物の産生を防ぐことができるステロイドの抗酸化特性によるものであると思われる。酸化性ストレス生成物は、ＢＡＣＥタンパク質のレベルおよび活性の増強を誘導し、この誘導は、定量的ＰＣＲ分析により示されたように遺伝子の過剰発現によるものである。加齢に伴うＤＨＥＡ濃度の低下は、それが寿命に関連づけられ得ること、およびその進行的低下がＡＤを含む加齢性変性障害のいくつかと関連づけられ得るという示唆をもたらした。結論として、ＤＨＥＡは、ＢＡＣＥの発現および活性の負の調整により、ＡβＰＰの酸化ストレス依存的アミロイド形成プロセシングを防ぐことができる。
【０００９】
米国特許第６００１８８０号公報には、ラジカルスカベンジャーとして有用なピラゾリン誘導体が開示されている。前記ピラゾリン誘導体の合成のための中間体として、３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸および３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸エチルが開示されている。認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置におけるそれらの有用性については述べられていない。
【００１０】
Chemical Abstract (accession number 2001:184028)では、３Ｄ−ＨＰＬＣ分析において４−ヒドロキシ−３−プレニルオキシ安息香酸エチルが有用であることが開示されている。認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置におけるその有用性については述べられていない。
【００１１】
Baek, S. H., et al, J. of Nat. Prod., 1998, 1143-1145には、細胞傷害性活性を有する化合物が開示されている。前記化合物の合成における中間体として、３，４−ジゲラニルオキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸メチル、および４−メトキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸メチルが挙げられている。前記合成中間体の治療活性については述べられていない。
【００１２】
欧州特許第０８６９１１８号公報には、ピロリジン誘導体の抗菌活性が開示されている。前記ピロリジン誘導体の合成のための中間体として、３，４−プレニルオキシ安息香酸、３，４−ゲラニルオキシ安息香酸、および４−メトキシ−３−ゲラニルオキシ安息香酸が開示されている。認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置におけるそれらの有用性については述べられていない。
【００１３】
ＷＯ９４／０２４６５Ａ号公報には、腫瘍壊死因子を阻害するための化合物が開示されている。４−メトキシ−３−プレニルオキシ安息香酸は、活性化合物の合成中間体として開示されている。前記合成中間体の治療活性については述べられていない。
【００１４】
ＢＡＣＥの発現は脳、特にニューロンに限局化されており、これはニューロンが脳におけるβ−アミロイドペプチドの主要な供給源であることを示唆している。他方、星状細胞は、β−アミロイドのクリアランスおよび分解、ニューロンに対する栄養的支持の提供およびβ−アミロイド沈着物とニューロンの間の保護バリアの形成に重要であることが知られている。しかしながら、Rossnerら(Alzheimer's disease β-secretase BACE1 is not a neuron specific enzyme, Rossner et al., J Neurobiochem. 2005, 92, 226-234)によれば、星状細胞はまた、β−アミロイドペプチドのもう一つの細胞供給源に相当し得る。ＡＤの病理における星状細胞の役割は依然として確定されておらず、ニューロン、星状細胞、および小神経膠細胞における広域の相互作用事象に依存するために場合毎に異なる可能性がある。
【発明の概要】
【００１５】
海綿Sarcotragusの有機溶媒抽出物が興味深い生物活性、すなわち、ＧＳＫ−３阻害剤ならびにＢＡＣＥ阻害剤としての生物活性を示すことを見出した。これらの抽出物からの有効成分の分画および精製により、治療薬としての可能性のある用途を有する一連のフェニル−フェニル化合物の単離に至った。さらなる詳細が本明細書の実施例に示されている。原化合物の特性を改良するために、合成誘導体が設計された。
【００１６】
よって、本発明は、一般式（Ｉ）のフェニル−フェニル誘導体の新規なファミリーに関する。それらはin vitroアッセイにおいて、酵素標的ＧＳＫ−３に対して、また、それらのほとんどのものはＢＡＣＥに対して阻害作用を示すことが示された。上記で詳細に述べたように、ＧＳＫ−３は、多様な性質の多くの疾患および症状、特に、認知、神経変性、または神経疾患において重要な役割を果たすことが知られ、従って、この酵素の阻害は、前記疾患および症状の処置のための優れた治療アプローチとなることが知られている。さらに、上記で詳細に述べたように、ＢＡＣＥ酵素の阻害もまた、多くの疾患および症状の処置のための良好な治療標的である。よって、これらの酵素が種々の認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害に関連することが知られていること、およびそれらの阻害がこれらの疾患の予防および処置の助けとなることが知られていることを考慮すれば、式（Ｉ）の化合物は認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の予防および／または処置に有用である。
【００１７】
よって、第１の態様において、本発明は、新規な下記式（Ｉ）の化合物（本発明の化合物とも呼ぶ）並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関する
【化１】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化２】
から選択される］。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は不斉置換基、すなわち、Ｒ１および／またはＲ２における不斉置換基を含む場合があり、これが種々の立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオ異性体など）の存在を生じ得る。本発明はこのような立体異性体を総て含んでなる。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、薬剤として用いるための上記で定義されたような新規な式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明はさらに、少なくとも１種類の上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１種類の薬学上許容される担体、アジュバント、および／またはビヒクルとを含んでなる医薬組成物に関する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は以下の手順に従って製造される。
【００２２】
市販の化合物３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ）を出発反応物として用い、これはアセタールの形態で保護され、この目的で、エチレングリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、このようにして、保護されたアルデヒド（Ｂ）を得る。フェノール性アルコールの保護は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）とともにメチルクロロメチルエーテルを加えて行い、保護されたフェノール（Ｃ）を得る（スキーム１参照）。
【化３】
【００２３】
アルデヒドおよびフェノールが保護されたら、アルキル化剤として（２Ｅ）−１−ブロモ−３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン（Ｄ）、（２Ｅ，６Ｅ）−１−ブロモ−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン（Ｅ）（双方とも市販）のフェニル鎖、および臭化ゲラニルゲラニル（エチル性エーテル中、ＰＢｒ３（臭化リン（ＩＩＩ））を用いて３，７，１１，１５−テトラメチル−１，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエン−３−オール（Ｆ）から出発して得た）を用いてアルキル化反応を行い、生成物Ｇを得る（スキーム２参照）。
【化４】
【００２４】
総ての場合で、アルキル化は生成物Ｃを用いて行い、これに１：１比のトルエンおよび無水エチル性エーテルの混合物中、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ（臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル複合体）および対応する臭化フェニルとともにｎ−ＢｕＬｉ（リチウム−１−ブタニド）を用いて行い、対応するアルデヒド８−１０を得た（スキーム３参照）。
【化５】
【００２５】
その後の、メタノール中、ＣＳＡ（（±）−カンファー−１０−スルホン酸）を用いたメトキシメチルエーテルの脱保護により、対応するアルコール１１〜１３を得た。アルデヒドの酸化は、１：４比のＴＨＦ／水混合物中、ＮａＨ２ＰＯ４（リン酸二水素ナトリウム）およびＮａＣｌＯ２（亜塩素酸ナトリウム）を用いて行い、酸１４〜１６を得た（スキーム４参照）。
【化６】
【００２６】
生成物１６から出発し、ここではｍ＝３の化合物が得られた。生成物１６を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）の存在下でＢｒＢｎ（臭化ベンジル）と反応させ、生成物１７を得た（スキーム５参照）。
【化７】
【００２７】
対応するアミド（１８）を得るために、エチルアミンをジクロロメタン中、ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）およびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）とともに用いた（スキーム６参照）。
【化８】
【００２８】
生成物１６をピリジン中、無水酢酸と反応させ、保護された生成物１９を１００％の収率で得た。次に、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）とともにメチルクロロメチルエーテルと反応させ、生成物２０を７５％の収率で得た（スキーム７参照）。
【化９】
【００２９】
本発明の別の態様は、認知、神経変性または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における下記式（Ｉ＊）の化合物、その任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用である
【化１０】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここでＲ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化１１】
から選択される］。
【００３０】
さらなる態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防における使用のための式（Ｉ＊）の化合物である。さらなる態様において、本発明は認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも１種類の上記で定義されたような式（Ｉ＊）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
【発明の具体的説明】
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の上記の定義において、以下の用語は示された意味を有する。
【００３２】
