（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体及び関連する中間体の調製方法
カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−（１−オキサ−又は１−チア−）３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸を調製する方法を記載する。この方法は、（ａ）カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボキシレートとアルキル−又はアリール−スルフェニルクロリドとを反応させる工程と、（ｂ）対応する７−アルキル−又はアリール−チオイミノ誘導体と１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールとを反応させる工程と、（ｃ）トリフェニルホスフィン及び塩基で中和された塩化アルミニウムの存在下で、対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムとメタノールとを反応させる工程とを含む。得られたカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−（１−オキサ−又は１−チア−）３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸と、活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸又は２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸との反応により、保護エステル基を最終的に除去した後で、セフメタゾール及びフロモキセフそれぞれを得る。こうした７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム中間体は、新規な化合物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１−オキサ−又は１−チア−）セファロスポリン類の調製に有用な中間体である（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体の調製方法に関する。より詳細には、本発明は、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸の調製方法、及びそれらの化合物を治療のための（１−オキサ又は１−チア）セファロスポリン類、特に式Ａのフロモキセフ及び式Ｂのセフメタゾールに転化する方法について言及する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【化２】
【０００４】
本記載の本文中において、典型的なセファロスポリン化学の番号付けにより構造（ａ）の核部分を指定するためによく認められている表現「（１−デチア−１−オキサ）−３−セフェム又は３−セフェム」及び「（５−オキサ−又は５−チア−）１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン」の代わりに、不適切ではあるけれども、命名を簡略化するために、用語「（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム」を使用する。
【０００５】
【化３】
【０００６】
ここで、Ｘは酸素又は硫黄を示す。
【背景技術】
【０００７】
上記化合物のフロモキセフ及びセフメタゾールは、抗菌薬として使用される７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−セファロスポリン種の抗生物質である。
【０００８】
フロモキセフは、米国特許第４，５３２，２３３号明細書に記載されているオキサセフェムであり、オキサセフェムは主要な中間体がカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸であって、多段階式の方法によって調製される。この化合物は、テトラゾール環に結合したヒドロキシエチルラジカルの一級ヒドロキシル基の保護、それに続く活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸との縮合、並びにヒドロキシ及びカルボキシ保護基の除去によってフロモキセフに転化される。フロモキセフを調製するための多段階式の方法は、Ａ．クリーマン（A. Kleemann）、Ｊ．エンジェル（J. Engel）、「ファーマシューティカル・サブスタンス（Pharmaceutical Substances）」、ジー・チーメ出版社（G. Thieme Verlag）、第４版、２００１年、フロモキセフ−６５１５−Ｓ（Ａ．クリーマン（A. Kleemenn）ら）に記載されている。
【０００９】
セフメタゾールは、英国特許第１４４９４２０号明細書に記載されているセフェムであり、対応するカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の、活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸との縮合による反応、及びそのカルボキシ保護基の除去によって調製される。この合成に関して、Ｈ．ナカオ（H. Nakao）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）、（東京）、１９７９年、３２、３２０−３２９も参照のこと。
【００１０】
フロモキセフ及びセフメタゾールはそれぞれ、７β−（置換−チオ）アセトアミド−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸である。それらの合成には、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸の調製及び、それを活性化された（置換−チオ）酢酸と縮合することが必要である。
【００１１】
これら２つの７β−（置換−チオ）アセトアミド−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム−４−カルボン酸類の合成では、鏡像異性的に純粋な、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム−４−カルボン酸の調製を考慮しなければならない。
【００１２】
さらに、フロモキセフの合成は、テトラゾール部分における２−ヒドロキシエチル置換の存在を考慮しなければならず、活性化されたジフルオロメチルチオ酢酸との縮合中に一級ヒドロキシル基の保護が必要となる。
【００１３】
（先行技術）
鏡像異性的に純粋な、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム−４−カルボン酸は、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩の存在下で、カルボキシ保護された７−ベンズアミド−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸と、リチウムメトキシドとを反応させることによって調製できることが知られている（クリーマン（Kleemann）ら及び独国特許発明第２８０６４５７号明細書）。塩素又はリチウムメトキシドを用いて７−ベンズアミンド基を７β−アミノ−７α−メトキシ官能基に転化する別の方法は、ＰＣＴ国際公開第２００６／００６２９０号パンフレットに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
Ｅ．Ｍ．ゴードン（E.M. Gordon）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）１９７７年、９９（１６）５５０４−５及び同書、１９８０年、１０２（５）、１６９０−１７０２に記載されているように、鏡像異性的に純粋な、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸は、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン及び酢酸第二水銀の存在下にて、対応する７−メチル−又は７−（４−トルイル）−チオイミノ誘導体をメタノールと反応させることによって調製できることも知られている。しかし、反応混合物中に第二水銀塩が存在することで生成物の精製が困難になる。
【００１５】
最後に、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸と、活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸との縮合によりフロモキセフ前駆体を調製するには、テトラゾール部分の一級ヒドロキシル基をその４−メチルベンゾイルオキシカルボニルエステルとして保護する必要があり、続いてそれをＳｎＣｌ4を用いて除去しなければならないことも知られている（クリーマン（Kleeman）ら）。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
今般、カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸を出発として、それをアルキル−又はアリール−スルフェニルクロリドと反応させることにより、対応する７−チオイミノ誘導体を得て、それを適切な１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール又はそれらの塩と反応させて、対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−［（１−置換）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムを得て、それを三塩化アルミニウム、トリフェニルホスフィン及び重炭酸ナトリウムの存在下においてメタノールで処理することによって、対応するカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸に変換することを見出した。
【００１７】
こうして得られたカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸は、フロモキセフ（式Ａ）及びセフメタゾール（式Ｂ）又はそれらの類似体の調製における主要な中間体に相当する。これらは、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸を、シリル化剤の存在下で適切に活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸と典型的な縮合をすることにより、カルボキシルの脱保護の後でフロモキセフが得られ、又は適切に活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸と典型的な縮合をすることにより、カルボキシルの脱保護の後にセフメタゾールが得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
したがって、本発明の目的は、式Ｉの（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体
【００１９】
【化４】
【００２０】
（式中、Ｘは酸素又は硫黄を示し、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル基又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ°はカルボキシ保護基を示す。）又はそれらの塩を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩのカルボキシ−保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸
【００２１】
【化５】
【００２２】
（式中、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）又はそれらの塩を、式ＩＩＩの（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリド
【００２３】
【化６】
【００２４】
（式中、Ｗは１〜３個の炭素原子のアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル基、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル基である。）で処理する工程と、
（ｂ）そうして得られた式ＩＶの対応するカルボキシ保護された７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸
【００２５】
【化７】
【００２６】
（式中、Ｘ、Ｒ°及びＷは上記で定義された通りである。）を、式Ｖの［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール
【００２７】
【化８】
【００２８】
（式中、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキルである。）又はそれらのアルカリ金属塩で処理する工程と、
（ｃ）そうして得られた式ＶＩの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム
【００２９】
【化９】
【００３０】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ°及びＹは上記で定義された通りである。）を、塩基で中和された三塩化アルミニウム及びトリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンの存在下においてメタノールで処理して、前記式Ｉの化合物自体又は任意に遊離塩基に中和したその付加塩として単離する工程とを含む方法を提供することである。式ＩＩＩ及びＶＩにおいて、ベンジル基のアルキル置換は、好ましくはベンゼン環中である。このようにして得られた式Ｉの化合物は、鏡像異性的に純粋な形態である。
【００３１】
