部分的ドーパミン−Ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体
本発明は、下記の二重の作用様式：セロトニン再摂取阻害とドーパミン−Ｄ２受容体に対する部分的作動性を示す新規なフェニルピペラジン誘導体の群に関する。本発明は、また、本明細書に開示する化合物を有益な効果をもたらす薬剤の製造で用いることにも関する。本化合物は一般式（１）：
【化１】
［式中、記号は本明細書に示す意味を有する］
で表される化合物、これらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物である。
【化１】
［式中、記号は本明細書に示す意味を有する］
で表される化合物、これらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の二重の作用様式：セロトニン再摂取阻害とドーパミン−Ｄ２受容体に対する部分的作動性を有する新規なフェニルピペラジン誘導体の群に関する。本発明は、また、本明細書に開示する化合物を有益な効果をもたらす薬剤の製造で用いることにも関する。有益な効果を本明細書に開示するか或はそのような有益な効果は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである。本発明は、また、本発明の化合物をある病気または状態を治療または予防するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。より詳細には、本発明は、本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである病気または状態を治療するための新規な使用に関する。本発明の態様では、本明細書に開示する特定の化合物をドーパミン−Ｄ２受容体およびセロトニン再摂取部位が関与するか或はそのような標的を操作することで治療可能な疾患を治療しようとする時に用いるに有用な薬剤を製造する目的で用いる。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン−Ｄ２拮抗薬とセロトニン再摂取阻害薬として二重に作用する化合物は特許文献１、２および３から公知である。そのような活性の組み合わせは統合失調症および他の精神異常の治療で用いるに有用であり、それを用いるとあらゆる病状（例えば陽性症状および陰性症状）のより完全な治療が可能になる。
【特許文献１】WO 00/023441
【特許文献２】WO 00/069424
【特許文献３】WO 01/014330
【０００３】
本発明の目的は、部分的ドーパミン−Ｄ２拮抗薬とセロトニン再摂取阻害薬として二重に作用するさらなる化合物を提供することにあった。
【０００４】
本発明は、式 (1):
【０００５】
【化１】
【０００６】
｛式中、
X は SまたはOであり、
R1は、H, (C1-C6)アルキル, CF3, CH2CF3, OHまたはO-(C1-C6)アルキルであり、
R2 は、H, (C1-C6)アルキル, ハロゲンまたはシアノであり、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
R4 は、H,任意にハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、
T は、原子数が2-7の飽和もしくは不飽和炭素鎖であるが、その中の１個の炭素原子が窒素原子［これは任意に(C1-C3)アルキル, CF3またはCH2CF3 基、酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい］に置き換わっていてもよく、かつこの鎖は任意に(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3, OCHF2
およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar は、基:
【０００７】
【化２】
【０００８】
から選択されるが、このAr基は、任意に、(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3 OCHF2 およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で更に置換されていてもよく、かつ
このAr基が５員環を含有する場合、その５員環の中の二重結合は飽和状態であってもよい｝
で表される新規な化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物の群に関する。
【０００９】
基‘Ar’中の点は基‘T’の結合点を表す。
【００１０】
置換基の説明において、省略形「アルキル(C1-3)」は「メチル, エチル, n-プロピルまたはイソプロピル」を意味する。
【００１１】
この上に記述した化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが１種以上の有効な代謝産物に変化する治療薬である。プロドラッグは、親薬剤分子の有効性にとってある種のバリヤーに打ち勝つ目的で用いる薬剤分子の生物学的に可逆性の誘導体である。そのようなバリヤーには、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身前（presystemic）の代謝および標的限界が含まれる(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994,編者: F. D. King, 215頁; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer他, “Lessons learned from marketed and investigational Prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004)。プロドラッグ、即ちいずれかの公知経路で人に投与された時に代謝を受けて式（１）で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、本発明は、第一もしくは第二アミノもしくはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物を有機酸と反応させることで、投与後に容易に除去される追加的基、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン,エナミン,マンニッヒ塩基,ヒドロキシル-メチレン誘導体,O-(アシルオキシ-メチレンカルバメート)誘導体, カルバメート, エステル, アミドまたはエナミノンなどが存在する式（１）で表される化合物を生じさせる。
【００１２】
この上に記述した化合物のＮ−オキサイドも本発明の範囲内である。第三アミンによってＮ−オキサイド代謝産物がもたらされるか或はもたらされない可能性がある。Ｎ−オキ
サイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。Ｎ−オキサイドが示す活性は相当する第三アミンのそれより高いか或は低い可能性がある。Ｎ−オキサイドは化学的手段で容易に還元を受けて相当する第三アミンになるが、これがヒトの体内で起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドはほぼ定量的に還元変換を受けて相当する第三アミンになるが、他のケースにおける変換度は単に痕跡程度の反応であるか或は全く反応が起こらないことさえある(M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969)。
【００１３】
本発明に従う化合物はドーパミンD2 受容体とセロトニン再摂取部位の両方に高い親和性を示すことを見いだした。本化合物はドーパミン D2 受容体の所にいろいろな作動度合で活性を示す。本化合物は全部がセロトニン再摂取阻害薬として活性を示す、と言うのは、それらはマウスに5-HTPで誘発させた挙動を増強するからである (B.L. Jacobs., ‘An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses’, Life Sci., 1976, 19(6),777-785)。
【００１４】
全ドーパミン-D2 受容体作動薬もしくは拮抗薬の使用とは対照的に、部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬を用いると、患者の内因性状態を瞬時から瞬時を基に自己調節する動的医療がもたらされる。従って、それはドーパミン系の所望の柔軟なモジュレーションをもたらしかついろいろな副作用［全ドーパミン-D2 受容体作動薬、例えばブロモクリプチンなどを用いた治療で引き起こされる副作用(幻覚, 吐き気, 嘔吐, 運動障害, 起立性低血圧症,ソムノレセンス（somnolescence）)または全ドーパミン-D2 受容体拮抗薬、例えばハロペリドールなどで引き起こされる副作用(感情の鈍化, 不快, 遅発性ジスキネジー)］をもたらさない。全作動薬および拮抗薬はそのようないろいろな副作用を示すことから、鬱病および不安障害の治療における使用は非常に限られた度合のみであることを確認した。部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬は柔軟なモジュレーションを示しかつ副作用のプロファイルが好ましいばかりでなくまた関連した動物モデルで顕著な抗不安プロファイルも示す(Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132)。
【００１５】
本発明に従う部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬は、濃度反応範囲で試験した時にcAMP細胞が基になった機能的検定（以下に記述する如き）で活性化を達成する化合物である。部分的ドーパミンD2 受容体作動薬は、ドーパミンの内因性シナプストーンが低い場合にか或は全ドーパミン-D2 受容体拮抗薬が存在する時に作動薬として働き、そしてドーパミンの内因性シナプストーンが高い場合にか或は全ドーパミン-D2 受容体作動薬が存在する時に拮抗薬として働く。部分的ドーパミンD2 受容体作動薬は、全作動薬と同様に、一般に、感作系の中で活性を示す。それらは、片側性6-ヒドロキシ-ドーパミン(6-OHDA)病変を伴うラットにおいて、黒質緻密部に反対側回転を誘発する。MPTPで処置しておいた普通のマーモセットにおいて、それらは運動症状の効力のある長期の逆転をもたらす (Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132)。しかしながら、部分的ドーパミンD2 作動薬は、全作動薬とは対照的に、非感作系で示す活性は実質的に低く、それらはラットにレセルピンで誘発させた低移動運動をほとんど逆転させない。
【００１６】
過剰ドーパミン作動系に関係したCNS疾患の治療では、固有の機能的活性が低い部分的ドーパミンD2 受容体作動活性とセロトニン再摂取阻害活性を組み合わせて有する製薬学的製剤を推奨する。ドーパミン欠乏を伴う疾患の場合には、固有の機能的活性が高い部分的ドーパミンD2 受容体作動活性とセロトニン再摂取活性を組み合わせて有する本発明に従う製薬学的製剤がかなり有利である。
【００１７】
ドーパミン神経伝達が大きく変動することを特徴とする疾患、例えば双極性鬱病および依存症などは、特に、部分的ドーパミンD2 受容体作動薬を製薬学的製剤にいれてドーパミン系を柔軟に調整することで恩恵を受け得るであろう。そのような“ドーパミン作動性神経伝達の安定化”活性をセロトニン再摂取阻害活性と組み合わせることによって抗鬱お
よび抗不安効力が向上する。本化合物はドーパミン作動およびセロトニン作動系の障害によって引き起こされる中枢神経系の疾患または病気、例えば攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶の障害、パーキンソン病、特に統合失調症および他の精神異常などの治療で使用可能である。
【００１８】
製薬学的に受け入れられる塩は、本技術分野で良く知られている標準的手順、例えば本発明の化合物と適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸など、または有機酸を混合する手順などを用いて得ることができる。
【００１９】
製薬学的製剤
本発明の化合物を補助物質、例えば液状もしくは固体状担体材料などを用いて通常方法で投与に適した形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は経腸、経口、非経口（筋肉内または静脈内）、直腸または局所（局部）投与可能である。それらは溶液、粉末、錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、軟膏（クリームまたはゲル）または座薬の形態で投与である。そのような製剤に適した賦形剤は、製薬学的に通常の液状もしくは固体状充填材および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝物質である。挙げることができる頻繁に用いられる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびこれの誘導体、動物油および植物油、例えば魚の肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどである。
【００２０】
本発明の化合物を一般的には製薬学的組成物として投与するが、そのような組成物は、本化合物、より詳細には本明細書に開示する具体的な化合物が存在することから本発明の重要かつ新規な態様である。使用可能な製薬学的組成物の種類には、これらに限定するものでないが、錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、非経口溶液、座薬、懸濁液、および本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野の一般的知識によって本分野の技術者に明らかな他の種類が含まれる。本発明の態様では、本発明の製薬学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含んで成る製薬学的パックまたはキットを提供する。そのような容器１個または２個以上と一緒に、いろいろな資料、例えば使用説明書などまたは薬剤製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き（この注意書きにはヒトまたは獣医学的投与に関する製造、使用または販売などに関係した機関による認可が示されている）を伴わせてもよい。
【００２１】
薬理学的方法
ドーパミン-D2 受容体へのインビトロ親和性
本化合物がドーパミン-D2受容体に対して示す親和性の測定をI. Creese, R. SchneiderおよびS.H. Snyder: “[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain”, Eur.J.Pharmacol., 46, 377 - 381, 1977に記述されている受容体結合検定を用いて実施した。
【００２２】
セロトニン再摂取部位へのインビトロ親和性
本化合物がセロトニン再摂取部位に対して示す親和性の測定をE. Habert 他,: “Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes”, Eur.J.Pharmacol., 118, 107-114, 1985に記述されている受容体結合検定を用いて実施した。
【００２３】
ホルスコリン誘発[3H]-cAMP 蓄積の抑制
本発明の化合物がドーパミン-D2 受容体の所でインビトロ機能的活性［固有活性(ε)を包含］を示すか否かをそれらがホルスコリン誘発[3H]-cAMP蓄積を抑制する能力を有するか否かで測定した。
【００２４】
ヒトドーパミン D2,L 受容体が線維芽細胞系のCHO-K1細胞にクローン化されており、それをDr. Grandy, Vollum Institute（ポートランド,オレゴン州,米国）から入手した。CHO細胞をDulbeccoの修飾イーグル培地(DMEM)である培養培地（熱で不活化したウシ胎仔血清を１０％、グルタミンを２ｍＭ、ピルビン酸塩を１ｍＭ、ペニシリンを５０００単位／ｍｌ、ストレプトマイシンを５０００μｇ／ｍｌおよびＧ−４１８を２００μｇ／ｍｌ補充しておいた）に入れて３７℃で93% 空気/7% CO2中で増殖させた。試験化合物を用いたインキュベーションでは、２４穴プレートの中で増殖させた密集培養物を用いた。各条件または物質に試験を常規通り四重に受けさせた。細胞を0.5 mlの培地／穴に入れて、それに1 mCiの[3H]-アデニンを充填した。２時間後に培養物をホスホジエスレラーゼ阻害剤であるイソブチルメチルキサンチン(IBMX)が１ｍＭ入っている０．５ｍｌのＰＢＳで洗浄した後、1 mMのIBMXとホルスコリンが入っている0.5 mlのPBSと一緒に試験化合物の有り無しで２０分間インキュベートした。吸引後に５％（重量／体積）のトリクロロ酢酸を１ｍｌ用いて反応を停止させた。細胞抽出液に入っている生じた[3H]-ATPおよび[3H]-cAMPをSolomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 58:541-548およびWeiss S, Sebben M, Biokaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP 生成物ion in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 45:869-874に記述されているようにして検定した。0.8 mlの抽出液をDowex (50WX-4 200-400 メッシュ)および酸化アルミニウムカラムの上に置き、水そして0.1Mのイミダゾール(pH=7.5)で溶離させた。溶離液を7 mlのInsta-gelと混合した後、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能の計数を実施した。 [3H]-ATPから [3H]-cAMPへの変換をcAMPとATPの両方の画分に入っている一緒にした放射能と比較した時のcAMPの画分に入っている放射能の比率（パーセントで表す）として表し、そして自然発生的活性を補正する目的で基本的活性を差し引いた。
【００２５】
試験化合物をこれが100% DMSOに入っている１０ｍＭの原液として得た後、PBS/IBMXで希釈して最終濃度にした。典型的には、化合物を10-10Mから10-5Mの範囲の濃度で用いた。四重のデータのカウント数から平均値を特定の二次メッセンジャー蓄積に対する薬剤で誘発された受容体媒介効果の推定値として取り、それを対照値（ホルスコリン刺激cAMP蓄積から基本的活性を差し引いた値）に対するパーセントとして表した。非線形カーブフィッティングプログラムINPLOTまたはExcel-add-in XL-Fitを用いて、平均値を薬剤濃度（モル規定で表す）と対比させてプロットし、そしてＳ字形曲線（４パラメーターロジスティック曲線）を構築した。ホルスコリンで誘発させた最大刺激変換率を最高値として採用し、そして最大阻害（通常は10-6 Mまたは10-5 Mの薬剤濃度の時)を最低値として採用し、そしてこれらの値をフィッティング過程中固定した。このように、当該化合物が得られるホルスコリン誘発cAMP蓄積の最大阻害の５０％を引き起こす時の濃度(EC50)の平均（数回行った実験の）を取り、それを平均pEC50 ± SEMとして表す。拮抗薬が示す効力を細胞を固定した濃度の作動薬および指定した濃度の拮抗薬と一緒にインキュベートすることで評価する。カーブフィッティング手順はEC50 値の推定で用いたそれと同じである。このように、IC50値、即ち、本化合物が達成し得る最大拮抗作用の５０％を達成し得る濃度。Cheng-Prussoff式を用い、IC50 値を作動薬濃度および同じ実験で得たEC50値に関して補正することで、それの補正を実施する。従って、Kb = IC50/ (1+ [作動薬]/EC50, 作動薬)。相当するpA2 値は-log (Kb)である。濃度反応カーブフィッティングによって、pEC50値および達成可能な最大効果［固有の活性または効力(ε)］の推定値を得ることができる。全受容体作動薬はε = 1であり、全受容体拮抗薬はε = 0であり、そして部分的受容体作動薬が示す固有活性は中間的である。
【００２６】
用量
本発明の化合物がドーパミン-D2 受容体およびセロトニン再摂取部位に対して示す親和性をこの上に記述したようにして測定した。式（１）で表される所定化合物に関して測定
した結合親和性を基にして理論的に最も低い有効量を推定することができる。当該化合物の濃度が測定Ki-値に等しい濃度から２倍の濃度の時、恐らくは、その化合物は当該受容体の１００％を占めるであろう。化合物の濃度を前記濃度から患者１ｋｇ当たりｍｇに変えると、生物学的利用能が理想的であると仮定して、理論的に最も低い有効量がもたらされる。薬物動態、薬力学および他の考慮によって実際に投与する量をより高い値または低い値に変えることも可能である。好都合に投与する用量は患者の体重１ｋｇ当たり0.001 - 1000 mg、好適には0.1-100 mgである。
【００２７】
治療
本明細書で用いる如き用語「治療」は、哺乳動物、好適にはヒトの状態または病気の治療のいずれかを指し、それには、（１）病気にかかり易いがまだ病気であると診断されてはいない被験体が病気または状態にならないようにすること、（２）病気または状態を抑制、即ちそれの発症を阻止すること、（３）病気または状態を軽減、即ち状態の退行を引き起こすこと、または（４）病気によって引き起こされる状態を軽減、即ち病気の症状を阻止することが含まれる。
【００２８】
材料および方法
1H および13C NMRスペクトルの記録を、Bruker Avance DRX600 装置 (600 MHz)、Varian UN400装置(400 MHz)またはVarian VXR200装置 (200 MHz)を用い、DMSO-D6またはCDCl3 を溶媒として用いることに加えてテトラメチルシランを内部標準として用いることで実施した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドのppm (δ スケール)で示す。NMRスペクトルの中のピーク形状を記号‘q’(四重線), ‘dq’ (２つの四重線), ‘t’ (三重線), ‘dt’ (２つの三重線), ‘d’ (二重線), ‘dd’ (２つの二重線), ‘s’ (一重線), ‘bs’ (幅広い一重線)および‘m’ (多重線)で示す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル60 (0.040-0.063 mm, Merck)を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル60 (0.063-0.200 mm, Merck)を用いて実施した。質量分析の記録を、Micromass QTOF-2装置を用い、データの取得および再構成でMassLynx アプリケーションソフトウエアを用いて実施した。正確な質量測定を擬分子イオン[M+H]+に関して実施した。融点の記録をBuchi B-545 融点装置を用いて実施した。収率は単離した高純度の生成物に関する。
【００２９】
ここに、式（１）で表される化合物の調製を以下の実施例により詳細に記述する。
【００３０】
［実施例］
異なる２種類の化学的方法ＡおよびＢを用いてアミンI-HからV-Hが有するN-H部分のＨ原子をＱに置き換えることで、最終的に表１（以下を参照）に挙げる本発明の化合物を生じさせることができる。
【００３１】
方法Ａ：
当該化合物の調製を下記のスキームA1に示す合成で実施した:アミン(図1の)とQ-X (X =
脱離基、例えばCl, Br, Iなど)を例えばアセトニトリルまたはブチロニトリルなど中で塩基として働くEt(i-Pr)2Nを用いて反応させたが、ある場合には、KI (またはNaI)を添加した。Et3NをEt(i-Pr)2Nの代わりに用いることも可能である。
【００３２】
【化３】
【実施例１】
【００３３】
【化４】
【００３４】
スキーム A2, 段階 i:
0.6 g (2.35 ミリモル)の塩酸ピペラジン I-H.HClを100 mlのアセトニトリルに入れることで生じさせた懸濁液に0.77 g (2.35 ミリモル)のヨウ化物, 0.71 g (4.7 ミリモル)のNaIおよび1.39 ml (8 ミリモル)のDIPEAを加えた。その混合物を20時間還流させた後、真空下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2で取り上げた後、その結果として得た混合物を水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の濃縮で除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, 溶離剤 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮することで残留物を残存させ、それをジイソプロピルエーテルに入れて撹拌した。その固体状材料を濾過で集めることで化合物 9を0.79 g (81 %)得た。融点: 228-230 ℃.
【００３５】
方法 B:
当該化合物の調製を下記のスキーム B1に示す合成で実施した:アミン (図1の)に還元アルキル化によるアルキル化を受けさせた。Q-OHに酸化を受けさせることで相当するアルデヒドQ’-CHOを生じさせた後、還元アルキル化を実施した。THFおよびDCEがこの種類の反応で用いるに適した溶媒である。
【００３６】
【化５】
【実施例２】
【００３７】
Swern 酸化を文献: Anthony J. Mancuso, Daniel Swern; 合成, (1981) 165-184に従っ
て実施した。
【００３８】
【化６】
【００３９】
スキーム B2, 段階 i:
塩化オクザリル (0.45 ml, 5.2 ミリモル)を15 mlのDCMに入れることで生じさせた溶液を温度計と２個の均圧滴下漏斗を取り付けておいた３つ口丸底フラスコにN2 雰囲気下で入れ、前記２個の滴下漏斗のそれぞれにジメチルスルホキサイド(0.74 ml, 10.4 ミリモル)を3 mlのDCMに入れて入れかつ3-(6-クロロ-インダゾ-1-イル)-プロパノール Q56-OH (1.0 g, 4.7 mミリモル)を5 mlのDCMに入れて入れる。その塩化オクザリル溶液を-50℃から-60℃で撹拌しながらこれにジメチルスルホキサイドを加える。その反応混合物を2 分間撹拌した後、前記アルコールを5 分以内に加えて、撹拌を更に15 分間継続する。トリエチルアミン (3.3 ml, 23.73 ミリモル)を加え、その反応混合物を15 分間撹拌した後、室温になるまで温める。水を加えた後、その水層に追加的DCMを用いた再抽出を受けさせる。その有機層を0.3 NのHCl, 水, 5%のNaHCO3そして飽和NaCl溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させる。その濾過した溶液に蒸発を受けさせることで相当するアルデヒドを得る.
【００４０】
スキーム B2, 段階 ii:
3-メチル-7-ピペラジン-1-イル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン.2HCl (V.2HCl) (0.57 g, 2.44 ミリモル)とトリエチルアミン (0.76 ml, 5.38 ミリモル)を100 mlのDCEに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに前記アルデヒドが入っている粗生成物(段階 iで得た)を加える。その反応混合物を1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3 (0.83 g, 3.91 ミリモル)を加える。その混合物を更に8 時間撹拌する。水を加えた後、その結果として得た画分にDCMを用いた抽出を受けさせた(3回)。その有機層を一緒にして蒸発させた。その粗生成物をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー (溶離剤: DCM 中1.5%のMeOHa DCM 中2%のMeOH)で精製することで128を結晶性固体として58%の収率で得た。融点: 118-120 ℃.