「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」とは、炭素および水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜１２個、好ましくは１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）の炭素原子を有し、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝炭化水素鎖基に関する。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどのアルキル基が挙げられる。
【００３３】
アルキル基は非置換型であっても、または下記のような１もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で本発明の化合物において置換された基という場合、１以上の利用可能な位置で１以上の好適な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、アシルのようなＣ１−６アルカノイル基などのアルカノイル、カルボキサミド、１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基、１以上の不飽和結合と２〜約１２個の炭素または２〜約６個の炭素原子を有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基、１以上の酸素結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基、フェノキシなどのアリールオキシ、１以上のチオエーテル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基、１以上のスルフィニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基、１以上のスルホニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基、１以上のＮ原子と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有する基などのアミノアルキル基、６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特に、フェニルまたはナフチルおよびアラルキル、例えばベンジルで置換されていてもよい特定の部分に関する。特に他で言及されない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基の置換可能などの位置に置換基を有してもよく、どの置換も他の置換と独立である。
【００３５】
「Ｃ２−Ｃ１２アルケニル」とは、その中に１以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個、好ましくは１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルケニル」）の炭素原子を有し、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝炭化水素鎖基に関する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基と共役していてもしていなくてもよい。好適なアルケニル基としては、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル（例えば、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）、ペンテニル（例えば、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル）、ヘキセニル（例えば、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル）、ブタジエニル、ペンタジエニル（例えば、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル）、ヘキサジエニル（例えば、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，５−ヘキサジエニル、２，４−ヘキサジエニル、２，５−ヘキサジエニル）、２−エチルヘキセニル（例えば、２−エチルヘキシ−１−エニル、２−エチルヘキシ−２−エニル、２−エチルヘキシ−３−エニル、２−エチルヘキシ−４−エニル、２−エチルヘキシ−５−エニル）、２−プロピル−２−ブテニル、４，６−ジメチル−オクト−６−エニルなどのアルケニル基が挙げられる。アルケニル基は非置換型であっても、または下記のような１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ」とは式−ＯＲａの基に関し、Ｒａは上記で定義されたようなアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００３７】
「アルコキシメチルエーテル」とは式−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ’の基に関し、Ｒ’は本明細書で定義されるようなアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはトリアルキルシリル基、例えば、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテルである。
【００３８】
「Ｃ２−Ｃ１２アルキニル」とは、その中に１以上の炭素−炭素三重結合と１〜１２個、好ましくは１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルキニル」）の炭素原子を有し、一重結合により分子の残りの部分と結合している直鎖または分枝炭化水素鎖基を意味する。アルキニル基の三重結合は別の不飽和基と共役していてもしていなくてもよい。好適なアルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、２−プロピニル）、ブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）、ペンチニル（例えば、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル）、ヘキシニル（例えば、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル）、メチルプロピニル、３−メチル−１−ブチニル、４−メチル−２−へプチニル、および４−エチル−２−オクチニルなどのアルキニル基が挙げられる。アルキニル基は非置換型であっても、または下記のような１もしくは２個の好適な置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
「Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ」とは、Ｃ１−Ｃ１２モノアルキルアミノを意味するものとし、一重結合により分子の残りの部分と結合し、上記で定義されたような単一のアルキル鎖で置換されたアミノ基に関する。
【００４０】
「Ｃ１−Ｃ１２ジアルキルアミノ」とは、一重結合により分子の残りの部分と結合し、上記で定義されたような互いに同じまたは異なる二つのアルキル鎖で置換されたアミノ基に関する。
【００４１】
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の新規な化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグに関する
【化１２】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化１３】
から選択される］。
【００４２】
ｍの意味を明確にするために、ｍが０である場合、式（Ｉ）の化合物は
【化１４】
であることを示す。
【００４３】
ｍが１である場合、式（Ｉ）の化合物は
【化１５】
である。
【００４４】
ｍが２である場合、式（Ｉ）の化合物は
【化１６】
であるなどである。
【００４５】
一つの実施形態によれば、ｍは０、１、２、および３から選択される。式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４が水素、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択されるものである。なおさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ４は−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される。
【００４６】
さらなる好ましい化合物群は、Ｒ１が−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５がメチルおよびエチルから選択されるものである。
【００４７】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は水素、ベンジル、−ＣＯＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される。なおさらなる好ましい実施形態では、Ｒ２はベンジルおよび−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される。
【００４８】
好ましい化合物群は、Ｒ３が
【化１７】
であるものである。
【００４９】
さらなる好ましい化合物群は、ｍが１、２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であるものである。
【００５０】
別の好ましい実施形態によれば、ｍは０、１、および２から選択される整数であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２はＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である。
【００５１】
さらなる好ましい化合物群は、ｍが２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が水素であるものである。
【００５２】
別の好ましい実施形態によれば、ｍは２、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２は水素である。
【００５３】
好ましい式（Ｉ）の化合物は下記：
【化１８】
並びにその塩、好ましくは、薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグである。
【００５４】
特に他で言及されない限り、本発明の化合物はまた、１種類以上の同位体が豊富な原子が存在することだけが異なる化合物も含むものとする。例えば、水素が重水素またはトリチウムに置き換わっていること、または炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−豊富な炭素または１５Ｎ−豊富な窒素に置き換わっていること以外には示された構造を有する化合物が本発明の範囲内にある。
【００５５】
「その薬学上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ」とは、レシピエントに投与した際に本明細書に記載されているような化合物を（直接または間接的に）提供し得る塩、溶媒和物、またはプロドラッグに関する。しかしながら、薬学上許容されない塩も薬学上許容される塩の製造に有用であり得るので本発明の範囲内にあると考えられる。塩、プロドラッグ、および誘導体の製造は、当技術分野で公知の方法により行うことができる。好ましくは、「薬学上許容される」とは、生理学上耐用性があり、一般にヒトに投与した際に胃の不快感、めまいなどのアレルギー性または類似の望ましくない反応を生じない分子の構成要素および組成物に関する。好ましくは、本明細書において「薬学上許容される」とは、連邦または州政府の規制局により認可されていること、または米国薬局方または動物、より特にはヒトにおける使用に関する他の一般に認知されている薬局方に挙げられていることを意味する。