工程（ｃ）において、好ましくは三塩化アルミニウムを中和する塩基として、重炭酸ナトリウムが使用される。同じ工程（ｃ）において、「トリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィン」という表現は、３つの水素原子が、任意に置換されたフェニル基、例えばフェニル若しくはトルイルによって、単環式芳香族複素環式基、例えばフリル若しくはチエニルによって、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、例えばｎ−ブチルによって置き換えられているホスフィンを指す。
【００３２】
特に、酸性媒体中で容易に除去できる保護基でエステル化された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸が、出発物質として使用される。本発明に従って使用される保護基及びそれらの除去方法は、例えば、テオドラＷ．グリーン（Theodora W. Greene）、ピーターＧ．Ｖ．ワッツ（Peter G. V. Wuts）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第ＩＩＩ版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons）、１９９９年、ｐ．３７３−４３１に記載されている。好ましいエステル類は、４−メトキシベンジル及びジフェニルメチル（ベンズヒドリル）エステル類であり、それはジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸及びアニソールによって、又はジクロロメタン中で三塩化アルミニウム及びアニソールによって容易に除去できる。
【００３３】
工程（ａ）において、カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸自体又はそれらの塩酸塩を、メチル−又はアリール−スルフェニルクロリドと反応させるが、ここでのメチル−又はアリール−スルフェニルクロリドは、対応するメチル−又はアリール−ジスルフィドと塩素とを不活性有機溶媒、例えばトルエン又はジクロロメタン中で、室温（２０〜３０℃）にて、塩化水素受容体、例えば１，２−エポキシプロパンの存在下で反応させることによって別に調製されたものである。メチルスルフェニルクロリド（式ＩＩＩ、Ｗ＝メチル）、フェニルスルフェニルクロリド（式ＩＩＩ、Ｗ＝フェニル）及びｐ−トルイルスルフェニルクロリド（式ＩＩＩ、Ｗ＝４−メチルフェニル）は、好ましいメチル−又はアリール−スルフェニルクロリドである。こうして得られた式ＩＶの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムは、例えば重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の水溶液のような塩基との中和、塩類の除去、及びジクロロメタンのような好適な溶媒を用いた抽出により、従来の方法に従って単離される。
【００３４】
工程（ｂ）において、こうして得られた式ＩＶの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムを、式Ｖの１−アルキル又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールによって、好ましくはそれをナトリウム塩の形態で用いて処理する。この反応は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエンと水とを用いる二相系にて、四級アンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下、２０〜３０℃の温度で行われる。５〜１０時間後、反応が完了し、こうして得られた式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェムは、例えば相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、例えばメタノールのようなアルコールを用いて残留物を結晶化させることにより、従来の方法に従って単離される。
【００３５】
ナトリウム塩としての１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール又は１−（２−ヒドロキシエチル）−］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールを、１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールとして使用することが好ましい。このナトリウム塩は、例えば１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールとアセトン中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムとの反応のように、既知の方法に従って調製できる。
【００３６】
工程（ｂ）の終わりに得られる、Ｘが酸素である式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム化合物は、フロモキセフの調製に有用な新規の中間体であり、それらはまた本発明のさらなる目的でもある。
【００３７】
工程（ｃ）において、工程（ｂ）の終わりに得られた式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル（１−オキサ−又は１−チア）３−セフェムを、ジクロロメタン又はトルエンのような不活性有機溶媒中で、塩基で中和された三塩化アルミニウム及びトリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンの存在下において、メタノールと反応させる。
【００３８】
一般に、このメタノールはまた、三塩化アルミニウムを中和する塩基として重炭酸ナトリウムを含有する。好ましくは、トリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンは、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン及びトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンから成る群から選択される。
【００３９】
実際には、１０〜１５℃の温度で前もって調製され、重炭酸ナトリウムのような塩基で中和された三塩化アルミニウムのメタノール溶液は、上記溶媒のいずれか１つにおいて、化合物ＶＩと、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン又はトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンとの溶液に添加される。こうして得られた式Ｉの化合物は、反応の終わりに得られた懸濁液に氷酢酸を添加し、続いて相を分離し、有機相を乾燥させ、式Ｉの生成物をジクロロメタン又はトルエンのような溶媒で抽出し、イソプロパノール中のＨＣｌ、イソプロパノール中のＨＢｒ、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸のような塩化酸を選択して有機溶液に添加することによって単離される。
【００４０】
重炭酸ナトリウムの代わりとして、アルカリ金属メトキシド類、例えばリチウムメトキシド又はナトリウムメトキシド及びアルカリ金属アセテート類、例えばナトリウム又はカリウムアセテートもまた効果的な中和塩基である。
【００４１】
生成物の抽出及び溶媒の蒸発によって、式Ｉの化合物は遊離塩基として単離され、それは、例えばシリカゲル、適切な樹脂によって又はジメチルアセトアミドのような極性溶媒の溶液によって、及びメタノール又はイソプロパノールのようなアルコールによる沈澱によって既知の方法に従って精製できる。
【００４２】
例えば塩酸塩、臭酸塩、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はナフタレン−２−スルホネートのような塩の形態で単離することによって、こうして塩化された式Ｉの化合物は既に純粋な形態であり、対応する純粋な遊離塩基は、中和によって容易に得ることができる。
【００４３】
出発物質として使用される式ＩＩの化合物は既知であるか、又は例えば独国特許発明第２８０６４５７号明細書に記載されるように、ピリジンの存在下でＰＣｌ5と反応させることによって、対応するカルボキシ保護された７−アシルアミド−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸を処理することにより容易に調製できる（米国特許第４，３６６，３１６号明細書も参照のこと）。
【００４４】
特に、本発明は上記で示されるような方法を提供し、それによって工程（ｃ）の終わりに式Ｉ’の化合物
【００４５】
【化１０】
【００４６】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基、好ましくはベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである。）が単離される。化合物Ｉ’は鏡像異性的に純粋な形態で得られる。
【００４７】
本発明はまた、上記で示されるような方法を提供し、それによって、工程（ｃ）の終わりに、式Ｉ’’の化合物
【００４８】
【化１１】
【００４９】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基、好ましくはベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである。）が単離される。この化合物Ｉ’’は鏡像異性的に純粋な形態で得られる。
【００５０】
こうして得られた、Ｒ°が上記で示されたカルボキシ保護基、好ましくはベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである式Ｉのカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸は、塩化水素受容体、例えばピリジンのような三級アミンの存在下において、及び式Ｉの化合物においてＹが２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルである場合は、さらにシリル化剤、例えばヘキサメチルジシラザン及び／又はトリメチルクロロシランの存在下において、適切に活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸又は２−（シアノメチルチオ）酢酸との縮合によって、フロモキセフ又はセフメタゾールに容易に変換できる。フロモキセフの調製の場合、使用される中間体化合物は、Ｘが酸素であり、Ｙが２−ヒドロキシエチルである式Ｉを有する。セフメタゾールの場合は、中間体化合物は、Ｘが硫黄であり、Ｙがメチルである式Ｉを有する。
【００５１】
したがって、本発明のさらなる目的は、上記で示されるような方法を提供することであり、ここで式Ｉ’の化合物はさらに、シリル化剤の存在下で、活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸と反応させて処理することによって、式ＶＩＩ’の化合物
【００５２】
【化１２】
【００５３】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基はフロモキセフを単離するために除去される。）を得る。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸のジフェニルメチル又は４−メトキシベンジルエステルは、シリル化剤、例えばヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランで処理され、次いでそれは、−１０°〜−２５℃の温度にて、ジクロロメタン中ピリジンの存在下において２−（ジフルオロメチルチオ）アセチルクロリド（Ｆ2ＣＨ−Ｓ−ＣＨ2ＣＯＣｌ）で処理される。反応の終わりに、生成物は、例えば反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を蒸発し、フロモキセフのジフェニルメチル又は４−メトキシベンジルエステルから成る残留物をジクロロメタンで取出し、こうして得られた溶液をトリフルオロ酢酸及びアニソールで処理することによって、既知の技術に従って単離される。こうして得られた９８％純度のフロモキセフは、反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を濃縮することにより酸性形態の生成物を回収することによって、又は有機相を２−エチルヘキサン酸ナトリウム若しくはカリウムで処理することによりナトリウム若しくはカリウム塩形態の生成物を回収することによって単離される。
【００５５】
フロモキサフのナトリウム塩を、ｐＨ５．８−６．２の水溶液をシリカゲル又は樹脂、例えばアンベルライト（Amberlite）（登録商標）ＸＡＤ１１８０を含有するカラムに通し、脱イオン水又は脱イオン水とアルコール、例えばメタノ−ル若しくはイソプロパノールとの混合物で溶出することによって、さらに精製してもよい。
【００５６】
別の実施形態によれば、本発明は上記で示されるような方法を提供し、それによって式Ｉ’’の化合物をさらに、活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸で反応させて処理し、ＶＩＩ’’の化合物
【００５７】
【化１３】
【００５８】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基はセフメタゾールを単離するために除去される。）を提供する。
【００５９】
別の好ましい実施形態によれば、ジフェニルメチル又は４−メトキシベンジル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートは、−１０〜−２５℃の温度でジクロロメタン中、ピリジンの存在下において、２−（シアノメチルチオ）アセチルクロリド（ＮＣＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＣｌ）で処理される。反応の終わりに、生成物は、例えば反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を蒸発し、セフメタゾールのベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルエステルから成る残留物をジクロロメタンで取出し、こうして得られた溶液をトリフルオロ酢酸及びアニソール又は三塩化アルミニウム及びアニソールで処理することによって、既知の方法に従って単離される。こうして得られた９９％純度のセフメタゾールは、反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を濃縮することにより酸性の形態で生成物を回収することによって、又は有機相を２−エチルヘキサン酸ナトリウム若しくはカリウムで処理することによりナトリウム若しくはカリウム塩として生成物を回収することによって単離される。
