４−クロメノニル−１，４−ジヒドロピリジンカルボニトリル類およびそれらの使用
本発明は、新規４−クロメノニル−１,４−ジヒドロピリジンカルボニトリル、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防に関するそれらの使用、および疾患、特に心疾患の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とするそれらの使用に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規４−クロメノニル−１,４−ジヒドロピリジンカルボニトリル類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防を目的とするそれらの使用、疾患、特に心臓血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、末端ネフロンの上皮でナトリウム保持およびカリウム分泌を促進することにより、体液および電解質ホメオスタシスの維持に際して重要な役割を演じ、その結果、細胞外液量を一定に保ち、それによって血圧を調節する一因となっている。これ以外に、アルドステロンは、心臓および血管系の構造および機能に対する直接的効果を示すが、その根底にある機構についてまだ完全には解明されていない［R.E.Booth, J.P.Johnson, J.D.Stockand, Adv.Physiol.Educ.26(1), 8-20(2002)］。
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その生成は、実質的には腎臓血流しだいで間接的に調節される。腎臓血流の減少が起これば、循環血液中への酵素レニンの腎臓における放出が誘導される。次いで、これは、アンギオテンシンIIの形成を活性化し、一方で動脈血管に対する収縮効果をもたらすが、他方では副腎皮質におけるアルドステロンの形成を刺激する。すなわち、腎臓は、循環血液中において血圧センサー、すなわち間接的体積センサーとして作用し、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系を介して、一方では血圧を増加させ（アンギオテンシンII効果）、他方では腎臓におけるナトリウムおよび水の再吸収増加によって血管系の充填状態を再均衡させることにより体積の重大な損失を打ち消す（アルドステロン効果）。
【０００４】
この制御系は、様々な形で病理学的に損傷を被り得る。すなわち、腎臓血流の慢性的縮小（例えば、心不全およびそれにより誘発される静脈系における血液のうっ血の結果として）は、アルドステロンの慢性的な過剰放出をまねく。次いで、血液容積が膨張することによる、心臓への液量の過剰供給を通して心臓の脆弱さが増す。息切れおよび端部における浮腫形成を伴う肺でのうっ血、腹水および胸水がその結果であり得る；腎臓血流はさらに低下する。さらに、過度のアルドステロン作用は、血液および細胞外体液におけるカリウム濃度の低下をまねく。以前他の機会に損傷を受けたことのある心筋では、危険最小レベル未満の偏差がある場合でも致命的な結果を伴う心臓不整脈が誘発され得る。これは、心不全患者で頻繁に起こる心臓突然死の主原因の一つであると思われる。
【０００５】
さらに、アルドステロンはまた、典型的には心不全で観察される若干の心筋リモデリング過程に関与するとも考えられている。すなわち、高アルドステロン症は、本来様々なタイプの損傷、例えば心筋梗塞、心筋炎または高血圧により誘導され得る心不全の病因および予後における決定的要素である。この仮定は、アルドステロンアンタゴニストの使用を通して慢性心不全および急性心筋梗塞後の患者群に対する広範な臨床試験において全体的死亡率の著しい減少があったという事実により裏付けられる［B.Pitt、F.Zannad, W.J.Remme et al., N.Engl.J.Med.341, 709-717(1999);B.Pitt, W.Remme, F.Zannad et al., N.Engl.J.Med.348, 1309-1321(2003)］。心臓突然死の発生率を低下させることにより特にこれを達成することが可能であった。
【０００６】
最近の研究によると、かなりの数の本態性高血圧患者は、血漿アルドステロン濃度の非生理学的上昇を呈することも見出されている［N.M.Kaplan, The current epidemic of primary aldosteronism : Causes and consequences, J.Hypertens.22, 863-869(2004)］。この高アルドステロン症の原因およびそれに罹患した者が心臓突然死による死亡または心不全の発現に関して特別危険な群を代表しているか否かは未知である。しかしながら、本態性高血圧に関連して診断された高アルドステロン症は、原因に関する、および予防的に時間を費やす価値のある治療についての出発点を提供すると仮定される。
【０００７】
血漿アルドステロン濃度の上昇に典型的に伴う別の病理学的状態は、進行した肝硬変である。この症例におけるアルドステロン上昇の誘因は、主として肝機能の損傷から生じる制限されたアルドステロン分解である。容積過負荷、浮腫および低カリウム血症は、典型的結果であり、これらはアルドステロンアンタゴニストによる臨床的実践で有効に軽減され得る。
【０００８】
上記で詳述した高アルドステロン症のあまり一般的には見られないタイプは、障害が副腎それ自体のホルモン生産細胞で見出されるか、またはその数または質量が過形成または増殖を通して増加している病理学的状態である。副腎皮質の腺腫または広汎性過形成は、コン症候群と称される一次高アルドステロン症の最も一般的な原因である。この場合にも優先されるのは、罹患組織の外科的除去のほかに、アルドステロンアンタゴニストによる医学療法である［H.A.Kuhn, and J.Schirmeister(Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer Verlag, Berlin, 1982］。
【０００９】
アルドステロンの作用は、標的細胞での細胞内位置を占める鉱質コルチコイド受容体により伝達される。現在までのところ利用可能なアルドステロンアンタゴニストは、アルドステロンそれ自体と同様、塩基性ステロイド構造を有する。上記ステロイド系アンタゴニストの効用は、他のステロイドホルモン受容体との相互作用により制限され、場合によっては、重大な副作用、例えば女性化乳房および不能症および治療の中止をまねくこともある［M.A.Zaman, S.Oparil, D.A.Calhoun, Nature Rev.Drug Disc., 1、621-636(2002)］。
【００１０】
鉱質コルチコイド受容体について選択性の高い強力な非ステロイド系アンタゴニストを用いることにより、このプロファイルの副作用を回避し、独特な治療上の利益を獲得できる可能性が生じる。
【００１１】
障害、特に心臓血管障害の処置用の選択的鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして使用され得る新規化合物を提供することは、本発明の目的である。
【００１２】
クロモネ−およびチオクロモネ−置換１,４−ジヒドロピリジンは、強心薬および抗低血圧薬としてドイツ国特許第３３１１００３−Ａ１号およびドイツ国特許第３３１１００５−Ａ１号に報告されている。冠動脈活性をもつ４−アリール−１,４−ジヒドロピリジン誘導体は、ドイツ国特許出願第２００３１４６号に開示されている。欧州特許第０２２３７４４−Ａ２号は、カルシウムアンタゴニストとして２−フェニルクロモネ−置換１,４−ジヒドロピリジンジエステルを主張している。カルシウム拮抗活性を有する４−キサンテノニル−１,４−ジヒドロピリジンは、Arzneim. Forsch.42(6), 797-801(1992)に報告されている。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ａは、結合またはＯであり、
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、そして
Ｒ５は、水素またはフッ素である］
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１４】
式（Ｉ）により包含され、後記で挙げられている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないものとして、本発明化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、後記で挙げられている式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、実施態様として後記で挙げられている化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明化合物は、それらの構造しだいで、立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性体的に純粋な構成成分は、公知方法で鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から単離され得る。
【００１６】
本発明化合物が互変異性体形態を呈し得る場合、本発明は互変異性体形態を全て包含する。
【００１７】
本発明の目的にとって好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体医薬用には不適切であるが、例えば本発明化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含される。
【００１８】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１９】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、慣用的塩基の塩類、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【００２０】
本発明の目的に関する溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位結合により錯体を形成する本発明化合物の形態をいう。水和物は、配位結合が水により形成されている溶媒和物の特殊形態である。本発明の目的のために好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２１】
さらに本発明は、本発明化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」の語は、それ自体生物学的に活性または不活性であり得るが、体内での滞留期間中に本発明化合物に（例えば代謝または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００２２】
本明細書において、特に断らなければ、置換基は以下の意味を有するものとする：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本明細書では、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基が好ましい。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられ得る。
【００２３】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、本明細書では、それぞれ３〜７個、３〜５個の炭素原子を有する飽和単環状シクロアルキル基を表す。３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基が好ましい。例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられ得る。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本明細書では、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表す。例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられ得る。
【００２５】
ハロゲンは、本明細書ではフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００２６】
本発明化合物における基が置換されている場合、基は、特に断らなければ、１回またはそれ以上の回数置換され得る。本明細書において、複数回出てくる基は全て、相互に独立した意味を有する。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換は極めて好ましい。
【００２７】
好ましいのは、
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ａが、結合またはＯであり、
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはメチルであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２８】
特に好ましいのは、
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
ＡがＯであり、
Ｒ３がエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−（トリフルオロメチル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２９】
特に好ましいのは、
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ａが結合であり、
Ｒ３がイソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、２−（シクロブチル）エチルまたは２−（シクロペンチル）エチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３０】
特に重要なのは、ジヒドロピリジン環の４位でＳ配置を有する式（Ｉ−Ａ）
【化２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する］
で示される化合物に結合している。
【００３１】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望に応じ、基について示された特定の組み合わせとは関係なく、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【００３２】
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組み合わせが、極めて好ましい。
【００３３】
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造方法であって、式（II）
【化３】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］式（III）
【化４】
（式中、Ｒ１は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物、および式（IV）
【化５】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物と、１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化６】
（式中、Ｒ１は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物、および式（VI）
【化７】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物と１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｃ］２段階工程で、まず、式（III）で示される化合物により式（VII）
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（IV）で示される化合物と第２工程で反応させるか、または
［Ｄ］２段階工程で、まず式（VI）で示される化合物により式（VIII）
【化９】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（Ｖ）で示される化合物と第２工程で反応させることを特徴とする方法に関するものであり、生成した式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には当業者に周知の方法によりそれらの鏡像体および／またはジアステレオマーに分離し、式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には適切な（ｉ）溶媒および／または（ii）塩基または酸によりその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００３４】
これらの方法の変形では、適切な場合には、まず基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３についての容易に開裂され得るカルボン酸エステルを使用し、次いで当業者に周知の方法により開裂し、適切なアルコールと反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることも可能である。
【００３５】
工程［Ａ］および［Ｂ］、および工程［Ｃ］および［Ｄ］の第２段階における反応は、一般的に、適切な場合には酸または塩基の存在下において、大気圧下、＋２０℃〜溶媒沸点間の温度範囲で、不活性溶媒中で行われる。
【００３６】
この目的にかなう不活性溶媒の例には、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、トルエンまたは氷酢酸がある。反応は、好ましくは大気圧下、エタノールまたはイソプロパノール中においてそれぞれの還流温度で実施される。
【００３７】
工程［Ａ］および［Ｂ］における反応は、好ましくは酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で実施される。酢酸の付加が特に好ましい。
【００３８】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第２段階における反応は、適切な場合には塩基の存在下で行われる。この目的にかなう適当な例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、またはアルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
【００３９】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第１段階における反応は、一般的に、適切な場合には塩基および／または酸の存在下、＋２０℃〜溶媒沸点間の温度範囲で大気圧下、不活性溶媒中で行われる。
【００４０】
この場合、適切な不活性溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンまたは１,２−ジクロロエタン、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、ピリジン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはヘキサンである。反応は、好ましくは大気圧下、ジクロロメタンまたはトルエン中においてそれぞれの還流温度で行われる。
【００４１】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第１段階における反応は、好ましくは、塩基としてピペリジンまたはピリジンおよび／または脱水剤、例えば分子ふるいと組み合わせて酸の存在下において実施される。適切な酸の例は、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。それは、特に好ましくは、分子ふるいと連係的に酢酸ピペリジニウムの付加の反応により実施される。
【００４２】
式（II）の化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法と類似した方法、例えば式（IX）
【化１０】
（式中、Ｒ４およびＲ５は各々前記の意味を有する）
で示される化合物のオゾン分解により、
または式（Ｘ）
【化１１】
（式中、Ｒ４およびＲ５は各々前記の意味を有する）
で示される化合物のモノ−またはジブロモ化によって、式（XI）または（XII）
【化１２】
（式中、Ｒ４およびＲ５は各々前記の意味を有する）
の化合物を得、それに続いてＮ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドと反応させることにより製造され得る。式（IX）および（Ｘ）で示される出発化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により得られる[例えば、（IX）および反応（IX）→（II）については、ａ）S.G.Jagadeesh et al., Synth. Commun.31(10), 1547-1557(2001)；ｂ）ドイツ国特許第３３１１００５−Ａ１号およびそこに引用されている文献；（Ｘ）および反応（Ｘ）→（XI）／（XII）→（II）についてはａ）P.Babin et al., Tetrahedron 37、1131-1139(1981)；ｂ）H.J.Bestmann, G.Schade, Chem.Lett., 997-998(1983)；ｃ）J.I.Ubeda et al., Heterocycles 38, 2677-2690(1994)；ｄ）R.J.Chambers et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 8, 3577-3582(1998)参照；スキーム１−３も参照]。
【００４３】
式（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）で示される化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により製造され得る[Ａが結合である（ＩＶ）の製造のために、例えば、C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)；１,４−ジヒドロピリジンの合成については、D.M.Stout, A.I.Meyers, Chem.Rev.1982, 82,223-243；H.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1977、1888；H.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1977, 1895およびH.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1976, 1762も参照]。
【００４４】
本発明化合物の製造は、以下の合成スキームにより説明され得る：
スキーム１
【化１３】
［ａ）：臭化アリル、炭酸カリウム、触媒的ヨウ化カリウム、アセトン、還流；ｂ）：２３０℃、４時間；ｃ）：ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（II）、トルエン、１２０℃、１６時間；ｄ）：アセチルクロリド、水素化ナトリウム、ＴＨＦ、１０〜２５℃、１６時間；ｅ）：１.オゾン、ジクロロメタン、−６０℃、３０分；２．ジメチルスルフィド；ｆ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流、４−１０時間］。
【００４５】
スキーム２
【化１４】
［ａ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流；ｂ）：結晶化によるジアステレオマー分離；ｃ）：ＤＢＵ、酢酸エチル、ＲＴ、８時間；ｄ）：１,１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ、５０℃、６時間；ｅ）：還流、３時間］。
［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、６０℃、３時間；ｂ）：無水酢酸、ピリジン、還流、６時間；ｃ）：濃Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、０℃、１時間；ｄ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｅ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流；ｆ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流、６時間］。
【００４６】
スキーム３
【化１５】
［ａ）：塩化スズ（II）二水和物、酢酸エチル、７０℃；ｂ）：１．亜硝酸ナトリウム、硫酸、０℃、１.５時間；２．シアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、水／酢酸エチル、０℃、４５分；ｃ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｄ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流；ｅ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流、６時間］。
【００４７】
スキーム４
【化１６】
［ａ）：氷酢酸／ピペリジン、ジクロロメタン、還流、１２時間；ｂ）：ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、２−プロパノール、還流、１２時間］。
【００４８】
本発明化合物は、鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予測され得なかった価値ある範囲の薬理学的効果を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および／または予防するための医薬としての使用に適切である。
【００４９】
本発明化合物は、様々な障害および疾患関連状態、特に血漿アルドステロン濃度の上昇を特徴とするかまたはそれに伴う障害の予防および／または処置に適切である。列挙され得る例は、特発性一次高アルドステロン症、副腎過形成および／または副腎腺腫および／または副腎（皮質）癌に伴う高アルドステロン症、肝硬変に伴う高アルドステロン症、心不全に伴う高アルドステロン症、および本態性高血圧に伴う高アルドステロン症である。
【００５０】
本発明化合物はまた、それらの作用機序ゆえに、心臓突然死で死亡する危険性が高い患者における心臓突然死の予防に適している。これらは、特に、例えば以下の疾患の一つに罹患した患者である：高血圧、心不全、冠動脈心疾患、安定性および不安定性狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心臓血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流障害、肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症および血管炎。
【００５１】
本発明化合物は、さらに浮腫形成、例えば肺浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、および例えば血栓溶解治療、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）および経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄の予防および／または処置に使用され得る。
【００５２】
さらに本発明化合物は、利尿剤としての使用および電解質障害、例えば高カルシウム血症に適切である。
【００５３】
さらに本発明化合物は、真性糖尿病および糖尿病続発症、例えば神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全、および慢性腎臓機能不全の予防および／または処置に使用され得る。
【００５４】
さらに本発明は、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防についての本発明化合物の使用に関する。
【００５５】
さらに本発明は、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とする本発明化合物の使用に関する。
【００５６】
さらに本発明は、本発明化合物の少なくとも１種の有効量を使用することによる、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００５７】
本発明化合物は、単独または、必要ならば他の有効成分と組み合わせて使用され得る。さらに本発明は、特に前述の疾患の処置および／または予防を目的とする、本発明化合物の少なくとも１種および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関するものである。組み合わせに適切な有効成分は、例えば、そして好ましくは、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム補給剤、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、例えばレボシメンダン、硝酸塩、抗凝固薬、抗不整脈薬、血管拡張剤および血栓溶解剤である。
【００５８】
さらに本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性で医薬上適切な補助剤と一緒に含む医薬、および前述の目的についてのその使用に関する。
【００５９】
本発明化合物は、全身および／または局所効果を有し得る。この目的の場合、それらは、適切な方法、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、口腔、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路で、またはインプラントまたはステントとして投与され得る。
【００６０】
本発明化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
【００６１】
経口投与に適切なのは、先行技術に従って機能し、迅速に、および／または改変された方法で本発明化合物を送達し、本発明化合物の結晶および／または非結晶および／または溶解形態を含む投与形態、例えば錠剤（例えば、胃液に耐用性であるか、または不溶性であるか、またはゆっくりと溶解し、本発明化合物の放出を制御するコーティングを有する非コーティングまたはコーティング錠剤）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／カシェ剤、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液である。
【００６２】
非経口投与は、吸収段階を回避（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）して、または吸収を封入（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）して行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態での注射および注入用調製物である。
【００６３】
他の投与経路に適切なのは、例えば、吸入用医薬形態（特に粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶液、スプレー；口腔、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム／カシェ剤またはカプセル剤、坐薬、耳および眼用調製物、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、新油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、泡沫、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００６４】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【００６５】
本発明化合物は、上記投与形態に変換され得る。これは、不活性、非毒性の医薬上適切な補助剤と混合することにより、自体公知の方法で行われ得る。これらの補助剤には、特に担体（例えば、微晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例、無機顔料、たとえば酸化鉄）および矯正着香剤および／または芳香剤がある。
【００６６】
一般的に、有効な結果を得るためには、非経口投与時に、体重に基づき約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの量を投与すると有利であることが判明している。経口投与時、用量は、体重に基づくと約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６７】