【００５６】
例えば、本明細書で提供される化合物の薬学上許容される塩は、慣例の化学法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成される。一般に、このような塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水または有機溶媒またはこの二つの混合物中、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることにより製造される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸付加塩、および例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩などの無機塩、ならびに例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。
【００５７】
本願で用いられる「プロドラッグ」とは、溶解度またはバイオアベイラビリティなどのその物理化学的特性のいずれかを変化させるために（医薬用途）置換またはさらなる化学基の付加などの化学誘導体化を受けた化学化合物、例えば、対象に投与した後にそれ自体有効化合物を生じる有効化合物のエステルおよびエーテル誘導体を意味するものとして定義される。ある作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例が当業者に知られており、例えば、Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug Design and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)に見出すことができる。本発明による「溶媒和物」とは、非共有結合を介してそれと結合された別の分子（ほとんどが極性溶媒であり得る）を有する本発明の化合物のいずれの形態も意味するものとして理解すべきである。溶媒和物の例としては、アルコレート、例えば、メタノレートが挙げられる。
【００５８】
特に好ましいプロドラッグは、本発明の化合物を患者に投与した際に、そのような化合物のバイオアベイラビリティを高める（例えば、経口投与された化合物を血中により容易に吸収されるようにすることによる）または親化合物の、生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を親種よりも高めるものである。
【００５９】
塩、溶媒和物、およびプロドラッグの製造は当技術分野で公知の方法によって行うことができる。薬学上許容されない塩、溶媒和物、またはプロドラッグも、薬学上許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグの製造に有用であり得るので、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物は、遊離化合物または溶媒和物（例えば、水和物）のいずれかとして結晶形態であってもよく、両形態とも本発明の範囲内にあるものとする。溶媒和の形態は一般に当技術分野で公知である。好適な溶媒和物は薬学上許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は水和物である。
【００６０】
本発明による式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は好ましくは薬学上許容される、または実質的に純粋な形態である。薬学上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬添加剤を除いて薬学上許容されるレベルの純度を有すること、および通常の用量レベルで有毒であると考えられる材料を含まないことを意味する。原薬に対する純度は好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態では、それは９５％超の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
【００６１】
上記の式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じて鏡像異性体、または多重結合の存在に応じて異性体（例えば、Ｚ、Ｅ）を含み得る。単一の異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体およびその混合物は本発明の範囲内にある。
【００６２】
本発明のもう一つの態様は、薬剤として用いるための上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
本発明はさらに、患者に投与するための、少なくとも１種類の本発明の新規な式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと少なくとも１種類の薬学上許容される担体、アジュバント、および／またはビヒクルを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６４】
「担体、アジュバント、および／またはビヒクル」とは、それとともに有効成分が投与される分子存在または物質に関する。このような医薬担体、アジュバント、またはビヒクルは、水、および油（石油、動物、植物、または合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）などの無菌液体、賦形剤、洗剤(disgregant)、湿潤剤、または希釈剤であり得る。好適な医薬担体は、E.W. Martin により"Remington's Pharmaceutical Sciences"に記載されている。
【００６５】
医薬組成物の例としては、経口、局所、または非経口投与用の任意の固体（錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒など）、または液体（溶液、懸濁液、またはエマルション）組成物が含まれる。
【００６６】
好ましい実施形態では、これらの医薬組成物は経口形態である。経口投与に好適な投与形は錠剤またはカプセル剤であり得、例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガム、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシンなどの増量剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどの錠剤滑沢剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、または微晶質セルロースなどの崩壊剤、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの薬学上許容される湿潤剤を含み得る。
【００６７】
固体経口組成物は、ブレンド、充填、または打錠の常法によって製造することができる。多量の増量剤を用いる組成物中に有効薬剤を分布させるには、繰り返しブレンド操作を用いればよい。このような操作は当技術分野で慣例のものである。錠剤は例えば湿式または乾式造粒により製造することができ、所望により、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティング、特に腸溶コーティングでコーティングしてもよい。
【００６８】
医薬組成物は適当な単位投与形中の無菌溶液、懸濁液、または凍結乾燥生成物などの非経口投与用に適合させることができる。増量剤、緩衝剤、または界面活性剤などの十分な賦形剤を使用することができる。
【００６９】
記載の処方物はスペインおよび米国薬局方および類似の参考テキストに記載または引用されているものなどの標準的な方法を用いて製造される。本発明の新規な式（Ｉ）の化合物または組成物の投与は、静注、経口剤形ならびに腹腔内および静脈内投与などのいずれの好適な方法により投与してもよい。経口投与が、患者および処置される多くの疾患の慢性特徴に便宜であることから好ましい。本発明の新規な化合物および組成物は他の薬剤とともに用いて併用療法を提供してもよい。これらの他の薬剤は同じ組成物の一部を形成してもよいし、あるいは同時または異なる時点で投与するための分離した組成物として提供されてもよい。
【００７０】
本発明のもう一つの態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、下記式（Ｉ＊）の化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用である：
【化１９】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化２０】
から選択される］。
【００７１】
さらなる態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための式（Ｉ＊）の化合物である。
【００７２】
この使用のために好ましい式（Ｉ＊）の化合物は次のものである。
【化２１】
【００７３】
本発明の枠内で、「認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害」とは、限定されるものではないが、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎(pugilistic encephalitis)、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(Hemmorhage)、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択されるいずれかの疾患、障害、または症状に関する。
【００７４】
好ましい疾患または障害は糖尿病、認知症（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血、軽度認知障害、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状である。
【００７５】
特に好ましい疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中、癲癇、気分障害、虚血、脳損傷、および慢性炎症性疾患である。
【００７６】
本発明のもう一つの態様は、認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効量の、上記で定義されたような少なくとも１種類の式（Ｉ＊）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含んでなる方法である。
【００７７】
「認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害」とは、上記で示されたものと解釈すべきである。
【００７８】
これらの疾患または障害は好ましくは、限定されるものではないが、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択される。
【００７９】
一般に、本発明の化合物またはその医薬組成物の「治療上有効量」は、選択される化合物の相対的有効性、処置される障害の重篤度および罹患者の体重によって異なる。しかしながら、有効化合物は一般に、１日１回以上、例えば、１日１回、２回、３回、または４回投与され、典型的な総１日用量は０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００８０】
本明細書の文脈で「処置」または「処置する」とは、疾患または前記疾患に関連する１以上の症状を予防、改善、または除去するための本発明による化合物または処方物の投与を意味する。「処置」はまた、疾患の生理学的後遺症の予防、改善、または除去を包含する。
【００８１】
本明細書の文脈で「改善する」とは、自覚的（患者の、または患者上の感覚）または他覚的（測定パラメーター）いずれかの、処置される患者の状態に対するいずれの改善も意味するものと理解される。