【００６０】
最後に、本発明のさらなる目的は、新規な式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム化合物
【００６１】
【化１４】
【００６２】
（Ｘは酸素であり、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル基又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキル基であり、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル基、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル基であり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）を提供することである。ベンジル基のアルキル置換は、好ましくはベンゼン環中である。
【００６３】
好ましい化合物は、Ｘ’が酸素であり、Ｙ’が２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、Ｗがメチル、ベンジル又はｐ−トルイルである式ＶＩ’の化合物である。
【００６４】
次の実施例は本発明を例示するものであるが、限定するものではない。
【実施例１】
【００６５】
（ａ）−５℃に冷却された６０ｇ（０．１３８ｍ）のベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの１８００ｍｌジクロロメタン溶液に、９６ｇ（１．６５ｍ）の１，２−エポキシプロパンを５分間で添加する。次いで、−５℃〜０℃の温度で８００ｍｌジクロロメタン中の２６ｇ（０．２７６ｍ）のジメチルスルフィドを１０％塩素のジクロロメタン溶液２００ｍｌで処理することによって得られたＣＨ3ＳＣｌのジクロロメタン溶液を、そこに添加する。混合物を−５℃〜０℃の温度にて３０分間攪拌し、次いでその温度を２０℃まで上昇させ、攪拌を１時間続ける。混合物を、８０ｇの重炭酸ナトリウムの１２００ｍｌ水溶液で処理し、相を分離させ、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。相を分離させて、回収した有機相を６００ｍｌの水で洗浄し、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を回収し、真空下で減圧乾燥させる。残留物を２２５ｍｌのメタノールで結晶化させて、ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８８％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3） δ ｐ．ｐ．ｍ．：２．９（ｓ，３Ｈ）；４．４（２ｄ，２Ｈ）；４．５（２ｄ，２Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．２〜７．６（ｍ，１０Ｈ）。
【００６６】
（ｂ）工程（ａ）で得られた１１．５ｇ（０．０２６ｍ）の中間体ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの１５０ｍｌジクロロメタン溶液に、７ｇ（０．０４１ｍ）のナトリウム１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオレートの１５０ｍｌ水溶液を２０℃で添加する。次いで、１．２ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドを添加し、反応混合物を２０℃〜２５℃の温度にて８時間攪拌する。相を分離させ、有機相を５０ｍｌの水で洗浄する。有機相を真空下で濃縮し、残留物を３０ｍｌのメタノールで取出す。混合物を冷却し、固体の生成物をろ過し、乾燥して、ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８５％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3） δ ｐ．ｐ．ｍ．：２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｔ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；４．６（２ｄ，２Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，１０Ｈ）。
【００６７】
（ｃ）工程（ｂ）で得られ、５℃に冷却された５１．４ｇ（０．０９３ｍ）の中間体ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの８００ｍｌジクロロメタン溶液に、３０ｇのトリフェニルホスフィン（０．１１４３ｍ）を添加し、混合物を０℃〜５℃の温度で１５分間攪拌し、次いで２４．６ｇ（０．２９ｍ）の重炭酸ナトリウムで中和された１３．１２ｇ（０．０９７ｍ）の三塩化アルミニウムの２００ｍｌメタノール溶液をそこに添加する。混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次いでそれを０℃〜５℃の温度に冷却し、５０ｍｌのメタノールで希釈し、８℃±１℃にて３時間攪拌する。反応の終わりに混合物を１７ｍｌの氷酢酸で処理し、１５℃〜２０℃の温度で１５分間攪拌し、次いで５％塩化ナトリウムを含有する２５０ｍｌの水で処理し、さらに１０分間攪拌する。相を分離させ、５％酢酸を含有する２５０ｍｌの水及び５％の塩化ナトリウムを含有する２５０ｍｌの水で有機相を洗浄する。有機相を回収し、低容積まで真空下で濃縮して、残留物をメタノール／ジクロロメタン混合物で取出す。固体をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、ベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８２％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐ．ｐ．ｍ．：３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．．７（ｔ，２Ｈ）；４．２及び４．３（２ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．６（２ｄ，２Ｈ）；５．１（ｔ，１Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７，２５−７，６５（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例２】
【００６８】
（ａ）（ｂ）実施例１の工程（ａ）及び（ｂ）に記載されるように、同じ条件にて操作することにより、ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを出発としてＣＨ3ＳＣｌとの反応でベンズヒドリル３−クロロメチル−７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得て、それをナトリウム１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオレートと反応させて、ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。融点：２１１〜２１２℃。
【００６９】
（ｃ）５℃にて、上記工程（ａ）（ｂ）で得られた２５．２ｇ（０．０４７ｍ）の中間体ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの４００ｍｌジクロロメタン攪拌溶液に、１５．１８ｇ（０．０５８ｍ）のトリフェニルホスフィンを攪拌しながら添加し、次いで攪拌を０℃〜５℃の温度で１５〜２０分間続け、完全な溶液を得る。この溶液に、１２．４５ｇ（０．２９ｍ）の重炭酸ナトリウムで中和された６．６４ｇ（０．０９７ｍ）の塩化アルミニウムの１０５ｍｌメタノール溶液を添加する。混合物を０℃〜５℃の温度に冷却し、２５ｍｌのメタノールで希釈し、８℃±１℃で３時間攪拌する。反応の終わり（ＨＰＬＣ制御）に、混合物を８．６ｍｌの氷酢酸で処理し、２０〜２５℃で２０分間攪拌し、次いで５％の塩化ナトリウムを含有する１３０ｍｌの水で処理し、さらに１０分間攪拌する。相を分離させ、５％酢酸を含有する１３０ｍｌの水及び５％の塩化ナトリウムを含有する１３０ｍｌの水で有機相を洗浄する。有機相を乾燥し、１４０〜１５５ｍｌ容積まで真空下で濃縮する。残留物溶液を２１０ｍｌのメタノールで希釈し、再び容積が２１０〜２３０ｍｌになるまで真空下での濃縮を開始する。混合物を０℃〜５℃の温度で１５時間結晶化させる。固体生成物をろ過し、冷メタノールで洗浄し、３０℃にて真空下で乾燥して、融点が１２７〜１２８℃のベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８４％。
【実施例３】
【００７０】
（ａ）８０．７ｇ（０．１５ｍ）のベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの２５０ｍｌジクロロメタン懸濁液を調製し、次いで１０３．３ｇ（０．６４ｍ）のヘキサメチルジシラザン及び３４．７５ｇ（０．３２ｍ）のトリメチルクロロシランをそこに添加する。混合物を３０分間攪拌して透明な溶液を得て、それを−５℃〜−１０℃の温度に冷却し、３０．２ｇ（０．３８ｍ）のピリジンで処理する。この混合物に、０〜２℃にて３２．８ｇ（０．２１３ｍ）の２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸ナトリウムの６２５ｍｌジクロロメタン溶液に５２．８ｇ（０．２５ｍ）の五塩化リン（ＰＣｌ5）を添加することによって得られた２−（ジフルオロメチルチオ）アセチルクロリドの溶液を添加する。反応混合物を−１０℃〜−１５℃の温度にて３０分間攪拌し、４４０ｍｌの水をそこに添加し、攪拌をさらに１５分間続ける。相の分離後、有機相を２６０ｍｌの２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで５％の重炭酸ナトリウム水溶液、最後に２６０ｍｌの水で洗浄する。有機相を真空下で濃縮して濃厚油を得て、それをメタノールで取出し、１５時間結晶化させる。固体をろ過し、冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、ベンズヒドリル７β−［２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の７９％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ．ｐ．ｍ．：３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（２ｄ，２Ｈ）；３．７（ｔ，２Ｈ）；４．２５（２ｄ，２Ｈ）；４．３（ｍ，２Ｈ）；４．６（２ｄ，２Ｈ）；５．１（ｔ，１Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．２５−７．６５（ｍ，１０Ｈ）；９．４（ｓ，１Ｈ）。
【００７１】
（ｂ）−３０℃〜−３５℃の温度に冷却された、工程（ａ）にて得られた５８ｇ（０．０８８ｍ）のベンズヒドリル７β−［２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレート中間体の２５０ｍｌジクロロメタン溶液に、１７．１ｇ（０．１５ｍ）のトリフルオロ酢酸及び３２ｇ（０．２９ｍ）のアニソールを添加する。反応混合物を同じ温度で２〜３時間攪拌し、次いでその温度を２０〜２５℃に上昇させる。混合物を４５ｍｌの５％ＨＣｌ、次いで４５ｍｌの水で洗浄する。分離した有機相を乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで結晶化し、固体をろ過し、７β−［２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸（フロモキセフ遊離酸）を得る。収率：理論値の９２％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ．ｐ．ｍ．：３．４（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ２Ｈ）；３．７（ｔ，２Ｈ）；４．２（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）； ５．１（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００７２】
（ａ）６０ｇ（０．１１３ｍ）のベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの１５０ｍｌジクロロメタン懸濁液を調製し、次いで１３．５ｇ（０．１７ｍ）のピリジンを添加し、混合物を０〜３℃に冷却する。この混合物に、０〜２℃にて３５ｇ（０．１６８ｍ）の五塩化リン（ＰＣｌ5）を２５ｇ（０．２１３ｍ）の２−（シアノメチルチオ）酢酸ナトリウムの１５０ｍｌジクロロメタン溶液に添加することによって得られた２−（シアノメチルチオ）アセチルクロリドの溶液を添加する。反応混合物を−１０℃〜−３５℃の温度で３０分間攪拌し、次いで１００ｍｌの水をそこに添加する。相を分離し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄する。乾燥した有機相を真空下で濃縮し、残留物を得て、それを２５０ｍｌのメタノールで取出す。生成物を１０〜１５℃にて１５時間結晶化させ、次いで混合物を５℃に冷却する。固体をろ過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、ベンズヒドリル７β−［２−（シアノメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８６％。