【００４１】
表 1:本発明の化合物の例
式(1)で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分（本明細書では‘アミン’と呼ぶ）および基‘Q’の構造を以下に示す。縦列 ‘方法’に一般的方法 (AまたはB)を示し、方法 Aの場合には、次の縦列に脱離基を示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
これらの方法で用いる式（１）で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分をI-HからIX-Hとして示し、ここで、N-原子上の点は基Qとの結合点である:
【００４９】
【化７】
【００５０】
ピペラジン I-H, III-HおよびV-Hの合成はWO97/36893に記述されている。
アミン II-Hの合成:
【００５１】
【化８】
【００５２】
出発材料の合成は記述されている(特許DE487014).
スキーム II, 段階 i:
30 g ((0.14 モル)の出発材料を600 mlのMeOHに入れて懸濁させた。次に、少量のラネーニッケルを加えた後、水添を開始させた (大気圧,室温)。24 時間で7.2 リットルの水素が吸収された(理論量は9.4リットル)。その反応混合物に150 mlのTHFを加えた後、更に少量のラネーニッケルを加えた。１時間後に反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）の上に置いて濾過した後、その残留物をTHFで洗浄した。その濾液を真空下で濃縮することで相当するアニリンを25.2 g (98%)得た。
【００５３】
スキーム II, 段階 ii:
24.2 g (131.2 ミリモル)のアニリン（この上に示した段階で得た）と25.8 g (144.3 ミリモル)のビス(2-クロロエチル)アミンを675 mlのクロロベンゼンに入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、Dean-Stark装置を用いて溶媒を25 ml留出させた。そのDean-Stark装置を取り外した後、その反応物を48 時間還流させた。その反応混合物を室温にした時点で、その混合物に傾斜法を受けさせ、その残留物をEt2Oで２回洗浄した。次に、400 mlのMeOHを加えた後、その混合物を残留物がほとんど全部溶解するまで温めた。次に、200 mlのシリカを加えた後、その全体を真空下で濃縮した。次に、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラムの上に置いて、DMA 0.75を溶離剤として用いた。溶媒を除去することで残留物を単離し、それを約100 mlのアセトニトリルに入れて懸濁させた後、4時間撹拌した。濾過そして乾燥を実施することで所望のピペラジン II-Hを遊離塩基として17 g得た。
アミン IV-Hの合成:
【００５４】
【化９】
【００５５】
この実験で用いるトルエンに脱気を使用に先立って３時間受けさせておいた。1.48 g (1.61 ミリモル)のPd2(dba)3および3.02 g (4.85 ミリモル)のBINAPを400 mlのトルエンに入れた後、その混合物を撹拌しながら105 ℃に0.5 時間加熱し、その後、その混合物を室温にした。その後、それを反応混合物:27に加えた。
【００５６】
スキーム IV, 段階 i:
20.5 g (81.3 ミリモル)のジブロモフェノールと20 gの炭酸カリウムを400 mlのアセトンに入れて懸濁させた後、15.7 mlの臭化ベンジルを加えた。その反応混合物を24 時間還流させた。その混合物を室温に到達させた後、それを真空下で濃縮した。その後、水そしてCH2Cl2を加えた。その有機層に濾過を撥水フィルターを用いて受けさせ、その無水の濾液を真空下で濃縮した後、それを200 mlのアセトニトリルに再溶解させた。その後、15 mlのピペリジンを加えた後、温度を１時間かけて60 ℃にまで上昇させた。その反応混合物を真空下で濃縮した後、CH2Cl2を加えた。その後者を1NのHCl (3x), 水, 2N NaOHそして再び水で洗浄した。その有機層に濾過を撥水フィルターを用いて受けさせ、その無水の濾液を真空下で濃縮することで相当するベンジル化フェノールを27.6 g (99%)得た。
【００５７】
スキーム IV, 段階 ii:
6 g (80.7 ミリモル)の前記ベンジル化化合物 (段階 i)を50 mlのトルエンと9.2 g (80.7 ミリモル)の(α,α’)-ジメチルピペラジンと10.08 g (104.9 ミリモル)のナトリウムｔ−ブトキサドに溶解させた。その結果として得た混合物を105 ℃に20 時間加熱した後、室温に到達させた。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、ハイフロの上に置いて濾過し、そして真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてDMA 0.125を用いた。生成物含有画分を一緒にして真空下で濃縮することでほとんど高純度のフェニルピペラジンを7.7 g (26%)得た。
【００５８】
スキーム IV, 段階 iii:
この段階をこの上に示した段階 ii (スキーム IV)に記述した手順と同様に実施した。この場合には、ベンジルアミンをBuchwald 反応で用いた。収率: 88%.
【００５９】
スキーム IV, 段階 iv:
7 ml (98 ミリモル)の塩化アセチルを70 mlの冷無水エタノールに滴下した後、撹拌を15分間継続した。後者の溶液を11.5 g (28.7 ミリモル)のジベンジル生成物（段階iiiで得た）を250 mlのメタノールに入れることで生じさせた溶液に加えた。その後、1.5 gのPd/C (10%)を加えた後の反応混合物に水添を24 時間受けさせた。その混合物をハイフロの上に置いて濾過した後、その濾液を真空下で濃縮した。アミノフェノールHCl塩が入っている残留物を段階vで直接用いた。
【００６０】
スキーム IV, 段階 v:
段階ivで得た残留物(28.7 ミリモル)、52 mlのDIPEA (298 ミリモル)および20.9 g (129 ミリモル)のCDIを750 mlのTHFに加えた後、その混合物を窒素雰囲気下で20時間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、真空下で濃縮することで残存CH2Cl2を得、5%のNaHCO3を加え、その全体を１時間撹拌した。CH2Cl2 (3x)を用いた抽出を実施し、その水画分に濃縮そして再び抽出(CH2Cl2, 3x)を受けさせた。その有機画分を一緒にして真空下で濃縮したが、その残留物はイミダゾールをかなりの量で含有していた。その全体を120 mlのアセトニトリルに溶解させた後、その溶液を室温に到達させた。生じた沈澱物を濾過することでほとんど高純度のピペラジンIVを得た。
アミン V-Hの合成:
【００６１】
【化１０】
【００６２】
スキーム V, 段階 i, iiおよび iii:
V-Hの合成はWO97/36893に記述されている。段階i, iiおよびiiiをスキームVIに示した段階 i, iiおよびiiiと同様に実施した。
アミン VI-Hの合成:
【００６３】
【化１１】
【００６４】
スキーム VI, 段階 i:
撹拌を行いながら、3.8 g (15 ミリモル)のピペラジンII-Hを5.48 ml (31.5 ミリモル)のDIPEAに入れて懸濁させた後、その混合物を-40 ℃にした。3.14 g (14.4 ミリモル, 0.96当量)のBoc-無水物を30 mlのCH2Cl2 に入れることで生じさせた溶液を100分かけて滴下した。撹拌を-40 ℃で(1 時間)継続した後、-30 ℃で(2 時間)継続し、そしてその反応混合物を室温にした(16 時間)。次に、水およびいくらかのMeOHを加えた後、それにCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機画分を一緒にして撥水フィルターを用いて濾過し、その無水の濾液を50 mlのシリカと混合した後、その全体を真空下で濃縮した。次に、その残留物を乾燥させておいたクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてCH2Cl2/MeOH (98/2)を溶離剤として用いた。生成物が入っているカラム部分を切り取った後、そのカラムの材料から生成物をCH2Cl2/MeOH (98/2)で洗い出すことで所望のN-Boc IIを3.55 g (67%)得た。
【００６５】
スキーム VI, 段階 ii:
4.5 g (12.7 ミリモル)のN-Boc IIを5.8 g (3.3当量)の炭酸カリウムと一緒に100 mlのアセトンに入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、その反応混合物を-10 ℃に冷却した後、0.87 ml (14 ミリモル, 1.1当量)のヨウ化メチルを滴下した。15 分後、その反応混合物を室温に到達させて撹拌を14 時間継続した。その後、その反応混合物を真空下で濃縮した後、その残留物を水およびCH2Cl2と混合した。その水層を分離した後、CH2Cl2を用いた抽出を２回実施した。その有機層を一緒にして撥水フィルターを用いて濾過し、その無水の濾液を真空下で濃縮することで相当する N’-メチル化N-Boc IIを4.5 g (98%)得た。
【００６６】
スキーム VI, 段階 iii:
-10 ℃で撹拌を行いながら、5 mlの塩化アセチル (70.4 ミリモル, 5.8当量)を65 mlのエタノールに滴下した。その後者の溶液を段階ii で単離した4.5 g (12.2 ミリモル)のN’-メチル化N-Boc IIに加えた。その結果として得た混合物を55 ℃で3 時間撹拌した後、その反応混合物を室温に到達させて撹拌を14 時間継続した。その後、その混合物を真空下で濃縮した後、その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて懸濁させて2 時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離することでピペラジン VI-H.HClを3.6 g (97%)得た。
アミン VII-Hの合成:
【００６７】
【化１２】
【００６８】
スキーム VII, 段階 i:
この段階をスキーム IVに示した段階 iと同様に実施した。ベンジル化生成物が入っている油をクロマトグラフィーで精製することでそれを88%の収率で単離した。その油をは放置すると固化した。
【００６９】
スキーム VII, 段階 ii:
この段階をスキーム IVに示した段階 iiと同様に実施した。Boc-ピペラジンをこのBuchwald反応で用いた。クロマトグラフィーで精製した後の収率:褐色の油を44%。
【００７０】
スキーム VII, 段階 iii:
この段階をこの上に示した段階 ii (スキーム VII)に記述した手順と同様に実施した。この場合にはベンジルアミンをBuchwald 反応で用いた。クロマトグラフィーで精製した後の収率:褐色の油が73%。
【００７１】
スキーム VII, 段階 iv:
この上に示した段階 iii (スキーム VII)で単離した11.91 g (24.3 ミリモル)のジベンジル化生成物を110 mlのエタノールと72 mlの水と11 mlの酢酸の混合物に入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、0.5 gのPd(OH)2/Cを加えて、水添を開始させて6日間実施した。１日後および３日後に少量のPd(OH)2/Cを追加的に加えた。その反応混合物をハイフロの上に置いて濾過した後、その濾液を真空下で濃縮した。その残留物をトルエンで処理しそして真空下で濃縮する手順を繰り返すと、アミノフェノールが入っている暗色のシロップが7.9 g (88%)残存した。
【００７２】
スキーム VII, 段階 v:
この段階(CDIを用いた閉環)をスキーム IVに示した段階 vと同様に実施した。処理した後の粗生成物をクロマトグラフィー (フラッシュカラム, SiO2, 溶離剤 DCM/MeOH 97/3)にかけることで低純度の褐色発泡体を7.6 g得た。２番目のクロマトグラフィー (フラッシュカラム, SiO2, 溶離剤 EtOAc/石油エーテル 1/2)でN-Boc保護ベンゾオキサゾリノンピペラジンが入っている高純度の褐色発泡体を3.3 g (42%)得た。
【００７３】
スキーム VII, 段階 vi:
このメチル化段階を段階 ii (スキーム VI)に記述した手順と同様に実施した。収率:純度が97%の褐色発泡体を98%。
【００７４】
スキーム VII, 段階 vii:
この脱保護段階を段階 iii (スキーム VI)に記述した手順と同様に実施した。収率: 生成物VII-H.HCl が入っている純度が98%の明ピンク色固体を94%。
アミン VIII-Hの合成:
【００７５】
【化１３】
【００７６】
スキーム VIII, 段階 i:
出発材料の合成はEP0189612に記述されている。
【００７７】
4.91 g (32.7 ミリモル)の前記アニリンを75 mlの48% HBr/水に入れて懸濁させながら-5 ℃に冷却した。その後、2.27 g (33 ミリモル)の亜硝酸ナトリウムを4 mlの水に溶解させて15分かけて滴下した。撹拌を0℃で15分間継続した。
【００７８】
その後、その反応混合物を、2.42 g (16.9 ミリモル)のCuBrを20 mlの48% HBr/水に入れることで生じさせた0 ℃の溶液に一度に加えた。30分後、その反応混合物を85℃に１時間加熱した後、室温に到達させて撹拌を14時間継続した。その混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、振とうした後、その有機層を単離し、それを水で洗浄した。その有機層をいくらかのシリカと一緒にして真空下で濃縮した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(SiO2)の上に置いてEt2O/石油エーテル (1/1)そして後で高純度のEt2Oを溶離剤として用いた。生成物を含有する画分を一緒にして真空下で濃縮することで所望の相当するブロモ生成物を3.3 g (47%)得た。
【００７９】
スキーム VIII, 段階 ii:
この段階をスキーム VIに示した段階 iiと同じく実施した。収率: 相当するメチル化ブロモ化合物を92%。
【００８０】
スキーム VIII, 段階 iii:
使用に先立って４時間脱気を受けさせておいた225 mlのトルエンに下記を下記の順序で加えた： 6.82 g (29.9 ミリモル)の前記メチル化ブロモ化合物, 4.03 g (35.9 ミリモル)のジメチルピペラジン, 13.6 g (41.9 ミリモル)のCs2CO3, 1.42 g (2.99 ミリモル)のX-Phos (Huang他, J. Am. Chem. Soc.,125(2003)6653を参照)そして0.55 g (0.6 ミリモル)のPd2(dba)3 。窒素雰囲気下で撹拌を行いながら温度を20時間かけて100 ℃に上昇させた後、室温に到達させた。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、濾過し、そして真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてDMA 0.25を用いた。生成物が入っている画分を一緒にして真空下で濃縮することで所望の高純度ピペラジン VIII-Hを0.73 g (9%)得た。
アミン IX-Hの合成:
【００８１】
【化１４】
【００８２】
スキーム IX, 段階 i, ii およびiii:
I-Hの合成はWO97/36893に記述されている。段階 i, iiおよびiiiをスキーム VIに示した段階 i, iiおよびiiiと同様に実施した。
【００８３】
以下にQ1からQ64のいろいろな構造を示す:
【００８４】
【化１５】
【００８５】
式‘Q’中の点は式(1)で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分との結合点を表す。
【００８６】
【化１６】
【００８７】
Q1-6の合成:
あらゆる出発材料(フェノールおよびアルキン)の調製を下記の文献に記述されている手順に従って実施した:
Alkynes: Davison, Edwin C.; Fox, Martin E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ;12(2002) 1494-1514. Yu, Ming; Alonso-Alicia, M.; Bioorg. Med. Chem.; 11 (2003)2802-2822.
Phenols: Buchan; McCombie; J. Chem. Soc.; 137 (1931) 144. Finger 他; J. Amer. Chem. Soc.; 81 (1959) 94, 95, 97. Berg; Newbery; J. Chem. Soc.; (1949) 642-645.
【００８８】
スキーム 1-6, 段階 i:
R=CN, n=2
シリル化アルコール (3.35 g, 10 ミリモル)を20 mlの無水THFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら-70 ℃に冷却した。2.5Mのn-BuLi (4.8 ml, 12 ミリモル)を温度が-65 ℃未満に維持されるような速度でゆっくり滴下した。その溶液を温めて-20 ℃にし、撹拌を1 時間継続したが、その間に前記溶液の色が明黄色から暗黄色に変わった。その溶液を再び-70 ℃に冷却した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(1.66 g, 11 ミリモル)を15 mlの無水THFに入れることで生じさせた溶液を10 分かけてゆっくり滴下する。その反応混合物を室温に温めた後、撹拌を20時間継続した。その反応混合物に飽和 NH4Clを添加することで反応を消滅させた後、Et2Oを用いた抽出を2x受けさせた。そのEt2O 層を一緒にして5%のNaHCO3 (1x)そしてH2O (1x)で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。そのEt2O画分に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてDMA/石油エーテル 1/5を溶離剤として用いることでシリル化アルキンを無色の油として3.35 g (75%)得た。
【００８９】
スキーム 1-6, 段階 ii:
4-シアノ-2-ヨードフェノール (1.23 g, 5 ミリモル)とシリル化アルキン(段階 iで得た)(2.18 g, 5 ミリモル)とLiCl (0.21 g, 5 ミリモル)とNa2CO3 (2.38 g, 22.5 ミリモル)を20 mlのDMFに入れることで生じさせた混合物に窒素を吹き込むことで、その溶液に脱気を2時間受けさせた。Pd(OAc)2 (50 mg, 0.20 ミリモル)を加えた後、その反応混合物を100 ℃で7 時間撹拌した。H2Oおよびヘキサンを加えた後の混合物をハイフロの上に置いて濾過した。ヘキサン層を分離した後、その水層にヘキサン (1x)を用いた抽出を受けさせた。そのヘキサン層を一緒にしてH2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した。そのヘキサン画分に部分的蒸発を減圧下で受けさせ、8 gのシリカゲルを加えた後、撹拌を15分間継続した。そのシリカを濾過で除去した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2O/石油エーテル 1/9を溶離剤として用いることでベンゾフラン誘導体を明黄色の油として0.93 g (35%)得た。
【００９０】
スキーム 1-6, 段階 iii:
前記環化化合物 (29.58 g, 52.17 ミリモル)とKF.2H2O (14.73 g, 156.51 ミリモル)とベンジルトリエチルアンモニウムクロライド (14.26 g, 62.60 ミリモル)を450 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を4時間還流させた。室温になるまで冷却した後、CH3CNをヘキサンで２回洗浄した。そのCH3CN画分に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物にH2Oを加えた後、それにEtOAcを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にしてそれぞれH2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤: EtOAc/石油エーテル 1:3 a EtOAc/石油エーテル1:1)にかけることでアルコールQ3-OHを黄色の油として9.20 g (82%)得た。
【００９１】
スキーム1-6,段階iv:
PPh3 (14.38 g, 54.84 ミリモル)とイミダゾール(3.73 g, 54.84 ミリモル)を160 mlのCH2Cl2に溶解させた。ヨウ素(13.92 g, 54.84 ミリモル)を加えた後、その結果として得た懸濁液を室温で20分間撹拌した。段階iiiで得たアルコール(9.07 g, 42.19 ミリモル)を70 mlのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その反応混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、分離を起こさせた後、そのH2O層にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてそれぞれ5%の NaHSO3 溶液(1x)そしてH2O (1x)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の濃縮で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2を溶離剤として用いることで12.9 g (94%)のヨウ化物Q3-Iを濃密な油として得たが、これは放置すると結晶化した。
Q7-9の合成:
【００９２】
【化１７】
【００９３】
5-ブロモベンゾチオフェンの調製をLeclerc, V.; Beaurain, N.; Pharm. Pharmacol. Commun., 6(2000)61-66に従って実施した。
【００９４】
スキーム 7-9, 段階 i:
ナトリウム金属 (4.5 g, 195.9 ミリモル)を片として260 mlの無水EtOHに加えた。マロン酸エステル (116 ml, 779 ミリモル)を加えた後の反応混合物を窒素雰囲気下で30分間撹拌した。5-ブロモベンゾチオフェン (29.5 g, 97.2 ミリモル)を125 mlの無水EtOHに入れることで生じさせた懸濁液として加えた後、撹拌を還流下で18時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物に250 mlのH2Oおよび15 gのNH4Clを加えた。その水層にCH2Cl2(2x)を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥 (Water Repelling Filter)させた後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた(油ポンプを用いて、8 ミリバール)。その残留物をクロマトグラフィー(SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 3/2を用いることでジエステルを23.9 g (64%)得た。
【００９５】
スキーム 7-9, 段階 ii:
この段階をスキーム 51の段階iiと同様に実施した。
【００９６】
スキーム 7-9, 段階 ii:
この段階をスキーム 51の段階iiiと同様に実施した。
【００９７】
スキーム 7-9, 段階 iv:
この段階をスキーム 10-12の段階 iiiと同様に実施した。
【００９８】
スキーム 7-9, 段階 v
この段階をスキーム 10-12の段階 vと同様に実施した。
【００９９】
スキーム 7-9, 段階 vi:
この段階をスキーム 1-6の段階ivと同様に実施した。
【０１００】
Q7およびQ8の誘導体の調製をこの上に記述した手順と同様にして実施した。
Q10-12の合成:
【０１０１】
【化１８】
【０１０２】
反応体は全部商業的に入手可能である。5-ブロモベンゾチオフェン の調製をBadger 他., J. Chem. Soc., (1957) 2624, 2628に従って実施した。
【０１０３】
スキーム 10-12, 段階 i:
5-ブロモベンゾチオフェン(22.5 g, 105.6 ミリモル)と前記酸クロライド(17.4 ml, 141.3 ミリモル)を135 mlのベンゼンに入れることで生じさせた混合物を0 ℃で撹拌しながらこれにSnCl4 (43.1 ml, 368 ミリモル)を2時間かけて加えた。撹拌を同じ温度で4 時間継続した。その反応混合物を95 mlの濃HCl (36-38%)を氷に入れることで生じさせた混合物の中に注ぎ込んだ。その反応混合物にEtOAcを用いた抽出を受けさせた後、その有機層をH2O (3x), 1N NaOH (1x), 5% NaHCO3 そしてH2O (2x)で洗浄した。そのEtOAc 画分を乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで除去した。その残留物を950 mlのMeOHから再結晶化させ、クロマトグラフィーにかけてEt2O/石油エーテル 1/1を溶離剤として用いることでアシル化ベンゾチオフェンを23.3 g (68%)得た。
【０１０４】
スキーム 10-12, 段階 ii:
前記アシル化ベンゾチオフェン (23.3 g, 71.3 ミリモル)とNaOH粉末(23 g, 575 ミリ
モル)を285 mlの ジエチレングリコールに入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに水加ヒドラジン (23 ml, 474 ミリモル)を加えた。撹拌を145 ℃で2 時間継続した後、変換を完了させるには追加的撹拌を180 ℃で2 時間実施する必要があった。その反応混合物を氷の上に注いだ後、濃HCl (36-38%)で酸性にした。その水層にEt2Oを用いた抽出を受けさせ、その有機層をH2O (3x)そして食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去することで酸を19.7
g (93%)得た。
【０１０５】
スキーム 10-12, 段階 iii:
250 mlのMeOH に-5 ℃で29 mlの塩化チオニルを30分かけて滴下した。その混合物を15分間撹拌したが、その間の温度を-10 ℃から-5 ℃の範囲に維持した。前記酸(19.7 g, 65.9 ミリモル)をその冷却した溶液に一度に加えた。その反応混合物を1 時間撹拌した後、室温になるまで温めて更に20時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2を溶離剤として用いることでメチルエステルを20.6 g (100%)得た。
【０１０６】
スキーム 10-12, 段階 iv:
前記メチルエステル (20.6 g, 65.8 ミリモル)とシアン化亜鉛(4.64 g, 39.5 ミリモル)を85 mlの無水DMFに入れることで生じさせた混合物に窒素を吹き込むことで、その溶液に脱気を1時間受けさせた。パラジウムテトラキス, Pd(PPh3)4,(3.8 g, 3.29 ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた後、その反応混合物を90 ℃で16 時間撹拌した。その反応混合物を200 mlのトルエンで希釈した後、ハイフロの詰め物に通して濾過した。その有機層を5% NaHCO3 (2x)そして食塩水 (1x)で洗浄した。その有機層を (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 3/2 a CH2Cl2 を溶離剤として用いることで5-シアノベンゾチオフェンを15.6 g (92%)得た。