しかしながら、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、調製物のタイプ、および投与を行う時間または間隔に応じて、示された量から逸脱することが必要であり得る。すなわち、前述の最小量に満たない量で事足りる場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もあり得る。比較的大量を投与する場合、これらを１日当たり複数回の単用量で分配するのが賢明であり得る。
【００６８】
以下に例として挙げた実施態様により、本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されるわけではない。
【００６９】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に断らなければ、重量によるパーセンテージであり、部とあるは重量部である。溶媒比、希釈率および液体／液状溶液の濃度データは、それぞれの場合において体積に基づいている。
【実施例】
【００７０】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
【表１】
【００７１】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance ２７９５；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７２】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００ Series；ＵＶＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series １１００を備えたMicromass Quattro ＬＣＺ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７４】
方法４（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：６７０ｍｍ×４０ｍｍ、キラルセレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８０ｎｍ。
【００７５】
方法５（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：６７０ｍｍ×４０ｍｍ、セレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【００７６】
方法６（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：６７０ｍｍ×４０ｍｍ、セレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８０ｎｍ。
【００７７】
方法７（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：２５０ｍｍ×４.６ｍｍ、セレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル２：１；温度：２４℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ。
【００７８】
方法８（ＧＣ−ＭＳ）
器具：Micromass GCT、GC ６８９０；カラム：Restek RTX-35MS、３０ｍ×２５０μｍ×０.２５μｍ；ヘリウムによる一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；引入れ口：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【００７９】
典型的実施態様
構造上可能な場合、そして特に断らなければ、出発材料または中間体として使用されるアルケンは、Ｅ／Ｚ混合物形態である。
【００８０】
３−アミノクロトン酸エステルの一般的製造方法：
【化１７】
２当量の酢酸アンモニウムおよび０.９当量の氷酢酸を、トルエン中の適切なアセト酢酸エステルの溶液に加え、混合物を一晩水トラップにより還流下で攪拌する。冷却後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。それ以上精製せずに残渣を使用する。
【００８１】
実施例１
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
【００８２】
段階１ａ）：
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン
【化１９】
５４２ｇ（３.９ｍｏｌ）の２−ヒドロキシアセトフェノンを、２４時間、アセトン２.４リットル中の５９２ｇ（４.９ｍｏｌ）の臭化アリル、１０００ｇ（７.２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１３.２ｇ（７９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムと共に還流温度に加熱する。室温に冷却後、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をトルエンに溶かし、１０％強度の水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。濃縮後、６８９ｇ（理論値の９８％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H)。
【００８３】
段階１ｂ）：
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化２０】
１６０ｇ（０.９ｍｏｌ）の１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノンを、４時間金属浴中において２３０〜２４０℃で攪拌する。室温に冷却後、生成物を１４０℃および０.４ｍｂａｒで薄膜蒸発器により蒸留する。１５５ｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H)。
【００８４】
段階１ｃ）：
１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン
【化２１】
４０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）の１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを、１２０ｍｌのトルエンに溶かし、２.１７ｇ（５.６ｍｍｏｌ）のビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（II）を加える。反応混合物を１２０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、キーゼルグールで濾過し、溶媒を真空除去する。２０.９ｇ（理論値の９５％）の標記化合物を得、それ以上精製せずに次の段階で反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H)。
【００８５】
段階１ｄ）：
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化２２】
１２.５２ｇ（３１３.２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）を、アルゴン下１０℃で３００ｍｌの無水ＴＨＦ中に導入する。１８.４ｇ（１０４.４ｍｍｏｌ）の１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノンを懸濁液にゆっくりと滴下する。１５分後、９ｇ（１１４.９ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。それを３００ｍｌの水で加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、溶媒を真空中で除去する。残渣を２００ｍｌのメタノール中に取り、５０ｍｌの２０％強度塩酸と８０℃で３０分間加熱する。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を４００ｍｌの水と混合する。それをジクロロメタンで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ９８：２）により精製する。１０.５ｇ（理論値の５０.２％）の標記化合物を黄色油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)。
【００８６】
段階１ｅ）：
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化２３】
１８.５ｇ（６２.８ｍｍｏｌ）の２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オンを、４００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、−６０℃に冷却する。オゾンを反応溶液中に３０分間通す。次いで、ジメチルスルフィドを反応混合物に加える。室温に温めた後、溶媒を真空除去し、残渣を少量のメタノール中でスラリー化する。濾過後に残存する固体をジエチルエーテルから再結晶化する。９.１ｇ（理論値の７７.４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H)。
【００８７】
段階１ｆ）：
１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム
【化２４】
６.９ｇ（３００.９ｍｍｏｌ）のナトリウムをアルゴン下で３００ｍｌの無水メタノール中にゆっくり導入する。ナトリウムを完全に溶解させた後、２５ｇ（３００.９ｍｍｏｌ）の５−メチルイソキサゾールを５分にわたって滴下する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空除去後、生成物は無色固体となる。３１ｇ（理論値の９９％）を得、これをそれ以上精製せず使用する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H), 1.51 (s, 3H)。
【００８８】
段階１ｇ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８３.５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８９ｍｇ（理論値の４２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【００８９】
実施例２
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロペンチル
【化２６】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８９.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロペンチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。３５ｍｇ（理論値の１６％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.27 (s, 1H)。
【００９０】
実施例３
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化２７】
【００９１】
段階３ａ）：
３−オキソ酪酸シクロブチル
【化２８】
１１.８２ｇ（８３.２１ｍｍｏｌ）の２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび６ｇ（８３.２１ｍｍｏｌ）のシクロブタノールをアルゴン下で４時間トルエン（２５ｍｌ）中で還流温度で撹拌する。溶媒を真空除去する。１３ｇの黄色油状物を得、それ以上精製せず使用する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 5.03 (m, 1H)。
【００９２】
段階３ｂ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化２９】
６０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の４９.７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸シクロブチル、２６.２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび１９.１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。６４ｍｇ（理論値の５１％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.7 (q, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【００９３】
実施例４
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化３０】
７００ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを２０ｍｌの２−プロパノール中の５３６ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸プロピル、２０５ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび２２３ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で１６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。４６０ｍｇ（理論値の３２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【００９４】
実施例５
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化３１】
【００９５】
段階５ａ）：
３−オキソ酪酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化３２】
実施例３（段階３ａ）と同様にして、２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび２,２,２−トリフルオロエタノールから表題化合物を得る。
【００９６】
段階５ｂ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化３３】
６０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）ｏｆ２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の６０.１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸２,２,２−トリフルオロエチル、２６.２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび１９.１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１０３ｍｇ（理論値の７７％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H)。
【００９７】
実施例６
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化３４】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の６１.７ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸メチル、４３.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。室温に冷却後、結晶化した生成物を濾取し、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。９７ｍｇ（理論値の５２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.38 (s, 1H)。
【００９８】
実施例７
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３５】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の６９.１ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）のエチル３−オキソ酪酸、４３.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。室温に冷却後、結晶化した生成物を濾取し、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。４３ｍｇ（理論値の２２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H)。
【００９９】
実施例８
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化３６】
【０１００】
段階８ａ）：
５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化３７】
実施例１、段階ａ−ｅと同様にして、１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノンから表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (t, 3H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 10.57 (s, 1H)。
【０１０１】
段階８ｂ）：
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化３８】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７５.２８ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）のシクロブチル３−アミノブタ−２−エン酸および０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１２０.５ｍｇ（理論値の６０.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９８分；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (1H, s), 7.56 (1H, dd), 7.2 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.71 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.15 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.79 (1H, m), 1.63-1.31 (4H, m)。
【０１０２】
実施例９
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化３９】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.４５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。８８.１ｍｇ（理論値の４５.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９分；
MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.65 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 1.06 (3H, d), 0.7 (3H, d)。
【０１０３】
実施例１０
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化４０】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.４５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸プロピルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１１２.９ｍｇ（理論値の５８.７％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９２分；
MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.1 (1H, s), 3.77 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.31 (2H, m), 0.58 (3H, t)。
【０１０４】
実施例１１
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４１】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６２.６５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１２０.７ｍｇ（理論値の６５.１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７７分；
MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.54 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.07 (1H, s), 3.85 (2H, q), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 0.92 (3H, t)。
【０１０５】
実施例１２
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化４２】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、５５.８４ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸メチルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１２８.３ｍｇ（理論値の７１.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.61 (1H, s), 7.48 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 6.21 (1H, s), 5.04 (1H, s), 3.43 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.01 (3H, s)。
【０１０６】
実施例１３
５−（シクロブチルアセチル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４３】
【０１０７】
段階１３ａ）：
４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オン
【化４４】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして５−（シクロブチルメチル）−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして得られる］から製造を実施する。
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝７.０３分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
段階１３ｂ）：
５−（シクロブチルアセチル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４５】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、９２.９０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オンおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。得られる残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。４０.４ｍｇ（理論値の２０.５％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.18 (1H, s), 2.71 (1H, dd), 2.45 (1H, dd), 2.39 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.96-1.79 (2H, m), 1.78-1.59 (2H, m), 1.52-1.29 (2H, m)。
【０１０９】
実施例１４
４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４６】
【０１１０】
段階１４ａ）：
２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オン
【化４７】
３−メチル−５−（３−メチルブチル）イソキサゾール（３.９０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして合成］を８０ｍｌのエタノール中に導入し、酸化白金（ＩＶ）触媒（３９０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間大気圧水素下で水素化する（わずかに発熱反応）。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジ（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル３：１）でのクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を濃縮する。得られる残渣は油状物であり、これを短期間後、結晶化する。真空乾燥し、３.４１ｇ（理論値の８６％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H)
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝６.２１分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
段階１４ｂ）：
４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４８】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７５.３ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オンおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。黄色結晶を吸引濾過し、さらにＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。７５.２ｍｇ（理論値の３８.１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.12 (1H, s), 2.5-2.4 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.2-2.09 (1H, m), 2.0 (3H, s), 1.37-1.0 (3H, m)。
【０１１２】
実施例１５
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４９】
【０１１３】
段階１５ａ）：
５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オン
【化５０】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして、５−（２−シクロブチルエチル）−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46、310-313 (1973)と同様にして得られる］から製造を実施する。
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝７.８２分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
段階１５ｂ）：
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５１】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８１.１２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オンおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。黄色結晶を吸引濾過し、さらにＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。６０.２ｍｇ（理論値の２９.５％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 5.2 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.14-1.95 (4H, m), 1.85-1.6 (5H, m), 1.46-1.22 (5H, m)。
【０１１５】
実施例１６
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５２】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８２.４ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オン（実施例１４、段階ａ）および３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。４７ｍｇ（理論値の２２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 (m, 6H), 0.85 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０１１６】
実施例１７
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化５３】
【０１１７】
段階１７ａ）：
５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化５４】
実施例１、段階ａ−ｅと同様にして、１−（２,３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノンから表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 10.56 (s, 1H)。
【０１１８】
段階１７ｂ）：
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化５５】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.２３ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロブチルおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。黄色結晶を吸引濾過し、真空乾燥オーブン中で４０℃で乾燥させる。１０４.４ｍｇ（理論値の５４.９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (1H, s), 7.69 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.89-1.75 (1H, m), 1.65-1.42 (4H, m)。
【０１１９】
実施例１８
（４Ｓ）−５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化５６】
３８０ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル（実施例１７）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法４）：
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：１５０ｍｇ
Ｒｔ＝１.７１分.