【００７３】
（ｂ）１００ｍｌのアニソールに、３７．５ｇ（０．２８ｍ）の三塩化アルミニウムを２０〜２５℃で添加し、混合物を２５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、溶液を得る。別に、５０ｇ（０．０７８ｍ）の工程（ａ）のベンズヒドリル７β−［２−（シアノメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート中間体の８００ｍｌジクロロメタン溶液を調製し、−５℃に冷却し、上記で得られた溶液に添加する。得られた混合物を０℃にて４０分間攪拌し、次いでそれを５００ｍｌの水、７５０ｍｌのアセトン及び２５ｍｌの３５％ＨＣｌの混合物に注ぐ。３０分間の攪拌後、相を分離させる。水相に、２８ｇのＮａＣｌ及び７５ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を分離させ、２００ｍｌの１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄する。回収した有機相を５００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3で処理する。水相を回収し、４０ｍｌの３５％ＨＣｌでｐＨ６にし、次いで１５ｇの活性化アルミナを添加し、混合物を３０分間攪拌する。アルミナをろ過し、水で洗浄する。水溶液を１００ｇのＮａＣｌ及び３００ｍｌの酢酸エチルに添加し、５０％Ｈ3ＰＯ4及び５０ｍｌのメチルイソブチルケトンを添加することによりｐＨを３．５〜３．６にする。５０％Ｈ3ＰＯ4を添加することにより、ｐＨを２時間かけて除々に２．２にし、生成物を冷やして１５時間結晶化させる。固体をろ過し、洗浄し、真空下で乾燥して、７β−［２−（シアノメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフメタゾール）を得る。収率：理論値の９７％。
【実施例５】
【００７４】
４０ｇ（０．７４２ｍ）の量のベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを６４０ｍｌのジクロロメタンに攪拌しながら室温で添加する。混合物を５℃に冷却し、２４ｇ（０．０９１４ｍ）のトリフェニルホスフィンをそこに攪拌しながら添加する。混合物を０〜５℃に１５分間維持し、それによって透明な溶液（溶液Ａ）を得る。別に、１６．４ｇ（０．０７８ｍ）の無水三塩化アルミニウムを窒素雰囲気下で、予め１０〜１５℃に冷却された１６０ｍｌのメタノールに滴下する。５分間の攪拌後、１９．６８ｇ（０．２３４ｍ）の重炭酸ナトリウムを１０〜１５分かけて１０〜１５℃で滴下し、混合物を２５℃で３０分間攪拌したまま放置し、懸濁液（懸濁液Ｂ）を得る。懸濁液Ｂを溶液Ａに０〜５℃にて添加し、ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／トルエン１／１）による反応経過に従って反応混合物を８℃±１℃にて約３時間攪拌する。反応の終わりに、混合物を実施例２（ｃ）に記載されているように処理して、３２ｇのベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを結晶性粉末として得る。融点：１２７〜１２８℃。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１−オキサ−又は１−チア−）セファロスポリン類の調製に有用な中間体である（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体の調製方法に関する。より詳細には、本発明は、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸の調製方法、及びそれらの化合物を治療のための（１−オキサ又は１−チア）セファロスポリン類、特に式Ａのフロモキセフ及び式Ｂのセフメタゾールに転化する方法について言及する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【化２】
【０００４】
本記載の本文中において、典型的なセファロスポリン化学の番号付けにより構造（ａ）の核部分を指定するためによく認められている表現「（１−デチア−１−オキサ）−３−セフェム又は３−セフェム」及び「（５−オキサ−又は５−チア−）１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン」の代わりに、不適切ではあるけれども、命名を簡略化するために、用語「（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム」を使用する。
【０００５】
【化３】
【０００６】
ここで、Ｘは酸素又は硫黄を示す。
【背景技術】
【０００７】
上記化合物のフロモキセフ及びセフメタゾールは、抗菌薬として使用される７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−セファロスポリン種の抗生物質である。
【０００８】
フロモキセフは、米国特許第４，５３２，２３３号明細書に記載されているオキサセフェムであり、オキサセフェムは主要な中間体がカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸であって、多段階式の方法によって調製される。この化合物は、テトラゾール環に結合したヒドロキシエチルラジカルの一級ヒドロキシル基の保護、それに続く活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸との縮合、並びにヒドロキシ及びカルボキシ保護基の除去によってフロモキセフに転化される。フロモキセフを調製するための多段階式の方法は、Ａ．クリーマン（A. Kleemann）、Ｊ．エンジェル（J. Engel）、「ファーマシューティカル・サブスタンス（Pharmaceutical Substances）」、ジー・チーメ出版社（G. Thieme Verlag）、第４版、２００１年、フロモキセフ−６５１５−Ｓ（Ａ．クリーマン（A. Kleemenn）ら）に記載されている。
【０００９】
セフメタゾールは、英国特許第１４４９４２０号明細書に記載されているセフェムであり、対応するカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の、活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸との縮合による反応、及びそのカルボキシ保護基の除去によって調製される。この合成に関して、Ｈ．ナカオ（H. Nakao）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）、（東京）、１９７９年、３２、３２０−３２９も参照のこと。
【００１０】
フロモキセフ及びセフメタゾールはそれぞれ、７β−（置換−チオ）アセトアミド−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸である。それらの合成には、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸の調製及び、それを活性化された（置換−チオ）酢酸と縮合することが必要である。
【００１１】
これら２つの７β−（置換−チオ）アセトアミド−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム−４−カルボン酸類の合成では、鏡像異性的に純粋な、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム−４−カルボン酸の調製を考慮しなければならない。
【００１２】
さらに、フロモキセフの合成は、テトラゾール部分における２−ヒドロキシエチル置換の存在を考慮しなければならず、活性化されたジフルオロメチルチオ酢酸との縮合中に一級ヒドロキシル基の保護が必要となる。
【００１３】
（先行技術）
鏡像異性的に純粋な、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム−４−カルボン酸は、ｔ−ブチル次亜塩素酸塩の存在下で、カルボキシ保護された７−ベンズアミド−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸と、リチウムメトキシドとを反応させることによって調製できることが知られている（クリーマン（Kleemann）ら及び独国特許発明第２８０６４５７号明細書）。塩素又はリチウムメトキシドを用いて７−ベンズアミンド基を７β−アミノ−７α−メトキシ官能基に転化する別の方法は、ＰＣＴ国際公開第２００６／００６２９０号パンフレットに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
Ｅ．Ｍ．ゴードン（E.M. Gordon）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）１９７７年、９９（１６）５５０４−５及び同書、１９８０年、１０２（５）、１６９０−１７０２に記載されているように、鏡像異性的に純粋な、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸は、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン及び酢酸第二水銀の存在下にて、対応する７−メチル−又は７−（４−トルイル）−チオイミノ誘導体をメタノールと反応させることによって調製できることも知られている。しかし、反応混合物中に第二水銀塩が存在することで生成物の精製が困難になる。
【００１５】
最後に、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸と、活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸との縮合によりフロモキセフ前駆体を調製するには、テトラゾール部分の一級ヒドロキシル基をその４−メチルベンゾイルオキシカルボニルエステルとして保護する必要があり、続いてそれをＳｎＣｌ4を用いて除去しなければならないことも知られている（クリーマン（Kleeman）ら）。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
今般、カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸を出発として、それをアルキル−又はアリール−スルフェニルクロリドと反応させることにより、対応する７−チオイミノ誘導体を得て、それを適切な１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール又はそれらの塩と反応させて、対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−［（１−置換）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムを得て、それを三塩化アルミニウム、トリフェニルホスフィン及び重炭酸ナトリウムの存在下においてメタノールで処理することによって、対応するカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸に変換することを見出した。
【００１７】
こうして得られたカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸は、フロモキセフ（式Ａ）及びセフメタゾール（式Ｂ）又はそれらの類似体の調製における主要な中間体に相当する。これらは、カルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（アルキル−又はω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸を、シリル化剤の存在下で適切に活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸と典型的な縮合をすることにより、カルボキシルの脱保護の後でフロモキセフが得られ、又は適切に活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸と典型的な縮合をすることにより、カルボキシルの脱保護の後にセフメタゾールが得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
したがって、本発明の目的は、式Ｉの（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体
【００１９】
【化４】
【００２０】
（式中、Ｘは酸素又は硫黄を示し、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル基又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ°はカルボキシ保護基を示す。）又はそれらの塩を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩのカルボキシ−保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸
【００２１】
【化５】
【００２２】
（式中、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）又はそれらの塩を、式ＩＩＩの（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリド
【００２３】
【化６】
【００２４】
（式中、Ｗは１〜３個の炭素原子のアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル基、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル基である。）で処理する工程と、
（ｂ）そうして得られた式ＩＶの対応するカルボキシ保護された７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸
【００２５】
【化７】
【００２６】
（式中、Ｘ、Ｒ°及びＷは上記で定義された通りである。）を、式Ｖの［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール
【００２７】
【化８】
【００２８】
（式中、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキルである。）又はそれらのアルカリ金属塩で処理する工程と、
（ｃ）そうして得られた式ＶＩの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム
【００２９】
【化９】
【００３０】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ°及びＹは上記で定義された通りである。）を、塩基で中和された三塩化アルミニウム及びトリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンの存在下においてメタノールで処理して、前記式Ｉの化合物自体又は任意に遊離塩基に中和したその付加塩として単離する工程とを含む方法を提供することである。式ＩＩＩ及びＶＩにおいて、ベンジル基のアルキル置換は、好ましくはベンゼン環中である。このようにして得られた式Ｉの化合物は、鏡像異性的に純粋な形態である。
【００３１】
工程（ｃ）において、好ましくは三塩化アルミニウムを中和する塩基として、重炭酸ナトリウムが使用される。同じ工程（ｃ）において、「トリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィン」という表現は、３つの水素原子が、任意に置換されたフェニル基、例えばフェニル若しくはトルイルによって、単環式芳香族複素環式基、例えばフリル若しくはチエニルによって、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基、例えばｎ−ブチルによって置き換えられているホスフィンを指す。
【００３２】
特に、酸性媒体中で容易に除去できる保護基でエステル化された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸が、出発物質として使用される。本発明に従って使用される保護基及びそれらの除去方法は、例えば、テオドラＷ．グリーン（Theodora W. Greene）、ピーターＧ．Ｖ．ワッツ（Peter G. V. Wuts）、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第ＩＩＩ版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons）、１９９９年、ｐ．３７３−４３１に記載されている。好ましいエステル類は、４−メトキシベンジル及びジフェニルメチル（ベンズヒドリル）エステル類であり、それはジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸及びアニソールによって、又はジクロロメタン中で三塩化アルミニウム及びアニソールによって容易に除去できる。
【００３３】
工程（ａ）において、カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸自体又はそれらの塩酸塩を、メチル−又はアリール−スルフェニルクロリドと反応させるが、ここでのメチル−又はアリール−スルフェニルクロリドは、対応するメチル−又はアリール−ジスルフィドと塩素とを不活性有機溶媒、例えばトルエン又はジクロロメタン中で、室温（２０〜３０℃）にて、塩化水素受容体、例えば１，２−エポキシプロパンの存在下で反応させることによって別に調製されたものである。メチルスルフェニルクロリド（式ＩＩＩ、Ｗ＝メチル）、フェニルスルフェニルクロリド（式ＩＩＩ、Ｗ＝フェニル）及びｐ−トルイルスルフェニルクロリド（式ＩＩＩ、Ｗ＝４−メチルフェニル）は、好ましいメチル−又はアリール−スルフェニルクロリドである。こうして得られた式ＩＶの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムは、例えば重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）の水溶液のような塩基との中和、塩類の除去、及びジクロロメタンのような好適な溶媒を用いた抽出により、従来の方法に従って単離される。
【００３４】
工程（ｂ）において、こうして得られた式ＩＶの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムを、式Ｖの１−アルキル又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールによって、好ましくはそれをナトリウム塩の形態で用いて処理する。この反応は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエンと水とを用いる二相系にて、四級アンモニウム塩、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの存在下、２０〜３０℃の温度で行われる。５〜１０時間後、反応が完了し、こうして得られた式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェムは、例えば相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、例えばメタノールのようなアルコールを用いて残留物を結晶化させることにより、従来の方法に従って単離される。
【００３５】
ナトリウム塩としての１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール又は１−（２−ヒドロキシエチル）−］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールを、１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールとして使用することが好ましい。このナトリウム塩は、例えば１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールとアセトン中の２−エチルヘキサン酸ナトリウムとの反応のように、既知の方法に従って調製できる。
【００３６】
工程（ｂ）の終わりに得られる、Ｘが酸素である式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム化合物は、フロモキセフの調製に有用な新規の中間体であり、それらはまた本発明のさらなる目的でもある。
【００３７】
工程（ｃ）において、工程（ｂ）の終わりに得られた式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル（１−オキサ−又は１−チア）３−セフェムを、ジクロロメタン又はトルエンのような不活性有機溶媒中で、塩基で中和された三塩化アルミニウム及びトリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンの存在下において、メタノールと反応させる。
【００３８】
一般に、このメタノールはまた、三塩化アルミニウムを中和する塩基として重炭酸ナトリウムを含有する。好ましくは、トリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンは、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン及びトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンから成る群から選択される。
【００３９】
実際には、１０〜１５℃の温度で前もって調製され、重炭酸ナトリウムのような塩基で中和された三塩化アルミニウムのメタノール溶液は、上記溶媒のいずれか１つにおいて、化合物ＶＩと、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン又はトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンとの溶液に添加される。こうして得られた式Ｉの化合物は、反応の終わりに得られた懸濁液に氷酢酸を添加し、続いて相を分離し、有機相を乾燥させ、式Ｉの生成物をジクロロメタン又はトルエンのような溶媒で抽出し、イソプロパノール中のＨＣｌ、イソプロパノール中のＨＢｒ、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はナフタレン−２−スルホン酸のような塩化酸を選択して有機溶液に添加することによって単離される。
【００４０】
重炭酸ナトリウムの代わりとして、アルカリ金属メトキシド類、例えばリチウムメトキシド又はナトリウムメトキシド及びアルカリ金属アセテート類、例えばナトリウム又はカリウムアセテートもまた効果的な中和塩基である。
【００４１】
生成物の抽出及び溶媒の蒸発によって、式Ｉの化合物は遊離塩基として単離され、それは、例えばシリカゲル、適切な樹脂によって又はジメチルアセトアミドのような極性溶媒の溶液によって、及びメタノール又はイソプロパノールのようなアルコールによる沈澱によって既知の方法に従って精製できる。
【００４２】
例えば塩酸塩、臭酸塩、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート又はナフタレン−２−スルホネートのような塩の形態で単離することによって、こうして塩化された式Ｉの化合物は既に純粋な形態であり、対応する純粋な遊離塩基は、中和によって容易に得ることができる。
【００４３】
出発物質として使用される式ＩＩの化合物は既知であるか、又は例えば独国特許発明第２８０６４５７号明細書に記載されるように、ピリジンの存在下でＰＣｌ5と反応させることによって、対応するカルボキシ保護された７−アシルアミド−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸を処理することにより容易に調製できる（米国特許第４，３６６，３１６号明細書も参照のこと）。
【００４４】
特に、本発明は上記で示されるような方法を提供し、それによって工程（ｃ）の終わりに式Ｉ’の化合物
【００４５】
【化１０】
【００４６】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基、好ましくはベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである。）が単離される。化合物Ｉ’は鏡像異性的に純粋な形態で得られる。
【００４７】
本発明はまた、上記で示されるような方法を提供し、それによって、工程（ｃ）の終わりに、式Ｉ’’の化合物
【００４８】
【化１１】
【００４９】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基、好ましくはベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである。）が単離される。この化合物Ｉ’’は鏡像異性的に純粋な形態で得られる。
【００５０】
こうして得られた、Ｒ°が上記で示されたカルボキシ保護基、好ましくはベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである式Ｉのカルボキシ保護された７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸は、塩化水素受容体、例えばピリジンのような三級アミンの存在下において、及び式Ｉの化合物においてＹが２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルである場合は、さらにシリル化剤、例えばヘキサメチルジシラザン及び／又はトリメチルクロロシランの存在下において、適切に活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸又は２−（シアノメチルチオ）酢酸との縮合によって、フロモキセフ又はセフメタゾールに容易に変換できる。フロモキセフの調製の場合、使用される中間体化合物は、Ｘが酸素であり、Ｙが２−ヒドロキシエチルである式Ｉを有する。セフメタゾールの場合は、中間体化合物は、Ｘが硫黄であり、Ｙがメチルである式Ｉを有する。
【００５１】
したがって、本発明のさらなる目的は、上記で示されるような方法を提供することであり、ここで式Ｉ’の化合物はさらに、シリル化剤の存在下で、活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸と反応させて処理することによって、式ＶＩＩ’の化合物
【００５２】
【化１２】
【００５３】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基はフロモキセフを単離するために除去される。）を得る。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸のジフェニルメチル又は４−メトキシベンジルエステルは、シリル化剤、例えばヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランで処理され、次いでそれは、−１０°〜−２５℃の温度にて、ジクロロメタン中ピリジンの存在下において２−（ジフルオロメチルチオ）アセチルクロリド（Ｆ2ＣＨ−Ｓ−ＣＨ2ＣＯＣｌ）で処理される。反応の終わりに、生成物は、例えば反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を蒸発し、フロモキセフのジフェニルメチル又は４−メトキシベンジルエステルから成る残留物をジクロロメタンで取出し、こうして得られた溶液をトリフルオロ酢酸及びアニソールで処理することによって、既知の技術に従って単離される。こうして得られた９８％純度のフロモキセフは、反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を濃縮することにより酸性形態の生成物を回収することによって、又は有機相を２−エチルヘキサン酸ナトリウム若しくはカリウムで処理することによりナトリウム若しくはカリウム塩形態の生成物を回収することによって単離される。
【００５５】