【００８２】
以下、本発明を例によりさらに説明する。それらはいずれの場合も特許請求の範囲で定義されるような本発明の範囲を限定するもととして解釈されるべきでない。
【実施例】
【００８３】
実施例１：海綿および採集場所の記載
Sarcotragusは、２００１年５月にコロマー島、（スペイン マヨルカ島 フォルメントール、北緯３９°５６’６１７ 南緯３°０７’ ８６０”）付近の水深４２ｍの洞窟でスキューバーダイビングにより手で採集した。証拠標本（ＯＲＭＡ０００３１２）をＰｈａｒｍａＭａｒに寄託した。
【００８４】
実施例２：化合物の抽出および単離
冷凍海綿（４８８ｇ）をさいの目に切り、室温にてイソプロパノール（３×１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液を減圧下で濃縮し、１６，０９ｇの粗材料を得た。この材料を、Ｈ２ＯからＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）への段階的勾配を用いたＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８でのＶＬＣに付した。１００％のＭｅＯＨで溶出した画分をヘキサン／酢酸エチルから、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）への段階的勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶出した画分を半分取逆相ＨＰＬＣ分離（ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ−１８、１９×３００ｍｍ、１０分で勾配Ｈ２Ｏ〜ＡｃＮ＋０．１％ギ酸８０〜１００％ＡｃＮ、次いで３０分で１００％ＡｃＮ、２５４および２９０ｎｍでのＵＶ検出）に付し、純粋な化合物である化合物２、化合物４、および化合物５を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した画分から純粋な化合物である化合物１を得た。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した画分を半分取逆相ＨＰＬＣ分離（ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ Ｃ−１８、１９×３００ｍｍ、４５分で勾配Ｈ２Ｏ〜ＡｃＮ＋０．１％ギ酸６０〜１００％ＡｃＮ、２５４および２９０ｎｍでのＵＶ検出）に付し、純粋な化合物である化合物３を得た。
化合物３：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.9 (br.s), 6.9 (br.s), 5.6 (m), 5.2 (br.s), 5.1 (m), 2.6 (m), 2.2-2.0 (m), 1.8 (s), 1.6 (s), 1.58 (s), 1.3 (s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ.170.1 , 159.2, 138.9, 139.0, 135.5, 133.5, 132.5, 130.4, 126.9, 125.6, 125.2, 123.6, 121.8, 121.1 , 1 15.6, 71.0, 42.3, 39.6, 29.7, 26.7, 26.1 , 16.2, 1.60.
【００８５】
化合物１〜５は次の通り。
【表１】
【００８６】
製造
上記で示した一般反応スキームに従い、次の化合物を得た。
【表２】
これらの化合物のいくつかの詳細な製造を以下に示す。
【００８７】
実施例３：式（Ｉ）の化合物の製造
【化２２】
２−ブロモ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール
無水トルエン（７５ｍＬ）中、３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２４．８ミリモル）の溶液に、エチレングリコール（１．６６ｍＬ、２９．８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４７３ｍｇ、２．４９ミリモル）を加える。得られた混合物を、好ましくはディーン−スタークを用い、５時間１３５℃まで加熱し、この時間が経過したところで、この混合物を室温とする。トリエチルアミン（２ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下で除去する。溶出剤として１：２比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、シリカゲルクロマトグラフィーカラムを用いた精製を行い、５．４ｇの白色固体生成物を得る（収率９０％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, 1H, J=2.0), 7.24 (dd, 1H, J=2.0, 8.3), 6.88 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.02 (m, 5H)
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 156.27, 132.59, 132.01, 128.28, 116.87, 110.52, 104.18, 66.30.
【００８８】
【化２３】
２−（３−ブロモ−４−メトキシメトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中、窒素雰囲気下、２−ブロモ−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェノール（５．３ｇ、２２．０ミリモル）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．４２ｍＬ、５４．０ミリモル）をゆっくり加える。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌する。この時間が経過したところで、ＣＩＭＯＭ（３．４８ｍＬ、４３．０ミリモル）を滴下し、この反応物を室温で１６時間攪拌する。この混合物を減圧下で乾燥させ、移動相として１：１０比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、シリカゲルカラムを用いた精製を行い、６．０ｇの透明な液体生成物を得る（収率９５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.66 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H, J=1.5, 8.4), 7.12 (d, 1H, J=8.5), 5.72 (s, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.04 (m, 4H), 3.48 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δppm 154.32, 132.92, 131.51, 126.78, 1 15.65, 1 12.73, 102.68, 95.00, 65.27, 56.34.
【００８９】
【化２４】
臭化ゲラニルゲラニル
無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、ゲラニルリナロール（５ｇ、１７０ミリモル）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、三臭化リン（０．８１ｍＬ、８，６１ミリモル）の溶液を滴下する。この混合物を前記の温度で３時間攪拌した後、この混合物をさらに２０ｍＬのジエチルエーテルで希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させると、気泡が見られる。２０ｍＬの水を加える。ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）を用いた抽出を行い、エーテル相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。移動相としてＡｃＯＥｔ／ヘキサノール１：２０混合物を用いてシリカゲルカラムでの精製を行い、黄色油性生成物を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 5.53 (dt, J=8.44, 1.17 Hz, 1H), 5.17-5.03 (m, 3H), 4.02 (d, J=8.43 Hz, 2H), 2.19-1.92 (m, 12H), 1.73 (d, J=1.23 Hz, 3H), 1.68 (d, J=0.86 Hz, 3H), 1.60 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δppm 143.60, 135.63, 134.95, 131.25, 124.36, 124.16, 123.37, 120.52, 39.72, 39.66, 39.53, 29.67, 26.76, 26.59, 26.10, 25.69, 17.68, 16.05, 16.00, 15.97.
【００９０】
【化２５】
生成物８〜１０の合成のための一般手順
無水トルエン（６ｍＬ）および無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中、２−（３−ブロモ−４−メトキシメトキシ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（Ｃ）（３，４６ミリモル）の溶液に、少量のモレキュラーシーブスを加える。前記溶液に、室温で窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３当量、４．５０ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加え、この混合物を５分間攪拌する。次に、ＣｕＢｒ．ＤＭＳ（０．６当量、２．０７ミリモル）を加え、この混合物をさらに３０分間攪拌し、この時間が経過したところで対応する臭化フェニル（１．１当量、３．８０ミリモル）を加える。４時間後、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液（５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、得られた混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。移動相として１：１０比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラムを用いた精製を行い、生成物を透明な油状物として得る。
【００９１】
【化２６】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 9.87 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.09 Hz, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.10 (dtdd, J=5.80, 4.34, 2.96, 1.45 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (d, J=7.41 Hz, 2H), 2.16-2.00 (m, 4H), 1.72 (d, J=1.04 Hz, 1H), 1.67 (d, J=1.09 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3.δ ppm) 191.22, 159.93, 137.05, 131.56, 131.52, 130.82, 130.43, 130.05, 124.10, 121.24, 113.20, 94.01, 56.28, 39.74, 28.43, 26.60, 25.68, 17.68, 16.14.