【０１０７】
スキーム 10-12, 段階 v:
前記5-シアノベンゾチオフェン(15.6 g, 60.2 ミリモル)を250 mlの96% EtOHに入れることで生じさせた溶液を15 ℃で撹拌しながらこれにホウ水素化ナトリウム (22.8 g, 602
ミリモル)を一度に加えた。その反応混合物を室温で48時間撹拌した。H2Oを加えた後、その水層にEt2O (3x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水 (1x)で洗浄した。そのEt2O 画分を乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2O/CH2Cl21/9を溶離剤として用いることでアルコール Q12-OHを9.2 g (66%)得た。
【０１０８】
スキーム 10-12, 段階 vi:
調製をスキーム 1-6の段階iiiに記述した手順に従って実施した。
【０１０９】
Q10-OHおよびQ11-OHの調製をそれぞれ段階 i, ii, iiiおよびvを用いて同様に実施した。
Q13-20の合成:
【０１１０】
【化１９】
【０１１１】
出発材料は全部商業的に入手可能であった。
【０１１２】
スキーム 13-20, 段階 i:
3-ニトロ-p-トルニトリル(16.58 g, 102.3 ミリモル)を55 mlのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにDMF-ジメチルアセタール (15.24 g, 128.1 ミリモル)を加えた。その反応混合物の色が暗赤色に変わり、それを110 ℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、300 mlのEtOHと300 mlの酢酸の混合物に入れた。その反応混合物を60 ℃に加熱した後、鉄粉(33 g, 594 ミリモル)を分割して加えた。その反応混合物を2 時間還流させた後、ハイフロの詰め物の上に置いて濾過した。その濾液にEt2Oを加えた後、酸性の層にEt2O (1x)を用いた抽出を受けさせた。そのEt2O画分に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2を溶離剤として用いることで6-シアノ-インドールが入っている固体を7.02 g (48%)得た。
【０１１３】
スキーム 13-20 段階 ii:
NaH (60%) (1.13 g, 25.96 ミリモル)を60 mlのDMFに入れることで生じさせた懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに段階 iで得た6-シアノインドール(3.51 g, 24.72 ミリモル)を分割して加えた。撹拌を室温で1 時間実施した後、1-(ジメチルｔ−ブチルシリル)-3-ブロモプロパン(6.30 ml, 27.29 ミリモル)を-5 ℃で滴下した。その反応混合物を室温で20時間撹拌した。400 mlのH2Oおよび400 mlのEt2Oを加えた。そのEt2O層を分離した後、その水層にEt2Oを用いた抽出を１回受けさせた。そのEt2O層を一緒にして、それに濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 3/1を溶離剤として用いることで明黄色の油を5.50 g (71%)得た。
【０１１４】
スキーム 13-20 段階 iii:
スキーム 1-6に示した段階iiiと同様にして実施することでQ19-OHを得た。
【０１１５】
スキーム 13-20 段階 iv:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順と同様に実施した。
【０１１６】
6-シアノ-インドール誘導体 Q20-OHの調製をこの上に記述した手順に従って実施した。
【０１１７】
インドールである6-フルオロインドールおよび6-クロロインドールは商業的に入手可能であり、それらを更にこの上に示した手順に従ってインドール誘導体Q13-18-OHに変化させた。
Q21の合成:
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
スキーム 21 段階 i:
NaH (55%) (0.48 g, 20 ミリモル)を20 mlのNMPに入れることで生じさせた懸濁液を室温で撹拌しながらこれにベンゾイミダゾール (1.18 g, 10 ミリモル)を20 mlのNMPに入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物の色が明赤色に変わり、かつ水素の発生を観察した。撹拌を室温で30分間実施した後、3-クロロブロモプロパン (1.08 ml, 11 ミリモル)を10 mlのNMPに入れて滴下した。その反応混合物を室温で2 時間撹拌した後、その反応混合物を100 °Cに2時間加熱した。撹拌を室温で更に72時間実施した後、H2OおよびEtOAcを加えた。層分離を起こさせた後、その水層にEtOAc (2x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去することでQ21-Cl (150%,まだNMPが存在)を油として2.9 g得た。これをアミンとの連成反応で用いた。
Q22-23の合成:
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
反応体は全部商業的に入手可能であった。
【０１２２】
スキーム 22-23 段階 i:
2,4-ジフルオロニトロベンゼン (8 g, 50.3 ミリモル)を100 mlのCH3CNに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに4-アミノブタノール (5.61 ml, 60.4 ミリモル)およびDIPEA (20.9 ml, 120.7 ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物にCH2Cl2 を加えた。そのCH2Cl2画分をH2O
(2x)で洗浄し、乾燥(撥水フィルターを用いて)させた後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2Oを溶離剤として用いることでアミノ-アルキル化生成物を9.68 g (84%)得た。
【０１２３】
スキーム 22-23 段階 ii:
前記アミノ-アルキル化生成物(段階 iで得た) (9.68 g, 42.5 ミリモル)を250 mlのEtOH (96%)に入れることで生じさせた溶液に1 gの10% Pd/Cを加えた後、その混合物に水添を室温 (1気圧)で3時間受けさせた。その反応混合物をハイフロの詰め物に通して濾過した後、その黒色の濾液に濃縮を真空減圧下で受けさせることで相当するアニリンを8.42 g (100%)得た。
【０１２４】
スキーム 22-23 段階 iii:
前記アニリン (段階iiで得た)(8.42 g, 42.5 ミリモル)を25 mlの蟻酸 (96%)に入れることで生じさせた混合物を2.5時間還流させた後、室温になるまで冷却した。H2Oを加えた後の反応混合物を冷却してこれに50 mlの50% NaOHを加えた。撹拌を2 時間実施した後、その水層にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。そのCH2Cl2 画分を乾燥 (撥水フィルターで)させた後、それに濃縮を真空減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/MeOH 9:1を溶離剤として用いることでベンゾイミダゾールを8.1 g
(92%)得た。
【０１２５】
スキーム 22-23 段階 iv:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順に従って実施した。この場合には固体状担体に担持されているトリフェニルホスフィンを用いた。
【０１２６】
Q22-OHの調製をこの上に記述した手順と同じ手順を用いて実施した。
Q24の合成:
【０１２７】
【化２２】
【０１２８】
反応体は全部商業的に入手可能であった。
【０１２９】
スキーム 24 段階 i:
ホウ化ナトリウム四水和物 (32.5 g, 211.2 ミリモル)を195 mlの酢酸に入れることで生じさせた懸濁液を反応混合物の温度が50 °C以上になるまで加熱した。その反応温度をそのようにして保持しながら2-クロロ-4-シアノアニリン (5.93 g, 38.9 ミリモル)を分割して1時間かけて加えた。撹拌および加熱を62℃ のオイルバス上で2 時間継続した。その反応混合物を室温に冷却した後、1Lの氷水の中に注ぎ込んだ。その水層にEt2O (3x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてH2O (2x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2O/石油エーテル 1/3を溶離剤として用いることで酸化生成物を5.27 g (74%)得た。
【０１３０】
スキーム 24 段階 ii:
段階 iで得た2-クロロ-4-シアノニトロベンゼン (2.48 g, 13.6 ミリモル)を12 mlのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら氷で冷却した。4-アミノブタノール (5.50 ml, 59.3 ミリモル)を加えた後の反応混合物を室温になるまでゆっくり温めた後、撹拌を室温で72時間継続した。H2Oを加えた後、その水層にCH2Cl2(2x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてH2O (3x)で洗浄し、乾燥(撥水フィルターで)させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーにかけてEt2O/石油エーテル 4:1を溶離剤として用いることでアミノ-アルキル化生成物を2.6 g (49%)得た。
【０１３１】
スキーム 24 段階 iii:
調製をスキーム 22-23に示した段階 iiに従って実施した。
【０１３２】
スキーム 24 段階 iv:
調製をスキーム 22-23に示した段階 iiiに従って実施した。
【０１３３】
スキーム 24 段階 v:
調製をスキーム 22-23に示した段階 ivに従って実施した。
Q25-28の合成:
【０１３４】
【化２３】
【０１３５】
反応体は全部商業的に入手可能である。
【０１３６】
スキーム 25-28 段階 i:
3-ニトロ-p-トルニトリル (8.1 g, 50 ミリモル)を30 mlのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにDMF-ジメチルアセタール (13.3 ml, 100 ミリモル)を加えた後、その反応混合物を120 °Cで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をCH2Cl2で取り上げた。そのCH2Cl2画分をH2O (2x)で洗浄した後、乾燥(撥水フィルターで)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去することで付加体を10.6 g (98%)得た。
【０１３７】
スキーム 25-28 段階 ii:
前記付加体(段階 iで得た) (6 g, 27.6 ミリモル)を175 mlのEt2Oに入れることで生じさせた乳液を撹拌しながらこれに8.1 gのNH4Clおよび29 gの亜鉛粒子(40メッシュ）を加えた。撹拌を室温で2 時間実施した後、その出発材料を溶解させる目的で100 mlのTHFを加えた。撹拌を更に6 時間実施した後、その反応混合物をハイフロの詰め物の上に置いて濾過した。その結果として得た濾液の半分を次の段階で用いた。
【０１３８】
スキーム 25-28 段階 iii:
前記段階 iiの濾液に2-ブロモエタノール (7.9 ml, 112 ミリモル)、Aliquat (0.6 g, 10 モル%)および90 mlの10% NaOHを加えた。その反応混合物を室温で20時間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にEt2O (1x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてH2O (4x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧(オイルポンプによる)下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー
(SiO2, 溶離剤: CH2Cl2→ CH2Cl2/Et2O 4:1)にかけることで相当するアルコール Q27-OHを1 g (36%)得た。
【０１３９】
スキーム 25-28 段階 iv:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順に従って実施した。
【０１４０】
Q25-OH, Q26-OHおよびQ28-OHの調製をこの上に記述した手順と同様に実施した。
Q29の合成:
【０１４１】
【化２４】
【０１４２】
ナフチルプロピルアルコールの調製をSearles, J.Amer.Chem.Soc., 73(1951) 124に従って実施した。
【０１４３】
スキーム 29 段階 i:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順に従って実施した。
Q30の合成:
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
2-クロロ-7-ヨード-ナフタレンの調製を文献 (Beattie; Whitmore; J. Chem. Soc. 1934, 50,51,52)に従って実施した。
【０１４６】
スキーム 30 段階 i:
100 mlの丸底フラスコに窒素雰囲気下で2-クロロ-7-ヨード-ナフタレン(11 ミリモル, 3,60g)、アリル-トリブチル錫(13 ミリモル, 4.30g, 3.96 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.55 ミリモル, 0.635g)および脱気を受けさせておいた10
mlのベンゼンを仕込んだ。その混合物を窒素雰囲気下で還流にまで加熱し、20 時間後に更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.55 ミリモル, 0.635g)を加えた。その混合物を再び還流に20 時間加熱した後、室温になるまで冷却し、その後、それを70 mlの10% KF-溶液の中に注ぎ込んだ。撹拌を室温で30分間実施した後、その懸濁液をハイフロ Supercel（Ｒ）の上に置いて濾過した。その濾液を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤 1/9 トルエン/石油エーテル)でほとんど高純度の2-アリル-7-クロロ-ナフタレン (1.80g, 80%)を得た。
【０１４７】
スキーム 30 段階 ii:
100 mlの３つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下で2-アリル-7-クロロ-ナフタレン (1.80g,
8.9 ミリモル)および12 mlの無水THFを仕込んだ。その混合物を氷浴で冷却しながらボラン-THF (3.05 ミリモル,THF 中1.0 Mのボランを3.05 ml)を約20分かけて滴下した。滴下後のの混合物を室温になるまで温めた後、20時間撹拌した。次に、その溶液に3.0 NのNaOH 溶液 (2.65 ミリモル, 0.89 ml)を加え、その混合物を水浴で冷却しながら30%の過酸化水素(10.62 ミリモル, 1.1 ml) を温度が30 ℃を越えないような速度で滴下した。滴下後の混合物を室温で6 時間撹拌した。水およびジエチルエーテルを加えた後、その有機層を分離した。その水層に再び抽出をエチルエーテルを用いて受けさせ、その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の蒸発で除去した。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 1/99 メタノール/ジクロロメタン)で3-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール(0.79 g, 40%) Q30-OHを得た。
【０１４８】
スキーム 30 段階 iii:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム79-84 段階 iiiに記述した手順に従って実施することでQ30-Iを得た。
Q31の合成:
【０１４９】
【化２６】
【０１５０】
フルオロブロモナフタレンの調製をAdcock,W. 他., Aust.J.Chem., 23(1970)1921-1937に従って実施した。
【０１５１】
スキーム 31 段階 i:
マグネシウム削りかす(0.49 g, 20 ミリモル)と0.1 mlの1,2-ジブロモエタンを20 mlのTHFに入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにフルオロナフタレン (0.45 g,
2 ミリモル)を一度に加えた。グリニヤール開始後にフルオロナフタレン (4.06 g, 18 ミリモル)を25 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液をゆっくり滴下した。この滴下中に温度が40 ℃にまで上昇した。その反応混合物を室温でマグネシウムが全部消失するまで2 時間撹拌した。LiClとCuCNをTHFに入れることで新しく生じさせた溶液を-10 ℃で滴下すると、結果として暗緑色の溶液が生じた。同じ温度で臭化アリル(1.9 ml, 22 ミリモル)を15 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後の反応混合物を-10-0 ℃で30分間撹拌した。緑色が消失した後、撹拌を室温で20時間継続した。その反応混合物を200 mlの飽和 NH4Clの中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2 (3x)で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけて石油エーテルを溶離剤として用いることで相当するアリルフルオロ-ナフタレンを1.65 g (44%)得た。
【０１５２】
スキーム 31 段階 ii:
前記アリル-フルオロナフタレン(1.65 g, 8.8 ミリモル)を10 mlのTHFに入れることで生じさせた-5 ℃の冷溶液を撹拌しながらこれに3.05 mlの1.0 M ボラン・THF-錯体をゆっくり滴下した。撹拌を同じ温度で20分間実施しかつ撹拌を更に室温で実施した後、ヨウ素
(2.11 g, 8.6 ミリモル)を一度に加えた。ナトリウム金属をMeOH に入れることで新しく調製した2.7 Mの溶液（3.1 ml）をゆっくり滴下（発熱）した後、その反応混合物を室温で20時間撹拌した。75 mlのNaHSO3を加えた後、その水層にCH2Cl2 (3x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけて石油エーテルを溶離剤として用いることでヨウ化物 Q31-I を白色の固体として1.25 g (46%)得た。
Q32-39, Q41-42の合成:
【０１５３】
【化２７】
【０１５４】
スキーム 32-39, 41-42 段階 i:
KOH ペレット(140 g, 2.5 モル)と10 mlのH2Oの混合物をニッケル製るつぼに入れて、ステンレス鋼製撹拌機で撹拌しながら、ブンセンバーナーで250 ℃ に加熱した。その炎を取り除いた後、その透明な液体に7-アミノ-2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩(0.245モル, 60.0 g)を３分割して加えた。その透明な液体が濃密な黒色スラリーに変化し、それを再びブンセンバーナーで強力に加熱する。約280℃で気体が発生し、その混合物の温度が急速に310-320℃にまで上昇した。その温度を8分間維持した後、その混合物を冷却して約200 ℃にした。その濃密な黒色ペーストを氷を入れておいた３リットルのビーカーに注意深く移した。２つの実験の生成物を一緒にして、氷-塩浴で冷却しながら濃HClで中和した。その懸濁液を濾過し、その黒色の固体を4 500 mlの1.0 N HClで洗浄した後、廃棄した。その得た褐色の透明な濾液を氷-塩浴で冷却しながらこれにKOH-ペレットを明るい懸濁液が得られるまで加えた。飽和 NH4OAc-溶液を添加すると緑−灰色の固体が完全に沈澱し、それを濾過で集め、空気中で乾燥させることで7-アミノ-ナフタレン-2-オール(27.9 g, 36%)を得た。
【０１５５】
スキーム 32-39, 41-42 段階 ii:
7-アミノ-ナフタレン-2-オール(0.169モル, 27.0 g)を750 mlのDCMに入れて懸濁させた後、TEA (0.169モル, 17.2 g, 23.6 ml)を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した後、それを氷-塩浴で-5℃に冷却した。p-トシルクロライド(0.17モル, 32.4 g)を250 mlのDCMに入れることで生じさせた溶液を-5-0 ℃で2.5 時間かけて加えた。その混合物を-5-0 ℃で10分間撹拌した後、それを室温に温めて18 時間撹拌した。その混合物に1LのH2Oを加え、その結果として生じた懸濁液をハイフロSuper Cel（Ｒ） の上に置いて濾過した後、その濾液を分液漏斗に移した。その有機層に抽出を受けさせた後、その水層にも再びDCM (2x)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、それに濃縮を真空下で受けさせることで51.5 gの黒色油を得て、それをシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー (溶離剤 1/1 酢酸エチル/石油エーテル)で精製することでトルエン-4-スルホン酸-7-アミノ-ナフタレン-2-イル-エステル (12.1 g, 23%)を得た。
【０１５６】
スキーム 32-39, 41-42 段階 iii:
PFA製の500 mlの３つ口丸底フラスコに100 g ピリジン/HF 錯体(30:70 %重量／重量)を仕込んだ後、氷/EtOH浴で-10 ℃に冷却した。トルエン-4-スルホン酸-7-アミノ-ナフタレン-2-イル-エステル (38.6 ミリモル, 12.1g)を一度に加えた後の混合物を10分間撹拌することで紫色の透明な溶液を得た。その溶液を冷却用ドライアイス浴で<-30 ℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(42.5 ミリモル, 2.93 g, 140 ℃に3日間加熱することで乾燥させておいた)を一度に加えた。そのドライアイス浴を通常の氷浴に置き換えて、その混合物を0℃で20分間撹拌した後、それをオイルバスで55-60℃に加熱した (窒素の発生を観察
した)。1.5 時間後に窒素の発生が静まり、そしてその混合物を室温に冷却した後、氷を入れておいた大型ビーカーの中に注ぎ込んだ。その混合物を分液漏斗に移した後、DCMで３回抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。濃縮を真空下で実施することで10.4 gの赤色油を得た後、それをシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 1/4 酢酸エチル/石油エーテル)で精製することでトルエン-4-スルホン酸-7-フルオロ-ナフタレン-2-イル-エステル (7.1 g, 58%)を得た。
【０１５７】
スキーム 32-39, 41-42 段階 iv:
CaCl2-管で保護しておいた500 mlの丸底フラスコにトルエン-4-スルホン酸-7-フルオロ-ナフタレン-2-イル-エステル (22.4 ミリモル, 7.1 g)および200のMeOHを押し込んだ。その懸濁液を透明な溶液が得られるまで加熱した後、水浴で室温になるまで冷却すると微細な懸濁液が生じた。その混合物にマグネシウム (179 ミリモル, 4.36 g)を加えた後、室温で4 時間撹拌した。その褐色の懸濁液を氷-EtOH浴で冷却し、6NのHClで酸性にした後、それに濃縮を真空下で受けさせた。その混合物を分液漏斗に移した後、エチルエーテルで３回抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の蒸発で除去した。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離剤ジクロロメタン)で低純度の7-フルオロ-ナフタレン-2-オール (4.69 g)をオフホワイトの固体として得た。その固体をDCMに溶解させた後、2NのNaOH-溶液で３回抽出した。その塩基性抽出液を一緒にした後、氷浴で冷却しながら3NのHClで酸性にした。その溶液から白色の結晶が沈澱し、それを濾過で集めた後、空気中で乾燥させることで高純度の7-フルオロ-ナフタレン-2-オール(3.16 g, 87%)を得た。
【０１５８】
スキーム 38-45, 47-48 段階 v:
0.97 g (6 ミリモル)の2-ヒドロキシ-7-フルオロナフタレンと2.83 g (10.8 ミリモル)のトリフェニルホスフィンと1.11 ml (12.6 ミリモル)の3-ブロモ-1-プロパノールを30 mlのトルエンに入れることで生じさせた懸濁液を-5 ℃で撹拌しながらこれに2.13 ml (10.8 ミリモル)のDIADを5 mlのトルエンに入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温に到達させた後、撹拌を一晩継続した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を30 mlのジエチルエーテルで取り上げた。その混合物を濾過し、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: CH2Cl2 /石油エーテル1/5)にかけた。収量：1.28 g (75 %)のQ37-Br。
【０１５９】
Q32の合成をQ32-Iと同様に実施し、Q33-36, Q38-39およびQ41-42誘導体の調製をこの上に記述した手順と同様に実施した(臭化物として)。
Q40, Q43の合成:
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
スキーム 40,43 段階 i:
7-フルオロ-2-ナフトール(スキーム 38-43, 47-48 段階 ivを参照)(0.62 g, 3.82 ミリモル)とアルケン (1.11 ml, 9.56 ミリモル) とK2CO3 (1.58 g, 11.5 ミリモル)を35 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を3 時間還流させた後、室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。その残留物をH2OとEt2Oで取り上げた後、Et2O (2x)で抽出した。その有機層を一緒にしてH2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 1/5を溶離剤として用いることでフルオロナフトール誘導体 Q43-Clを無色の油として0.56 g (58%)得た。