フロモキサフのナトリウム塩を、ｐＨ５．８−６．２の水溶液をシリカゲル又は樹脂、例えばアンベルライト（Amberlite）（登録商標）ＸＡＤ１１８０を含有するカラムに通し、脱イオン水又は脱イオン水とアルコール、例えばメタノ−ル若しくはイソプロパノールとの混合物で溶出することによって、さらに精製してもよい。
【００５６】
別の実施形態によれば、本発明は上記で示されるような方法を提供し、それによって式Ｉ’’の化合物をさらに、活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸で反応させて処理し、ＶＩＩ’’の化合物
【００５７】
【化１３】
【００５８】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基はセフメタゾールを単離するために除去される。）を提供する。
【００５９】
別の好ましい実施形態によれば、ジフェニルメチル又は４−メトキシベンジル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートは、−１０〜−２５℃の温度でジクロロメタン中、ピリジンの存在下において、２−（シアノメチルチオ）アセチルクロリド（ＮＣＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＣｌ）で処理される。反応の終わりに、生成物は、例えば反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を蒸発し、セフメタゾールのベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルエステルから成る残留物をジクロロメタンで取出し、こうして得られた溶液をトリフルオロ酢酸及びアニソール又は三塩化アルミニウム及びアニソールで処理することによって、既知の方法に従って単離される。こうして得られた９９％純度のセフメタゾールは、反応混合物に水を添加し、相を分離し、有機相を濃縮することにより酸性の形態で生成物を回収することによって、又は有機相を２−エチルヘキサン酸ナトリウム若しくはカリウムで処理することによりナトリウム若しくはカリウム塩として生成物を回収することによって単離される。
【００６０】
最後に、本発明のさらなる目的は、新規な式ＶＩの７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム化合物
【００６１】
【化１４】
【００６２】
（Ｘは酸素であり、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル基又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキル基であり、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル基、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニル基であり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）を提供することである。ベンジル基のアルキル置換は、好ましくはベンゼン環中である。
【００６３】
好ましい化合物は、Ｘ’が酸素であり、Ｙ’が２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、Ｗがメチル、ベンジル又はｐ−トルイルである式ＶＩ’の化合物である。
【００６４】
次の実施例は本発明を例示するものであるが、限定するものではない。
【実施例１】
【００６５】
（ａ）−５℃に冷却された６０ｇ（０．１３８ｍ）のベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの１８００ｍｌジクロロメタン溶液に、９６ｇ（１．６５ｍ）の１，２−エポキシプロパンを５分間で添加する。次いで、−５℃〜０℃の温度で８００ｍｌジクロロメタン中の２６ｇ（０．２７６ｍ）のジメチルスルフィドを１０％塩素のジクロロメタン溶液２００ｍｌで処理することによって得られたＣＨ3ＳＣｌのジクロロメタン溶液を、そこに添加する。混合物を−５℃〜０℃の温度にて３０分間攪拌し、次いでその温度を２０℃まで上昇させ、攪拌を１時間続ける。混合物を、８０ｇの重炭酸ナトリウムの１２００ｍｌ水溶液で処理し、相を分離させ、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで洗浄する。相を分離させて、回収した有機相を６００ｍｌの水で洗浄し、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を回収し、真空下で減圧乾燥させる。残留物を２２５ｍｌのメタノールで結晶化させて、ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８８％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3） δ ｐ．ｐ．ｍ．：２．９（ｓ，３Ｈ）；４．４（２ｄ，２Ｈ）；４．５（２ｄ，２Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．２〜７．６（ｍ，１０Ｈ）。
【００６６】
（ｂ）工程（ａ）で得られた１１．５ｇ（０．０２６ｍ）の中間体ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−クロロメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの１５０ｍｌジクロロメタン溶液に、７ｇ（０．０４１ｍ）のナトリウム１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオレートの１５０ｍｌ水溶液を２０℃で添加する。次いで、１．２ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドを添加し、反応混合物を２０℃〜２５℃の温度にて８時間攪拌する。相を分離させ、有機相を５０ｍｌの水で洗浄する。有機相を真空下で濃縮し、残留物を３０ｍｌのメタノールで取出す。混合物を冷却し、固体の生成物をろ過し、乾燥して、ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８５％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3） δ ｐ．ｐ．ｍ．：２．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９（ｔ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；４．３５（ｓ，２Ｈ）；４．６（２ｄ，２Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｍ，１０Ｈ）。
【００６７】
（ｃ）工程（ｂ）で得られ、５℃に冷却された５１．４ｇ（０．０９３ｍ）の中間体ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの８００ｍｌジクロロメタン溶液に、３０ｇのトリフェニルホスフィン（０．１１４３ｍ）を添加し、混合物を０℃〜５℃の温度で１５分間攪拌し、次いで２４．６ｇ（０．２９ｍ）の重炭酸ナトリウムで中和された１３．１２ｇ（０．０９７ｍ）の三塩化アルミニウムの２００ｍｌメタノール溶液をそこに添加する。混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次いでそれを０℃〜５℃の温度に冷却し、５０ｍｌのメタノールで希釈し、８℃±１℃にて３時間攪拌する。反応の終わりに混合物を１７ｍｌの氷酢酸で処理し、１５℃〜２０℃の温度で１５分間攪拌し、次いで５％塩化ナトリウムを含有する２５０ｍｌの水で処理し、さらに１０分間攪拌する。相を分離させ、５％酢酸を含有する２５０ｍｌの水及び５％の塩化ナトリウムを含有する２５０ｍｌの水で有機相を洗浄する。有機相を回収し、低容積まで真空下で濃縮して、残留物をメタノール／ジクロロメタン混合物で取出す。固体をろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、ベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８２％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ｐ．ｐ．ｍ．：３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．．７（ｔ，２Ｈ）；４．２及び４．３（２ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．６（２ｄ，２Ｈ）；５．１（ｔ，１Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７，２５−７，６５（ｍ，１０Ｈ）。
【実施例２】
【００６８】
（ａ）（ｂ）実施例１の工程（ａ）及び（ｂ）に記載されるように、同じ条件にて操作することにより、ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを出発としてＣＨ3ＳＣｌとの反応でベンズヒドリル３−クロロメチル−７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得て、それをナトリウム１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオレートと反応させて、ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。融点：２１１〜２１２℃。
【００６９】
（ｃ）５℃にて、上記工程（ａ）（ｂ）で得られた２５．２ｇ（０．０４７ｍ）の中間体ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの４００ｍｌジクロロメタン攪拌溶液に、１５．１８ｇ（０．０５８ｍ）のトリフェニルホスフィンを攪拌しながら添加し、次いで攪拌を０℃〜５℃の温度で１５〜２０分間続け、完全な溶液を得る。この溶液に、１２．４５ｇ（０．２９ｍ）の重炭酸ナトリウムで中和された６．６４ｇ（０．０９７ｍ）の塩化アルミニウムの１０５ｍｌメタノール溶液を添加する。混合物を０℃〜５℃の温度に冷却し、２５ｍｌのメタノールで希釈し、８℃±１℃で３時間攪拌する。反応の終わり（ＨＰＬＣ制御）に、混合物を８．６ｍｌの氷酢酸で処理し、２０〜２５℃で２０分間攪拌し、次いで５％の塩化ナトリウムを含有する１３０ｍｌの水で処理し、さらに１０分間攪拌する。相を分離させ、５％酢酸を含有する１３０ｍｌの水及び５％の塩化ナトリウムを含有する１３０ｍｌの水で有機相を洗浄する。有機相を乾燥し、１４０〜１５５ｍｌ容積まで真空下で濃縮する。残留物溶液を２１０ｍｌのメタノールで希釈し、再び容積が２１０〜２３０ｍｌになるまで真空下での濃縮を開始する。混合物を０℃〜５℃の温度で１５時間結晶化させる。固体生成物をろ過し、冷メタノールで洗浄し、３０℃にて真空下で乾燥して、融点が１２７〜１２８℃のベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８４％。
【実施例３】
【００７０】
（ａ）８０．７ｇ（０．１５ｍ）のベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートの２５０ｍｌジクロロメタン懸濁液を調製し、次いで１０３．３ｇ（０．６４ｍ）のヘキサメチルジシラザン及び３４．７５ｇ（０．３２ｍ）のトリメチルクロロシランをそこに添加する。混合物を３０分間攪拌して透明な溶液を得て、それを−５℃〜−１０℃の温度に冷却し、３０．２ｇ（０．３８ｍ）のピリジンで処理する。この混合物に、０〜２℃にて３２．８ｇ（０．２１３ｍ）の２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸ナトリウムの６２５ｍｌジクロロメタン溶液に５２．８ｇ（０．２５ｍ）の五塩化リン（ＰＣｌ5）を添加することによって得られた２−（ジフルオロメチルチオ）アセチルクロリドの溶液を添加する。反応混合物を−１０℃〜−１５℃の温度にて３０分間攪拌し、４４０ｍｌの水をそこに添加し、攪拌をさらに１５分間続ける。相の分離後、有機相を２６０ｍｌの２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで５％の重炭酸ナトリウム水溶液、最後に２６０ｍｌの水で洗浄する。有機相を真空下で濃縮して濃厚油を得て、それをメタノールで取出し、１５時間結晶化させる。固体をろ過し、冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、ベンズヒドリル７β−［２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の７９％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ．ｐ．ｍ．：３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（２ｄ，２Ｈ）；３．７（ｔ，２Ｈ）；４．２５（２ｄ，２Ｈ）；４．３（ｍ，２Ｈ）；４．６（２ｄ，２Ｈ）；５．１（ｔ，１Ｈ）；５．２（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．２５−７．６５（ｍ，１０Ｈ）；９．４（ｓ，１Ｈ）。
【００７１】
（ｂ）−３０℃〜−３５℃の温度に冷却された、工程（ａ）にて得られた５８ｇ（０．０８８ｍ）のベンズヒドリル７β−［２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレート中間体の２５０ｍｌジクロロメタン溶液に、１７．１ｇ（０．１５ｍ）のトリフルオロ酢酸及び３２ｇ（０．２９ｍ）のアニソールを添加する。反応混合物を同じ温度で２〜３時間攪拌し、次いでその温度を２０〜２５℃に上昇させる。混合物を４５ｍｌの５％ＨＣｌ、次いで４５ｍｌの水で洗浄する。分離した有機相を乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで結晶化し、固体をろ過し、７β−［２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸（フロモキセフ遊離酸）を得る。収率：理論値の９２％。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐ．ｐ．ｍ．：３．４（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ２Ｈ）；３．７（ｔ，２Ｈ）；４．２（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｔ，２Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）； ５．１（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００７２】