【００９２】
【化２７】
（２Ｅ，６Ｅ）−４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, CDCl3. δ ppm) 9,87 (s; 1H); 7,70 (m; 2H); 7,17 (d; 1H; J=8,7Hz); 5,33 (t; 1H; J=7,2Hz); 5,29 (s; 3H); 5,10 (m; 2H); 3,49 (s; 3H); 3,39 (d; 2H; J=7,3Hz); 2,05 (m; 8H); 1,73 (s; 3H) 1,67 (s; 3H) 1,59 (s; 6H)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3.δ ppm) 191,21; 159,92; 137,08; 135,13; 131,54; 131,26; 130,83; 130,44; 130,05; 124,32; 123,99; 121,23; 113,21; 94,00; 56,27; 39,76; 39,69; 28,45; 26,72; 26,56; 25,67; 17,66; 16,17; 16,00.
【００９３】
【化２８】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.87 (s, 1 H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.02 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.16-5.05 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.39 (d, J=7.30 Hz, 2H), 2.21-1.90 (m, 12H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.17, 159.91, 137.07, 135.14, 134.88, 131.53, 131.21, 130.82, 130.43, 130.03, 124.37, 124.18, 123.99, 121.21, 113.20, 93.98, 56.25, 39.77, 39.69, 28.45, 26.74, 26.61, 25.67, 17.65, 16.17, 16.00, 15.97.
【００９４】
【化２９】
生成物１１〜１３の合成のための一般手順
メタノール（１０ｍＬ）に溶解させた生成物８〜１０（０，２４ミリモル）の溶液に、（＋／−）−カンファー−１０−スルホン酸（０，２６ミリモル）を加える。得られた溶液を４時間７０℃まで加熱する。ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）の水溶液飽和（５ｍｌ）を加えて反応を停止させる。それをジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）を用いて抽出し、水（１×２５ｍｌ）およびブライン（１×２５ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。移動相として１：４比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用いてシリカゲルカラムでの精製を行い、透明な油性生成物を得る。
【００９５】
【化３０】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.85 (s, 1 H), 7.71-7.64 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.77 Hz, 1 H), 5.33 (dt, J=7.21 , 1.28 Hz, 1 H), 5.10-5.03 (m, 1 H), 3.43 (d, J=7.20 Hz, 2H), 2.21-2.05 (m, 4H), 1.78 (d, J=0.66 Hz, 3H), 1.68 (d, J=0.86 Hz, 3H), 1.60 (d, J=0.50 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.15, 160.28, 139.83, 132.14, 131.96, 130.50, 129.99, 127.56, 123.62, 120.52, 116.28, 39.66, 29.57, 26.32, 25.67, 17.71, 16.27
【００９６】
【化３１】
（２Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.85 (s, 1H); 7.67 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J=8.8Hz); 5.78 (s, 1H); 5.33 (t, 1H, J=7.4Hz); 5.08 (m, 2H); 3.43 (d, 2H, J=7.1Hz); 2.07 (m, 8H); 1.79 (s, 3H); 1.67 (s, 3H); 1.59 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.0; 160.1; 139.9; 135.7; 131.9; 131.3; 130.4; 130.0; 127.4; 124.3; 123.4; 121.1; 120.4; 116.3; 39.6; 29.6; 26.6; 26.2; 25.6; 17.6; 16.3; 16.0.
【００９７】
【化３２】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 9.84 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.34 Hz, 1H), 5.33 (t, J=6.59 Hz, 1H), 5.20-5.02 (m, 3H), 3.43 (d, J=6.70 Hz, 2H), 2.30-1.87 (m, 12H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 191.21, 139.71, 135.70, 134.94, 131.99, 131.25, 130.47, 129.90, 127.64, 124.37, 124.17, 123.50, 121.21, 120.51, 116.23, 39.69, 39.64, 29.48, 26.75, 26.56, 26.33, 26.27, 25.68, 17.67, 16.31, 16.06, 15.99.
【００９８】
【化３３】
生成物１、６、１４〜１５の合成のための一般手順：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（０．１ｍＬ）の混合物中、４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブト−２−エニル）−ベンズアルデヒドまたはアルデヒド１１〜１３（０．４３ミリモル）の溶液に、リン酸二水素ナトリウム（１．０１ミリモル）および亜塩素酸ナトリウム（１．０６ミリモル）を交互に加える。この反応物を室温で４時間攪拌し、この時間が経過したところで、この混合物を、１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）溶液を用いて、弱酸性（ｐＨ４〜５）となるまで中和する。水（２０ｍＬ）を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させる。溶出剤としてジクロロメタンと３％メタノールの混合物を用いて、クロマトグラフィーカラムを用いた精製を行う。
【００９９】
【化３４】
４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ブト−２−エニル）−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD S) ppm 7.74 (d, J=1.74 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.35, 1.99Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 5.45-5.20 (m, 1H), 3.30 (d, J=3.44 Hz, 2H), 1.75 (d, J=0.84 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD δ) ppm 170.69, 161.06, 133.72, 132.63, 130.48, 129.39, 123.41 , 122.90, 115.37, 29.12, 26.03, 17.91.
【０１００】
【化３５】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−ヒドロキシ−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm) 7.93-7.84 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.88 Hz, H), 5.33 (dt, J=7.16, 1.17 Hz, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 3.41 (d, J=7.17 Hz, 2H), 2.21-2.03 (m, 4H), 1.77 (d, J=0.74 Hz, 3H), 1.68 (d, J=0.83 Hz, 3H), 1.60 (d, J=0.52 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm) 172.20, 159.78, 139.38, 132.75, 132.23, 130.67, 127.29, 123.97, 121.74, 121.13, 115.88, 39.90, 29.67, 26.63, 25.87, 17.92, 16.46.
【０１０１】
【化３６】
（２Ｅ，６Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 7.98-7.84 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.86 Hz, 1H), 5.33 (t, J=6.73 Hz, 1 H), 5.19-5.04 (m, 2H), 3.42 (d, J=6.82 Hz, 2H), 2.05 (ddd, J=28.04, 13.03, 6.46 Hz, 8H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.60 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3 ppm 171.81 , 159.54, 139.57, 135.68, 132.57, 131.28, 130.52, 126.79, 124.33, 123.50, 121.61 , 120.78, 1 15.78, 39.66, 29.71 , 26.67, 26.32, 25.67, 17.67, 16.31 , 16.04.
【０１０２】
【化３７】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 7.93-7.85 (m, 2H), 6.85 (d, J=6.95 Hz, 1H), 5.33 (t, J=6.98 Hz, 1H), 5.18-5.03 (m, 3H), 3.42 (d, J=6.67 Hz, 2H), 2.20-1.89 (m, 12H), 1.80 (s, 3H), 1.68 (s, 1 H), 1.62-1.57 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 171.53, 159.53, 139.64, 135.72, 134.93, 132.59, 130.54, 126.76, 124.39, 124.21 , 123.50, 121.61 , 120.77, 115.80, 39.70, 39.65, 29.76, 26.76, 26.58, 26.35, 25.68, 17.67, 16.32, 16.06, 16.00.