Q44の合成:
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
スキーム 44 段階 i:
フルオロナフトールに関してはスキーム 32-39, 41-42 段階 ivを参照。この光延反応をスキーム 32-39,41-42に示した段階 vと同様に実施した。
【０１６４】
スキーム 44 段階 ii:
この段階をスキーム 1-6に示した段階 iiiと同様に実施することでQ44-OHを得ることができる。
【０１６５】
スキーム 44 段階 iii:
Q44-OHに酸化をスキームB2に示した段階 iに従って受けさせた。生成物であるQ’44-C=Oをアミンの還元アルキル化で用いた。
Q45-50の合成:
【０１６６】
【化３０】
【０１６７】
出発酸および反応体は商業的に入手可能であった。Cl-C4-MgBrの調製をC.R. Hebd, Seances Acad. Ser. C, 268 (1969)1152-1154に従って実施した。
【０１６８】
スキーム 45-50 段階 i:
前記酸(25 g, 148.8 ミリモル)を140 mlのベンゼンに入れることで生じさせた溶液に0.07 mlのDMFを加えた後、塩化オクザリルを一度に加えた。直ちに反応混合物が発泡することを観察した。その反応混合物を室温で18 時間撹拌した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物にアセトニトリルを加えることで共蒸発させ、そして再び減圧下の蒸発で除去することで27.75 g (100%)得た。
【０１６９】
スキーム 45-50 段階 ii:
AlCl3 (27.8 g, 208 ミリモル)を200 mlの1,2-ジクロロエタンに入れて懸濁させた。その混合物を窒素雰囲気下で0-5 ℃に冷却した後、前記酸のクロライド (27.75 g, 148.8 ミリモル)を140 mlの1,2-ジクロロエタンに入れることで生じさせた溶液を1時間かけて滴下した。冷却用浴を取り外して30分間撹拌した後、撹拌を70 ℃で2 時間継続した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷と330 mlの濃HCl (36-38%)の混合物の中に注ぎ込んだ。その水層にCH2Cl2 を用いた抽出を受けさせ、その結果として得た有機層をH2O (2x), 5% NaHCO3 そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去することで19.02 g (85%)得た。
【０１７０】
スキーム 45-50 段階 iii:
0.5MのシクロプロピルマグネシウムブロマイドをTHF (100 ml, 50 ミリモル)に入れることで生じさせた15 ℃の冷溶液に前記ケトン (5.3 g, 35.3 ミリモル)を40 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を還流下で2 時間撹拌した後、氷浴で冷却した。50 mlの飽和 NH4Clを滴下した後、その水層にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。そのEt2Oを食塩水(1x)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物を85 mlの酢酸に溶解させた後、62 mlの20% HBr 溶液を加えた。その反応混合物を20時間撹拌した。H2Oを加えた後、その水層にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機層を更にH2O (1x)そして5% NaHCO3(1x)で洗浄した。その有機層を乾燥(撥水フィルターで)させそして減圧下で蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/石油エーテル 2.5/97.5を溶離剤として用いることでインデン Q49-Brを4.44 g (49%)得た。
【０１７１】
スキーム 45-50 段階 iv:
調製を段階 iiiに記述した手順と同じ手順に従って実施することでQ50-Clを得た。
【０１７２】
Q45, Q46, Q47およびQ48 誘導体の製造をこの上に記述した手順と同様に実施した。
Q51の合成:
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】
出発材料は商業的に入手可能であった。
【０１７５】
スキーム 51 段階 i:
前記グリニヤール試薬 (90 ml, 90 ミリモル)とCuI (18 mg, 0.02 ミリモル)の混合物を15分間撹拌した後、氷浴で冷却した。前記ジエステル (18.9 ml, 96.7 ミリモル)を25 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液を90分かけて加えた後、その反応混合物を0 ℃で2時間撹拌した。100 mlの飽和 NH4Clを滴下した後、その水層にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。そのEt2O 画分を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィーにか
けてCH2Cl2/石油エーテル 1/1を溶離剤として用いることで付加体を26.17 g (98%)得た。
【０１７６】
スキーム 51 段階 ii:
前記付加体 (26.17 g, 88.4 ミリモル)を222 mlのEtOHに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに265 mlの10% NaOHを加えた。その反応混合物を3 時間還流させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を氷に入れて冷却した後、濃HCl (36-38%)で酸性にした。その水層にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc 画分を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去することで二酸を20.9 g (99%)得た。
【０１７７】
スキーム 51 段階 iii:
前記二酸 (20.9 g, 87.1 ミリモル)とCu2O (0.62 g, 4.34 ミリモル)を600 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を16時間還流させた。溶媒を減圧下の蒸発で除去した後、その残留物に125 mlの3N HClを加えた。その水層にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc 画分を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去することで脱カルボキシル生成物を16.9 g (99%)得た。
【０１７８】
スキーム 51 段階 iv:
調製をスキーム 45-50の段階 iに従って実施した。
【０１７９】
スキーム 51 段階 v:
調製をスキーム 45-50の段階 iiに従って実施した。
【０１８０】
スキーム 51 段階 vi:
調製をスキーム 45-51の段階 iiiに従って実施することでQ51-Clを得た。
Q52-53の合成:
【０１８１】
【化３２】
【０１８２】
スキーム 52-53 段階 i:
3リットルのビーカーに2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸 (64 ミリモル, 10 g)、100 mlのH2Oおよび110 mlの濃HClを仕込んだ後、その懸濁液を氷/アセトン浴で0℃に冷却した。その混合物の温度を3 ℃未満に維持しながら、それに亜硝酸ナトリウム (64 ミリモル, 4.44 g)を68 mlのH2Oに入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後、その褐色の溶液を、二酸化硫黄で飽和状態にしておいた760 mlのH2O溶液を氷浴で0-5℃に冷却しながらこれに二酸化硫黄の流れ下で20分かけて分割して添加した。添加終了後に氷浴を取り外して、その溶液を二酸化硫黄の流れを維持しながら室温になるまで温めた。1 時間後に二酸化硫黄の供給を止めて、その溶液を室温に一晩放置した。その得た暗黄色の溶液に620 mlの濃HClを加え、その混合物を冷却した後、黄色の沈澱物を分離して、冷却しておいたブフナー漏斗で集めた。その固体を2 mlの濃HClと200 mlのH2Oの溶液に入れて懸濁させた後、その混合物を還流にまで加熱した。ある時間が経過した後に固体が溶解して透明な溶液を得た。還流を1.5 時間実施した後、オレンジ／褐色の固体が結晶化し、その混合物を室温に冷却した後、それに濃縮を真空下で受けさせることで約50 mlにした。その固体を集めて空気中で乾燥させることで5-フルオロ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン(5.05 g, 52%)を得た。
【０１８３】
スキーム 52-53 段階 ii:
5-フルオロ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン(32 ミリモル 5.05 g)を30 mlのピリジンに入れて懸濁させた後、氷浴で冷却しながら蟻酸クロロエチル(64 ミリモル, 6.94 g, 6.09 ml)を滴下した。その混合物を還流に3 時間加熱した後、室温に冷却しそしてそれに濃縮を真空下で受けさせることで暗赤色の油を得た後、水を添加することで結晶化を起こさせた。その固体を濾過した後、空気中で乾燥させることで相当するウレタン(5.52 g, 77%)を得た。
【０１８４】
スキーム 52-53 段階 iii:
20 mlのトルエンに窒素雰囲気下で前記ウレタン誘導体(段階iiで得た)(0.45 g, 2 ミリモル)、3-ブロモプロパノール(0.18 ml, 2.1 ミリモル)、Bu3P (0.40 g, 2 ミリモル)およびADDP (0.5 g, 2 ミリモル)を加えた。ADDP添加後に溶液が透明になった。その反応混合物を85 ℃に20 時間加熱した後、室温に冷却した。2N NaOHおよびEtOAcを加えた後、その水層にEtOAc (2x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして2NのNaOH (1x)、H2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した後、EtOAcを乾燥(Na2SO4)させ、そしてそれに蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/MeOH 99:1を溶離剤として用いることでアルキル化インダゾール-3-オンを0.22 g (32%)得た。
【０１８５】
スキーム 52-53 段階 iv:
スキーム A2, 段階 iに記述した手順と同じ手順に従って実施した。
【０１８６】
スキーム 52-53 段階 v:
カルバミン酸エチル (0.38 g, 0.79 ミリモル)とK2CO3 (0.38 g, 2.74 ミリモル)を21 mlのMeOH/DME/H2O (5/1/1)に入れることで生じさせた混合物を室温で4時間撹拌した。その反応混合物にSCX-カラム(イオン交換カラム)を用いたさらなる精製を1NのNH3/MeOH を溶離剤として用いて生成物をカラムから濯ぎ出すことで受けさせた。その溶離液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物を20 mlのCH3CNに入れて還流させた。その懸濁液に吸引濾過を受けさせることで脱保護生成物を化合物125が入っている明オレンジ色の固体として0.28 g (86%)得て、それを後でモノHCl塩(AcCl/MeOH), 125-HClに変化させた。
【０１８７】
Q53の類似物もこの上に記述したようにして同様に合成することができる。
【０１８８】
化合物48, 49および124の調製をこの上に示した手順と同様に実施した。
Q54-59の合成:
【０１８９】
【化３３】
【０１９０】
インダゾールの調製をChristoph Ruechardt, Volkert Hassemann; Liebigs Ann. Chem.;
(1980) 908-927に従って実施した。
【０１９１】
スキーム 54-59, 段階 i:
56; R=Cl, n=3:
NaH (55%) (2.14 g, 49.15 ミリモル)を70 mlの無水DMFにN2雰囲気下で懸濁させた。6-クロロ-インダゾール(7,5 g, 49,15 ミリモル)を室温で添加した。その混合物を1 時間撹拌した後、氷浴で冷却しながら(3-ブロモ-プロポキシ)-ｔ−ブチル-ジメチルシラン(11.4
ml, 49.15 ミリモル)を滴下した。撹拌を更に15分間実施した後、その混合物を室温に到達させて撹拌を更に8 時間継続した。その後、その混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をDCMに溶解させた後、その有機層を水 (3x)で洗浄した。その有機層に濃縮を真空下で受けさせた。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(SiO2, 溶離剤: 石油エーテル/ジエチルエーテル 5/1 ? 4/1)で精製することでN1置換インダゾールを61%の収率で得た。
【０１９２】
スキーム 54-59, 段階 ii:
KF.2H2O (4.3 g, 45,24 ミリモル)とベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(7.6 g, 33.18 ミリモル)を300 mlのアセトニトリルに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに前記N1置換インダゾール (段階iで得た) (9.8 g, 30.16 ミリモル)を加えた。その混合物を還流に温めて8時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にDCMを加えた。その有機層を水 (3x)で洗浄した。その有機層に濃縮を真空下で受けさせた。その粗生成物をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤: ジエチルエーテル → ジエチルエーテル中1%のMeOH)で精製することで3-(インダゾール-1-イル)-プロパノールを95%の収率で得た。
【０１９３】
他のインダゾリルアルコールの調製も同様に実施した。段階iiで、テトラブチルアンモニウムクロライドをTHFに入れてKF.2H2O/ ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドの組み合わせの代わりに用いることができる。
【０１９４】
Q60の合成:
Q60-Brの合成を光延段階iiiでブロモエタノールを用いてスキーム52-53に記述した合成と同様に実施した。
【０１９５】
Q61-62の合成:
Q61-IおよびQ62-Iの合成をスキーム13-20、段階ii, iiiおよびivに示した合成と同様に実施した。
【０１９６】
Q63の合成:
Q63-Iの合成をスキーム 63に示すようにして実施した:
【０１９７】
【化３４】
【０１９８】
スキーム 63, 段階 i:
フルオロブロモナフタレン (0.90 g, 4 ミリモル)とトリ-フェニルホスフィン (0.21 g, 0.8 ミリモル)とジクロロビス(トリ-フェニルホスフィン)パラジウム(0.28 g, 0.4 ミリモル)を15 mlのEt3Nに入れることで生じさせた懸濁液に窒素を1時間吹き込んだ。3-ブチン-1-オール(0.42 g, 0.45 ml, 6 ミリモル)を加えた後の混合物をオイルバスで40-50 ℃に加熱した。撹拌をその温度で15分間実施した後、CuI (0.15 g, 0.8 ミリモル)を加え、その混合物を70 ℃に加熱して48 時間撹拌した。
【０１９９】
その結果として得た黒色の懸濁液を室温に到達させた後、ジエチルエーテルおよび水を加えた。それらの画分を分離させた後、その水層にジエチルエーテルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を真空下の濃縮で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: DCM)にかけることでQ63-OH, 4-(2-フルオロ-ナフタレン-7-イル)-3-ブチン-1-オール(0.30g, 1.46 ミリモル)を得た。
【０２００】
スキーム 63, 段階 ii:
段階 iで得たアルコールから相当するヨード-誘導体を生じさせる変換をスキーム 1-6 段階 ivに従って実施することでQ63-Iを得た。
Q64の合成:
【０２０１】
【化３５】
【０２０２】
スキーム 64, 段階 i:
Red-Al (トルエン中3.4 Mの溶液を4.47 ml)を25 mlの無水ジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液を氷浴に入れて窒素下で冷却しながらこれにQ63-OH (1.90 g, 9.5 ミリモル)を40 mlのジエチルエーテル(無水)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後、その結果として得た混合物を0 ℃で10分間撹拌した後、室温に到達させて更に
2.5時間撹拌した。その反応混合物を再び氷浴で冷却した後、50 mlの3.6 M H2SO4を注意深く添加することで反応を消滅させた。その反応混合物にジエチルエーテルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を真空下の濃縮で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: DCM)にかけることでQ64-OH, 4-(2-フルオロ-ナフタレン-7-イル)-3-ブテン-1-オールを1.17 g(5.8 ミリモル)得た。
【０２０３】
スキーム 64, 段階 ii:
Q64-OH (1.17 g, 5.8 ミリモル)を5 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液に5 mlの濃塩酸を加えた。その混合物を室温で4.5 時間撹拌した後、更に2 mlの濃塩酸および2 mlのTHFを加えた。更に30分後にジエチルエーテルおよび水を加えた後、その結果として得た画分を分離させた。その水層にジエチルエーテルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機画分を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させる。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を真空下の濃縮で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: DCM)にかけることでQ64-Clを1.03 g(4.67 ミリモル)得た。
【０２０４】
この上に記述した合成で得た特定の化合物は本発明をより詳細に更に例示することを意図したものであり、従って、決して本発明の範囲を限定するものでないと考えている。本明細書および本明細書に開示した発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が本分野の技術者に明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単に例示として見なされるべきであり、本発明の真の範囲および精神を本請求項に示すことを意図する。
【０２０５】
省略形
AcCl 塩化アセチル
ADDP 1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
CDI カルボニルジイミダゾール
Dba Huang 他., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653を参照
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
CH2Cl2(ml) MeOH(ml) NH4OH(ml)
DMA 0.125 980 18.75 1.25
DMA 0.187 970 28.13 1.87
DMA 0.25 960 37.5 2.5
DMA 0.50 920 75.0 5.0
DMA 0.75 880 112.5 7.5
DMA 1.00 840 150.0 10.0
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOH エタノール
MeOH メタノール
MTBE メチル(t)-ブチルエーテル
NMP N-メチルピロリドン
PA 石油エーテル
TBAB 臭化テトラブチルアンモニウム
TBAC 塩化テトラブチルアンモニウム
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
XPHOS Huang 他., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653を参照
【０２０６】
［実施例］
:動物試験で用いる化合物56の配合
経口(p.o.)投与:所望量(0.5-5 mg)の固体状化合物56をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、渦巻き撹拌を２分間実施することで前記固体を粉砕した。水中1%のメチルセルロース溶液を1 mlおよびPoloxamer 188 (Lutrol F68)を2% (体積/体積)添加した後、渦巻き撹拌を10分間実施することで前記化合物を懸濁させた。NaOH 水溶液(0.1N)を数滴用いてpHを7に調整した。その懸濁液の中に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
腹腔内(i.p.) 投与:所望量(0.5-15 mg)の固体状化合物 56をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、渦巻き撹拌を２分間実施することで前記固体を粉砕した。水にメチルセルロースを１％とマンニトールを５％入れることで生じさせた溶液を1 ml加えた後、渦巻き撹拌を10分間実施することで前記化合物を懸濁させた。最終的にpHを7に調整した。
【０２０７】
［実施例］:薬理学的試験の結果
表 2. 本発明の化合物が示すインビトロ親和性および機能的活性
この上に示したプロトコルに従って得たドーパミン-D2 およびセロトニン再摂取受容体親和性データを以下の表に示す。クローン化ヒトドーパミン D2,L受容体の所のインビトロ機能的活性を放射能標識付きcAMPの蓄積で測定した(効力: pEC50, 固有活性 ε)
【０２０８】
【表７】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の二重の作用様式：セロトニン再摂取阻害とドーパミン−Ｄ２受容体に対する部分的作動性を有する新規なフェニルピペラジン誘導体の群に関する。本発明は、また、本明細書に開示する化合物を有益な効果をもたらす薬剤の製造で用いることにも関する。有益な効果を本明細書に開示するか或はそのような有益な効果は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである。本発明は、また、本発明の化合物をある病気または状態を治療または予防するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。より詳細には、本発明は、本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野における一般的知識によって本分野の技術者に明らかである病気または状態を治療するための新規な使用に関する。本発明の態様では、本明細書に開示する特定の化合物をドーパミン−Ｄ２受容体およびセロトニン再摂取部位が関与するか或はそのような標的を操作することで治療可能な疾患を治療しようとする時に用いるに有用な薬剤を製造する目的で用いる。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン−Ｄ２拮抗薬とセロトニン再摂取阻害薬として二重に作用する化合物は特許文献１、２および３から公知である。そのような活性の組み合わせは統合失調症および他の精神異常の治療で用いるに有用であり、それを用いるとあらゆる病状（例えば陽性症状および陰性症状）のより完全な治療が可能になる。
【特許文献１】WO 00/023441
【特許文献２】WO 00/069424
【特許文献３】WO 01/014330
【０００３】
本発明の目的は、部分的ドーパミン−Ｄ２拮抗薬とセロトニン再摂取阻害薬として二重に作用するさらなる化合物を提供することにあった。
【０００４】
本発明は、式 (1):
【０００５】
【化１】
【０００６】
｛式中、
X は SまたはOであり、
R1は、H, (C1-C6)アルキル, CF3, CH2CF3, OHまたはO-(C1-C6)アルキルであり、
R2 は、H, (C1-C6)アルキル, ハロゲンまたはシアノであり、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
R4 は、H,任意にハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、
T は、原子数が2-7の飽和もしくは不飽和炭素鎖であるが、その中の１個の炭素原子が窒素原子［これは任意に(C1-C3)アルキル, CF3またはCH2CF3 基、酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい］に置き換わっていてもよく、かつこの鎖は任意に(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3, OCHF2
およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar は、基:
【０００７】
【化２】
【０００８】
から選択されるが、このAr基は、任意に、(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3 OCHF2 およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で更に置換されていてもよく、かつ
このAr基が５員環を含有する場合、その５員環の中の二重結合は飽和状態であってもよい｝
で表される新規な化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物の群に関する。
【０００９】
基‘Ar’中の点は基‘T’の結合点を表す。
【００１０】
置換基の説明において、省略形「アルキル(C1-3)」は「メチル, エチル, n-プロピルまたはイソプロピル」を意味する。
【００１１】