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：１４５.１ｍｇ
Ｒｔ＝２.２６分；＞９９.５％ｅｅ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (1H, s), 7.69 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.8-4.66 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.25-2.09 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.89-1.72 (1H, m), 1.65-1.38 (4H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例１９
５−（シクロブチルアセチル）−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５７】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８５.４４ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オン（実施例１３、段階ａ）および０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。７０.９ｍｇ（理論値の３７.４４％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (1H, dd), 6.15 (2H, s), 5.32 (1H, s), 2.5 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.37-2.2 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.1-1.92 (2H, m), 1.92-1.55 (3H, m), 1.6-1.4 (2H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例２０
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５８】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７４.６１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オン（実施例１５、段階ａ）および０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。７１.２ｍｇ（理論値の３６.４％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.14 (1H, dd), 6.15 (1H, s), 5.98 (1H, s), 5.32 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.42-2.27 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.1-1.98 (1H, m), 1.98-1.68 (5H, m), 1.58-1.4 (3H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例２１
４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（３−メチルブタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
【０１２３】
段階２１ａ）：
２−アミノ−６−メチルヘプタ−２−エン−４−オン
【化６０】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして、４.５０ｇ（３２.３ｍｍｏｌ）の５−イソブチル−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして得られる］から得る。
収量：４.０２ｇ（８８％理論値の）
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝５.３０分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
段階２１ｂ）：
４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（３−メチルブタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化６１】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６３ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−メチルヘプタ−２−エン−４−オンおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。２０.９ｍｇ（理論値の１１.３６％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.2-7.1 (1H, m), 6.15 (1H, s), 5.9 (1H, s), 5.3 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.38-2.28 (1H, m), 2.12-1.96 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.78 (3H, d)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例２２
４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化６２】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.２５ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オン（実施例１４、段階ａ）および０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。８８.１ｍｇ（理論値の４６.３６％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.12 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.1 (1H, d), 5.34 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.2-2.08 (4H, m), 1.48-1.15 (4H, m), 0.8 (6H, d)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例２３
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６３】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６３.８８ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸プロピルおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。７４.６ｍｇ（理論値の４０.３５％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.47 (1H, s), 7.61 (1H, t), 6.25 (1H, s), 5.12 (1H, s), 3.87-3.72 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.39-1.28 (2H, m), 0.6 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例２４
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化６４】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６３.８８ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合させ、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１０５.９ｍｇ（理論値の５７.３％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (1H, s), 7.65 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.76-4.63 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 1.07 (3H, d), 0.74 (3H, d)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例２５
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６５】
【０１２９】
段階２５ａ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸プロピル
【化６６】
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸プロピル（１.５３ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷酢酸（０.７６ｍｌ、１３.２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０.１ｍｌ、１.０６ｍｍｏｌ）を加え、排水しながら還流温度に１８時間加熱する。冷却後、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２０ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去する。３.３ｇ（理論値の９９％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９２および２.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３０】
段階２５ｂ）：
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６７】
２０ｍｌの２−プロパノール中の２９５ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸プロピルの溶液を１２７.７１ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１５.８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合させ、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。生成物画分を濃縮後、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。８８.４ｍｇ（理論値の２０.７％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.28 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.49 (1H, s), 3.9 (2H, t), 2.5 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.48-1.35 (2H, m), 0.7 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例２６
（４Ｓ）−５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６８】
８２７ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル（実施例２５）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法５）：
【０１３２】
鏡像異性体１（４Ｓ配置）：
収量：３７１ｍｇ
Ｒｔ＝３.８５分；＞９８.１％ｅｅ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.35 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.5 (1H, s), 3.92 (2H, t), 2.53 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.48-1.38 (2H, m), 0.7 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
鏡像異性体２（４Ｒ配置）：
収量：３８８ｍｇ
Ｒｔ＝４.７５分。
【０１３４】
実施例２７
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化６９】
【０１３５】
段階２７ａ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチル
【化７０】
実施例２５（段階２５ａ）と同様にして２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸シクロブチル（１.６６ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。３.４ｇ（理論値の９８％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５および２.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
段階２７ｂ）：
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化７１】
３０ｍｌの２−プロパノール中の３４５ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチルの溶液を１４３.８５ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１７.８ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合させ、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。生成物画分の濃縮後、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。５０.９ｍｇ（理論値の１０.８％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.23-6.19 (2H, m), 5.49 (1H, s), 4.9-4.78 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.32-2.2 (1H, m), 2.2-2.04 (1H, m), 1.92-1.75 (1H, m), 1.7-1.48 (3H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例２８
（４Ｓ）−５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化７２】
４９７ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル（実施例２７）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法６）：
【０１３８】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：２５２ｍｇ
Ｒｔ＝４.００分。
【０１３９】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：２４５ｍｇ
Ｒｔ＝５.１７分；＞９９.５％ｅｅ
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.22 (1H, s), 5.48 (1H, s), 4.89-4.79 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.3-2.2 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.9-1.79 (1H, m), 1.68-1.6 (1H, m), 1.6-1.49 (2H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例２９
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７３】
【０１４１】
段階２９ａ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸エチル
【化７４】
実施例２５（段階２５ａ）と同様にして、２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１.０６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１３８ｍｇ、１.０６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。３０９ｍｇ（理論値の９７％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
段階２９ｂ）：
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７５】
３０ｍｌの２−プロパノール中の３１０ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）のエチル２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸溶液を１４０.４７ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１７.３８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合させ、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。生成物画分の濃縮後、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。５０.９ｍｇ（理論値の１０.８％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.28 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.48 (1H, s), 4.0 (2H, q), 2.5 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.04 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例３０
（４Ｓ）−５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７６】
８３０ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（実施例２９）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法７）：
【０１４４】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：３７７ｍｇ
Ｒｔ＝４.２８分。
【０１４５】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：３３９ｍｇ
Ｒｔ＝５.６９分；＞９９.５％ｅｅ.
【０１４６】
実施例３１
５−シアノ−４−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７７】
【０１４７】
段階３１ａ）：
６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化７８】
実施例１、段階ａ−ｅと同様にして、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンから表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.49 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H)。
【０１４８】
段階３１ｂ）：
２−［（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸エチル
【化７９】
実施例２５（段階２５ａ）と同様にして、６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２.１８ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１.３３ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。３.３０ｇ（理論値の９８％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８８および１.９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
段階３１ｃ）：
５−シアノ−４−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化８０】
１０ｍｌの２−プロパノール中の２３０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の２−［（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸エチル溶液を９８.３４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１２.２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合し、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。得られる結晶をさらに分取ＨＰＬＣにより精製する。２７.４ｍｇ（理論値の８.６９％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.32 (1H, s), 3.9 (2H, q), 2.4 (6H, s), 0.95 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例３２
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化８１】
【０１５１】
段階３２ａ）：
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン
【化８２】
ｎ−ヘキサン中の２０６.８ｍｌ（３３０.９ｍｍｏｌ）の１.６モルのｎ−ブチルリチウム溶液をゆっくり８００ｍｌの無水ＴＨＦ中の９７.３ｇ（２４０.７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムにアルゴン下で加える。混合物を室温で３時間撹拌する。後に、２００ｍｌの無水ＴＨＦ中の２０.０ｇ（１２０.３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルを反応混合物に滴下する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、沈殿したヨウ化リチウムを濾取する。濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールから結晶化する。２７ｇ（理論値の５６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
【０１５２】
段階３２ｂ）：
２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８３】
２７.５ｇ（６７ｍｍｏｌ）の１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノンを２００ｍｌの無水トルエン中で還流温度に加熱する。１３.７ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の酢酸無水物および１１.１ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のピリジンをこの溶液にゆっくり滴下する。反応混合物を次に還流温度に６時間加熱する。室温に冷却後、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→４：６）により精製する。７.５ｇ（理論値の６４％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H)。
【０１５３】
段階３２ｃ）：
２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８４】
２ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを１５ｍｌの濃硫酸に溶解させ、０℃で、温度が５℃を超えないように０.７ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）の発煙硝酸を加える。混合物を次に室温で１時間撹拌する。固体が沈殿するとすぐに反応混合物を氷水に注ぐ。これを濾取し、数回水および氷冷メタノールで洗浄する。２.３ｇ（理論値の９０.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０１５４】
段階３２ｄ）：
８−（ジブロモメチル）−２−メチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８５】
３５０ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを２０ｍｌのテトラクロロメタンに溶解し、６２５ｍｇ（３.５１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび２６.２ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の２,２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルと一緒に一晩、還流温度で加熱する。室温に冷却後、沈殿した固体を濾取し、捨てる。濾液を真空濃縮し、残渣をそれ以上精製せずに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６。
【０１５５】
段階３２ｅ）：
２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化８６】
１７５ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の８−（ジブロモメチル）−２−メチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを１５ｍｌのアセトニトリル中のモレキュラー・シーブと１５１ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドと一緒に一晩還流温度に加熱する。珪藻土を介する濾過後、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２３ｍｇ（理論値の２４％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４
【０１５６】
段階３２ｆ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化８７】
３２ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）の２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを３ｍｌの２−プロパノール中の１９.７ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）のアセト酢酸イソプロピル、１１.２６ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび８.２４ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１３ｍｇ（理論値の２２.３％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 9.38 (s, 1H)。
【０１５７】
実施例３３
５−シアノ−４−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化８８】
【０１５８】
段階３３ａ）：
５−アミノ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８９】
１.７８ｇ（８.１２ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３２、段階ｃ）を７０ｍｌの酢酸エチル中の９.１６ｇ（４０.６ｍｍｏｌ）の塩化スズ（II）二水和物と７０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９−１０に調節する。珪藻土を介する濾過後、有機相を分離し、水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空除去する。１.５ｇ（理論値の９９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.17 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H)。
【０１５９】
段階３３ｂ）：
２,８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル
【化９０】
０.２ｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを５ｍｌの４５％強度の硫酸に溶解させ、０℃に冷却する。５ｍｌの水中の０.１１ｇ（１.６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウム溶液を次に温度が５℃を超えないような方法で滴下する。混合物を０℃で９０分間撹拌し、次に重炭酸ナトリウムで中和する。０℃に冷却し、５０ｍｌの酢酸エチル層で覆った、１０ｍｌの水中の０.１２ｇ（１.３７ｍｍｏｌ）のシアン化銅（Ｉ）および０.０７ｇ（１.５８ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウム溶液を加える。混合物を０℃で４５分間撹拌する。反応混合物を次に珪藻土を介して濾過する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空除去する。０.１４ｇ（理論値の６７％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００。
【０１６０】
段階３３ｃ）：
８−（ジブロモメチル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル
【化９１】
１４２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリルを２０ｍｌのテトラクロロメタンに溶解させ、２７９ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび１１.７ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の２,２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルと還流温度下で一晩加熱する。室温に冷却後、沈殿した固体を濾取し、捨てる。濾液を真空濃縮し、残渣をそれ以上精製せず反応させる。
【０１６１】
段階３３ｄ）：
８−ホルミル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル
【化９２】
２６０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の８−（ジブロモメチル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリルを１５ｍｌのアセトニトリル中のモレキュラー・シーブと１８７ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドと一緒に還流温度で一晩加熱する。珪藻土を介する濾過後、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２３ｍｇ（理論値の１５％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４.