【０１０３】
【化３８】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ベンジルオキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化ベンジル（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を４時間攪拌した。２時間後、Ｋ２ＣＯ３が懸濁した琥珀色の溶液は、白色の懸濁物を伴う透明な溶液になった。水を加え、この混合物をエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出する。エーテル相を水（１０ｍＬ）で８回、ブラインで１回洗浄し、溶媒を蒸発させた。放射状クロマトグラフィー１０：１（ヘキサン／酢酸エチル）で精製を行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 7.94-7.90 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 10H), 6.91 (d, J=9.23 Hz, 1 H), 5.34 (s, 2H), 5.34-5.30 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 5.14-5.07 (m, 3H), 3.41 (d, J=7.23 Hz, 2H), 2.16-1.92 (m, 12H), 1.69 (d, J=1.14 Hz, 3H), 1.67 (d, J=0.91 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 166.37, 160.32, 136.71 , 136.61 , 136.45, 135.03, 134.86, 131.19, 130.55, 129.45, 128.56, 128.50, 128.03, 127.98, 127.16, 124.42, 124.27, 124.17, 122.40, 121.66, 110.81 , 70.01 , 66.25, 39.80, 39.72, 28.63, 26.78, 26.73, 26.67, 25.66, 17.66, 16.21 , 16.01.
【０１０４】
【化３９】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンドトリアゾール（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間攪拌した。次に、エチルアミン（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温でさらに３時間攪拌放置した。水を加え（２５ｍＬ）、この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させ、透明な褐色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー、溶出剤ヘキサン／酢酸エチル（２：１）により精製（６７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 7.54 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=8.31 , 2.28 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.32 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.05 (t, J=5.35 Hz, 1 H), 5.32 (dt, J=7.14, 1.06 Hz, 1 H), 5.15-5.04 (m, 3H), 3.47 (dq, J=7.24, 5.72 Hz, 2H), 3.39 (d, J=7.14 Hz, 2H), 2.18-1.92 (m, 12H), 1.76 (s, 3H), 1.68 (d, J=0.98 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.26 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 167.62, 157.79, 138.63, 135.50, 134.91 , 131.22, 128.88, 127.30, 126.47, 126.38, 124.39, 124.22, 123.72, 121.22, 1 15.57, 39.71 , 39.67, 34.92, 29.44, 26.77, 26.62, 26.54, 25.66, 17.66, 16.30, 16.03, 15.99, 14.93
【０１０５】
【化４０】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−アセトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸
無水ピリジン（３ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の淡黄色溶液に０℃で無水酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、また、１．５時間後でも生成物は見られなかった。０℃で無水酢酸（０．０３ｍＬ）を追加し、この反応物を室温で一晩、攪拌放置した。溶媒を蒸発乾固させた（７３．５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 8.02 (d, 1H), 7.99 (dd, J=8.39 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.34 Hz, H), 5.26 (dd, J=7.20, 6.14 Hz, 1H), 5.1 1 (tt, J=8.34, 4.22 Hz, 3H), 3.31 (d, J=7.10 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20-1.91 (m, 12H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (d, J=0.84 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 168.69, 153.28, 137.68, 135.25, 134.86, 134.08, 132.35, 131.17, 129.31 , 124.41 , 124.24, 123.91 , 122.53, 120.63, 39.68, 28.68, 26.77, 26.65, 26.59, 25.64, 20.85, 17.64, 16.26, 16.00, 15.97.
【０１０６】
【化４１】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−アセトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸メトキシメチルエステル
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−アセトキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸メトキシメチルエステル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に０℃でメチルクロロメチルエーテル（０．０２ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３．５時間攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、この混合物を水（２５ｍＬ）、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄して淡黄色油状物を得た。この油性生成物をヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を用いた放射状クロマトグラフィーにより精製し、９０ｍｇの無色の油状物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3δ ppm 7.98 (d, J=1.97 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.36, 2.16 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.35 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.30 (d, J=7.11 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.17-1.91 (m, 12H), 1.71 (d, J=0.59 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.00 Hz, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.59 (d, J = 0.91 Hz, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3δ ppm 168.70, 165.43, 152.87, 137.58, 135.24, 134.88, 134.03, 131.91 , 131.19, 128.78, 127.65, 124.39, 124.21 , 123.90, 122.48, 120.69, 90.95, 57.66, 39.69, 28.74, 26.77, 26.65, 25.65, 20.84, 17.64, 16.28, 15.99.
【０１０７】
【化４２】
（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−メトキシメトキシ−安息香酸
ＴＨＦ／水（２．５ｍｌ／０．５ｍｌ）の混合物中、（２Ｅ）−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−４−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０，４９６ミリモル）の溶液に、２−メチル−２−ブテン（０．０５ｍｌ）、リン酸二水素ナトリウム（１６４ｍｇ、１．１９ミリモル）を加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．２４ミリモル）を加え、この混合物を室温で４時間攪拌する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶出剤として１：２比の酢酸エチル／ヘキサン混合物を用い、クロマトグラフィーカラムを用いた精製を行う。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δppm 7,95 (dd; 1H; J=2,2Hz; J=8,4Hz) 7,92 (d; 1H; J=2,3Hz) 7,10 (d; 1H; J=8,4Hz) 5,32 (dt; 1H; J=1,1Hz; J=7,3Hz) 5,28 (s; 2H) 5,11 (dt; 1H; J=1,3Hz; J=6,7Hz) 3,49 (s; 3H) 3,38 (d; 2H; J=7,3Hz) 2,07 (m; 4H) 1,73 (d; 3H; J=0,8Hz) 1,67 (d; 3H; J=1,0Hz) 1,60 (s; 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δppm 171,66; 159,33; 136,75; 131,77; 131,48; 130,82; 129,96; 124,15; 122,26; 121,54; 112,83; 93,97; 56,20; 39,75; 28,51; 26,65; 25,64; 17,67; 16,14.
【０１０８】
【化４３】
４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−安息香酸
化合物２１の製造と同様に反応戦略に従い、化合物２８を（２Ｅ，６Ｅ）−４−メトキシメトキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒドの酸化により得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (dd, J=1,2Hz, J=8,7Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.26 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 5.32 (t, J = 7.21 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2H), 5.18-5.04 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.38 (d, J = 7.32 Hz, 2H), 2.24-1.87 (m, 8H), 1.73 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 6H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 171.12, 159.31, 136.78, 135.10, 131.78, 131.23, 130.82, 129.96, 124.38, 124.05, 122.19, 121.54, 112.84, 93.97, 56.20, 39.77, 39.68, 28.54, 26.74, 26.61, 25.67, 17.66, 16.18, 15.99.