（ａ）６０ｇ（０．１１３ｍ）のベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−［１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートの１５０ｍｌジクロロメタン懸濁液を調製し、次いで１３．５ｇ（０．１７ｍ）のピリジンを添加し、混合物を０〜３℃に冷却する。この混合物に、０〜２℃にて３５ｇ（０．１６８ｍ）の五塩化リン（ＰＣｌ5）を２５ｇ（０．２１３ｍ）の２−（シアノメチルチオ）酢酸ナトリウムの１５０ｍｌジクロロメタン溶液に添加することによって得られた２−（シアノメチルチオ）アセチルクロリドの溶液を添加する。反応混合物を−１０℃〜−３５℃の温度で３０分間攪拌し、次いで１００ｍｌの水をそこに添加する。相を分離し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いて水で洗浄する。乾燥した有機相を真空下で濃縮し、残留物を得て、それを２５０ｍｌのメタノールで取出す。生成物を１０〜１５℃にて１５時間結晶化させ、次いで混合物を５℃に冷却する。固体をろ過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥して、ベンズヒドリル７β−［２−（シアノメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得る。収率：理論値の８６％。
【００７３】
（ｂ）１００ｍｌのアニソールに、３７．５ｇ（０．２８ｍ）の三塩化アルミニウムを２０〜２５℃で添加し、混合物を２５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、溶液を得る。別に、５０ｇ（０．０７８ｍ）の工程（ａ）のベンズヒドリル７β−［２−（シアノメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート中間体の８００ｍｌジクロロメタン溶液を調製し、−５℃に冷却し、上記で得られた溶液に添加する。得られた混合物を０℃にて４０分間攪拌し、次いでそれを５００ｍｌの水、７５０ｍｌのアセトン及び２５ｍｌの３５％ＨＣｌの混合物に注ぐ。３０分間の攪拌後、相を分離させる。水相に、２８ｇのＮａＣｌ及び７５ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機相を分離させ、２００ｍｌの１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄する。回収した有機相を５００ｍｌの５％ＮａＨＣＯ3で処理する。水相を回収し、４０ｍｌの３５％ＨＣｌでｐＨ６にし、次いで１５ｇの活性化アルミナを添加し、混合物を３０分間攪拌する。アルミナをろ過し、水で洗浄する。水溶液を１００ｇのＮａＣｌ及び３００ｍｌの酢酸エチルに添加し、５０％Ｈ3ＰＯ4及び５０ｍｌのメチルイソブチルケトンを添加することによりｐＨを３．５〜３．６にする。５０％Ｈ3ＰＯ4を添加することにより、ｐＨを２時間かけて除々に２．２にし、生成物を冷やして１５時間結晶化させる。固体をろ過し、洗浄し、真空下で乾燥して、７β−［２−（シアノメチルチオ）アセトアミド］−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（セフメタゾール）を得る。収率：理論値の９７％。
【実施例５】
【００７４】
４０ｇ（０．７４２ｍ）の量のベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを６４０ｍｌのジクロロメタンに攪拌しながら室温で添加する。混合物を５℃に冷却し、２４ｇ（０．０９１４ｍ）のトリフェニルホスフィンをそこに攪拌しながら添加する。混合物を０〜５℃に１５分間維持し、それによって透明な溶液（溶液Ａ）を得る。別に、１６．４ｇ（０．０７８ｍ）の無水三塩化アルミニウムを窒素雰囲気下で、予め１０〜１５℃に冷却された１６０ｍｌのメタノールに滴下する。５分間の攪拌後、１９．６８ｇ（０．２３４ｍ）の重炭酸ナトリウムを１０〜１５分かけて１０〜１５℃で滴下し、混合物を２５℃で３０分間攪拌したまま放置し、懸濁液（懸濁液Ｂ）を得る。懸濁液Ｂを溶液Ａに０〜５℃にて添加し、ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／トルエン１／１）による反応経過に従って反応混合物を８℃±１℃にて約３時間攪拌する。反応の終わりに、混合物を実施例２（ｃ）に記載されているように処理して、３２ｇのベンズヒドリル７β−アミノ−７α−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレートを結晶性粉末として得る。融点：１２７〜１２８℃。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体
【化１】
（式中、Ｘは酸素又は硫黄を示し、Ｙは１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルを示し、Ｒ°はカルボキシ保護基を示す。）又はそれらの塩を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩのカルボキシ−保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸
【化２】
（式中、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）又はそれらの塩を、式ＩＩＩの（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリド
【化３】
（式中、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニルである。）で処理する工程（ａ）と、
（ｂ）そうして得られた式ＩＶの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム
【化４】
（式中、Ｗ、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）を、式Ｖの［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール
【化５】
（式中、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキルである。）又はそれらのアルカリ金属塩で処理する工程（ｂ）と、
（ｃ）そうして得られた式ＶＩの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム
【化６】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ°及びＹは上記で定義された通りである。）を、塩基で中和された三塩化アルミニウム及びトリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンの存在下においてメタノールで処理して、前記式Ｉの化合物自体又はそれらの酸付加塩の形態を得る工程（ｃ）とを含む方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）において、前記（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリドは、前記式ＩＩＩの化学式を有し、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）において、前記式ＩＩの前記カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸又はそれらの塩は、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又はｐ−メトキシベンジルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｂ）において、前記式Ｖの前記［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールは、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルである前記式Ｖの前記［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールは、ナトリウム塩の形態である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｂ）において、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、ナトリウム塩の形態である前記式Ｖの前記［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル−）］１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールと、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである前記式ＩＶの前記７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｃ）において、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである前記式ＶＩの前記７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェムを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｃ）において、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°がカルボキシ保護基である前記式Ｉの化合物を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｃ）において、前記トリアリールホスフィン又は前記トリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン及びトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記カルボキシ保護基Ｒ°が４−メトキシベンジルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｃ）において、前記式Ｉの化合物が塩の形態で単離されて、遊離塩基に中和され得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩が、塩酸塩、臭酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩から成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（ｃ）において、式Ｉ’の化合物
【化７】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程（ｃ）において、式Ｉ’’の化合物
【化８】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記カルボキシ保護基Ｒ°が４−メトキシベンジルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記カルボキシ保護基Ｒ°が４−メトキシベンジルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記式Ｉ’の化合物をさらに、シリル化剤の存在下で、活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸と反応させて処理し、式ＶＩＩ’の化合物
【化９】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基は既知の方法によって除去されてフロモキセフを単離する。）を得る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記シリル化剤が、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランから成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、それらの除去がジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸及びアニソールによる処理によって行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記式Ｉ’’の化合物をさらに、活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸と反応させて処理し、式ＶＩＩ’’の化合物
【化１０】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基は既知の方法によって除去されてセフメタゾールを単離する。）を得る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、それらの除去がジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸及びアニソールによる処理によって行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、それらの除去がジクロロメタン中の三塩化アルミニウム及びアニソールによる処理によって行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式ＶＩ’の７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−１−デチア−１−オキサ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