【０１６２】
段階３３ｅ）：
５−シアノ−４−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化９３】
２１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の８−ホルミル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリルを２ｍｌの２−プロパノール中の１４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）のアセト酢酸イソプロピル、８ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび６ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の酢酸に溶かし、アルゴン下で６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８.８ｍｇ（理論値の２２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４。
【０１６３】
実施例３４
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチル
【化９４】
【０１６４】
段階３４ａ）：
３−オキソ酪酸シクロブチルメチル
【化９５】
４.６１ｍｌ（３５.１７ｍｍｏｌ）の２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび３.３２ｍｌ（３５.１７ｍｍｏｌ）のシクロブチルメタノールをトルエン（２０ｍｌ）中でアルゴン下で４時間還流温度で撹拌する。溶媒を次に真空除去する。７.５１ｇの黄色油状物を得、それ以上精製せず使用する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65-1.92 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.03 (d, 2H)。
【０１６５】
段階３４ｂ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチルメチル
【化９６】
２５ｍｌの無水ジクロロメタン中の７００ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、７６０ｍｇ（４.４６ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸シクロブチルメチル、５３μｌ（０.９３ｍｍｏｌ）の酢酸および９２μｌ（０.９３ｍｍｏｌ）のピペリジンに４Åモレキュラー・シーブ（１.５ｇ）を加え、２４時間還流温度に加熱する。冷却後、懸濁液を吸引濾過し、濾液を続けて飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９６２ｍｇ（理論値の７６％）の表題化合物をＥ／Ｚ混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１２および２.２９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０１６６】
段階３４ｃ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチル
【化９７】
６６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチルメチルを３ｍｌのエタノール中の１６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の３−アミノブタ−２−エンニトリルに溶解させ、アルゴン下で２４時間還流温度に加熱する。懸濁液を冷却し、吸引濾過し、残った固体をメタノールで洗浄する。４５ｍｇ（理論値の５７％）の表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 9.35 (s, 1H)。
【０１６７】
実施例３５
５−シアノ−６−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化９８】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の１０５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸イソプロピル、４３.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび４６μｌ（０.７９ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。この方法で得られた主な生成物を酢酸で一晩還流温度で撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。７５ｍｇ（理論値の３３％）の表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.26 (br. s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H)。
【０１６８】
実施例３６
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化９９】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを３ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび３０μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９３ｍｇ（理論値の４６％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.64 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０１６９】
実施例３７
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１００】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを３ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８８.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オン（実施例１５、段階ａ）および３０μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。６１ｍｇ（理論値の２８％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22-1.46 (m, 5H), 1.60-1.85 (m, 5H), 1.95-2.14 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０１７０】
実施例３８
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル
【化１０１】
６０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを２ｍｌの２−プロパノール中の６３ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび１８μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８９ｍｇ（理論値の６４％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 (d, 1.5H), 1.25 (d, 1.5H), 2.01 (s, 3H), 2.37 (t, 6H), 5.13 (s, 0.5H), 5.14-5.26 (m, 1H), 5.19 (s, 0.5H), 6.26 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 7.40 (t, 0.5H), 7.43 (t, 0.5H), 7.54 (dd, 0.5H), 7.57 (dd, 0.5H), 7.87 (dd, 0.5H), 7.90 (dd, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 9.54 (s, 0.5H)。
【０１７１】
実施例３９
（４Ｓ）−５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１０２】
５３６ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（実施例７）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する［カラム：Chiralpak AS-H、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール３：１（ｖ／ｖ）＋０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０１７２】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：１９７ｍｇ
Ｒｔ＝５.２４分。
【０１７３】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：１９３ｍｇ
Ｒｔ＝６.４９分；＞９９.５％ｅｅ。
【０１７４】
実施例４０
（４Ｓ）−５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化１０３】
４３０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル（実施例４）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する［カラム：Chiralpak AD-H、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール３：１（ｖ／ｖ）＋０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０１７５】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：１５１ｍｇ
Ｒｔ＝４.１９分。
【０１７６】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：１４０ｍｇ
Ｒｔ＝６.００分；＞９９.５％ｅｅ。
【０１７７】
実施例４１
５−（シクロペンチルアセチル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１０４】
【０１７８】
段階４１ａ）：
４−アミノ−１−シクロペンチルペンタ−３−エン−２−オン
【化１０５】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして、５−（シクロペンチルメチル）−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして得る］から製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 9.51 (br. s, 1H)。
【０１７９】
段階４１ｂ）：
５−（シクロペンチルアセチル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１０６】
１５０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを４ｍｌの２−プロパノール中の８４ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、１３３ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロペンチルペンタ−３−エン−２−オンおよび６８μｌ（１.１９ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。冷却後、懸濁液を吸引濾過し、残った固体をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄する。２４０ｍｇ（理論値の７５％）の表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.79 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.46 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.09 (s + m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.49 (s + m, 4H), 5.37 (s, 1H), 5.83 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H)。
【０１８０】
Ｂ.薬理学的活性の評価
略語：
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＦＣＳ 胎児ウシ血清
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
【０１８１】
本発明化合物の有利な薬理学的特性は、以下の検定法で証明され得る：
１．他のステロイドホルモン受容体と比べた阻害性ＭＲ活性およびＭＲ選択性を測定するための細胞インビトロ検定法
ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）のアンタゴニストを同定し、組換えセルラインを採用して本明細書記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、ハムスター卵巣上皮細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯ Ｋ１、ＡＴＣＣ：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア２０１０８、米国）に由来する。
【０１８２】
ヒトステロイドホルモン受容体のリガンド結合ドメインを、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させている確立されたキメラ系を、このＣＨＯ Ｋ１セルラインで使用する。この方法で作製されたＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを、ＣＨＯ細胞においてリポーター構築物によりコトランスフェクションし、安定して発現させる。
【０１８３】
クローニング：
ＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを生成するため、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratageneから）からのＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）を、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ、アミノ酸７３４〜９８５）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ、アミノ酸４４３〜７７７）、プロゲステロン受容体（ＰＲ、アミノ酸６８０〜９３３）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ、アミノ酸６６７〜９１９）のＰＣＲ増幅リガンド結合ドメインと共にベクターｐＩＲＥＳ２（Clontechから）へクローン化する。チミジンキナーゼプロモーターのＧＡＬ４結合部位上流の５コピーを含むリポーター構築物は、それぞれの特異的アゴニスト、アルドステロン（ＭＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびジヒドロテストステロン（ＡＲ）によるＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合後に蛍ルシフェラーゼ（フォチナス・ピラリス、Photinus pyralis）の発現を誘導する。
【０１８４】
検定手順：
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲおよびＡＲ細胞を、検定前日に９６−（または３８４−または１５３６−）ウェルのマイクロタイタープレートにおける培地（Optimem、２.５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で培養し、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）中で維持する。検定当日、試験すべき物質を上記培地中に取り、細胞に加える。試験物質添加の約１０〜３０分後、ステロイドホルモン受容体のそれぞれの特異的アゴニストを加える。５〜６時間のさらなるインキュベーション期間後、ビデオカメラの助けを借りてルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定された相対光単位は、Ｓ字状刺激曲線を形成する。GraphPad PRISMコンピュータープログラム（バージョン３.０２）の助けを借りてＩＣ５０値を計算する。
【０１８５】
表Ａは、具体例としての代表的化合物のＩＣ５０値（ＭＲ）を示す。
表Ａ
【表２】
【０１８６】
２．Ｌ型カルシウムチャネルへの可能な結合活性を測定するインビトロ検定法
ウィスターラットの大脳皮質の膜調製物は、標準検定法として文献［Ehlert,F.J., Roeske,W.R., Itoga E., Yamamura,H.I., Life Sci.30, 2191-2202(1982);Gould,R.J., Murphy,K.M.M., Snyder,S.H., Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 79、3656-3660］で詳述されている放射性結合検定法用の出発物質であり、民間のサービス提供者（例、MDS Pharma Services）との契約による研究で使用される。この結合検定法では、ＤＭＳＯ中の試験化合物の系列希釈液を、２５℃で典型的には９０分間、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.７中において膜調製物およびトリチウム標識リガンドニトレンジピン（０.１ｎＭ）とインキュベーションし、試験化合物の特異的結合を、特異的に置換された、放射性標識リガンドを定量することにより測定する。非線型回帰分析により、ＩＣ５０値を測定する。
【０１８７】
ジヒドロピリジン型の慣用的カルシウムアンタゴニスト、例えばニトレンジピンに関するこのＬ型カルシウムチャネル結合検定法で測定されたＩＣ５０値は、０.３ｎＭであり、本明細書記載の本発明化合物の試験例についてのＩＣ５０値はほぼ０.８〜５μＭの範囲であることから、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和力は、少なくとも１０００倍の率で低減化されている。Ｌ型カルシウムチャネルについての残余結合親和力が上記のごとく低い化合物が、インビボにおいてＬ型カルシウムチャネルにより伝達される著しい血行力学的効果を示すことはない。
【０１８８】
３．試験化合物の可能なカルシウムチャネル−アゴニスト的または−アンタゴニスト的効果の機能的特性確認のためのインビトロ検定法：摘出ウサギ大動脈の塩化カリウム誘導刺激
雄のニュージーランド白ウサギの新たに分離した胸大動脈を取り出し、周囲組織を取り除く。次いで、長さ２ｍｍの大動脈輪を、３７℃に加熱したクレブス−ヘンゼライト溶液と共に１０ｍｌの臓器部分中４ｇの初期緊張下におく。４５分間隔で４回４０ｍＭのＫＣｌ（最大レベル下の収縮）および１５ｍＭのＫＣｌ（最小収縮）により収縮を誘導することにより、血管を徐々に伸ばし、安定した静止張力を生じさせる。各収縮の後、一連の１１洗浄サイクルを行い、再び先の緊張を加えながら３０分の静止期間をおく。４回のプレ-ラン後、それ以上緊張を加えずに、試験物質を、静止期間開始時にそれぞれの場合における臓器浴に加える。試験物質の濃度を、４回の後続収縮の各々について１０倍の率で高める。効果を計算するため、ベースライン張力および４回目のプレ-ラン収縮に関する値間の差異を１００％に設定し、後続の収縮ピークとこの値との相関関係を明らかにする。この実験手順により、試験物質のカルシウム−アゴニスト的効果（最大レベル下の収縮で微増、最小収縮で大きな増加）およびカルシウム−アンタゴニスト的効果（最大レベル下の収縮で低下、最小収縮で大きな低下）を識別することが可能となる。
【０１８９】
摘出臓器に対するこの機能的検定法においてジヒドロピリジン型の慣用的カルシウムアンタゴニスト、例えばニフェジピンについて測定されたＩＣ５０は、０.１ｎＭ〜０.４ｎＭであり、本明細書記載の本発明化合物の試験例についてのＩＣ５０値は、ほぼ４〜２５μＭの範囲であることから、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和力は、少なくとも１００００倍の率で低減化されている。Ｌ型カルシウムチャネルについての残余結合親和力が上記のごとく低い化合物が、インビボにおいてＬ型カルシウムチャネルにより伝達される著しい血行力学的効果を示すことはない。
【０１９０】
４．心臓血管効果を検出するインビボ検定法：代謝ケージにおける覚醒ラットに関する利尿試験
ウィスターラット（体重２５０〜３５０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水へ自由に接近できる状態で保つ。試験開始の約７２時間前から、通常の飼料ではなく塩化ナトリウム含有率が０.０２％の減塩飼料（ssniff R/M-H、０.０２％Ｎａ含有１０ｍｍ、Ｓ０６０２−Ｅ０８１、ssniff Spezialdiaten GmｂH、Ｄ−５９４９４ ゾースト）のみを動物に与える。試験中、動物をこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、Ｄ−８２３８３ ホーヘンペイシェンベルグ）に、約２４時間、減塩飼料および飲用水には自由に近づける状態で単独収容する。試験開始時、試験すべき物質を、体重に基づき０.５ｍｌ／ｋｇの容量の適切な溶媒で胃管栄養法により動物の腹部に投与する。対照動物には溶媒のみを与える。対照および物質試験を同日に平行して実施する。対照群および物質投与群は、各々３〜６動物により構成される。試験中、動物が排泄した尿を、ケージの基部に設けた受け容器に連続的に集める。単位時間当たりの尿量を、各動物について別々に測定し、尿中に排泄されたナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、標準的炎光光度計測定法により測定する。ナトリウム／カリウム比を、物質の効果の尺度として測定結果から算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後８時間以下の期間（昼間）および試験開始後８〜２４時間の期間（夜間）である。改変した試験デザインでは、尿を集め、日中２時間間隔で測定する。この目的にとって十分な量の尿を入手するため、試験開始時、次いで２時間間隔で動物には規定量の水を胃管栄養法により与える。
【０１９１】
Ｃ．医薬組成物の実施態様
本発明化合物は、以下の方法で医薬製品に変換され得る：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦから、ルドビヒシャーフェン、ドイツ国）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１９２】
製法：
本発明化合物、乳糖およびスターチの混合物を、水中ＰＶＰの５％強度の溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的打錠機で打錠する（錠剤の形については上記参照）。打錠についてのガイドラインの打錠力は１５ｋＮである。
【０１９３】
経口投与され得る懸濁液
組成：
１０００ｍｇの本発明化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（ＦＭＣからキサンタンガム、ペンシルベニア、米国）および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０１９４】
製法：
Rhodigelを、エタノールに懸濁し、本発明化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約６時間攪拌する。
【０１９５】
経口投与され得る溶液：
組成：
５００ｍｇの本発明化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０１９６】
製法：
本発明化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら懸濁する。本発明化合物が完全に溶解するまで攪拌工程を続行する。
【０１９７】
静注溶液：
本発明化合物を、飽和溶解度未満の濃度で生理学的に許容される溶媒（例、等張性塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶かす。溶液を滅菌濾過し、これを用いて滅菌した発熱物質不含有注射容器に充填する。
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規４−クロメノニル−１,４−ジヒドロピリジンカルボニトリル類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防を目的とするそれらの使用、疾患、特に心臓血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、末端ネフロンの上皮でナトリウム保持およびカリウム分泌を促進することにより、体液および電解質ホメオスタシスの維持に際して重要な役割を演じ、その結果、細胞外液量を一定に保ち、それによって血圧を調節する一因となっている。これ以外に、アルドステロンは、心臓および血管系の構造および機能に対する直接的効果を示すが、その根底にある機構についてまだ完全には解明されていない［R.E.Booth, J.P.Johnson, J.D.Stockand, Adv.Physiol.Educ.26(1), 8-20(2002)］。
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その生成は、実質的には腎臓血流しだいで間接的に調節される。腎臓血流の減少が起これば、循環血液中への酵素レニンの腎臓における放出が誘導される。次いで、これは、アンギオテンシンIIの形成を活性化し、一方で動脈血管に対する収縮効果をもたらすが、他方では副腎皮質におけるアルドステロンの形成を刺激する。すなわち、腎臓は、循環血液中において血圧センサー、すなわち間接的体積センサーとして作用し、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系を介して、一方では血圧を増加させ（アンギオテンシンII効果）、他方では腎臓におけるナトリウムおよび水の再吸収増加によって血管系の充填状態を再均衡させることにより体積の重大な損失を打ち消す（アルドステロン効果）。
【０００４】
この制御系は、様々な形で病理学的に損傷を被り得る。すなわち、腎臓血流の慢性的縮小（例えば、心不全およびそれにより誘発される静脈系における血液のうっ血の結果として）は、アルドステロンの慢性的な過剰放出をまねく。次いで、血液容積が膨張することによる、心臓への液量の過剰供給を通して心臓の脆弱さが増す。息切れおよび端部における浮腫形成を伴う肺でのうっ血、腹水および胸水がその結果であり得る；腎臓血流はさらに低下する。さらに、過度のアルドステロン作用は、血液および細胞外体液におけるカリウム濃度の低下をまねく。以前他の機会に損傷を受けたことのある心筋では、危険最小レベル未満の偏差がある場合でも致命的な結果を伴う心臓不整脈が誘発され得る。これは、心不全患者で頻繁に起こる心臓突然死の主原因の一つであると思われる。
【０００５】
さらに、アルドステロンはまた、典型的には心不全で観察される若干の心筋リモデリング過程に関与するとも考えられている。すなわち、高アルドステロン症は、本来様々なタイプの損傷、例えば心筋梗塞、心筋炎または高血圧により誘導され得る心不全の病因および予後における決定的要素である。この仮定は、アルドステロンアンタゴニストの使用を通して慢性心不全および急性心筋梗塞後の患者群に対する広範な臨床試験において全体的死亡率の著しい減少があったという事実により裏付けられる［B.Pitt、F.Zannad, W.J.Remme et al., N.Engl.J.Med.341, 709-717(1999);B.Pitt, W.Remme, F.Zannad et al., N.Engl.J.Med.348, 1309-1321(2003)］。心臓突然死の発生率を低下させることにより特にこれを達成することが可能であった。
【０００６】