【０１０９】
【化４４】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸ベンジルエステル
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭化ベンジル（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え。この混合物を４時間攪拌した。２時間後、Ｋ２ＣＯ３が懸濁した琥珀色の溶液は、白色の懸濁物を伴う透明な溶液になった。水を加え、得られた混合物をエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１０ｍＬ）で８回、ブラインで１回洗浄し、真空下で溶媒を蒸発させた。溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１）混合物を用いた放射状クロマトグラフィーにより精製を行い、４４ｍｇ（３６％）の目的生成物を琥珀色のシロップとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.89-7.85 (m, 2H), 7.46-7.30 (m, 5H), 6.83 (d, J=8.89 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 3H), 3.40 (d, J=7.15 Hz, 2H), 2.18-1.94 (m, 14H), 1.79 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.62-1.59 (m, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm) 166.68, 159.19, 139.55, 136.56, 135.86, 135.14, 132.26, 131.44, 130.10, 128.76, 128.32, 128.27, 127.01 , 124.63, 124.46, 123.81 , 122.67, 121.154, 1 15.880, 66.609, 39.941 , 39.921 , 39.881 , 29.901 , 27.008, 26.832, 26.643, 25.894, 17.892, 16.547, 16.277, 16.221.
【０１１０】
【化４５】
（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸メトキシメチエステル
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中、（２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ）−４−ヒドロキシ−３−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ−メトキシメタン（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間攪拌した。０℃で再びクロロ−メトキシメタン（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１．５時間攪拌を続けた。ジエチルエーテル２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（１５ｍＬ×２）、飽和ＮａＣＬ溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を蒸発させた。得られた固体を溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜１：１）混合物を用いた放射状クロマトグラフィーにより精製し、８２ｍｇ（６１％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm) 7.88-7.84 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2H), 5.34 (dt, J=7.15, 7.14, 1.07 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (d, J=7.17 Hz, 2H), 2.18-1.92 (m, 14H), 1.78 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3, δ ppm) 166.109, 159.194, 139.104, 135.558, 134.877, 132.083, 131.176, 129.922, 127.033, 124.379, 124.200, 123.605, 121.936, 120.913, 115.595, 90.626, 57.565, 39.686, 39.626, 29.465, 26.747, 26.576, 26.433, 25.629, 17.626, 16.268, 16.007, 15.955.
【０１１１】
化合物２３、２６、および２７は次の一般反応スキームに従って製造した。
【化４６】
ベンジルエーテルＨは、炭酸カリウムの存在下で３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを保護することにより製造した（収率９１％）。次に、このアルデヒドをエチレングリコールおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と反応させ、アセタールＩをそこそこの収量で得た(Ling, et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 8843)。この臭化アリールのさらなるアルキル化を、ｎ−ＢｕＬｉ、次いで臭化銅、次いで対応するフェニル臭化物を加えることにより達成し、対応するアルデヒド（２３ａおよび２３ｂ）を得た。ＮａＨ２ＰＯ４およびＮａＣｌ２Ｏ２の存在下でさらなる酸化を行い、酸２６および２７を高収量で得た。
【０１１２】
【化４７】
４−ベンジルオキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−ベンズアルデヒド
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ) ppm 9.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 (dd, J=6.96, 2.10 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.00 (d, J=9.06 Hz, 1H), 5.39-5.27 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.15-5.03 (m, 2H), 3.43 (d, J=7.28 Hz, 2H), 2.23-1.81 (m, 8H), 1.67 (s, 6H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3 δ) ppm 191.37, 161.73, 137.41, 136.51, 135.33, 131.62, 131.48, 130.93, 130.54, 130.02, 128.86, 128.35, 127.42, 124.57, 124.29, 121.42, 111.42, 70.40, 40.00, 39.92, 28.71, 26.95, 26.82, 25.91, 17.91, 16.41, 16.24.
【０１１３】
【化４８】
４−ベンジルオキシ−３−（３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル）−安息香酸
1H-NMR (25oC, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7.95 (dd, 1H, J=1.2Hz, J=8.5Hz); 7.92 (d, 1H, J=1.9Hz); 7.38 (m, 5H); 6.94 (d, 1H, J=8.5Hz); 5.34 (t, 1H, J=7.2Hz); 5.17 (s, 2H); 5.11 (m, 2H); 3.42 (d, 2H, J=7.2Hz); 2.04 (m, 8H); 1.67 (s, 6H); 1.59 (s, 3H); 1.59 (s, 3H).
13C-NMR (25oC; CDCl3; 100 MHz; ppm) 177.7; 160.8; 136.8; 136.5; 135.0; 131.6; 131.2; 130.6; 130.1; 128.5; 128.0; 127.1; 124.4; 124.1; 121.5; 121.4; 110.8; 70.0; 39.7; 39.6; 28.5; 26.7; 26.6; 25.6; 17.6; 16.1; 16.0.
【０１１４】
【化４９】
４−ベンジルオキシ−３−（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル）−安息香酸
1H-NMR (25oC, CDCl3, 400 MHz, ppm) 7.95 (dd, 1 H, J=1 .2Hz, J=8.7Hz); 7.92 (d, J=1 .9Hz, 1H); 7.39 (m, 5H); 6.94 (d, 1H, J=8.5Hz); 5.34 (t, 1H, J=7.4Hz); 5.17 (s, 2H); 5.1 1 (t, 1H, J=6.7Hz); 3.41 (d, 2H, J=7.2Hz); 2.08 (m, 4H); 1.67 (s, 6H); 1.60 (m, 3H)
13C-NMR (25oC, CDCl3, 100 MHz, ppm) 171.2; 160.8; 136.8; 136.5; 131.6; 131.4; 130.6; 130.1; 128.5;128.0; 127.2; 124.2; 121.5; 121.4; 110.8; 70.0; 39.7; 28.5; 26.6; 25.6; 17.6; 16.1.