【化１１】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルであり、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）。
【請求項２８】
前記式ＶＩ’において、Ｘ’が酸素であり、Ｙ’が２−ヒドロキシエチルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルであり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである、請求項２７に記載の７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−１−デチア−１−オキサ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム。
【請求項２９】
ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレート。
【請求項１】
式Ｉの（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム誘導体
【化１】
（式中、Ｘは酸素又は硫黄を示し、Ｙは１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルを示し、Ｒ°はカルボキシ保護基を示す。）又はそれらの塩を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩのカルボキシ−保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸
【化２】
（式中、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）又はそれらの塩を、式ＩＩＩの（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリド
【化３】
（式中、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニルである。）で処理する工程（ａ）と、
（ｂ）そうして得られた式ＩＶの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム
【化４】
（式中、Ｗ、Ｘ及びＲ°は上記で定義された通りである。）を、式Ｖの［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオール
【化５】
（式中、Ｙは１〜３個の炭素原子のアルキル又は２〜３個の炭素原子のω−ヒドロキシアルキルである。）又はそれらのアルカリ金属塩で処理する工程（ｂ）と、
（ｃ）そうして得られた式ＶＩの対応する７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェム
【化６】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒ°及びＹは上記で定義された通りである。）を、塩基で中和された三塩化アルミニウム及びトリアリールホスフィン又はトリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンの存在下においてメタノールで処理して、前記式Ｉの化合物自体又はそれらの酸付加塩の形態を得る工程（ｃ）とを含む方法。
【請求項２】
前記工程（ａ）において、前記（アルキル−又はアリール−）スルフェニルクロリドは、前記式ＩＩＩの化学式を有し、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（ａ）において、前記式ＩＩの前記カルボキシ保護された７−アミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェム−４−カルボン酸又はそれらの塩は、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又はｐ−メトキシベンジルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ｂ）において、前記式Ｖの前記［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールは、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルである前記式Ｖの前記［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル）−］１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールは、ナトリウム塩の形態である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程（ｂ）において、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、ナトリウム塩の形態である前記式Ｖの前記［１−アルキル−又は１−（ω−ヒドロキシアルキル−）］１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオールと、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである前記式ＩＶの前記７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−クロロメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）３−セフェムを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｃ）において、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルである前記式ＶＩの前記７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−（１−オキサ−又は１−チア−）−３−セフェムを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ｃ）において、Ｘが酸素又は硫黄であり、Ｙがメチル又は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°がカルボキシ保護基である前記式Ｉの化合物を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ｃ）において、前記トリアリールホスフィン又は前記トリ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トルイル）ホスフィン、トリ（２−フリル）ホスフィン及びトリ（ｎ−ブチル）ホスフィンから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記カルボキシ保護基Ｒ°が４−メトキシベンジルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩基が重炭酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程（ｃ）において、前記式Ｉの化合物が塩の形態で単離されて、遊離塩基に中和され得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩が、塩酸塩、臭酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩から成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程（ｃ）において、式Ｉ’の化合物
【化７】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程（ｃ）において、式Ｉ’’の化合物
【化８】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記カルボキシ保護基Ｒ°が４−メトキシベンジルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記カルボキシ保護基Ｒ°が４−メトキシベンジルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記式Ｉ’の化合物をさらに、シリル化剤の存在下で、活性化された２−（ジフルオロメチルチオ）酢酸と反応させて処理し、式ＶＩＩ’の化合物
【化９】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２−ヒドロキシエチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基は既知の方法によって除去されてフロモキセフを単離する。）を得る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
前記シリル化剤が、ヘキサメチルジシラザン及びトリメチルクロロシランから成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、それらの除去がジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸及びアニソールによる処理によって行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記式Ｉ’’の化合物をさらに、活性化された２−（シアノメチルチオ）酢酸と反応させて処理し、式ＶＩＩ’’の化合物
【化１０】
（式中、Ｘ’’は硫黄であり、Ｙ’’はメチルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基であり、この保護基は既知の方法によって除去されてセフメタゾールを単離する。）を得る、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、それらの除去がジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸及びアニソールによる処理によって行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記カルボキシ保護基Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルであり、それらの除去がジクロロメタン中の三塩化アルミニウム及びアニソールによる処理によって行われる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
式ＶＩ’の７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−１−デチア−１−オキサ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
【化１１】
（式中、Ｘ’は酸素であり、Ｙ’は２〜３個の炭素原子を有するω−ヒドロキシアルキルであり、Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキル、非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたベンジル、又は非置換若しくは１〜３個の炭素原子を有するアルキルで置換されたフェニルであり、Ｒ°はカルボキシ保護基である。）。
【請求項２８】
前記式ＶＩ’において、Ｘ’が酸素であり、Ｙ’が２−ヒドロキシエチルであり、Ｗがメチル、フェニル又はｐ−トルイルであり、Ｒ°がベンズヒドリル又は４−メトキシベンジルである、請求項２７に記載の７−（アルキル−又はアリール−）チオイミノ−１−デチア−１−オキサ−３−（１−置換−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム。
【請求項２９】
ベンズヒドリル７−メチルチオイミノ−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオメチル−１−デチア−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボキシレート。
【公表番号】特表２００９−５３０２６８（Ｐ２００９−５３０２６８Ａ）
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００００８（Ｐ２００９−５００００８）
【出願日】平成１９年３月１４日（２００７．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＴ２００７／０００１８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０５２５３
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０８２７８３１０）カルテージア， エッセ ア エッセ ディ エマヌエーラ ミリアヴァッカ エ コンパニーア (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２７日（２００９．８．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１４日（２００７．３．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＴ２００７／０００１８５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０５２５３
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０８２７８３１０）カルテージア， エッセ ア エッセ ディ エマヌエーラ ミリアヴァッカ エ コンパニーア (1)
【Ｆターム（参考）】
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