最近の研究によると、かなりの数の本態性高血圧患者は、血漿アルドステロン濃度の非生理学的上昇を呈することも見出されている［N.M.Kaplan, The current epidemic of primary aldosteronism : Causes and consequences, J.Hypertens.22, 863-869(2004)］。この高アルドステロン症の原因およびそれに罹患した者が心臓突然死による死亡または心不全の発現に関して特別危険な群を代表しているか否かは未知である。しかしながら、本態性高血圧に関連して診断された高アルドステロン症は、原因に関する、および予防的に時間を費やす価値のある治療についての出発点を提供すると仮定される。
【０００７】
血漿アルドステロン濃度の上昇に典型的に伴う別の病理学的状態は、進行した肝硬変である。この症例におけるアルドステロン上昇の誘因は、主として肝機能の損傷から生じる制限されたアルドステロン分解である。容積過負荷、浮腫および低カリウム血症は、典型的結果であり、これらはアルドステロンアンタゴニストによる臨床的実践で有効に軽減され得る。
【０００８】
上記で詳述した高アルドステロン症のあまり一般的には見られないタイプは、障害が副腎それ自体のホルモン生産細胞で見出されるか、またはその数または質量が過形成または増殖を通して増加している病理学的状態である。副腎皮質の腺腫または広汎性過形成は、コン症候群と称される一次高アルドステロン症の最も一般的な原因である。この場合にも優先されるのは、罹患組織の外科的除去のほかに、アルドステロンアンタゴニストによる医学療法である［H.A.Kuhn, and J.Schirmeister(Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer Verlag, Berlin, 1982］。
【０００９】
アルドステロンの作用は、標的細胞での細胞内位置を占める鉱質コルチコイド受容体により伝達される。現在までのところ利用可能なアルドステロンアンタゴニストは、アルドステロンそれ自体と同様、塩基性ステロイド構造を有する。上記ステロイド系アンタゴニストの効用は、他のステロイドホルモン受容体との相互作用により制限され、場合によっては、重大な副作用、例えば女性化乳房および不能症および治療の中止をまねくこともある［M.A.Zaman, S.Oparil, D.A.Calhoun, Nature Rev.Drug Disc., 1、621-636(2002)］。
【００１０】
鉱質コルチコイド受容体について選択性の高い強力な非ステロイド系アンタゴニストを用いることにより、このプロファイルの副作用を回避し、独特な治療上の利益を獲得できる可能性が生じる。
【００１１】
障害、特に心臓血管障害の処置用の選択的鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして使用され得る新規化合物を提供することは、本発明の目的である。
【００１２】
クロモネ−およびチオクロモネ−置換１,４−ジヒドロピリジンは、強心薬および抗低血圧薬としてドイツ国特許第３３１１００３−Ａ１号およびドイツ国特許第３３１１００５−Ａ１号に報告されている。冠動脈活性をもつ４−アリール−１,４−ジヒドロピリジン誘導体は、ドイツ国特許出願第２００３１４６号に開示されている。欧州特許第０２２３７４４−Ａ２号は、カルシウムアンタゴニストとして２−フェニルクロモネ−置換１,４−ジヒドロピリジンジエステルを主張している。カルシウム拮抗活性を有する４−キサンテノニル−１,４−ジヒドロピリジンは、Arzneim. Forsch.42(6), 797-801(1992)に報告されている。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ａは、結合またはＯであり、
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、そして
Ｒ５は、水素またはフッ素である］
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１４】
式（Ｉ）により包含され、後記で挙げられている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないものとして、本発明化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、後記で挙げられている式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、実施態様として後記で挙げられている化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明化合物は、それらの構造しだいで、立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性体的に純粋な構成成分は、公知方法で鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から単離され得る。
【００１６】
本発明化合物が互変異性体形態を呈し得る場合、本発明は互変異性体形態を全て包含する。
【００１７】
本発明の目的にとって好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体医薬用には不適切であるが、例えば本発明化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含される。
【００１８】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１９】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、慣用的塩基の塩類、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【００２０】
本発明の目的に関する溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位結合により錯体を形成する本発明化合物の形態をいう。水和物は、配位結合が水により形成されている溶媒和物の特殊形態である。本発明の目的のために好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２１】
さらに本発明は、本発明化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」の語は、それ自体生物学的に活性または不活性であり得るが、体内での滞留期間中に本発明化合物に（例えば代謝または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００２２】
本明細書において、特に断らなければ、置換基は以下の意味を有するものとする：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本明細書では、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基が好ましい。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられ得る。
【００２３】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルは、本明細書では、それぞれ３〜７個、３〜５個の炭素原子を有する飽和単環状シクロアルキル基を表す。３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキル基が好ましい。例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられ得る。
【００２４】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本明細書では、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表す。例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられ得る。
【００２５】
ハロゲンは、本明細書ではフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００２６】
本発明化合物における基が置換されている場合、基は、特に断らなければ、１回またはそれ以上の回数置換され得る。本明細書において、複数回出てくる基は全て、相互に独立した意味を有する。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換は極めて好ましい。
【００２７】
好ましいのは、
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ａが、結合またはＯであり、
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換され得る（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはメチルであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２８】
特に好ましいのは、
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
ＡがＯであり、
Ｒ３がエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−（トリフルオロメチル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２９】
特に好ましいのは、
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ａが結合であり、
Ｒ３がイソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、２−（シクロブチル）エチルまたは２−（シクロペンチル）エチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３０】
特に重要なのは、ジヒドロピリジン環の４位でＳ配置を有する式（Ｉ−Ａ）
【化２】
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する］
で示される化合物に結合している。
【００３１】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望に応じ、基について示された特定の組み合わせとは関係なく、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【００３２】
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組み合わせが、極めて好ましい。
【００３３】
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造方法であって、式（II）
【化３】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］式（III）
【化４】
（式中、Ｒ１は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物、および式（IV）
【化５】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物と、１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化６】
（式中、Ｒ１は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物、および式（VI）
【化７】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物と１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｃ］２段階工程で、まず、式（III）で示される化合物により式（VII）
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（IV）で示される化合物と第２工程で反応させるか、または
［Ｄ］２段階工程で、まず式（VI）で示される化合物により式（VIII）
【化９】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（Ｖ）で示される化合物と第２工程で反応させることを特徴とする方法に関するものであり、生成した式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には当業者に周知の方法によりそれらの鏡像体および／またはジアステレオマーに分離し、式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には適切な（ｉ）溶媒および／または（ii）塩基または酸によりその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００３４】
これらの方法の変形では、適切な場合には、まず基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３についての容易に開裂され得るカルボン酸エステルを使用し、次いで当業者に周知の方法により開裂し、適切なアルコールと反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることも可能である。
【００３５】
工程［Ａ］および［Ｂ］、および工程［Ｃ］および［Ｄ］の第２段階における反応は、一般的に、適切な場合には酸または塩基の存在下において、大気圧下、＋２０℃〜溶媒沸点間の温度範囲で、不活性溶媒中で行われる。
【００３６】
この目的にかなう不活性溶媒の例には、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、トルエンまたは氷酢酸がある。反応は、好ましくは大気圧下、エタノールまたはイソプロパノール中においてそれぞれの還流温度で実施される。
【００３７】
工程［Ａ］および［Ｂ］における反応は、好ましくは酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で実施される。酢酸の付加が特に好ましい。
【００３８】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第２段階における反応は、適切な場合には塩基の存在下で行われる。この目的にかなう適当な例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、またはアルコキシド、例えば、ナトリウムもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムもしくはカリウムエトキシドまたはナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
【００３９】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第１段階における反応は、一般的に、適切な場合には塩基および／または酸の存在下、＋２０℃〜溶媒沸点間の温度範囲で大気圧下、不活性溶媒中で行われる。
【００４０】
この場合、適切な不活性溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンまたは１,２−ジクロロエタン、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、ピリジン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはヘキサンである。反応は、好ましくは大気圧下、ジクロロメタンまたはトルエン中においてそれぞれの還流温度で行われる。
【００４１】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第１段階における反応は、好ましくは、塩基としてピペリジンまたはピリジンおよび／または脱水剤、例えば分子ふるいと組み合わせて酸の存在下において実施される。適切な酸の例は、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。それは、特に好ましくは、分子ふるいと連係的に酢酸ピペリジニウムの付加の反応により実施される。
【００４２】
式（II）の化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法と類似した方法、例えば式（IX）
【化１０】
（式中、Ｒ４およびＲ５は各々前記の意味を有する）
で示される化合物のオゾン分解により、
または式（Ｘ）
【化１１】
（式中、Ｒ４およびＲ５は各々前記の意味を有する）
で示される化合物のモノ−またはジブロモ化によって、式（XI）または（XII）
【化１２】
（式中、Ｒ４およびＲ５は各々前記の意味を有する）
の化合物を得、それに続いてＮ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドと反応させることにより製造され得る。式（IX）および（Ｘ）で示される出発化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により得られる[例えば、（IX）および反応（IX）→（II）については、ａ）S.G.Jagadeesh et al., Synth. Commun.31(10), 1547-1557(2001)；ｂ）ドイツ国特許第３３１１００５−Ａ１号およびそこに引用されている文献；（Ｘ）および反応（Ｘ）→（XI）／（XII）→（II）についてはａ）P.Babin et al., Tetrahedron 37、1131-1139(1981)；ｂ）H.J.Bestmann, G.Schade, Chem.Lett., 997-998(1983)；ｃ）J.I.Ubeda et al., Heterocycles 38, 2677-2690(1994)；ｄ）R.J.Chambers et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 8, 3577-3582(1998)参照；スキーム１−３も参照]。
【００４３】
式（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）で示される化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により製造され得る[Ａが結合である（ＩＶ）の製造のために、例えば、C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)；１,４−ジヒドロピリジンの合成については、D.M.Stout, A.I.Meyers, Chem.Rev.1982, 82,223-243；H.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1977、1888；H.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1977, 1895およびH.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1976, 1762も参照]。
【００４４】
本発明化合物の製造は、以下の合成スキームにより説明され得る：
スキーム１
【化１３】
［ａ）：臭化アリル、炭酸カリウム、触媒的ヨウ化カリウム、アセトン、還流；ｂ）：２３０℃、４時間；ｃ）：ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（II）、トルエン、１２０℃、１６時間；ｄ）：アセチルクロリド、水素化ナトリウム、ＴＨＦ、１０〜２５℃、１６時間；ｅ）：１.オゾン、ジクロロメタン、−６０℃、３０分；２．ジメチルスルフィド；ｆ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流、４−１０時間］。
【００４５】
スキーム２
【化１４】
［ａ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流；ｂ）：結晶化によるジアステレオマー分離；ｃ）：ＤＢＵ、酢酸エチル、ＲＴ、８時間；ｄ）：１,１’−カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ、５０℃、６時間；ｅ）：還流、３時間］。
［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、６０℃、３時間；ｂ）：無水酢酸、ピリジン、還流、６時間；ｃ）：濃Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、０℃、１時間；ｄ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｅ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流；ｆ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流、６時間］。
【００４６】
スキーム３
【化１５】
［ａ）：塩化スズ（II）二水和物、酢酸エチル、７０℃；ｂ）：１．亜硝酸ナトリウム、硫酸、０℃、１.５時間；２．シアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、水／酢酸エチル、０℃、４５分；ｃ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｄ）：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、アセトニトリル、還流；ｅ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流、６時間］。
【００４７】
スキーム４
【化１６】
［ａ）：氷酢酸／ピペリジン、ジクロロメタン、還流、１２時間；ｂ）：ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、２−プロパノール、還流、１２時間］。
【００４８】
本発明化合物は、鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予測され得なかった価値ある範囲の薬理学的効果を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および／または予防するための医薬としての使用に適切である。
【００４９】
本発明化合物は、様々な障害および疾患関連状態、特に血漿アルドステロン濃度の上昇を特徴とするかまたはそれに伴う障害の予防および／または処置に適切である。列挙され得る例は、特発性一次高アルドステロン症、副腎過形成および／または副腎腺腫および／または副腎（皮質）癌に伴う高アルドステロン症、肝硬変に伴う高アルドステロン症、心不全に伴う高アルドステロン症、および本態性高血圧に伴う高アルドステロン症である。
【００５０】
本発明化合物はまた、それらの作用機序ゆえに、心臓突然死で死亡する危険性が高い患者における心臓突然死の予防に適している。これらは、特に、例えば以下の疾患の一つに罹患した患者である：高血圧、心不全、冠動脈心疾患、安定性および不安定性狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心臓血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流障害、肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症および血管炎。
【００５１】
本発明化合物は、さらに浮腫形成、例えば肺浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、および例えば血栓溶解治療、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）および経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄の予防および／または処置に使用され得る。
【００５２】
さらに本発明化合物は、利尿剤としての使用および電解質障害、例えば高カルシウム血症に適切である。
【００５３】
さらに本発明化合物は、真性糖尿病および糖尿病続発症、例えば神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全、および慢性腎臓機能不全の予防および／または処置に使用され得る。
【００５４】
さらに本発明は、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防についての本発明化合物の使用に関する。
【００５５】
さらに本発明は、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とする本発明化合物の使用に関する。
【００５６】
さらに本発明は、本発明化合物の少なくとも１種の有効量を使用することによる、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００５７】
本発明化合物は、単独または、必要ならば他の有効成分と組み合わせて使用され得る。さらに本発明は、特に前述の疾患の処置および／または予防を目的とする、本発明化合物の少なくとも１種および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関するものである。組み合わせに適切な有効成分は、例えば、そして好ましくは、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム補給剤、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、例えばレボシメンダン、硝酸塩、抗凝固薬、抗不整脈薬、血管拡張剤および血栓溶解剤である。
【００５８】
さらに本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性で医薬上適切な補助剤と一緒に含む医薬、および前述の目的についてのその使用に関する。
【００５９】
本発明化合物は、全身および／または局所効果を有し得る。この目的の場合、それらは、適切な方法、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、口腔、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路で、またはインプラントまたはステントとして投与され得る。
【００６０】
本発明化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
【００６１】
経口投与に適切なのは、先行技術に従って機能し、迅速に、および／または改変された方法で本発明化合物を送達し、本発明化合物の結晶および／または非結晶および／または溶解形態を含む投与形態、例えば錠剤（例えば、胃液に耐用性であるか、または不溶性であるか、またはゆっくりと溶解し、本発明化合物の放出を制御するコーティングを有する非コーティングまたはコーティング錠剤）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／カシェ剤、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液である。
【００６２】
非経口投与は、吸収段階を回避（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）して、または吸収を封入（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）して行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態での注射および注入用調製物である。
【００６３】
他の投与経路に適切なのは、例えば、吸入用医薬形態（特に粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶液、スプレー；口腔、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム／カシェ剤またはカプセル剤、坐薬、耳および眼用調製物、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、新油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、泡沫、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００６４】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【００６５】
本発明化合物は、上記投与形態に変換され得る。これは、不活性、非毒性の医薬上適切な補助剤と混合することにより、自体公知の方法で行われ得る。これらの補助剤には、特に担体（例えば、微晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例、無機顔料、たとえば酸化鉄）および矯正着香剤および／または芳香剤がある。
【００６６】
一般的に、有効な結果を得るためには、非経口投与時に、体重に基づき約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの量を投与すると有利であることが判明している。経口投与時、用量は、体重に基づくと約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６７】