この上に記述した化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、本質的に不活性ではあるが１種以上の有効な代謝産物に変化する治療薬である。プロドラッグは、親薬剤分子の有効性にとってある種のバリヤーに打ち勝つ目的で用いる薬剤分子の生物学的に可逆性の誘導体である。そのようなバリヤーには、これらに限定するものでないが、溶解性、透過性、安定性、全身前（presystemic）の代謝および標的限界が含まれる(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994,編者: F. D. King, 215頁; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer他, “Lessons learned from marketed and investigational Prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004)。プロドラッグ、即ちいずれかの公知経路で人に投与された時に代謝を受けて式（１）で表される化合物になる化合物は本発明に属する。特に、本発明は、第一もしくは第二アミノもしくはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物を有機酸と反応させることで、投与後に容易に除去される追加的基、例えばこれらに限定するものでないが、アミジン,エナミン,マンニッヒ塩基,ヒドロキシル-メチレン誘導体,O-(アシルオキシ-メチレンカルバメート)誘導体, カルバメート, エステル, アミドまたはエナミノンなどが存在する式（１）で表される化合物を生じさせる。
【００１２】
この上に記述した化合物のＮ−オキサイドも本発明の範囲内である。第三アミンによってＮ−オキサイド代謝産物がもたらされるか或はもたらされない可能性がある。Ｎ−オキ
サイド化が起こる度合は痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。Ｎ−オキサイドが示す活性は相当する第三アミンのそれより高いか或は低い可能性がある。Ｎ−オキサイドは化学的手段で容易に還元を受けて相当する第三アミンになるが、これがヒトの体内で起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドはほぼ定量的に還元変換を受けて相当する第三アミンになるが、他のケースにおける変換度は単に痕跡程度の反応であるか或は全く反応が起こらないことさえある(M.H. Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969)。
【００１３】
本発明に従う化合物はドーパミンD2 受容体とセロトニン再摂取部位の両方に高い親和性を示すことを見いだした。本化合物はドーパミン D2 受容体の所にいろいろな作動度合で活性を示す。本化合物は全部がセロトニン再摂取阻害薬として活性を示す、と言うのは、それらはマウスに5-HTPで誘発させた挙動を増強するからである (B.L. Jacobs., ‘An animal behaviour model for studying central serotonergic synapses’, Life Sci., 1976, 19(6),777-785)。
【００１４】
全ドーパミン-D2 受容体作動薬もしくは拮抗薬の使用とは対照的に、部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬を用いると、患者の内因性状態を瞬時から瞬時を基に自己調節する動的医療がもたらされる。従って、それはドーパミン系の所望の柔軟なモジュレーションをもたらしかついろいろな副作用［全ドーパミン-D2 受容体作動薬、例えばブロモクリプチンなどを用いた治療で引き起こされる副作用(幻覚, 吐き気, 嘔吐, 運動障害, 起立性低血圧症,ソムノレセンス（somnolescence）)または全ドーパミン-D2 受容体拮抗薬、例えばハロペリドールなどで引き起こされる副作用(感情の鈍化, 不快, 遅発性ジスキネジー)］をもたらさない。全作動薬および拮抗薬はそのようないろいろな副作用を示すことから、鬱病および不安障害の治療における使用は非常に限られた度合のみであることを確認した。部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬は柔軟なモジュレーションを示しかつ副作用のプロファイルが好ましいばかりでなくまた関連した動物モデルで顕著な抗不安プロファイルも示す(Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132)。
【００１５】
本発明に従う部分的ドーパミン-D2 受容体作動薬は、濃度反応範囲で試験した時にcAMP細胞が基になった機能的検定（以下に記述する如き）で活性化を達成する化合物である。部分的ドーパミンD2 受容体作動薬は、ドーパミンの内因性シナプストーンが低い場合にか或は全ドーパミン-D2 受容体拮抗薬が存在する時に作動薬として働き、そしてドーパミンの内因性シナプストーンが高い場合にか或は全ドーパミン-D2 受容体作動薬が存在する時に拮抗薬として働く。部分的ドーパミンD2 受容体作動薬は、全作動薬と同様に、一般に、感作系の中で活性を示す。それらは、片側性6-ヒドロキシ-ドーパミン(6-OHDA)病変を伴うラットにおいて、黒質緻密部に反対側回転を誘発する。MPTPで処置しておいた普通のマーモセットにおいて、それらは運動症状の効力のある長期の逆転をもたらす (Drugs of the Future 2001, 26(2): 128-132)。しかしながら、部分的ドーパミンD2 作動薬は、全作動薬とは対照的に、非感作系で示す活性は実質的に低く、それらはラットにレセルピンで誘発させた低移動運動をほとんど逆転させない。
【００１６】
過剰ドーパミン作動系に関係したCNS疾患の治療では、固有の機能的活性が低い部分的ドーパミンD2 受容体作動活性とセロトニン再摂取阻害活性を組み合わせて有する製薬学的製剤を推奨する。ドーパミン欠乏を伴う疾患の場合には、固有の機能的活性が高い部分的ドーパミンD2 受容体作動活性とセロトニン再摂取活性を組み合わせて有する本発明に従う製薬学的製剤がかなり有利である。
【００１７】
ドーパミン神経伝達が大きく変動することを特徴とする疾患、例えば双極性鬱病および依存症などは、特に、部分的ドーパミンD2 受容体作動薬を製薬学的製剤にいれてドーパミン系を柔軟に調整することで恩恵を受け得るであろう。そのような“ドーパミン作動性神経伝達の安定化”活性をセロトニン再摂取阻害活性と組み合わせることによって抗鬱お
よび抗不安効力が向上する。本化合物はドーパミン作動およびセロトニン作動系の障害によって引き起こされる中枢神経系の疾患または病気、例えば攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶の障害、パーキンソン病、特に統合失調症および他の精神異常などの治療で使用可能である。
【００１８】
製薬学的に受け入れられる塩は、本技術分野で良く知られている標準的手順、例えば本発明の化合物と適切な酸、例えば無機酸、例えば塩酸など、または有機酸を混合する手順などを用いて得ることができる。
【００１９】
製薬学的製剤
本発明の化合物を補助物質、例えば液状もしくは固体状担体材料などを用いて通常方法で投与に適した形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は経腸、経口、非経口（筋肉内または静脈内）、直腸または局所（局部）投与可能である。それらは溶液、粉末、錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、軟膏（クリームまたはゲル）または座薬の形態で投与である。そのような製剤に適した賦形剤は、製薬学的に通常の液状もしくは固体状充填材および増量剤、溶媒、乳化剤、滑剤、風味剤、着色剤および／または緩衝物質である。挙げることができる頻繁に用いられる補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびこれの誘導体、動物油および植物油、例えば魚の肝油、ヒマワリ、落花生またはゴマ油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどである。
【００２０】
本発明の化合物を一般的には製薬学的組成物として投与するが、そのような組成物は、本化合物、より詳細には本明細書に開示する具体的な化合物が存在することから本発明の重要かつ新規な態様である。使用可能な製薬学的組成物の種類には、これらに限定するものでないが、錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、非経口溶液、座薬、懸濁液、および本明細書に開示するか或は本明細書および本技術分野の一般的知識によって本分野の技術者に明らかな他の種類が含まれる。本発明の態様では、本発明の製薬学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含んで成る製薬学的パックまたはキットを提供する。そのような容器１個または２個以上と一緒に、いろいろな資料、例えば使用説明書などまたは薬剤製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が規定する形態の注意書き（この注意書きにはヒトまたは獣医学的投与に関する製造、使用または販売などに関係した機関による認可が示されている）を伴わせてもよい。
【００２１】
薬理学的方法
ドーパミン-D2 受容体へのインビトロ親和性
本化合物がドーパミン-D2受容体に対して示す親和性の測定をI. Creese, R. SchneiderおよびS.H. Snyder: “[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain”, Eur.J.Pharmacol., 46, 377 - 381, 1977に記述されている受容体結合検定を用いて実施した。
【００２２】
セロトニン再摂取部位へのインビトロ親和性
本化合物がセロトニン再摂取部位に対して示す親和性の測定をE. Habert 他,: “Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes”, Eur.J.Pharmacol., 118, 107-114, 1985に記述されている受容体結合検定を用いて実施した。
【００２３】
ホルスコリン誘発[3H]-cAMP 蓄積の抑制
本発明の化合物がドーパミン-D2 受容体の所でインビトロ機能的活性［固有活性(ε)を包含］を示すか否かをそれらがホルスコリン誘発[3H]-cAMP蓄積を抑制する能力を有するか否かで測定した。
【００２４】
ヒトドーパミン D2,L 受容体が線維芽細胞系のCHO-K1細胞にクローン化されており、それをDr. Grandy, Vollum Institute（ポートランド,オレゴン州,米国）から入手した。CHO細胞をDulbeccoの修飾イーグル培地(DMEM)である培養培地（熱で不活化したウシ胎仔血清を１０％、グルタミンを２ｍＭ、ピルビン酸塩を１ｍＭ、ペニシリンを５０００単位／ｍｌ、ストレプトマイシンを５０００μｇ／ｍｌおよびＧ−４１８を２００μｇ／ｍｌ補充しておいた）に入れて３７℃で93% 空気/7% CO2中で増殖させた。試験化合物を用いたインキュベーションでは、２４穴プレートの中で増殖させた密集培養物を用いた。各条件または物質に試験を常規通り四重に受けさせた。細胞を0.5 mlの培地／穴に入れて、それに1 mCiの[3H]-アデニンを充填した。２時間後に培養物をホスホジエスレラーゼ阻害剤であるイソブチルメチルキサンチン(IBMX)が１ｍＭ入っている０．５ｍｌのＰＢＳで洗浄した後、1 mMのIBMXとホルスコリンが入っている0.5 mlのPBSと一緒に試験化合物の有り無しで２０分間インキュベートした。吸引後に５％（重量／体積）のトリクロロ酢酸を１ｍｌ用いて反応を停止させた。細胞抽出液に入っている生じた[3H]-ATPおよび[3H]-cAMPをSolomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 58:541-548およびWeiss S, Sebben M, Biokaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP 生成物ion in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 45:869-874に記述されているようにして検定した。0.8 mlの抽出液をDowex (50WX-4 200-400 メッシュ)および酸化アルミニウムカラムの上に置き、水そして0.1Mのイミダゾール(pH=7.5)で溶離させた。溶離液を7 mlのInsta-gelと混合した後、液体シンチレーションカウンターを用いて放射能の計数を実施した。 [3H]-ATPから [3H]-cAMPへの変換をcAMPとATPの両方の画分に入っている一緒にした放射能と比較した時のcAMPの画分に入っている放射能の比率（パーセントで表す）として表し、そして自然発生的活性を補正する目的で基本的活性を差し引いた。
【００２５】
試験化合物をこれが100% DMSOに入っている１０ｍＭの原液として得た後、PBS/IBMXで希釈して最終濃度にした。典型的には、化合物を10-10Mから10-5Mの範囲の濃度で用いた。四重のデータのカウント数から平均値を特定の二次メッセンジャー蓄積に対する薬剤で誘発された受容体媒介効果の推定値として取り、それを対照値（ホルスコリン刺激cAMP蓄積から基本的活性を差し引いた値）に対するパーセントとして表した。非線形カーブフィッティングプログラムINPLOTまたはExcel-add-in XL-Fitを用いて、平均値を薬剤濃度（モル規定で表す）と対比させてプロットし、そしてＳ字形曲線（４パラメーターロジスティック曲線）を構築した。ホルスコリンで誘発させた最大刺激変換率を最高値として採用し、そして最大阻害（通常は10-6 Mまたは10-5 Mの薬剤濃度の時)を最低値として採用し、そしてこれらの値をフィッティング過程中固定した。このように、当該化合物が得られるホルスコリン誘発cAMP蓄積の最大阻害の５０％を引き起こす時の濃度(EC50)の平均（数回行った実験の）を取り、それを平均pEC50 ± SEMとして表す。拮抗薬が示す効力を細胞を固定した濃度の作動薬および指定した濃度の拮抗薬と一緒にインキュベートすることで評価する。カーブフィッティング手順はEC50 値の推定で用いたそれと同じである。このように、IC50値、即ち、本化合物が達成し得る最大拮抗作用の５０％を達成し得る濃度。Cheng-Prussoff式を用い、IC50 値を作動薬濃度および同じ実験で得たEC50値に関して補正することで、それの補正を実施する。従って、Kb = IC50/ (1+ [作動薬]/EC50, 作動薬)。相当するpA2 値は-log (Kb)である。濃度反応カーブフィッティングによって、pEC50値および達成可能な最大効果［固有の活性または効力(ε)］の推定値を得ることができる。全受容体作動薬はε = 1であり、全受容体拮抗薬はε = 0であり、そして部分的受容体作動薬が示す固有活性は中間的である。
【００２６】
用量
本発明の化合物がドーパミン-D2 受容体およびセロトニン再摂取部位に対して示す親和性をこの上に記述したようにして測定した。式（１）で表される所定化合物に関して測定
した結合親和性を基にして理論的に最も低い有効量を推定することができる。当該化合物の濃度が測定Ki-値に等しい濃度から２倍の濃度の時、恐らくは、その化合物は当該受容体の１００％を占めるであろう。化合物の濃度を前記濃度から患者１ｋｇ当たりｍｇに変えると、生物学的利用能が理想的であると仮定して、理論的に最も低い有効量がもたらされる。薬物動態、薬力学および他の考慮によって実際に投与する量をより高い値または低い値に変えることも可能である。好都合に投与する用量は患者の体重１ｋｇ当たり0.001 - 1000 mg、好適には0.1-100 mgである。
【００２７】
治療
本明細書で用いる如き用語「治療」は、哺乳動物、好適にはヒトの状態または病気の治療のいずれかを指し、それには、（１）病気にかかり易いがまだ病気であると診断されてはいない被験体が病気または状態にならないようにすること、（２）病気または状態を抑制、即ちそれの発症を阻止すること、（３）病気または状態を軽減、即ち状態の退行を引き起こすこと、または（４）病気によって引き起こされる状態を軽減、即ち病気の症状を阻止することが含まれる。
【００２８】
材料および方法
1H および13C NMRスペクトルの記録を、Bruker Avance DRX600 装置 (600 MHz)、Varian UN400装置(400 MHz)またはVarian VXR200装置 (200 MHz)を用い、DMSO-D6またはCDCl3 を溶媒として用いることに加えてテトラメチルシランを内部標準として用いることで実施した。化学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドのppm (δ スケール)で示す。NMRスペクトルの中のピーク形状を記号‘q’(四重線), ‘dq’ (２つの四重線), ‘t’ (三重線), ‘dt’ (２つの三重線), ‘d’ (二重線), ‘dd’ (２つの二重線), ‘s’ (一重線), ‘bs’ (幅広い一重線)および‘m’ (多重線)で示す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル60 (0.040-0.063 mm, Merck)を用いて実施した。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル60 (0.063-0.200 mm, Merck)を用いて実施した。質量分析の記録を、Micromass QTOF-2装置を用い、データの取得および再構成でMassLynx アプリケーションソフトウエアを用いて実施した。正確な質量測定を擬分子イオン[M+H]+に関して実施した。融点の記録をBuchi B-545 融点装置を用いて実施した。収率は単離した高純度の生成物に関する。
【００２９】
ここに、式（１）で表される化合物の調製を以下の実施例により詳細に記述する。
【００３０】
［実施例］
異なる２種類の化学的方法ＡおよびＢを用いてアミンI-HからV-Hが有するN-H部分のＨ原子をＱに置き換えることで、最終的に表１（以下を参照）に挙げる本発明の化合物を生じさせることができる。
【００３１】
方法Ａ：
当該化合物の調製を下記のスキームA1に示す合成で実施した:アミン(図1の)とQ-X (X =
脱離基、例えばCl, Br, Iなど)を例えばアセトニトリルまたはブチロニトリルなど中で塩基として働くEt(i-Pr)2Nを用いて反応させたが、ある場合には、KI (またはNaI)を添加した。Et3NをEt(i-Pr)2Nの代わりに用いることも可能である。
【００３２】
【化３】
【実施例１】
【００３３】
【化４】
【００３４】
スキーム A2, 段階 i:
0.6 g (2.35 ミリモル)の塩酸ピペラジン I-H.HClを100 mlのアセトニトリルに入れることで生じさせた懸濁液に0.77 g (2.35 ミリモル)のヨウ化物, 0.71 g (4.7 ミリモル)のNaIおよび1.39 ml (8 ミリモル)のDIPEAを加えた。その混合物を20時間還流させた後、真空下で濃縮した。その残留物をCH2Cl2で取り上げた後、その結果として得た混合物を水で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の濃縮で除去した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2, 溶離剤 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 960/37.5/2.5)で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮することで残留物を残存させ、それをジイソプロピルエーテルに入れて撹拌した。その固体状材料を濾過で集めることで化合物 9を0.79 g (81 %)得た。融点: 228-230 ℃.
【００３５】
方法 B:
当該化合物の調製を下記のスキーム B1に示す合成で実施した:アミン (図1の)に還元アルキル化によるアルキル化を受けさせた。Q-OHに酸化を受けさせることで相当するアルデヒドQ’-CHOを生じさせた後、還元アルキル化を実施した。THFおよびDCEがこの種類の反応で用いるに適した溶媒である。
【００３６】
【化５】
【実施例２】
【００３７】
Swern 酸化を文献: Anthony J. Mancuso, Daniel Swern; 合成, (1981) 165-184に従っ
て実施した。
【００３８】
【化６】
【００３９】
スキーム B2, 段階 i:
塩化オクザリル (0.45 ml, 5.2 ミリモル)を15 mlのDCMに入れることで生じさせた溶液を温度計と２個の均圧滴下漏斗を取り付けておいた３つ口丸底フラスコにN2 雰囲気下で入れ、前記２個の滴下漏斗のそれぞれにジメチルスルホキサイド(0.74 ml, 10.4 ミリモル)を3 mlのDCMに入れて入れかつ3-(6-クロロ-インダゾ-1-イル)-プロパノール Q56-OH (1.0 g, 4.7 mミリモル)を5 mlのDCMに入れて入れる。その塩化オクザリル溶液を-50℃から-60℃で撹拌しながらこれにジメチルスルホキサイドを加える。その反応混合物を2 分間撹拌した後、前記アルコールを5 分以内に加えて、撹拌を更に15 分間継続する。トリエチルアミン (3.3 ml, 23.73 ミリモル)を加え、その反応混合物を15 分間撹拌した後、室温になるまで温める。水を加えた後、その水層に追加的DCMを用いた再抽出を受けさせる。その有機層を0.3 NのHCl, 水, 5%のNaHCO3そして飽和NaCl溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させる。その濾過した溶液に蒸発を受けさせることで相当するアルデヒドを得る.
【００４０】
スキーム B2, 段階 ii:
3-メチル-7-ピペラジン-1-イル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン.2HCl (V.2HCl) (0.57 g, 2.44 ミリモル)とトリエチルアミン (0.76 ml, 5.38 ミリモル)を100 mlのDCEに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに前記アルデヒドが入っている粗生成物(段階 iで得た)を加える。その反応混合物を1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3 (0.83 g, 3.91 ミリモル)を加える。その混合物を更に8 時間撹拌する。水を加えた後、その結果として得た画分にDCMを用いた抽出を受けさせた(3回)。その有機層を一緒にして蒸発させた。その粗生成物をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー (溶離剤: DCM 中1.5%のMeOHa DCM 中2%のMeOH)で精製することで128を結晶性固体として58%の収率で得た。融点: 118-120 ℃.
【００４１】
表 1:本発明の化合物の例
式(1)で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分（本明細書では‘アミン’と呼ぶ）および基‘Q’の構造を以下に示す。縦列 ‘方法’に一般的方法 (AまたはB)を示し、方法 Aの場合には、次の縦列に脱離基を示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】
【表５】
【００４７】
【表６】
【００４８】
これらの方法で用いる式（１）で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分をI-HからIX-Hとして示し、ここで、N-原子上の点は基Qとの結合点である:
【００４９】
【化７】
【００５０】
ピペラジン I-H, III-HおよびV-Hの合成はWO97/36893に記述されている。
アミン II-Hの合成:
【００５１】
【化８】
【００５２】
出発材料の合成は記述されている(特許DE487014).
スキーム II, 段階 i:
30 g ((0.14 モル)の出発材料を600 mlのMeOHに入れて懸濁させた。次に、少量のラネーニッケルを加えた後、水添を開始させた (大気圧,室温)。24 時間で7.2 リットルの水素が吸収された(理論量は9.4リットル)。その反応混合物に150 mlのTHFを加えた後、更に少量のラネーニッケルを加えた。１時間後に反応混合物をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）の上に置いて濾過した後、その残留物をTHFで洗浄した。その濾液を真空下で濃縮することで相当するアニリンを25.2 g (98%)得た。
【００５３】
スキーム II, 段階 ii:
24.2 g (131.2 ミリモル)のアニリン（この上に示した段階で得た）と25.8 g (144.3 ミリモル)のビス(2-クロロエチル)アミンを675 mlのクロロベンゼンに入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、Dean-Stark装置を用いて溶媒を25 ml留出させた。そのDean-Stark装置を取り外した後、その反応物を48 時間還流させた。その反応混合物を室温にした時点で、その混合物に傾斜法を受けさせ、その残留物をEt2Oで２回洗浄した。次に、400 mlのMeOHを加えた後、その混合物を残留物がほとんど全部溶解するまで温めた。次に、200 mlのシリカを加えた後、その全体を真空下で濃縮した。次に、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラムの上に置いて、DMA 0.75を溶離剤として用いた。溶媒を除去することで残留物を単離し、それを約100 mlのアセトニトリルに入れて懸濁させた後、4時間撹拌した。濾過そして乾燥を実施することで所望のピペラジン II-Hを遊離塩基として17 g得た。
アミン IV-Hの合成:
【００５４】
【化９】
【００５５】
この実験で用いるトルエンに脱気を使用に先立って３時間受けさせておいた。1.48 g (1.61 ミリモル)のPd2(dba)3および3.02 g (4.85 ミリモル)のBINAPを400 mlのトルエンに入れた後、その混合物を撹拌しながら105 ℃に0.5 時間加熱し、その後、その混合物を室温にした。その後、それを反応混合物:27に加えた。
【００５６】
スキーム IV, 段階 i:
20.5 g (81.3 ミリモル)のジブロモフェノールと20 gの炭酸カリウムを400 mlのアセトンに入れて懸濁させた後、15.7 mlの臭化ベンジルを加えた。その反応混合物を24 時間還流させた。その混合物を室温に到達させた後、それを真空下で濃縮した。その後、水そしてCH2Cl2を加えた。その有機層に濾過を撥水フィルターを用いて受けさせ、その無水の濾液を真空下で濃縮した後、それを200 mlのアセトニトリルに再溶解させた。その後、15 mlのピペリジンを加えた後、温度を１時間かけて60 ℃にまで上昇させた。その反応混合物を真空下で濃縮した後、CH2Cl2を加えた。その後者を1NのHCl (3x), 水, 2N NaOHそして再び水で洗浄した。その有機層に濾過を撥水フィルターを用いて受けさせ、その無水の濾液を真空下で濃縮することで相当するベンジル化フェノールを27.6 g (99%)得た。
【００５７】
スキーム IV, 段階 ii:
6 g (80.7 ミリモル)の前記ベンジル化化合物 (段階 i)を50 mlのトルエンと9.2 g (80.7 ミリモル)の(α,α’)-ジメチルピペラジンと10.08 g (104.9 ミリモル)のナトリウムｔ−ブトキサドに溶解させた。その結果として得た混合物を105 ℃に20 時間加熱した後、室温に到達させた。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、ハイフロの上に置いて濾過し、そして真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてDMA 0.125を用いた。生成物含有画分を一緒にして真空下で濃縮することでほとんど高純度のフェニルピペラジンを7.7 g (26%)得た。
【００５８】
スキーム IV, 段階 iii:
この段階をこの上に示した段階 ii (スキーム IV)に記述した手順と同様に実施した。この場合には、ベンジルアミンをBuchwald 反応で用いた。収率: 88%.