生物学的方法
【０１１５】
実施例４：基本アッセイ
このアッセイの目的は、合成または海洋起源いずれかの化合物が、Ａβの形成を避けるためのＢＡＣＥ−１阻害剤であるか否かを決定することである。このアッセイはＦＲＥＴ法（蛍光共鳴エネルギー移動）に基づく。ＦＲＥＴは、とりわけ、ペプチド基質の切断を測定するために用いる。このペプチド基質は蛍光ドナーと、消光アクセプターとの二つの蛍光団を示す。これら二つの蛍光団間の距離は、光励起の際にドナー蛍光エネルギーがアクセプターによって有意に消光されるように選択されている。基質ペプチドの切断が起こった際には、エネルギーバランスが崩れ、総てのドナー蛍光が観察される。蛍光の増強はタンパク質分解率と直線的関係がある(Gordon, GW et al., 1998)。このアッセイでは、酵素である精製ＢＡＣＥ−１と、「スウェーデン突然変異」を呈する蛍光ペプチド基質との間で反応が起こる。ＢＡＣＥ−１によるペプチドの切断は蛍光エネルギーを生じ、この酵素活性を定量することができる。
【０１１６】
このアッセイに用いる試薬は次の通りである。
・ｒｈＢＡＣＥ−１ β−セクレターゼ組換えヒト（R&D Systems. Ref. 931-AS)
・蛍光ペプチド基質ＩＶ(R&D Systems. Ref. ES004)
・β−セクレターゼ阻害剤Ｈ−４８４８(BACHEM. Ref. H-4848.0001)。
・酢酸ナトリウム
【０１１７】
このアッセイは９６ウェルマイクロプレートで行う。基質の終濃度はウェル当たり３．５μＭであり、酵素濃度は０．５μｇ／ｍｌである。アッセイの最終容量はウェル当たり１００μｌであり、試薬は総て反応バッファーで希釈する。化合物を１０-５および１０-６Ｍの濃度で試験する。アッセイの対照は、ＢＡＣＨＥＭからの市販の阻害剤β−セクレターゼ阻害剤Ｈ−４８４８であり、３００ｎＭで試験する。サンプルおよび対照は総て２回試験する。
【０１１８】
プレートを穏やかに混合し、蛍光の変化を、３２０ｎｍ励起フィルターと４０５ｎｍ発光フィルターとともに蛍光計プレートリーダーを用いて測定する。温度は好ましくは２５〜３０℃の間に維持すべきである。測定は１時間の間に１０分置きに行う。最初の測定値を最後の測定値から差し引いて蛍光増強を算出し、酵素活性を評価する。１００％活性をサンプルまたは阻害剤を含まないウェルの結果の平均値として算出する。
【０１１９】
蛍光に異常な影響が検出された場合には、ＢＡＣＥ阻害活性を、ＢＡＣＥ−１（β−セクレターゼ）ＦＲＥＴ ＡＳＳＡＹ ＫＩＴ(Invitrogen, Ref. P2985)を用いてアッセイした。５４４ｎｍ励起フィルターと５８０ｎｍ発光フィルターとともに蛍光計プレートリーダーを用いて蛍光を測定した。
【０１２０】
このアッセイに関するさらなる情報は以下の参照文献（引用することにより発明の開示の一部とされる）に見出せる。
Andrau, D et al; "BACE1- and BACE2-expressing human cells: characterization of beta-Amyloid precursor protein-derived catabolites, design of a novel fluorimetric assay, and identification of new in vitro inhibitors". J Biol Chem. 2003 JuI 1 1 ;278(28):25859-66
Gordon, GW et al; "Quantitative fluorescence resonance energy transfer measurements using fluorescence microscopy." Biophys J. 1998 May; 74:2702-13
【０１２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、それらのＢＡＣＥ活性阻害を決定するために、上記で示したアッセイに付した。結果を酵素活性のパーセンテージとして表Ｉに示す。
【０１２２】
【表３】
【０１２３】
実施例５：ＧＳＫ−３β阻害アッセイ
本発明による式（Ｉ）の化合物のＧＳＫ−３β活性を、組換えヒトＧＳＫ−３酵素、リン酸供給源およびＧＳＫ−３基質の混合物を対応する試験化合物の存在下および非存在下でインキュベートすることにより、そしてこの混合物のＧＳＫ−３活性を測定することにより決定した。化合物は２５および５０μＭの終濃度で試験した。
【０１２４】
組換えヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを、ＭＯＰＳ １１ｍＭ、ｐＨ７．４、ＥＤＴＡ ０．２ｍＭ、ＥＧＴＡ １．２５ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２６．２５ｍＭおよびオルトバナジウム酸ナトリウム０．２５ｍＭ中、６２．５μＭのホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド−２（ＧＳ−２）、０．５μＣｉ γ−３３Ｐ−ＡＴＰおよび終濃度１２．５μＭの非標識ＡＴＰの存在下でアッセイした。最終アッセイ容量は２０μｌとした。３０℃で３０分間インキュベートした後、１５μｌのアリコートをＰ８１ホスホセルロースペーパーにスポットした。フィルターを少なくとも各１０分間４回洗浄し、シンチレーションカウンターにて１．５ｍｌのシンチレーションカクテルを用いて計数した。
【０１２５】
本発明の式（Ｉ）の化合物を、それらのＧＳＫ−３活性阻害を決定するために、上記で示したアッセイに付した。結果を酵素活性のパーセンテージとして表ＩＩに示す。
【０１２６】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ：
【化１】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化２】
から選択される］。
【請求項２】
ｍが０、１、２、および３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４が水素、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５がメチルおよびエチルから選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、ベンジル、−ＣＯＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がベンジルおよび−ＣＯＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が
【化３】
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１、２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０、１、および２から選択される整数であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが２、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化４】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１種類の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１種類の薬学上許容される担体、アジュバント、および／またはビヒクルとを含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、下記式（Ｉ＊）の化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用：
【化５】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化６】
から選択される］。
【請求項１７】
前記認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害が、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための下記式（Ｉ＊）の化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ：
【化７】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化８】
から選択される］。
【請求項１９】
前記認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害が、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効な量の少なくとも１種類の請求項１６で定義された式（Ｉ＊）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ：
【化１】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化２】
から選択される］。
【請求項２】
ｍが０、１、２、および３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、Ｒ４が水素、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｐｈから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＯＮＨ−Ｒ５であり、Ｒ５がメチルおよびエチルから選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、ベンジル、−ＣＯＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がベンジルおよび−ＣＯＣＨ３から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が
【化３】
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１、２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０、１、および２から選択される整数であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが２、３、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−ＣＨＯであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｍが２、４、および５から選択される整数であり、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化４】
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
薬剤として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１種類の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、少なくとも１種類の薬学上許容される担体、アジュバント、および／またはビヒクルとを含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための薬剤の製造における、下記式（Ｉ＊）の化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグの使用：
【化５】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化６】
から選択される］。
【請求項１７】
前記認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害が、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害の処置および／または予防のための下記式（Ｉ＊）の化合物並びにその塩、好ましくは、任意の薬学上許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグ：
【化７】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨＯ、および−ＣＯＮＨ−Ｒ５から選択され、ここで、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｐｈ、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ３は、−ＣＨ３および
【化８】
から選択される］。
【請求項１９】
前記認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害が、アルツハイマー病などの認知症、パーキンソン病、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳炎、グァムパーキンソン症候群−認知症複合症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭骨認知症、ハンチントン病、ＡＩＤＳ関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および神経外傷性疾患（例えば、急性卒中）、癲癇、気分障害（例えば、鬱病、統合失調症、および双極性障害）、卒中後の機能回復の助長、脳出血（例えば、孤立性脳アミロイドアンギオパシーによる脳出血）、軽度認知障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイドアンギオパシー、虚血、脳損傷、特に外傷性脳損傷、ダウン症候群、レビー小体病、炎症、および慢性炎症性疾患を含む慢性神経変性症状から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
認知、神経変性、または神経疾患もしくは障害を処置および／または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に治療上有効な量の少なくとも１種類の請求項１６で定義された式（Ｉ＊）の化合物を投与することを含んでなる、方法。
【公表番号】特表２０１１−５１１０４２（Ｐ２０１１−５１１０４２Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５４７９（Ｐ２０１０−５４５４７９）
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５１３７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８２８７
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０５１３２３８９）ノスシラ、ソシエダッド、アノニマ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＳＣＩＲＡ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月６日（２００９．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５１３７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９８２８７
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（５０５１３２３８９）ノスシラ、ソシエダッド、アノニマ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＳＣＩＲＡ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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