しかしながら、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、調製物のタイプ、および投与を行う時間または間隔に応じて、示された量から逸脱することが必要であり得る。すなわち、前述の最小量に満たない量で事足りる場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もあり得る。比較的大量を投与する場合、これらを１日当たり複数回の単用量で分配するのが賢明であり得る。
【００６８】
以下に例として挙げた実施態様により、本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されるわけではない。
【００６９】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に断らなければ、重量によるパーセンテージであり、部とあるは重量部である。溶媒比、希釈率および液体／液状溶液の濃度データは、それぞれの場合において体積に基づいている。
【実施例】
【００７０】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
【表１】
【００７１】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance ２７９５；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７２】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００ Series；ＵＶＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series １１００を備えたMicromass Quattro ＬＣＺ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７４】
方法４（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：６７０ｍｍ×４０ｍｍ、キラルセレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８０ｎｍ。
【００７５】
方法５（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：６７０ｍｍ×４０ｍｍ、セレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：５０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
【００７６】
方法６（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：６７０ｍｍ×４０ｍｍ、セレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：酢酸エチル；温度：２４℃；流速：８０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８０ｎｍ。
【００７７】
方法７（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：２５０ｍｍ×４.６ｍｍ、セレクター ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づくキラルシリカゲル相；溶離剤：イソヘキサン／酢酸エチル２：１；温度：２４℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２７０ｎｍ。
【００７８】
方法８（ＧＣ−ＭＳ）
器具：Micromass GCT、GC ６８９０；カラム：Restek RTX-35MS、３０ｍ×２５０μｍ×０.２５μｍ；ヘリウムによる一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；引入れ口：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【００７９】
典型的実施態様
構造上可能な場合、そして特に断らなければ、出発材料または中間体として使用されるアルケンは、Ｅ／Ｚ混合物形態である。
【００８０】
３−アミノクロトン酸エステルの一般的製造方法：
【化１７】
２当量の酢酸アンモニウムおよび０.９当量の氷酢酸を、トルエン中の適切なアセト酢酸エステルの溶液に加え、混合物を一晩水トラップにより還流下で攪拌する。冷却後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。それ以上精製せずに残渣を使用する。
【００８１】
実施例１
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
【００８２】
段階１ａ）：
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン
【化１９】
５４２ｇ（３.９ｍｏｌ）の２−ヒドロキシアセトフェノンを、２４時間、アセトン２.４リットル中の５９２ｇ（４.９ｍｏｌ）の臭化アリル、１０００ｇ（７.２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１３.２ｇ（７９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムと共に還流温度に加熱する。室温に冷却後、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をトルエンに溶かし、１０％強度の水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。濃縮後、６８９ｇ（理論値の９８％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 4.68 (dd, 2H), 5.89 (dd, 2H), 6.09 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.71 (d, 1H)。
【００８３】
段階１ｂ）：
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化２０】
１６０ｇ（０.９ｍｏｌ）の１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノンを、４時間金属浴中において２３０〜２４０℃で攪拌する。室温に冷却後、生成物を１４０℃および０.４ｍｂａｒで薄膜蒸発器により蒸留する。１５５ｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.68 (s, 3H), 3.44 (d, 2H), 5.09 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 12.61 (s, 1H)。
【００８４】
段階１ｃ）：
１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン
【化２１】
４０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）の１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを、１２０ｍｌのトルエンに溶かし、２.１７ｇ（５.６ｍｍｏｌ）のビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（II）を加える。反応混合物を１２０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、キーゼルグールで濾過し、溶媒を真空除去する。２０.９ｇ（理論値の９５％）の標記化合物を得、それ以上精製せずに次の段階で反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３６分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.91 (dd, 3H), 2.63 (s, 3H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.74 (s, 1H)。
【００８５】
段階１ｄ）：
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化２２】
１２.５２ｇ（３１３.２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）を、アルゴン下１０℃で３００ｍｌの無水ＴＨＦ中に導入する。１８.４ｇ（１０４.４ｍｍｏｌ）の１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノンを懸濁液にゆっくりと滴下する。１５分後、９ｇ（１１４.９ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。それを３００ｍｌの水で加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、溶媒を真空中で除去する。残渣を２００ｍｌのメタノール中に取り、５０ｍｌの２０％強度塩酸と８０℃で３０分間加熱する。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を４００ｍｌの水と混合する。それをジクロロメタンで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール ９８：２）により精製する。１０.５ｇ（理論値の５０.２％）の標記化合物を黄色油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.98 (dd, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H)。
【００８６】
段階１ｅ）：
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化２３】
１８.５ｇ（６２.８ｍｍｏｌ）の２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オンを、４００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、−６０℃に冷却する。オゾンを反応溶液中に３０分間通す。次いで、ジメチルスルフィドを反応混合物に加える。室温に温めた後、溶媒を真空除去し、残渣を少量のメタノール中でスラリー化する。濾過後に残存する固体をジエチルエーテルから再結晶化する。９.１ｇ（理論値の７７.４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 10.67 (s, 1H)。
【００８７】
段階１ｆ）：
１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム
【化２４】
６.９ｇ（３００.９ｍｍｏｌ）のナトリウムをアルゴン下で３００ｍｌの無水メタノール中にゆっくり導入する。ナトリウムを完全に溶解させた後、２５ｇ（３００.９ｍｍｏｌ）の５−メチルイソキサゾールを５分にわたって滴下する。混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空除去後、生成物は無色固体となる。３１ｇ（理論値の９９％）を得、これをそれ以上精製せず使用する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 (s, 1H), 1.51 (s, 3H)。
【００８８】
段階１ｇ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８３.５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８９ｍｇ（理論値の４２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (s, 9H), 1.97 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【００８９】
実施例２
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロペンチル
【化２６】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８９.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロペンチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。３５ｍｇ（理論値の１６％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.27 (s, 1H)。
【００９０】
実施例３
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化２７】
【００９１】
段階３ａ）：
３−オキソ酪酸シクロブチル
【化２８】
１１.８２ｇ（８３.２１ｍｍｏｌ）の２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび６ｇ（８３.２１ｍｍｏｌ）のシクロブタノールをアルゴン下で４時間トルエン（２５ｍｌ）中で還流温度で撹拌する。溶媒を真空除去する。１３ｇの黄色油状物を得、それ以上精製せず使用する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 5.03 (m, 1H)。
【００９２】
段階３ｂ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化２９】
６０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の４９.７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸シクロブチル、２６.２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび１９.１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。６４ｍｇ（理論値の５１％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.7 (q, 1H), 5.13 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【００９３】
実施例４
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化３０】
７００ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを２０ｍｌの２−プロパノール中の５３６ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸プロピル、２０５ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび２２３ｍｇ（３.７ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で１６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。４６０ｍｇ（理論値の３２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (t, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.32 (s, 1H)。
【００９４】
実施例５
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化３１】
【００９５】
段階５ａ）：
３−オキソ酪酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化３２】
実施例３（段階３ａ）と同様にして、２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび２,２,２−トリフルオロエタノールから表題化合物を得る。
【００９６】
段階５ｂ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化３３】
６０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）ｏｆ２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の６０.１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸２,２,２−トリフルオロエチル、２６.２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび１９.１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１０３ｍｇ（理論値の７７％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.56 (s, 1H)。
【００９７】
実施例６
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化３４】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の６１.７ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸メチル、４３.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。室温に冷却後、結晶化した生成物を濾取し、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。９７ｍｇ（理論値の５２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 5.09 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 9.38 (s, 1H)。
【００９８】
実施例７
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３５】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の６９.１ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）のエチル３−オキソ酪酸、４３.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。室温に冷却後、結晶化した生成物を濾取し、２−プロパノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。４３ｍｇ（理論値の２２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (t, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H)。
【００９９】
実施例８
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化３６】
【０１００】
段階８ａ）：
５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化３７】
実施例１、段階ａ−ｅと同様にして、１−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノンから表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.４７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (t, 3H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 10.57 (s, 1H)。
【０１０１】
段階８ｂ）：
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化３８】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７５.２８ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）のシクロブチル３−アミノブタ−２−エン酸および０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１２０.５ｍｇ（理論値の６０.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９８分；
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (1H, s), 7.56 (1H, dd), 7.2 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.71 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.15 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.79 (1H, m), 1.63-1.31 (4H, m)。
【０１０２】
実施例９
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化３９】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.４５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。８８.１ｍｇ（理論値の４５.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９分；
MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, s), 7.53 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.23 (1H, s), 5.08 (1H, s), 4.65 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 1.06 (3H, d), 0.7 (3H, d)。
【０１０３】
実施例１０
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化４０】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.４５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸プロピルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１１２.９ｍｇ（理論値の５８.７％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９２分；
MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.1 (1H, s), 3.77 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.31 (2H, m), 0.58 (3H, t)。
【０１０４】
実施例１１
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４１】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６２.６５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１２０.７ｍｇ（理論値の６５.１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７７分；
MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.54 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.07 (1H, s), 3.85 (2H, q), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 0.92 (3H, t)。
【０１０５】
実施例１２
５−シアノ−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化４２】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、５５.８４ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸メチルおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１２８.３ｍｇ（理論値の７１.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８９分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.61 (1H, s), 7.48 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 6.21 (1H, s), 5.04 (1H, s), 3.43 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.01 (3H, s)。
【０１０６】
実施例１３
５−（シクロブチルアセチル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４３】
【０１０７】
段階１３ａ）：
４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オン
【化４４】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして５−（シクロブチルメチル）−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして得られる］から製造を実施する。
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝７.０３分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
段階１３ｂ）：
５−（シクロブチルアセチル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４５】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、９２.９０ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オンおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。得られる残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。４０.４ｍｇ（理論値の２０.５％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２３分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.17 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.18 (1H, s), 2.71 (1H, dd), 2.45 (1H, dd), 2.39 (3H, s), 2.37 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.96-1.79 (2H, m), 1.78-1.59 (2H, m), 1.52-1.29 (2H, m)。
【０１０９】
実施例１４
４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４６】
【０１１０】
段階１４ａ）：
２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オン
【化４７】
３−メチル−５−（３−メチルブチル）イソキサゾール（３.９０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして合成］を８０ｍｌのエタノール中に導入し、酸化白金（ＩＶ）触媒（３９０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間大気圧水素下で水素化する（わずかに発熱反応）。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍカートリッジ（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル３：１）でのクロマトグラフィーにより精製する。生成物画分を濃縮する。得られる残渣は油状物であり、これを短期間後、結晶化する。真空乾燥し、３.４１ｇ（理論値の８６％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.71 (br. s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.63-1.42 (m, 3H), 0.89 (d, 6H)