【００５９】
スキーム IV, 段階 iv:
7 ml (98 ミリモル)の塩化アセチルを70 mlの冷無水エタノールに滴下した後、撹拌を15分間継続した。後者の溶液を11.5 g (28.7 ミリモル)のジベンジル生成物（段階iiiで得た）を250 mlのメタノールに入れることで生じさせた溶液に加えた。その後、1.5 gのPd/C (10%)を加えた後の反応混合物に水添を24 時間受けさせた。その混合物をハイフロの上に置いて濾過した後、その濾液を真空下で濃縮した。アミノフェノールHCl塩が入っている残留物を段階vで直接用いた。
【００６０】
スキーム IV, 段階 v:
段階ivで得た残留物(28.7 ミリモル)、52 mlのDIPEA (298 ミリモル)および20.9 g (129 ミリモル)のCDIを750 mlのTHFに加えた後、その混合物を窒素雰囲気下で20時間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、真空下で濃縮することで残存CH2Cl2を得、5%のNaHCO3を加え、その全体を１時間撹拌した。CH2Cl2 (3x)を用いた抽出を実施し、その水画分に濃縮そして再び抽出(CH2Cl2, 3x)を受けさせた。その有機画分を一緒にして真空下で濃縮したが、その残留物はイミダゾールをかなりの量で含有していた。その全体を120 mlのアセトニトリルに溶解させた後、その溶液を室温に到達させた。生じた沈澱物を濾過することでほとんど高純度のピペラジンIVを得た。
アミン V-Hの合成:
【００６１】
【化１０】
【００６２】
スキーム V, 段階 i, iiおよび iii:
V-Hの合成はWO97/36893に記述されている。段階i, iiおよびiiiをスキームVIに示した段階 i, iiおよびiiiと同様に実施した。
アミン VI-Hの合成:
【００６３】
【化１１】
【００６４】
スキーム VI, 段階 i:
撹拌を行いながら、3.8 g (15 ミリモル)のピペラジンII-Hを5.48 ml (31.5 ミリモル)のDIPEAに入れて懸濁させた後、その混合物を-40 ℃にした。3.14 g (14.4 ミリモル, 0.96当量)のBoc-無水物を30 mlのCH2Cl2 に入れることで生じさせた溶液を100分かけて滴下した。撹拌を-40 ℃で(1 時間)継続した後、-30 ℃で(2 時間)継続し、そしてその反応混合物を室温にした(16 時間)。次に、水およびいくらかのMeOHを加えた後、それにCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機画分を一緒にして撥水フィルターを用いて濾過し、その無水の濾液を50 mlのシリカと混合した後、その全体を真空下で濃縮した。次に、その残留物を乾燥させておいたクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてCH2Cl2/MeOH (98/2)を溶離剤として用いた。生成物が入っているカラム部分を切り取った後、そのカラムの材料から生成物をCH2Cl2/MeOH (98/2)で洗い出すことで所望のN-Boc IIを3.55 g (67%)得た。
【００６５】
スキーム VI, 段階 ii:
4.5 g (12.7 ミリモル)のN-Boc IIを5.8 g (3.3当量)の炭酸カリウムと一緒に100 mlのアセトンに入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、その反応混合物を-10 ℃に冷却した後、0.87 ml (14 ミリモル, 1.1当量)のヨウ化メチルを滴下した。15 分後、その反応混合物を室温に到達させて撹拌を14 時間継続した。その後、その反応混合物を真空下で濃縮した後、その残留物を水およびCH2Cl2と混合した。その水層を分離した後、CH2Cl2を用いた抽出を２回実施した。その有機層を一緒にして撥水フィルターを用いて濾過し、その無水の濾液を真空下で濃縮することで相当する N’-メチル化N-Boc IIを4.5 g (98%)得た。
【００６６】
スキーム VI, 段階 iii:
-10 ℃で撹拌を行いながら、5 mlの塩化アセチル (70.4 ミリモル, 5.8当量)を65 mlのエタノールに滴下した。その後者の溶液を段階ii で単離した4.5 g (12.2 ミリモル)のN’-メチル化N-Boc IIに加えた。その結果として得た混合物を55 ℃で3 時間撹拌した後、その反応混合物を室温に到達させて撹拌を14 時間継続した。その後、その混合物を真空下で濃縮した後、その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて懸濁させて2 時間撹拌した。沈澱物を濾過で単離することでピペラジン VI-H.HClを3.6 g (97%)得た。
アミン VII-Hの合成:
【００６７】
【化１２】
【００６８】
スキーム VII, 段階 i:
この段階をスキーム IVに示した段階 iと同様に実施した。ベンジル化生成物が入っている油をクロマトグラフィーで精製することでそれを88%の収率で単離した。その油をは放置すると固化した。
【００６９】
スキーム VII, 段階 ii:
この段階をスキーム IVに示した段階 iiと同様に実施した。Boc-ピペラジンをこのBuchwald反応で用いた。クロマトグラフィーで精製した後の収率:褐色の油を44%。
【００７０】
スキーム VII, 段階 iii:
この段階をこの上に示した段階 ii (スキーム VII)に記述した手順と同様に実施した。この場合にはベンジルアミンをBuchwald 反応で用いた。クロマトグラフィーで精製した後の収率:褐色の油が73%。
【００７１】
スキーム VII, 段階 iv:
この上に示した段階 iii (スキーム VII)で単離した11.91 g (24.3 ミリモル)のジベンジル化生成物を110 mlのエタノールと72 mlの水と11 mlの酢酸の混合物に入れて懸濁させた。撹拌を行いながら、0.5 gのPd(OH)2/Cを加えて、水添を開始させて6日間実施した。１日後および３日後に少量のPd(OH)2/Cを追加的に加えた。その反応混合物をハイフロの上に置いて濾過した後、その濾液を真空下で濃縮した。その残留物をトルエンで処理しそして真空下で濃縮する手順を繰り返すと、アミノフェノールが入っている暗色のシロップが7.9 g (88%)残存した。
【００７２】
スキーム VII, 段階 v:
この段階(CDIを用いた閉環)をスキーム IVに示した段階 vと同様に実施した。処理した後の粗生成物をクロマトグラフィー (フラッシュカラム, SiO2, 溶離剤 DCM/MeOH 97/3)にかけることで低純度の褐色発泡体を7.6 g得た。２番目のクロマトグラフィー (フラッシュカラム, SiO2, 溶離剤 EtOAc/石油エーテル 1/2)でN-Boc保護ベンゾオキサゾリノンピペラジンが入っている高純度の褐色発泡体を3.3 g (42%)得た。
【００７３】
スキーム VII, 段階 vi:
このメチル化段階を段階 ii (スキーム VI)に記述した手順と同様に実施した。収率:純度が97%の褐色発泡体を98%。
【００７４】
スキーム VII, 段階 vii:
この脱保護段階を段階 iii (スキーム VI)に記述した手順と同様に実施した。収率: 生成物VII-H.HCl が入っている純度が98%の明ピンク色固体を94%。
アミン VIII-Hの合成:
【００７５】
【化１３】
【００７６】
スキーム VIII, 段階 i:
出発材料の合成はEP0189612に記述されている。
【００７７】
4.91 g (32.7 ミリモル)の前記アニリンを75 mlの48% HBr/水に入れて懸濁させながら-5 ℃に冷却した。その後、2.27 g (33 ミリモル)の亜硝酸ナトリウムを4 mlの水に溶解させて15分かけて滴下した。撹拌を0℃で15分間継続した。
【００７８】
その後、その反応混合物を、2.42 g (16.9 ミリモル)のCuBrを20 mlの48% HBr/水に入れることで生じさせた0 ℃の溶液に一度に加えた。30分後、その反応混合物を85℃に１時間加熱した後、室温に到達させて撹拌を14時間継続した。その混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、振とうした後、その有機層を単離し、それを水で洗浄した。その有機層をいくらかのシリカと一緒にして真空下で濃縮した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(SiO2)の上に置いてEt2O/石油エーテル (1/1)そして後で高純度のEt2Oを溶離剤として用いた。生成物を含有する画分を一緒にして真空下で濃縮することで所望の相当するブロモ生成物を3.3 g (47%)得た。
【００７９】
スキーム VIII, 段階 ii:
この段階をスキーム VIに示した段階 iiと同じく実施した。収率: 相当するメチル化ブロモ化合物を92%。
【００８０】
スキーム VIII, 段階 iii:
使用に先立って４時間脱気を受けさせておいた225 mlのトルエンに下記を下記の順序で加えた： 6.82 g (29.9 ミリモル)の前記メチル化ブロモ化合物, 4.03 g (35.9 ミリモル)のジメチルピペラジン, 13.6 g (41.9 ミリモル)のCs2CO3, 1.42 g (2.99 ミリモル)のX-Phos (Huang他, J. Am. Chem. Soc.,125(2003)6653を参照)そして0.55 g (0.6 ミリモル)のPd2(dba)3 。窒素雰囲気下で撹拌を行いながら温度を20時間かけて100 ℃に上昇させた後、室温に到達させた。その混合物をCH2Cl2で希釈した後、濾過し、そして真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム (SiO2)の上に置いてDMA 0.25を用いた。生成物が入っている画分を一緒にして真空下で濃縮することで所望の高純度ピペラジン VIII-Hを0.73 g (9%)得た。
アミン IX-Hの合成:
【００８１】
【化１４】
【００８２】
スキーム IX, 段階 i, ii およびiii:
I-Hの合成はWO97/36893に記述されている。段階 i, iiおよびiiiをスキーム VIに示した段階 i, iiおよびiiiと同様に実施した。
【００８３】
以下にQ1からQ64のいろいろな構造を示す:
【００８４】
【化１５】
【００８５】
式‘Q’中の点は式(1)で表される化合物が有するフェニルピペラジン部分との結合点を表す。
【００８６】
【化１６】
【００８７】
Q1-6の合成:
あらゆる出発材料(フェノールおよびアルキン)の調製を下記の文献に記述されている手順に従って実施した:
Alkynes: Davison, Edwin C.; Fox, Martin E.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ;12(2002) 1494-1514. Yu, Ming; Alonso-Alicia, M.; Bioorg. Med. Chem.; 11 (2003)2802-2822.
Phenols: Buchan; McCombie; J. Chem. Soc.; 137 (1931) 144. Finger 他; J. Amer. Chem. Soc.; 81 (1959) 94, 95, 97. Berg; Newbery; J. Chem. Soc.; (1949) 642-645.
【００８８】
スキーム 1-6, 段階 i:
R=CN, n=2
シリル化アルコール (3.35 g, 10 ミリモル)を20 mlの無水THFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら-70 ℃に冷却した。2.5Mのn-BuLi (4.8 ml, 12 ミリモル)を温度が-65 ℃未満に維持されるような速度でゆっくり滴下した。その溶液を温めて-20 ℃にし、撹拌を1 時間継続したが、その間に前記溶液の色が明黄色から暗黄色に変わった。その溶液を再び-70 ℃に冷却した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(1.66 g, 11 ミリモル)を15 mlの無水THFに入れることで生じさせた溶液を10 分かけてゆっくり滴下する。その反応混合物を室温に温めた後、撹拌を20時間継続した。その反応混合物に飽和 NH4Clを添加することで反応を消滅させた後、Et2Oを用いた抽出を2x受けさせた。そのEt2O 層を一緒にして5%のNaHCO3 (1x)そしてH2O (1x)で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。そのEt2O画分に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてDMA/石油エーテル 1/5を溶離剤として用いることでシリル化アルキンを無色の油として3.35 g (75%)得た。
【００８９】
スキーム 1-6, 段階 ii:
4-シアノ-2-ヨードフェノール (1.23 g, 5 ミリモル)とシリル化アルキン(段階 iで得た)(2.18 g, 5 ミリモル)とLiCl (0.21 g, 5 ミリモル)とNa2CO3 (2.38 g, 22.5 ミリモル)を20 mlのDMFに入れることで生じさせた混合物に窒素を吹き込むことで、その溶液に脱気を2時間受けさせた。Pd(OAc)2 (50 mg, 0.20 ミリモル)を加えた後、その反応混合物を100 ℃で7 時間撹拌した。H2Oおよびヘキサンを加えた後の混合物をハイフロの上に置いて濾過した。ヘキサン層を分離した後、その水層にヘキサン (1x)を用いた抽出を受けさせた。そのヘキサン層を一緒にしてH2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した。そのヘキサン画分に部分的蒸発を減圧下で受けさせ、8 gのシリカゲルを加えた後、撹拌を15分間継続した。そのシリカを濾過で除去した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2O/石油エーテル 1/9を溶離剤として用いることでベンゾフラン誘導体を明黄色の油として0.93 g (35%)得た。
【００９０】
スキーム 1-6, 段階 iii:
前記環化化合物 (29.58 g, 52.17 ミリモル)とKF.2H2O (14.73 g, 156.51 ミリモル)とベンジルトリエチルアンモニウムクロライド (14.26 g, 62.60 ミリモル)を450 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を4時間還流させた。室温になるまで冷却した後、CH3CNをヘキサンで２回洗浄した。そのCH3CN画分に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物にH2Oを加えた後、それにEtOAcを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にしてそれぞれH2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2,溶離剤: EtOAc/石油エーテル 1:3 a EtOAc/石油エーテル1:1)にかけることでアルコールQ3-OHを黄色の油として9.20 g (82%)得た。
【００９１】
スキーム1-6,段階iv:
PPh3 (14.38 g, 54.84 ミリモル)とイミダゾール(3.73 g, 54.84 ミリモル)を160 mlのCH2Cl2に溶解させた。ヨウ素(13.92 g, 54.84 ミリモル)を加えた後、その結果として得た懸濁液を室温で20分間撹拌した。段階iiiで得たアルコール(9.07 g, 42.19 ミリモル)を70 mlのCH2Cl2に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その反応混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、分離を起こさせた後、そのH2O層にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてそれぞれ5%の NaHSO3 溶液(1x)そしてH2O (1x)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の濃縮で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2を溶離剤として用いることで12.9 g (94%)のヨウ化物Q3-Iを濃密な油として得たが、これは放置すると結晶化した。
Q7-9の合成:
【００９２】
【化１７】
【００９３】
5-ブロモベンゾチオフェンの調製をLeclerc, V.; Beaurain, N.; Pharm. Pharmacol. Commun., 6(2000)61-66に従って実施した。
【００９４】
スキーム 7-9, 段階 i:
ナトリウム金属 (4.5 g, 195.9 ミリモル)を片として260 mlの無水EtOHに加えた。マロン酸エステル (116 ml, 779 ミリモル)を加えた後の反応混合物を窒素雰囲気下で30分間撹拌した。5-ブロモベンゾチオフェン (29.5 g, 97.2 ミリモル)を125 mlの無水EtOHに入れることで生じさせた懸濁液として加えた後、撹拌を還流下で18時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物に250 mlのH2Oおよび15 gのNH4Clを加えた。その水層にCH2Cl2(2x)を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥 (Water Repelling Filter)させた後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた(油ポンプを用いて、8 ミリバール)。その残留物をクロマトグラフィー(SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 3/2を用いることでジエステルを23.9 g (64%)得た。
【００９５】
スキーム 7-9, 段階 ii:
この段階をスキーム 51の段階iiと同様に実施した。
【００９６】
スキーム 7-9, 段階 ii:
この段階をスキーム 51の段階iiiと同様に実施した。
【００９７】
スキーム 7-9, 段階 iv:
この段階をスキーム 10-12の段階 iiiと同様に実施した。
【００９８】
スキーム 7-9, 段階 v
この段階をスキーム 10-12の段階 vと同様に実施した。
【００９９】
スキーム 7-9, 段階 vi:
この段階をスキーム 1-6の段階ivと同様に実施した。
【０１００】
Q7およびQ8の誘導体の調製をこの上に記述した手順と同様にして実施した。
Q10-12の合成:
【０１０１】
【化１８】
【０１０２】
反応体は全部商業的に入手可能である。5-ブロモベンゾチオフェン の調製をBadger 他., J. Chem. Soc., (1957) 2624, 2628に従って実施した。
【０１０３】
スキーム 10-12, 段階 i:
5-ブロモベンゾチオフェン(22.5 g, 105.6 ミリモル)と前記酸クロライド(17.4 ml, 141.3 ミリモル)を135 mlのベンゼンに入れることで生じさせた混合物を0 ℃で撹拌しながらこれにSnCl4 (43.1 ml, 368 ミリモル)を2時間かけて加えた。撹拌を同じ温度で4 時間継続した。その反応混合物を95 mlの濃HCl (36-38%)を氷に入れることで生じさせた混合物の中に注ぎ込んだ。その反応混合物にEtOAcを用いた抽出を受けさせた後、その有機層をH2O (3x), 1N NaOH (1x), 5% NaHCO3 そしてH2O (2x)で洗浄した。そのEtOAc 画分を乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで除去した。その残留物を950 mlのMeOHから再結晶化させ、クロマトグラフィーにかけてEt2O/石油エーテル 1/1を溶離剤として用いることでアシル化ベンゾチオフェンを23.3 g (68%)得た。
【０１０４】
スキーム 10-12, 段階 ii:
前記アシル化ベンゾチオフェン (23.3 g, 71.3 ミリモル)とNaOH粉末(23 g, 575 ミリ
モル)を285 mlの ジエチレングリコールに入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに水加ヒドラジン (23 ml, 474 ミリモル)を加えた。撹拌を145 ℃で2 時間継続した後、変換を完了させるには追加的撹拌を180 ℃で2 時間実施する必要があった。その反応混合物を氷の上に注いだ後、濃HCl (36-38%)で酸性にした。その水層にEt2Oを用いた抽出を受けさせ、その有機層をH2O (3x)そして食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて除去することで酸を19.7
g (93%)得た。
【０１０５】
スキーム 10-12, 段階 iii:
250 mlのMeOH に-5 ℃で29 mlの塩化チオニルを30分かけて滴下した。その混合物を15分間撹拌したが、その間の温度を-10 ℃から-5 ℃の範囲に維持した。前記酸(19.7 g, 65.9 ミリモル)をその冷却した溶液に一度に加えた。その反応混合物を1 時間撹拌した後、室温になるまで温めて更に20時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2を溶離剤として用いることでメチルエステルを20.6 g (100%)得た。
【０１０６】
スキーム 10-12, 段階 iv:
前記メチルエステル (20.6 g, 65.8 ミリモル)とシアン化亜鉛(4.64 g, 39.5 ミリモル)を85 mlの無水DMFに入れることで生じさせた混合物に窒素を吹き込むことで、その溶液に脱気を1時間受けさせた。パラジウムテトラキス, Pd(PPh3)4,(3.8 g, 3.29 ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた後、その反応混合物を90 ℃で16 時間撹拌した。その反応混合物を200 mlのトルエンで希釈した後、ハイフロの詰め物に通して濾過した。その有機層を5% NaHCO3 (2x)そして食塩水 (1x)で洗浄した。その有機層を (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 3/2 a CH2Cl2 を溶離剤として用いることで5-シアノベンゾチオフェンを15.6 g (92%)得た。
【０１０７】
スキーム 10-12, 段階 v:
前記5-シアノベンゾチオフェン(15.6 g, 60.2 ミリモル)を250 mlの96% EtOHに入れることで生じさせた溶液を15 ℃で撹拌しながらこれにホウ水素化ナトリウム (22.8 g, 602
ミリモル)を一度に加えた。その反応混合物を室温で48時間撹拌した。H2Oを加えた後、その水層にEt2O (3x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水 (1x)で洗浄した。そのEt2O 画分を乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2O/CH2Cl21/9を溶離剤として用いることでアルコール Q12-OHを9.2 g (66%)得た。
【０１０８】
スキーム 10-12, 段階 vi:
調製をスキーム 1-6の段階iiiに記述した手順に従って実施した。
【０１０９】
Q10-OHおよびQ11-OHの調製をそれぞれ段階 i, ii, iiiおよびvを用いて同様に実施した。
Q13-20の合成:
【０１１０】
【化１９】
【０１１１】
出発材料は全部商業的に入手可能であった。
【０１１２】
スキーム 13-20, 段階 i:
3-ニトロ-p-トルニトリル(16.58 g, 102.3 ミリモル)を55 mlのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにDMF-ジメチルアセタール (15.24 g, 128.1 ミリモル)を加えた。その反応混合物の色が暗赤色に変わり、それを110 ℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、300 mlのEtOHと300 mlの酢酸の混合物に入れた。その反応混合物を60 ℃に加熱した後、鉄粉(33 g, 594 ミリモル)を分割して加えた。その反応混合物を2 時間還流させた後、ハイフロの詰め物の上に置いて濾過した。その濾液にEt2Oを加えた後、酸性の層にEt2O (1x)を用いた抽出を受けさせた。そのEt2O画分に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2を溶離剤として用いることで6-シアノ-インドールが入っている固体を7.02 g (48%)得た。
【０１１３】
スキーム 13-20 段階 ii:
NaH (60%) (1.13 g, 25.96 ミリモル)を60 mlのDMFに入れることで生じさせた懸濁液を窒素雰囲気下で撹拌しながらこれに段階 iで得た6-シアノインドール(3.51 g, 24.72 ミリモル)を分割して加えた。撹拌を室温で1 時間実施した後、1-(ジメチルｔ−ブチルシリル)-3-ブロモプロパン(6.30 ml, 27.29 ミリモル)を-5 ℃で滴下した。その反応混合物を室温で20時間撹拌した。400 mlのH2Oおよび400 mlのEt2Oを加えた。そのEt2O層を分離した後、その水層にEt2Oを用いた抽出を１回受けさせた。そのEt2O層を一緒にして、それに濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 3/1を溶離剤として用いることで明黄色の油を5.50 g (71%)得た。
【０１１４】
スキーム 13-20 段階 iii:
スキーム 1-6に示した段階iiiと同様にして実施することでQ19-OHを得た。
【０１１５】
スキーム 13-20 段階 iv:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順と同様に実施した。
【０１１６】
6-シアノ-インドール誘導体 Q20-OHの調製をこの上に記述した手順に従って実施した。
【０１１７】
インドールである6-フルオロインドールおよび6-クロロインドールは商業的に入手可能であり、それらを更にこの上に示した手順に従ってインドール誘導体Q13-18-OHに変化させた。
Q21の合成:
【０１１８】
【化２０】
【０１１９】
スキーム 21 段階 i:
NaH (55%) (0.48 g, 20 ミリモル)を20 mlのNMPに入れることで生じさせた懸濁液を室温で撹拌しながらこれにベンゾイミダゾール (1.18 g, 10 ミリモル)を20 mlのNMPに入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物の色が明赤色に変わり、かつ水素の発生を観察した。撹拌を室温で30分間実施した後、3-クロロブロモプロパン (1.08 ml, 11 ミリモル)を10 mlのNMPに入れて滴下した。その反応混合物を室温で2 時間撹拌した後、その反応混合物を100 °Cに2時間加熱した。撹拌を室温で更に72時間実施した後、H2OおよびEtOAcを加えた。層分離を起こさせた後、その水層にEtOAc (2x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去することでQ21-Cl (150%,まだNMPが存在)を油として2.9 g得た。これをアミンとの連成反応で用いた。
Q22-23の合成:
【０１２０】
【化２１】
【０１２１】
反応体は全部商業的に入手可能であった。
【０１２２】
スキーム 22-23 段階 i:
2,4-ジフルオロニトロベンゼン (8 g, 50.3 ミリモル)を100 mlのCH3CNに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに4-アミノブタノール (5.61 ml, 60.4 ミリモル)およびDIPEA (20.9 ml, 120.7 ミリモル)を加えた。その反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物にCH2Cl2 を加えた。そのCH2Cl2画分をH2O
(2x)で洗浄し、乾燥(撥水フィルターを用いて)させた後、その濾液に蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2Oを溶離剤として用いることでアミノ-アルキル化生成物を9.68 g (84%)得た。
【０１２３】
スキーム 22-23 段階 ii:
前記アミノ-アルキル化生成物(段階 iで得た) (9.68 g, 42.5 ミリモル)を250 mlのEtOH (96%)に入れることで生じさせた溶液に1 gの10% Pd/Cを加えた後、その混合物に水添を室温 (1気圧)で3時間受けさせた。その反応混合物をハイフロの詰め物に通して濾過した後、その黒色の濾液に濃縮を真空減圧下で受けさせることで相当するアニリンを8.42 g (100%)得た。
【０１２４】
スキーム 22-23 段階 iii:
前記アニリン (段階iiで得た)(8.42 g, 42.5 ミリモル)を25 mlの蟻酸 (96%)に入れることで生じさせた混合物を2.5時間還流させた後、室温になるまで冷却した。H2Oを加えた後の反応混合物を冷却してこれに50 mlの50% NaOHを加えた。撹拌を2 時間実施した後、その水層にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。そのCH2Cl2 画分を乾燥 (撥水フィルターで)させた後、それに濃縮を真空減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/MeOH 9:1を溶離剤として用いることでベンゾイミダゾールを8.1 g
(92%)得た。
【０１２５】
スキーム 22-23 段階 iv:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順に従って実施した。この場合には固体状担体に担持されているトリフェニルホスフィンを用いた。
【０１２６】
Q22-OHの調製をこの上に記述した手順と同じ手順を用いて実施した。
Q24の合成:
【０１２７】
【化２２】
【０１２８】
反応体は全部商業的に入手可能であった。
【０１２９】
スキーム 24 段階 i:
ホウ化ナトリウム四水和物 (32.5 g, 211.2 ミリモル)を195 mlの酢酸に入れることで生じさせた懸濁液を反応混合物の温度が50 °C以上になるまで加熱した。その反応温度をそのようにして保持しながら2-クロロ-4-シアノアニリン (5.93 g, 38.9 ミリモル)を分割して1時間かけて加えた。撹拌および加熱を62℃ のオイルバス上で2 時間継続した。その反応混合物を室温に冷却した後、1Lの氷水の中に注ぎ込んだ。その水層にEt2O (3x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてH2O (2x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてEt2O/石油エーテル 1/3を溶離剤として用いることで酸化生成物を5.27 g (74%)得た。
【０１３０】
スキーム 24 段階 ii:
段階 iで得た2-クロロ-4-シアノニトロベンゼン (2.48 g, 13.6 ミリモル)を12 mlのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら氷で冷却した。4-アミノブタノール (5.50 ml, 59.3 ミリモル)を加えた後の反応混合物を室温になるまでゆっくり温めた後、撹拌を室温で72時間継続した。H2Oを加えた後、その水層にCH2Cl2(2x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてH2O (3x)で洗浄し、乾燥(撥水フィルターで)させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーにかけてEt2O/石油エーテル 4:1を溶離剤として用いることでアミノ-アルキル化生成物を2.6 g (49%)得た。
【０１３１】
スキーム 24 段階 iii:
調製をスキーム 22-23に示した段階 iiに従って実施した。
【０１３２】
スキーム 24 段階 iv:
調製をスキーム 22-23に示した段階 iiiに従って実施した。
【０１３３】
スキーム 24 段階 v:
調製をスキーム 22-23に示した段階 ivに従って実施した。
Q25-28の合成:
【０１３４】
【化２３】
【０１３５】
反応体は全部商業的に入手可能である。
【０１３６】
スキーム 25-28 段階 i:
3-ニトロ-p-トルニトリル (8.1 g, 50 ミリモル)を30 mlのDMFに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにDMF-ジメチルアセタール (13.3 ml, 100 ミリモル)を加えた後、その反応混合物を120 °Cで3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、その残留物をCH2Cl2で取り上げた。そのCH2Cl2画分をH2O (2x)で洗浄した後、乾燥(撥水フィルターで)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去することで付加体を10.6 g (98%)得た。
【０１３７】
スキーム 25-28 段階 ii:
前記付加体(段階 iで得た) (6 g, 27.6 ミリモル)を175 mlのEt2Oに入れることで生じさせた乳液を撹拌しながらこれに8.1 gのNH4Clおよび29 gの亜鉛粒子(40メッシュ）を加えた。撹拌を室温で2 時間実施した後、その出発材料を溶解させる目的で100 mlのTHFを加えた。撹拌を更に6 時間実施した後、その反応混合物をハイフロの詰め物の上に置いて濾過した。その結果として得た濾液の半分を次の段階で用いた。
【０１３８】
スキーム 25-28 段階 iii:
前記段階 iiの濾液に2-ブロモエタノール (7.9 ml, 112 ミリモル)、Aliquat (0.6 g, 10 モル%)および90 mlの10% NaOHを加えた。その反応混合物を室温で20時間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にEt2O (1x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてH2O (4x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧(オイルポンプによる)下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー
(SiO2, 溶離剤: CH2Cl2→ CH2Cl2/Et2O 4:1)にかけることで相当するアルコール Q27-OHを1 g (36%)得た。
【０１３９】
スキーム 25-28 段階 iv:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順に従って実施した。
【０１４０】
Q25-OH, Q26-OHおよびQ28-OHの調製をこの上に記述した手順と同様に実施した。
Q29の合成:
【０１４１】
【化２４】
【０１４２】
ナフチルプロピルアルコールの調製をSearles, J.Amer.Chem.Soc., 73(1951) 124に従って実施した。
【０１４３】
スキーム 29 段階 i:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム
1-6 段階 ivに記述した手順に従って実施した。
Q30の合成:
【０１４４】
【化２５】
【０１４５】
2-クロロ-7-ヨード-ナフタレンの調製を文献 (Beattie; Whitmore; J. Chem. Soc. 1934, 50,51,52)に従って実施した。
【０１４６】
スキーム 30 段階 i:
100 mlの丸底フラスコに窒素雰囲気下で2-クロロ-7-ヨード-ナフタレン(11 ミリモル, 3,60g)、アリル-トリブチル錫(13 ミリモル, 4.30g, 3.96 ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.55 ミリモル, 0.635g)および脱気を受けさせておいた10
mlのベンゼンを仕込んだ。その混合物を窒素雰囲気下で還流にまで加熱し、20 時間後に更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.55 ミリモル, 0.635g)を加えた。その混合物を再び還流に20 時間加熱した後、室温になるまで冷却し、その後、それを70 mlの10% KF-溶液の中に注ぎ込んだ。撹拌を室温で30分間実施した後、その懸濁液をハイフロ Supercel（Ｒ）の上に置いて濾過した。その濾液を水そして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(溶離剤 1/9 トルエン/石油エーテル)でほとんど高純度の2-アリル-7-クロロ-ナフタレン (1.80g, 80%)を得た。
【０１４７】
スキーム 30 段階 ii:
100 mlの３つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下で2-アリル-7-クロロ-ナフタレン (1.80g,
8.9 ミリモル)および12 mlの無水THFを仕込んだ。その混合物を氷浴で冷却しながらボラン-THF (3.05 ミリモル,THF 中1.0 Mのボランを3.05 ml)を約20分かけて滴下した。滴下後のの混合物を室温になるまで温めた後、20時間撹拌した。次に、その溶液に3.0 NのNaOH 溶液 (2.65 ミリモル, 0.89 ml)を加え、その混合物を水浴で冷却しながら30%の過酸化水素(10.62 ミリモル, 1.1 ml) を温度が30 ℃を越えないような速度で滴下した。滴下後の混合物を室温で6 時間撹拌した。水およびジエチルエーテルを加えた後、その有機層を分離した。その水層に再び抽出をエチルエーテルを用いて受けさせ、その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の蒸発で除去した。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤: 1/99 メタノール/ジクロロメタン)で3-(7-クロロ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール(0.79 g, 40%) Q30-OHを得た。
【０１４８】
スキーム 30 段階 iii:
その結果として得たアルコールから相当するヨード誘導体を生じさせる変換をスキーム79-84 段階 iiiに記述した手順に従って実施することでQ30-Iを得た。
Q31の合成:
【０１４９】
【化２６】
【０１５０】
フルオロブロモナフタレンの調製をAdcock,W. 他., Aust.J.Chem., 23(1970)1921-1937に従って実施した。
【０１５１】
スキーム 31 段階 i:
マグネシウム削りかす(0.49 g, 20 ミリモル)と0.1 mlの1,2-ジブロモエタンを20 mlのTHFに入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながらこれにフルオロナフタレン (0.45 g,
2 ミリモル)を一度に加えた。グリニヤール開始後にフルオロナフタレン (4.06 g, 18 ミリモル)を25 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液をゆっくり滴下した。この滴下中に温度が40 ℃にまで上昇した。その反応混合物を室温でマグネシウムが全部消失するまで2 時間撹拌した。LiClとCuCNをTHFに入れることで新しく生じさせた溶液を-10 ℃で滴下すると、結果として暗緑色の溶液が生じた。同じ温度で臭化アリル(1.9 ml, 22 ミリモル)を15 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後の反応混合物を-10-0 ℃で30分間撹拌した。緑色が消失した後、撹拌を室温で20時間継続した。その反応混合物を200 mlの飽和 NH4Clの中に注ぎ込んだ後、CH2Cl2 (3x)で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけて石油エーテルを溶離剤として用いることで相当するアリルフルオロ-ナフタレンを1.65 g (44%)得た。
【０１５２】
スキーム 31 段階 ii:
前記アリル-フルオロナフタレン(1.65 g, 8.8 ミリモル)を10 mlのTHFに入れることで生じさせた-5 ℃の冷溶液を撹拌しながらこれに3.05 mlの1.0 M ボラン・THF-錯体をゆっくり滴下した。撹拌を同じ温度で20分間実施しかつ撹拌を更に室温で実施した後、ヨウ素
(2.11 g, 8.6 ミリモル)を一度に加えた。ナトリウム金属をMeOH に入れることで新しく調製した2.7 Mの溶液（3.1 ml）をゆっくり滴下（発熱）した後、その反応混合物を室温で20時間撹拌した。75 mlのNaHSO3を加えた後、その水層にCH2Cl2 (3x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけて石油エーテルを溶離剤として用いることでヨウ化物 Q31-I を白色の固体として1.25 g (46%)得た。
Q32-39, Q41-42の合成:
【０１５３】
【化２７】
【０１５４】
スキーム 32-39, 41-42 段階 i:
KOH ペレット(140 g, 2.5 モル)と10 mlのH2Oの混合物をニッケル製るつぼに入れて、ステンレス鋼製撹拌機で撹拌しながら、ブンセンバーナーで250 ℃ に加熱した。その炎を取り除いた後、その透明な液体に7-アミノ-2-ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩(0.245モル, 60.0 g)を３分割して加えた。その透明な液体が濃密な黒色スラリーに変化し、それを再びブンセンバーナーで強力に加熱する。約280℃で気体が発生し、その混合物の温度が急速に310-320℃にまで上昇した。その温度を8分間維持した後、その混合物を冷却して約200 ℃にした。その濃密な黒色ペーストを氷を入れておいた３リットルのビーカーに注意深く移した。２つの実験の生成物を一緒にして、氷-塩浴で冷却しながら濃HClで中和した。その懸濁液を濾過し、その黒色の固体を4 500 mlの1.0 N HClで洗浄した後、廃棄した。その得た褐色の透明な濾液を氷-塩浴で冷却しながらこれにKOH-ペレットを明るい懸濁液が得られるまで加えた。飽和 NH4OAc-溶液を添加すると緑−灰色の固体が完全に沈澱し、それを濾過で集め、空気中で乾燥させることで7-アミノ-ナフタレン-2-オール(27.9 g, 36%)を得た。
【０１５５】
スキーム 32-39, 41-42 段階 ii:
7-アミノ-ナフタレン-2-オール(0.169モル, 27.0 g)を750 mlのDCMに入れて懸濁させた後、TEA (0.169モル, 17.2 g, 23.6 ml)を加えた。その混合物を室温で30分間撹拌した後、それを氷-塩浴で-5℃に冷却した。p-トシルクロライド(0.17モル, 32.4 g)を250 mlのDCMに入れることで生じさせた溶液を-5-0 ℃で2.5 時間かけて加えた。その混合物を-5-0 ℃で10分間撹拌した後、それを室温に温めて18 時間撹拌した。その混合物に1LのH2Oを加え、その結果として生じた懸濁液をハイフロSuper Cel（Ｒ） の上に置いて濾過した後、その濾液を分液漏斗に移した。その有機層に抽出を受けさせた後、その水層にも再びDCM (2x)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、それに濃縮を真空下で受けさせることで51.5 gの黒色油を得て、それをシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー (溶離剤 1/1 酢酸エチル/石油エーテル)で精製することでトルエン-4-スルホン酸-7-アミノ-ナフタレン-2-イル-エステル (12.1 g, 23%)を得た。
【０１５６】
スキーム 32-39, 41-42 段階 iii:
PFA製の500 mlの３つ口丸底フラスコに100 g ピリジン/HF 錯体(30:70 %重量／重量)を仕込んだ後、氷/EtOH浴で-10 ℃に冷却した。トルエン-4-スルホン酸-7-アミノ-ナフタレン-2-イル-エステル (38.6 ミリモル, 12.1g)を一度に加えた後の混合物を10分間撹拌することで紫色の透明な溶液を得た。その溶液を冷却用ドライアイス浴で<-30 ℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(42.5 ミリモル, 2.93 g, 140 ℃に3日間加熱することで乾燥させておいた)を一度に加えた。そのドライアイス浴を通常の氷浴に置き換えて、その混合物を0℃で20分間撹拌した後、それをオイルバスで55-60℃に加熱した (窒素の発生を観察
した)。1.5 時間後に窒素の発生が静まり、そしてその混合物を室温に冷却した後、氷を入れておいた大型ビーカーの中に注ぎ込んだ。その混合物を分液漏斗に移した後、DCMで３回抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。濃縮を真空下で実施することで10.4 gの赤色油を得た後、それをシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 1/4 酢酸エチル/石油エーテル)で精製することでトルエン-4-スルホン酸-7-フルオロ-ナフタレン-2-イル-エステル (7.1 g, 58%)を得た。
【０１５７】
スキーム 32-39, 41-42 段階 iv:
CaCl2-管で保護しておいた500 mlの丸底フラスコにトルエン-4-スルホン酸-7-フルオロ-ナフタレン-2-イル-エステル (22.4 ミリモル, 7.1 g)および200のMeOHを押し込んだ。その懸濁液を透明な溶液が得られるまで加熱した後、水浴で室温になるまで冷却すると微細な懸濁液が生じた。その混合物にマグネシウム (179 ミリモル, 4.36 g)を加えた後、室温で4 時間撹拌した。その褐色の懸濁液を氷-EtOH浴で冷却し、6NのHClで酸性にした後、それに濃縮を真空下で受けさせた。その混合物を分液漏斗に移した後、エチルエーテルで３回抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を真空下の蒸発で除去した。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー (溶離剤ジクロロメタン)で低純度の7-フルオロ-ナフタレン-2-オール (4.69 g)をオフホワイトの固体として得た。その固体をDCMに溶解させた後、2NのNaOH-溶液で３回抽出した。その塩基性抽出液を一緒にした後、氷浴で冷却しながら3NのHClで酸性にした。その溶液から白色の結晶が沈澱し、それを濾過で集めた後、空気中で乾燥させることで高純度の7-フルオロ-ナフタレン-2-オール(3.16 g, 87%)を得た。
【０１５８】
スキーム 38-45, 47-48 段階 v:
0.97 g (6 ミリモル)の2-ヒドロキシ-7-フルオロナフタレンと2.83 g (10.8 ミリモル)のトリフェニルホスフィンと1.11 ml (12.6 ミリモル)の3-ブロモ-1-プロパノールを30 mlのトルエンに入れることで生じさせた懸濁液を-5 ℃で撹拌しながらこれに2.13 ml (10.8 ミリモル)のDIADを5 mlのトルエンに入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温に到達させた後、撹拌を一晩継続した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を30 mlのジエチルエーテルで取り上げた。その混合物を濾過し、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: CH2Cl2 /石油エーテル1/5)にかけた。収量：1.28 g (75 %)のQ37-Br。
【０１５９】
Q32の合成をQ32-Iと同様に実施し、Q33-36, Q38-39およびQ41-42誘導体の調製をこの上に記述した手順と同様に実施した(臭化物として)。
Q40, Q43の合成:
【０１６０】
【化２８】
【０１６１】
スキーム 40,43 段階 i:
7-フルオロ-2-ナフトール(スキーム 38-43, 47-48 段階 ivを参照)(0.62 g, 3.82 ミリモル)とアルケン (1.11 ml, 9.56 ミリモル) とK2CO3 (1.58 g, 11.5 ミリモル)を35 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を3 時間還流させた後、室温に冷却し、そして減圧下で蒸発させた。その残留物をH2OとEt2Oで取り上げた後、Et2O (2x)で抽出した。その有機層を一緒にしてH2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィー (SiO2)にかけてCH2Cl2/石油エーテル 1/5を溶離剤として用いることでフルオロナフトール誘導体 Q43-Clを無色の油として0.56 g (58%)得た。
Q44の合成:
【０１６２】
【化２９】
【０１６３】
スキーム 44 段階 i:
フルオロナフトールに関してはスキーム 32-39, 41-42 段階 ivを参照。この光延反応をスキーム 32-39,41-42に示した段階 vと同様に実施した。
【０１６４】
スキーム 44 段階 ii:
この段階をスキーム 1-6に示した段階 iiiと同様に実施することでQ44-OHを得ることができる。
【０１６５】
スキーム 44 段階 iii:
Q44-OHに酸化をスキームB2に示した段階 iに従って受けさせた。生成物であるQ’44-C=Oをアミンの還元アルキル化で用いた。
Q45-50の合成:
【０１６６】
【化３０】
【０１６７】
出発酸および反応体は商業的に入手可能であった。Cl-C4-MgBrの調製をC.R. Hebd, Seances Acad. Ser. C, 268 (1969)1152-1154に従って実施した。
【０１６８】
スキーム 45-50 段階 i:
前記酸(25 g, 148.8 ミリモル)を140 mlのベンゼンに入れることで生じさせた溶液に0.07 mlのDMFを加えた後、塩化オクザリルを一度に加えた。直ちに反応混合物が発泡することを観察した。その反応混合物を室温で18 時間撹拌した後、溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物にアセトニトリルを加えることで共蒸発させ、そして再び減圧下の蒸発で除去することで27.75 g (100%)得た。
【０１６９】
スキーム 45-50 段階 ii:
AlCl3 (27.8 g, 208 ミリモル)を200 mlの1,2-ジクロロエタンに入れて懸濁させた。その混合物を窒素雰囲気下で0-5 ℃に冷却した後、前記酸のクロライド (27.75 g, 148.8 ミリモル)を140 mlの1,2-ジクロロエタンに入れることで生じさせた溶液を1時間かけて滴下した。冷却用浴を取り外して30分間撹拌した後、撹拌を70 ℃で2 時間継続した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷と330 mlの濃HCl (36-38%)の混合物の中に注ぎ込んだ。その水層にCH2Cl2 を用いた抽出を受けさせ、その結果として得た有機層をH2O (2x), 5% NaHCO3 そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去することで19.02 g (85%)得た。
【０１７０】
スキーム 45-50 段階 iii:
0.5MのシクロプロピルマグネシウムブロマイドをTHF (100 ml, 50 ミリモル)に入れることで生じさせた15 ℃の冷溶液に前記ケトン (5.3 g, 35.3 ミリモル)を40 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を還流下で2 時間撹拌した後、氷浴で冷却した。50 mlの飽和 NH4Clを滴下した後、その水層にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。そのEt2Oを食塩水(1x)で洗浄し、乾燥 (MgSO4)させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物を85 mlの酢酸に溶解させた後、62 mlの20% HBr 溶液を加えた。その反応混合物を20時間撹拌した。H2Oを加えた後、その水層にCH2Cl2を用いた抽出を受けさせた。その有機層を更にH2O (1x)そして5% NaHCO3(1x)で洗浄した。その有機層を乾燥(撥水フィルターで)させそして減圧下で蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/石油エーテル 2.5/97.5を溶離剤として用いることでインデン Q49-Brを4.44 g (49%)得た。
【０１７１】
スキーム 45-50 段階 iv:
調製を段階 iiiに記述した手順と同じ手順に従って実施することでQ50-Clを得た。
【０１７２】
Q45, Q46, Q47およびQ48 誘導体の製造をこの上に記述した手順と同様に実施した。
Q51の合成:
【０１７３】
【化３１】
【０１７４】
出発材料は商業的に入手可能であった。
【０１７５】
スキーム 51 段階 i:
前記グリニヤール試薬 (90 ml, 90 ミリモル)とCuI (18 mg, 0.02 ミリモル)の混合物を15分間撹拌した後、氷浴で冷却した。前記ジエステル (18.9 ml, 96.7 ミリモル)を25 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液を90分かけて加えた後、その反応混合物を0 ℃で2時間撹拌した。100 mlの飽和 NH4Clを滴下した後、その水層にEt2Oを用いた抽出を受けさせた。そのEt2O 画分を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去した。その残留物をクロマトグラフィーにか
けてCH2Cl2/石油エーテル 1/1を溶離剤として用いることで付加体を26.17 g (98%)得た。
【０１７６】
スキーム 51 段階 ii:
前記付加体 (26.17 g, 88.4 ミリモル)を222 mlのEtOHに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに265 mlの10% NaOHを加えた。その反応混合物を3 時間還流させた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物を氷に入れて冷却した後、濃HCl (36-38%)で酸性にした。その水層にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc 画分を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去することで二酸を20.9 g (99%)得た。
【０１７７】
スキーム 51 段階 iii:
前記二酸 (20.9 g, 87.1 ミリモル)とCu2O (0.62 g, 4.34 ミリモル)を600 mlのCH3CNに入れることで生じさせた混合物を16時間還流させた。溶媒を減圧下の蒸発で除去した後、その残留物に125 mlの3N HClを加えた。その水層にEtOAcを用いた抽出を受けさせた。そのEtOAc 画分を食塩水 (1x)で洗浄した後、乾燥 (MgSO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を減圧下の蒸発で除去することで脱カルボキシル生成物を16.9 g (99%)得た。
【０１７８】
スキーム 51 段階 iv:
調製をスキーム 45-50の段階 iに従って実施した。
【０１７９】
スキーム 51 段階 v:
調製をスキーム 45-50の段階 iiに従って実施した。
【０１８０】
スキーム 51 段階 vi:
調製をスキーム 45-51の段階 iiiに従って実施することでQ51-Clを得た。
Q52-53の合成:
【０１８１】
【化３２】
【０１８２】
スキーム 52-53 段階 i:
3リットルのビーカーに2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸 (64 ミリモル, 10 g)、100 mlのH2Oおよび110 mlの濃HClを仕込んだ後、その懸濁液を氷/アセトン浴で0℃に冷却した。その混合物の温度を3 ℃未満に維持しながら、それに亜硝酸ナトリウム (64 ミリモル, 4.44 g)を68 mlのH2Oに入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後、その褐色の溶液を、二酸化硫黄で飽和状態にしておいた760 mlのH2O溶液を氷浴で0-5℃に冷却しながらこれに二酸化硫黄の流れ下で20分かけて分割して添加した。添加終了後に氷浴を取り外して、その溶液を二酸化硫黄の流れを維持しながら室温になるまで温めた。1 時間後に二酸化硫黄の供給を止めて、その溶液を室温に一晩放置した。その得た暗黄色の溶液に620 mlの濃HClを加え、その混合物を冷却した後、黄色の沈澱物を分離して、冷却しておいたブフナー漏斗で集めた。その固体を2 mlの濃HClと200 mlのH2Oの溶液に入れて懸濁させた後、その混合物を還流にまで加熱した。ある時間が経過した後に固体が溶解して透明な溶液を得た。還流を1.5 時間実施した後、オレンジ／褐色の固体が結晶化し、その混合物を室温に冷却した後、それに濃縮を真空下で受けさせることで約50 mlにした。その固体を集めて空気中で乾燥させることで5-フルオロ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン(5.05 g, 52%)を得た。
【０１８３】
スキーム 52-53 段階 ii:
5-フルオロ-1,2-ジヒドロ-インダゾール-3-オン(32 ミリモル 5.05 g)を30 mlのピリジンに入れて懸濁させた後、氷浴で冷却しながら蟻酸クロロエチル(64 ミリモル, 6.94 g, 6.09 ml)を滴下した。その混合物を還流に3 時間加熱した後、室温に冷却しそしてそれに濃縮を真空下で受けさせることで暗赤色の油を得た後、水を添加することで結晶化を起こさせた。その固体を濾過した後、空気中で乾燥させることで相当するウレタン(5.52 g, 77%)を得た。
【０１８４】
スキーム 52-53 段階 iii:
20 mlのトルエンに窒素雰囲気下で前記ウレタン誘導体(段階iiで得た)(0.45 g, 2 ミリモル)、3-ブロモプロパノール(0.18 ml, 2.1 ミリモル)、Bu3P (0.40 g, 2 ミリモル)およびADDP (0.5 g, 2 ミリモル)を加えた。ADDP添加後に溶液が透明になった。その反応混合物を85 ℃に20 時間加熱した後、室温に冷却した。2N NaOHおよびEtOAcを加えた後、その水層にEtOAc (2x)を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして2NのNaOH (1x)、H2O (1x)そして食塩水 (1x)で洗浄した後、EtOAcを乾燥(Na2SO4)させ、そしてそれに蒸発を減圧下で受けさせた。その残留物をクロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/MeOH 99:1を溶離剤として用いることでアルキル化インダゾール-3-オンを0.22 g (32%)得た。
【０１８５】
スキーム 52-53 段階 iv:
スキーム A2, 段階 iに記述した手順と同じ手順に従って実施した。
【０１８６】
スキーム 52-53 段階 v:
カルバミン酸エチル (0.38 g, 0.79 ミリモル)とK2CO3 (0.38 g, 2.74 ミリモル)を21 mlのMeOH/DME/H2O (5/1/1)に入れることで生じさせた混合物を室温で4時間撹拌した。その反応混合物にSCX-カラム(イオン交換カラム)を用いたさらなる精製を1NのNH3/MeOH を溶離剤として用いて生成物をカラムから濯ぎ出すことで受けさせた。その溶離液に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物を20 mlのCH3CNに入れて還流させた。その懸濁液に吸引濾過を受けさせることで脱保護生成物を化合物125が入っている明オレンジ色の固体として0.28 g (86%)得て、それを後でモノHCl塩(AcCl/MeOH), 125-HClに変化させた。
【０１８７】
Q53の類似物もこの上に記述したようにして同様に合成することができる。
【０１８８】
化合物48, 49および124の調製をこの上に示した手順と同様に実施した。
Q54-59の合成:
【０１８９】
【化３３】
【０１９０】
インダゾールの調製をChristoph Ruechardt, Volkert Hassemann; Liebigs Ann. Chem.;
(1980) 908-927に従って実施した。
【０１９１】
スキーム 54-59, 段階 i:
56; R=Cl, n=3:
NaH (55%) (2.14 g, 49.15 ミリモル)を70 mlの無水DMFにN2雰囲気下で懸濁させた。6-クロロ-インダゾール(7,5 g, 49,15 ミリモル)を室温で添加した。その混合物を1 時間撹拌した後、氷浴で冷却しながら(3-ブロモ-プロポキシ)-ｔ−ブチル-ジメチルシラン(11.4
ml, 49.15 ミリモル)を滴下した。撹拌を更に15分間実施した後、その混合物を室温に到達させて撹拌を更に8 時間継続した。その後、その混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をDCMに溶解させた後、その有機層を水 (3x)で洗浄した。その有機層に濃縮を真空下で受けさせた。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー(SiO2, 溶離剤: 石油エーテル/ジエチルエーテル 5/1 ? 4/1)で精製することでN1置換インダゾールを61%の収率で得た。
【０１９２】
スキーム 54-59, 段階 ii:
KF.2H2O (4.3 g, 45,24 ミリモル)とベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(7.6 g, 33.18 ミリモル)を300 mlのアセトニトリルに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに前記N1置換インダゾール (段階iで得た) (9.8 g, 30.16 ミリモル)を加えた。その混合物を還流に温めて8時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にDCMを加えた。その有機層を水 (3x)で洗浄した。その有機層に濃縮を真空下で受けさせた。その粗生成物をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤: ジエチルエーテル → ジエチルエーテル中1%のMeOH)で精製することで3-(インダゾール-1-イル)-プロパノールを95%の収率で得た。
【０１９３】
他のインダゾリルアルコールの調製も同様に実施した。段階iiで、テトラブチルアンモニウムクロライドをTHFに入れてKF.2H2O/ ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドの組み合わせの代わりに用いることができる。
【０１９４】
Q60の合成:
Q60-Brの合成を光延段階iiiでブロモエタノールを用いてスキーム52-53に記述した合成と同様に実施した。
【０１９５】
Q61-62の合成:
Q61-IおよびQ62-Iの合成をスキーム13-20、段階ii, iiiおよびivに示した合成と同様に実施した。
【０１９６】
Q63の合成:
Q63-Iの合成をスキーム 63に示すようにして実施した:
【０１９７】
【化３４】
【０１９８】
スキーム 63, 段階 i:
フルオロブロモナフタレン (0.90 g, 4 ミリモル)とトリ-フェニルホスフィン (0.21 g, 0.8 ミリモル)とジクロロビス(トリ-フェニルホスフィン)パラジウム(0.28 g, 0.4 ミリモル)を15 mlのEt3Nに入れることで生じさせた懸濁液に窒素を1時間吹き込んだ。3-ブチン-1-オール(0.42 g, 0.45 ml, 6 ミリモル)を加えた後の混合物をオイルバスで40-50 ℃に加熱した。撹拌をその温度で15分間実施した後、CuI (0.15 g, 0.8 ミリモル)を加え、その混合物を70 ℃に加熱して48 時間撹拌した。
【０１９９】
その結果として得た黒色の懸濁液を室温に到達させた後、ジエチルエーテルおよび水を加えた。それらの画分を分離させた後、その水層にジエチルエーテルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を真空下の濃縮で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: DCM)にかけることでQ63-OH, 4-(2-フルオロ-ナフタレン-7-イル)-3-ブチン-1-オール(0.30g, 1.46 ミリモル)を得た。
【０２００】
スキーム 63, 段階 ii:
段階 iで得たアルコールから相当するヨード-誘導体を生じさせる変換をスキーム 1-6 段階 ivに従って実施することでQ63-Iを得た。
Q64の合成:
【０２０１】
【化３５】
【０２０２】
スキーム 64, 段階 i:
Red-Al (トルエン中3.4 Mの溶液を4.47 ml)を25 mlの無水ジエチルエーテルに入れることで生じさせた溶液を氷浴に入れて窒素下で冷却しながらこれにQ63-OH (1.90 g, 9.5 ミリモル)を40 mlのジエチルエーテル(無水)に入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後、その結果として得た混合物を0 ℃で10分間撹拌した後、室温に到達させて更に
2.5時間撹拌した。その反応混合物を再び氷浴で冷却した後、50 mlの3.6 M H2SO4を注意深く添加することで反応を消滅させた。その反応混合物にジエチルエーテルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機抽出液を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させた。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を真空下の濃縮で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: DCM)にかけることでQ64-OH, 4-(2-フルオロ-ナフタレン-7-イル)-3-ブテン-1-オールを1.17 g(5.8 ミリモル)得た。
【０２０３】
スキーム 64, 段階 ii:
Q64-OH (1.17 g, 5.8 ミリモル)を5 mlのTHFに入れることで生じさせた溶液に5 mlの濃塩酸を加えた。その混合物を室温で4.5 時間撹拌した後、更に2 mlの濃塩酸および2 mlのTHFを加えた。更に30分後にジエチルエーテルおよび水を加えた後、その結果として得た画分を分離させた。その水層にジエチルエーテルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機画分を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、乾燥(Na2SO4)させる。その乾燥剤を濾過で除去しそして溶媒を真空下の濃縮で除去した後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO2, 溶離剤: DCM)にかけることでQ64-Clを1.03 g(4.67 ミリモル)得た。
【０２０４】
この上に記述した合成で得た特定の化合物は本発明をより詳細に更に例示することを意図したものであり、従って、決して本発明の範囲を限定するものでないと考えている。本明細書および本明細書に開示した発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が本分野の技術者に明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単に例示として見なされるべきであり、本発明の真の範囲および精神を本請求項に示すことを意図する。
【０２０５】
省略形
AcCl 塩化アセチル
ADDP 1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
CDI カルボニルジイミダゾール
Dba Huang 他., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653を参照
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルジアゾジカルボキシレート
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
CH2Cl2(ml) MeOH(ml) NH4OH(ml)
DMA 0.125 980 18.75 1.25
DMA 0.187 970 28.13 1.87
DMA 0.25 960 37.5 2.5
DMA 0.50 920 75.0 5.0
DMA 0.75 880 112.5 7.5
DMA 1.00 840 150.0 10.0
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EtOH エタノール
MeOH メタノール
MTBE メチル(t)-ブチルエーテル
NMP N-メチルピロリドン
PA 石油エーテル
TBAB 臭化テトラブチルアンモニウム
TBAC 塩化テトラブチルアンモニウム
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
XPHOS Huang 他., J. Am.Chem.Soc., 125(2003)6653を参照
【０２０６】
［実施例］
:動物試験で用いる化合物56の配合
経口(p.o.)投与:所望量(0.5-5 mg)の固体状化合物56をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、渦巻き撹拌を２分間実施することで前記固体を粉砕した。水中1%のメチルセルロース溶液を1 mlおよびPoloxamer 188 (Lutrol F68)を2% (体積/体積)添加した後、渦巻き撹拌を10分間実施することで前記化合物を懸濁させた。NaOH 水溶液(0.1N)を数滴用いてpHを7に調整した。その懸濁液の中に残存する粒子を超音波浴で更に懸濁させた。
腹腔内(i.p.) 投与:所望量(0.5-15 mg)の固体状化合物 56をガラス管に入れて、これにガラスビードを数個加えた後、渦巻き撹拌を２分間実施することで前記固体を粉砕した。水にメチルセルロースを１％とマンニトールを５％入れることで生じさせた溶液を1 ml加えた後、渦巻き撹拌を10分間実施することで前記化合物を懸濁させた。最終的にpHを7に調整した。
【０２０７】
［実施例］:薬理学的試験の結果
表 2. 本発明の化合物が示すインビトロ親和性および機能的活性
この上に示したプロトコルに従って得たドーパミン-D2 およびセロトニン再摂取受容体親和性データを以下の表に示す。クローン化ヒトドーパミン D2,L受容体の所のインビトロ機能的活性を放射能標識付きcAMPの蓄積で測定した(効力: pEC50, 固有活性 ε)
【０２０８】
【表７】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (1):
【化１】
｛式中、
X は SまたはOであり、
R1は、H, (C1-C6)アルキル, CF3, CH2CF3, OHまたはO-(C1-C6)アルキルであり、
R2 は、H, (C1-C6)アルキル, ハロゲンまたはシアノであり、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
R4 は、H,任意にハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、
T は、原子数が2-7の飽和もしくは不飽和炭素鎖であるが、その中の１個の炭素原子が窒素原子［これは任意に(C1-C3)アルキル, CF3またはCH2CF3 基、酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい］に置き換わっていてもよく、かつこの鎖は任意に(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3, OCHF2
およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar は、基:
【化２】
から選択されるが、このAr基は、任意に、(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3 OCHF2 およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で更に置換されていてもよく、かつ
このAr基が５員環を含有する場合、その５員環の中の二重結合は飽和状態であってもよい｝
で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
分子のフェニルピペラジン部分が:
【化３】
［式中の点は式（１）の‘T’に対する結合点を表す］
から成る群から選択され、そして
分子の２番目の部分［式（１）中の記号-T-Arで表される］が
【化４】
［式中の点は式（１）で表される化合物のフェニルピペラジン部分に対する結合点を表す］
から成る群から選択される請求項１記載の式（１）で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
製薬学的に受け入れられる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる補助物質に加えて請求項１記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項３記載の組成物を製造する方法であって、請求項１記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を投与に適した形態にすることを特徴とする方法。
【請求項５】
薬剤として用いるための請求項１記載の化合物またはこれの塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の使用であって、ＣＮＳ疾患治療用の製薬学的組成物を製造するための使用。
【請求項７】
前記疾患が攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶の障害、パーキンソン病、統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記疾患が鬱病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項９】
前記疾患が統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患がパーキンソン病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項１】
一般式 (1):
【化１】
｛式中、
X は SまたはOであり、
R1は、H, (C1-C6)アルキル, CF3, CH2CF3, OHまたはO-(C1-C6)アルキルであり、
R2 は、H, (C1-C6)アルキル, ハロゲンまたはシアノであり、
R3は、Hまたは(C1-C6)アルキルであり、
R4 は、H,任意にハロゲン原子で置換されていてもよい(C1-C6)アルキルであり、
T は、原子数が2-7の飽和もしくは不飽和炭素鎖であるが、その中の１個の炭素原子が窒素原子［これは任意に(C1-C3)アルキル, CF3またはCH2CF3 基、酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい］に置き換わっていてもよく、かつこの鎖は任意に(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3, OCHF2
およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ar は、基:
【化２】
から選択されるが、このAr基は、任意に、(C1-C3)アルキル, (C1-C3)アルコキシ, ハロゲン, シアノ, トリフルオロメチル, OCF3, SCF3 OCHF2 およびニトロから成る群から選択される１個以上の置換基で更に置換されていてもよく、かつ
このAr基が５員環を含有する場合、その５員環の中の二重結合は飽和状態であってもよい｝
で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
分子のフェニルピペラジン部分が:
【化３】
［式中の点は式（１）の‘T’に対する結合点を表す］
から成る群から選択され、そして
分子の２番目の部分［式（１）中の記号-T-Arで表される］が
【化４】
［式中の点は式（１）で表される化合物のフェニルピペラジン部分に対する結合点を表す］
から成る群から選択される請求項１記載の式（１）で表される化合物、およびこれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドばかりでなく前記式（１）で表される化合物およびこれの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキサイドの薬理学的に受け入れられる塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
製薬学的に受け入れられる担体および／または少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる補助物質に加えて請求項１記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項３記載の組成物を製造する方法であって、請求項１記載の少なくとも１種の化合物またはこれの塩を投与に適した形態にすることを特徴とする方法。
【請求項５】
薬剤として用いるための請求項１記載の化合物またはこれの塩。
【請求項６】
請求項１記載の化合物の使用であって、ＣＮＳ疾患治療用の製薬学的組成物を製造するための使用。
【請求項７】
前記疾患が攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶の障害、パーキンソン病、統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項８】
前記疾患が鬱病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項９】
前記疾患が統合失調症および他の精神異常であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患がパーキンソン病であることを特徴とする請求項６記載の使用。
【公表番号】特表２００８−５２３０３０（Ｐ２００８−５２３０３０Ａ）
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４８９６（Ｐ２００７−５４４８９６）
【出願日】平成１７年１２月６日（２００５．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５６５０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６１３７７
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月６日（２００５．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５６５０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６１３７７
【国際公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【出願人】（５０１４３９１４９）ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ (71)
【Ｆターム（参考）】
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