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝６.２１分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
段階１４ｂ）：
４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４８】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７５.３ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オンおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。黄色結晶を吸引濾過し、さらにＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。７５.２ｍｇ（理論値の３８.１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.22 (1H, s), 5.12 (1H, s), 2.5-2.4 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.2-2.09 (1H, m), 2.0 (3H, s), 1.37-1.0 (3H, m)。
【０１１２】
実施例１５
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化４９】
【０１１３】
段階１５ａ）：
５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オン
【化５０】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして、５−（２−シクロブチルエチル）−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46、310-313 (1973)と同様にして得られる］から製造を実施する。
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝７.８２分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
段階１５ｂ）：
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５１】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を５０.９６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８１.１２ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オンおよび０.０４ｍｌ（０.７３ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。黄色結晶を吸引濾過し、さらにＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。６０.２ｍｇ（理論値の２９.５％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３８分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.3 (1H, s), 7.46 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 6.24 (1H, s), 5.2 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.3 (3H, s), 2.14-1.95 (4H, m), 1.85-1.6 (5H, m), 1.46-1.22 (5H, m)。
【０１１５】
実施例１６
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５２】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８２.４ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オン（実施例１４、段階ａ）および３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。４７ｍｇ（理論値の２２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66 (m, 6H), 0.85 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 1.26 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０１１６】
実施例１７
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化５３】
【０１１７】
段階１７ａ）：
５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化５４】
実施例１、段階ａ−ｅと同様にして、１−（２,３−ジフルオロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノンから表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.48 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 10.56 (s, 1H)。
【０１１８】
段階１７ｂ）：
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化５５】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.２３ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロブチルおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。黄色結晶を吸引濾過し、真空乾燥オーブン中で４０℃で乾燥させる。１０４.４ｍｇ（理論値の５４.９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (1H, s), 7.69 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.79-4.68 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.23-2.11 (1H, m), 1.89-1.75 (1H, m), 1.65-1.42 (4H, m)。
【０１１９】
実施例１８
（４Ｓ）−５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化５６】
３８０ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル（実施例１７）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法４）：
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：１５０ｍｇ
Ｒｔ＝１.７１分.
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：１４５.１ｍｇ
Ｒｔ＝２.２６分；＞９９.５％ｅｅ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (1H, s), 7.69 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.8-4.66 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.25-2.09 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.89-1.72 (1H, m), 1.65-1.38 (4H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例１９
５−（シクロブチルアセチル）−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５７】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８５.４４ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オン（実施例１３、段階ａ）および０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。７０.９ｍｇ（理論値の３７.４４％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (1H, dd), 6.15 (2H, s), 5.32 (1H, s), 2.5 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.37-2.2 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.1-1.92 (2H, m), 1.92-1.55 (3H, m), 1.6-1.4 (2H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例２０
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５８】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７４.６１ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オン（実施例１５、段階ａ）および０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。７１.２ｍｇ（理論値の３６.４％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.14 (1H, dd), 6.15 (1H, s), 5.98 (1H, s), 5.32 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.42-2.27 (2H, m), 2.1 (3H, s), 2.1-1.98 (1H, m), 1.98-1.68 (5H, m), 1.58-1.4 (3H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例２１
４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（３−メチルブタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化５９】
【０１２３】
段階２１ａ）：
２−アミノ−６−メチルヘプタ−２−エン−４−オン
【化６０】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして、４.５０ｇ（３２.３ｍｍｏｌ）の５−イソブチル−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして得られる］から得る。
収量：４.０２ｇ（８８％理論値の）
ＧＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝５.３０分；ＭＳ（ＣＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
段階２１ｂ）：
４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（３−メチルブタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化６１】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６３ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−メチルヘプタ−２−エン−４−オンおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。２０.９ｍｇ（理論値の１１.３６％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.2-7.1 (1H, m), 6.15 (1H, s), 5.9 (1H, s), 5.3 (1H, s), 2.48 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.38-2.28 (1H, m), 2.12-1.96 (5H, m), 0.88 (3H, d), 0.78 (3H, d)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例２２
４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化６２】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６９.２５ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メチルオクト−２−エン−４−オン（実施例１４、段階ａ）および０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。８８.１ｍｇ（理論値の４６.３６％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.22-7.12 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.1 (1H, d), 5.34 (1H, s), 2.47 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.2-2.08 (4H, m), 1.48-1.15 (4H, m), 0.8 (6H, d)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
実施例２３
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６３】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６３.８８ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸プロピルおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。７４.６ｍｇ（理論値の４０.３５％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.47 (1H, s), 7.61 (1H, t), 6.25 (1H, s), 5.12 (1H, s), 3.87-3.72 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.31 (3H, s), 1.99 (3H, s), 1.39-1.28 (2H, m), 0.6 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例２４
５−シアノ−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化６４】
５ｍｌの２−プロパノール中の１００ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド溶液を４６.９ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、６３.８８ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび０.０４ｍｌ（０.６７ｍｍｏｌ）の酢酸と混合させ、還流温度で３時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られる残渣をジエチルエーテルから結晶化する。ベージュ色の結晶を吸引濾過し、４０℃で真空乾燥オーブン中で乾燥させる。１０５.９ｍｇ（理論値の５７.３％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (1H, s), 7.65 (1H, t), 6.26 (1H, s), 5.11 (1H, s), 4.76-4.63 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.0 (3H, s), 1.07 (3H, d), 0.74 (3H, d)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
実施例２５
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６５】
【０１２９】
段階２５ａ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸プロピル
【化６６】
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸プロピル（１.５３ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）を５００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、氷酢酸（０.７６ｍｌ、１３.２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０.１ｍｌ、１.０６ｍｍｏｌ）を加え、排水しながら還流温度に１８時間加熱する。冷却後、反応混合物を５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、２０ｍｌの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空除去する。３.３ｇ（理論値の９９％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.９２および２.０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋.
【０１３０】
段階２５ｂ）：
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６７】
２０ｍｌの２−プロパノール中の２９５ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸プロピルの溶液を１２７.７１ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１５.８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合させ、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。生成物画分を濃縮後、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。８８.４ｍｇ（理論値の２０.７％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.28 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.49 (1H, s), 3.9 (2H, t), 2.5 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.48-1.35 (2H, m), 0.7 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３４分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例２６
（４Ｓ）−５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化６８】
８２７ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル（実施例２５）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法５）：
【０１３２】
鏡像異性体１（４Ｓ配置）：
収量：３７１ｍｇ
Ｒｔ＝３.８５分；＞９８.１％ｅｅ
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.35 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.5 (1H, s), 3.92 (2H, t), 2.53 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.48-1.38 (2H, m), 0.7 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３０分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
鏡像異性体２（４Ｒ配置）：
収量：３８８ｍｇ
Ｒｔ＝４.７５分。
【０１３４】
実施例２７
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化６９】
【０１３５】
段階２７ａ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチル
【化７０】
実施例２５（段階２５ａ）と同様にして２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸シクロブチル（１.６６ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。３.４ｇ（理論値の９８％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１５および２.２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
段階２７ｂ）：
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化７１】
３０ｍｌの２−プロパノール中の３４５ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチルの溶液を１４３.８５ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１７.８ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合させ、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。生成物画分の濃縮後、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。５０.９ｍｇ（理論値の１０.８％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.23-6.19 (2H, m), 5.49 (1H, s), 4.9-4.78 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.32-2.2 (1H, m), 2.2-2.04 (1H, m), 1.92-1.75 (1H, m), 1.7-1.48 (3H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例２８
（４Ｓ）−５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化７２】
４９７ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル（実施例２７）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法６）：
【０１３８】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：２５２ｍｇ
Ｒｔ＝４.００分。
【０１３９】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：２４５ｍｇ
Ｒｔ＝５.１７分；＞９９.５％ｅｅ
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.25 (1H, s), 6.22 (1H, s), 5.48 (1H, s), 4.89-4.79 (1H, m), 2.5 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.3-2.2 (1H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.9-1.79 (1H, m), 1.68-1.6 (1H, m), 1.6-1.49 (2H, m)
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例２９
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７３】
【０１４１】
段階２９ａ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸エチル
【化７４】
実施例２５（段階２５ａ）と同様にして、２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１.０６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１３８ｍｇ、１.０６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。３０９ｍｇ（理論値の９７％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
段階２９ｂ）：
５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７５】
３０ｍｌの２−プロパノール中の３１０ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）のエチル２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸溶液を１４０.４７ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１７.３８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合させ、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。生成物画分の濃縮後、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。５０.９ｍｇ（理論値の１０.８％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.38 (1H, t), 6.28 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.48 (1H, s), 4.0 (2H, q), 2.5 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.04 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例３０
（４Ｓ）−５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７６】
８３０ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（実施例２９）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法７）：
【０１４４】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：３７７ｍｇ
Ｒｔ＝４.２８分。
【０１４５】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：３３９ｍｇ
Ｒｔ＝５.６９分；＞９９.５％ｅｅ.
【０１４６】
実施例３１
５−シアノ−４−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７７】
【０１４７】
段階３１ａ）：
６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化７８】
実施例１、段階ａ−ｅと同様にして、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンから表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.49 (s, 3H), 6.27 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 10.64 (s, 1H)。
【０１４８】
段階３１ｂ）：
２−［（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸エチル
【化７９】
実施例２５（段階２５ａ）と同様にして、６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド（２.１８ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（１.３３ｇ、１０.６２ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る。３.３０ｇ（理論値の９８％）の表題化合物をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.８８および１.９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
段階３１ｃ）：
５−シアノ−４−（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化８０】
１０ｍｌの２−プロパノール中の２３０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の２−［（６−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸エチル溶液を９８.３４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル［K. Krespan, J. Org. Chem. 34, 42-45 (1969)と同様にして製造］および１２.２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムと混合し、還流温度で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をＡｎａｌｏｇｉｘカートリッジ（Ｆ１２Ｍ）（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。得られる結晶をさらに分取ＨＰＬＣにより精製する。２７.４ｍｇ（理論値の８.６９％）の表題化合物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 6.33 (1H, s), 5.32 (1H, s), 3.9 (2H, q), 2.4 (6H, s), 0.95 (3H, t)
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.４１分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例３２
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化８１】
【０１５１】
段階３２ａ）：
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン
【化８２】
ｎ−ヘキサン中の２０６.８ｍｌ（３３０.９ｍｍｏｌ）の１.６モルのｎ−ブチルリチウム溶液をゆっくり８００ｍｌの無水ＴＨＦ中の９７.３ｇ（２４０.７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムにアルゴン下で加える。混合物を室温で３時間撹拌する。後に、２００ｍｌの無水ＴＨＦ中の２０.０ｇ（１２０.３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチルを反応混合物に滴下する。混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、沈殿したヨウ化リチウムを濾取する。濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールから結晶化する。２７ｇ（理論値の５６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.１２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１。
【０１５２】
段階３２ｂ）：
２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８３】
２７.５ｇ（６７ｍｍｏｌ）の１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノンを２００ｍｌの無水トルエン中で還流温度に加熱する。１３.７ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の酢酸無水物および１１.１ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のピリジンをこの溶液にゆっくり滴下する。反応混合物を次に還流温度に６時間加熱する。室温に冷却後、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→４：６）により精製する。７.５ｇ（理論値の６４％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 6.24 (s, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H)。
【０１５３】
段階３２ｃ）：
２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８４】
２ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを１５ｍｌの濃硫酸に溶解させ、０℃で、温度が５℃を超えないように０.７ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）の発煙硝酸を加える。混合物を次に室温で１時間撹拌する。固体が沈殿するとすぐに反応混合物を氷水に注ぐ。これを濾取し、数回水および氷冷メタノールで洗浄する。２.３ｇ（理論値の９０.８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H)。
【０１５４】
段階３２ｄ）：
８−（ジブロモメチル）−２−メチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８５】
３５０ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを２０ｍｌのテトラクロロメタンに溶解し、６２５ｍｇ（３.５１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび２６.２ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の２,２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルと一緒に一晩、還流温度で加熱する。室温に冷却後、沈殿した固体を濾取し、捨てる。濾液を真空濃縮し、残渣をそれ以上精製せずに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６。
【０１５５】
段階３２ｅ）：
２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化８６】
１７５ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の８−（ジブロモメチル）−２−メチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを１５ｍｌのアセトニトリル中のモレキュラー・シーブと１５１ｍｇ（１.２９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドと一緒に一晩還流温度に加熱する。珪藻土を介する濾過後、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２３ｍｇ（理論値の２４％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４
【０１５６】
段階３２ｆ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化８７】
３２ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）の２−メチル−５−ニトロ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを３ｍｌの２−プロパノール中の１９.７ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）のアセト酢酸イソプロピル、１１.２６ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび８.２４ｍｇ（０.１３７ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１３ｍｇ（理論値の２２.３％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 9.38 (s, 1H)。
【０１５７】
実施例３３
５−シアノ−４−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化８８】
【０１５８】
段階３３ａ）：
５−アミノ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化８９】
１.７８ｇ（８.１２ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３２、段階ｃ）を７０ｍｌの酢酸エチル中の９.１６ｇ（４０.６ｍｍｏｌ）の塩化スズ（II）二水和物と７０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９−１０に調節する。珪藻土を介する濾過後、有機相を分離し、水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空除去する。１.５ｇ（理論値の９９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.７４分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.17 (br. s, 2H), 7.18 (d, 1H)。
【０１５９】
段階３３ｂ）：
２,８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル
【化９０】
０.２ｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを５ｍｌの４５％強度の硫酸に溶解させ、０℃に冷却する。５ｍｌの水中の０.１１ｇ（１.６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウム溶液を次に温度が５℃を超えないような方法で滴下する。混合物を０℃で９０分間撹拌し、次に重炭酸ナトリウムで中和する。０℃に冷却し、５０ｍｌの酢酸エチル層で覆った、１０ｍｌの水中の０.１２ｇ（１.３７ｍｍｏｌ）のシアン化銅（Ｉ）および０.０７ｇ（１.５８ｍｍｏｌ）のシアン化ナトリウム溶液を加える。混合物を０℃で４５分間撹拌する。反応混合物を次に珪藻土を介して濾過する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空除去する。０.１４ｇ（理論値の６７％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.７５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００。
【０１６０】
段階３３ｃ）：
８−（ジブロモメチル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル
【化９１】
１４２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリルを２０ｍｌのテトラクロロメタンに溶解させ、２７９ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび１１.７ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）の２,２’−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルと還流温度下で一晩加熱する。室温に冷却後、沈殿した固体を濾取し、捨てる。濾液を真空濃縮し、残渣をそれ以上精製せず反応させる。
【０１６１】
段階３３ｄ）：
８−ホルミル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル
【化９２】
２６０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の８−（ジブロモメチル）−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリルを１５ｍｌのアセトニトリル中のモレキュラー・シーブと１８７ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドと一緒に還流温度で一晩加熱する。珪藻土を介する濾過後、溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２３ｍｇ（理論値の１５％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４.
【０１６２】
段階３３ｅ）：
５−シアノ−４−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化９３】
２１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の８−ホルミル−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−５−カルボニトリルを２ｍｌの２−プロパノール中の１４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）のアセト酢酸イソプロピル、８ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび６ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）の酢酸に溶かし、アルゴン下で６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８.８ｍｇ（理論値の２２％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４。
【０１６３】
実施例３４
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチル
【化９４】
【０１６４】
段階３４ａ）：
３−オキソ酪酸シクロブチルメチル
【化９５】
４.６１ｍｌ（３５.１７ｍｍｏｌ）の２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび３.３２ｍｌ（３５.１７ｍｍｏｌ）のシクロブチルメタノールをトルエン（２０ｍｌ）中でアルゴン下で４時間還流温度で撹拌する。溶媒を次に真空除去する。７.５１ｇの黄色油状物を得、それ以上精製せず使用する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65-1.92 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.03 (d, 2H)。
【０１６５】
段階３４ｂ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチルメチル
【化９６】
２５ｍｌの無水ジクロロメタン中の７００ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、７６０ｍｇ（４.４６ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸シクロブチルメチル、５３μｌ（０.９３ｍｍｏｌ）の酢酸および９２μｌ（０.９３ｍｍｏｌ）のピペリジンに４Åモレキュラー・シーブ（１.５ｇ）を加え、２４時間還流温度に加熱する。冷却後、懸濁液を吸引濾過し、濾液を続けて飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９６２ｍｇ（理論値の７６％）の表題化合物をＥ／Ｚ混合物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１２および２.２９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０１６６】
段階３４ｃ）：
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチル
【化９７】
６６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソ酪酸シクロブチルメチルを３ｍｌのエタノール中の１６ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の３−アミノブタ−２−エンニトリルに溶解させ、アルゴン下で２４時間還流温度に加熱する。懸濁液を冷却し、吸引濾過し、残った固体をメタノールで洗浄する。４５ｍｇ（理論値の５７％）の表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３７分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 9.35 (s, 1H)。
【０１６７】
実施例３５
５−シアノ−６−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化９８】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを５ｍｌの２−プロパノール中の１０５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸イソプロピル、４３.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび４６μｌ（０.７９ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。この方法で得られた主な生成物を酢酸で一晩還流温度で撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルから結晶化する。７５ｍｇ（理論値の３３％）の表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.99 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.87 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.26 (br. s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H)。
【０１６８】
実施例３６
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化９９】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを３ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、７６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび３０μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９３ｍｇ（理論値の４６％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.64 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０１６９】
実施例３７
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１００】
１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを３ｍｌの２−プロパノール中の５５.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、８８.８ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オン（実施例１５、段階ａ）および３０μｌ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。６１ｍｇ（理論値の２８％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22-1.46 (m, 5H), 1.60-1.85 (m, 5H), 1.95-2.14 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 9.28 (s, 1H)。
【０１７０】
実施例３８
５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル
【化１０１】
６０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを２ｍｌの２−プロパノール中の６３ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−オキソ酪酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトノニトリルおよび１８μｌ（０.３２ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８９ｍｇ（理論値の６４％）の表題化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.０９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.74 (d, 1.5H), 1.25 (d, 1.5H), 2.01 (s, 3H), 2.37 (t, 6H), 5.13 (s, 0.5H), 5.14-5.26 (m, 1H), 5.19 (s, 0.5H), 6.26 (s, 0.5H), 6.28 (s, 0.5H), 7.40 (t, 0.5H), 7.43 (t, 0.5H), 7.54 (dd, 0.5H), 7.57 (dd, 0.5H), 7.87 (dd, 0.5H), 7.90 (dd, 0.5H), 9.53 (s, 0.5H), 9.54 (s, 0.5H)。
【０１７１】
実施例３９
（４Ｓ）−５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１０２】
５３６ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（実施例７）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する［カラム：Chiralpak AS-H、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール３：１（ｖ／ｖ）＋０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０１７２】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：１９７ｍｇ
Ｒｔ＝５.２４分。
【０１７３】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：１９３ｍｇ
Ｒｔ＝６.４９分；＞９９.５％ｅｅ。
【０１７４】
実施例４０
（４Ｓ）−５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化１０３】
４３０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）のラセミ混合物である５−シアノ−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル（実施例４）をキラル相で分取ＨＰＬＣにより鏡像体に分離する［カラム：Chiralpak AD-H、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶離剤：イソヘキサン／エタノール３：１（ｖ／ｖ）＋０.２％ジエチルアミン；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ］：
【０１７５】
鏡像異性体１（４Ｒ配置）：
収量：１５１ｍｇ
Ｒｔ＝４.１９分。
【０１７６】
鏡像異性体２（４Ｓ配置）：
収量：１４０ｍｇ
Ｒｔ＝６.００分；＞９９.５％ｅｅ。
【０１７７】
実施例４１
５−（シクロペンチルアセチル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１０４】
【０１７８】
段階４１ａ）：
４−アミノ−１−シクロペンチルペンタ−３−エン−２−オン
【化１０５】
実施例１４（段階１４ａ）と同様にして、５−（シクロペンチルメチル）−３−メチルイソキサゾール［C. Kashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 46, 310-313 (1973)と同様にして得る］から製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 2.11 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 9.51 (br. s, 1H)。
【０１７９】
段階４１ｂ）：
５−（シクロペンチルアセチル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【化１０６】
１５０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを４ｍｌの２−プロパノール中の８４ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の１−シアノプロプ−１−エン−２−オレイン酸ナトリウム、１３３ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロペンチルペンタ−３−エン−２−オンおよび６８μｌ（１.１９ｍｍｏｌ）の酢酸に溶解させ、アルゴン下で４時間還流温度に加熱する。冷却後、懸濁液を吸引濾過し、残った固体をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄する。２４０ｍｇ（理論値の７５％）の表題化合物を白色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.３０分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.79 (m, 1H), 0.97 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.46 (m, 4H), 1.58 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.09 (s + m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.49 (s + m, 4H), 5.37 (s, 1H), 5.83 (br. s, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H)。
【０１８０】
Ｂ.薬理学的活性の評価
略語：
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＮＡ デオキシリボ核酸
ＦＣＳ 胎児ウシ血清
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＰＣＲ ポリメラーゼ連鎖反応
【０１８１】
本発明化合物の有利な薬理学的特性は、以下の検定法で証明され得る：
１．他のステロイドホルモン受容体と比べた阻害性ＭＲ活性およびＭＲ選択性を測定するための細胞インビトロ検定法
ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）のアンタゴニストを同定し、組換えセルラインを採用して本明細書記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、ハムスター卵巣上皮細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯ Ｋ１、ＡＴＣＣ：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア２０１０８、米国）に由来する。
【０１８２】
ヒトステロイドホルモン受容体のリガンド結合ドメインを、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させている確立されたキメラ系を、このＣＨＯ Ｋ１セルラインで使用する。この方法で作製されたＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを、ＣＨＯ細胞においてリポーター構築物によりコトランスフェクションし、安定して発現させる。
【０１８３】
クローニング：
ＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを生成するため、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratageneから）からのＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）を、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ、アミノ酸７３４〜９８５）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ、アミノ酸４４３〜７７７）、プロゲステロン受容体（ＰＲ、アミノ酸６８０〜９３３）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ、アミノ酸６６７〜９１９）のＰＣＲ増幅リガンド結合ドメインと共にベクターｐＩＲＥＳ２（Clontechから）へクローン化する。チミジンキナーゼプロモーターのＧＡＬ４結合部位上流の５コピーを含むリポーター構築物は、それぞれの特異的アゴニスト、アルドステロン（ＭＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびジヒドロテストステロン（ＡＲ）によるＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合後に蛍ルシフェラーゼ（フォチナス・ピラリス、Photinus pyralis）の発現を誘導する。
【０１８４】
検定手順：
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲおよびＡＲ細胞を、検定前日に９６−（または３８４−または１５３６−）ウェルのマイクロタイタープレートにおける培地（Optimem、２.５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で培養し、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）中で維持する。検定当日、試験すべき物質を上記培地中に取り、細胞に加える。試験物質添加の約１０〜３０分後、ステロイドホルモン受容体のそれぞれの特異的アゴニストを加える。５〜６時間のさらなるインキュベーション期間後、ビデオカメラの助けを借りてルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定された相対光単位は、Ｓ字状刺激曲線を形成する。GraphPad PRISMコンピュータープログラム（バージョン３.０２）の助けを借りてＩＣ５０値を計算する。
【０１８５】
表Ａは、具体例としての代表的化合物のＩＣ５０値（ＭＲ）を示す。
表Ａ
【表２】
【０１８６】
２．Ｌ型カルシウムチャネルへの可能な結合活性を測定するインビトロ検定法
ウィスターラットの大脳皮質の膜調製物は、標準検定法として文献［Ehlert,F.J., Roeske,W.R., Itoga E., Yamamura,H.I., Life Sci.30, 2191-2202(1982);Gould,R.J., Murphy,K.M.M., Snyder,S.H., Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 79、3656-3660］で詳述されている放射性結合検定法用の出発物質であり、民間のサービス提供者（例、MDS Pharma Services）との契約による研究で使用される。この結合検定法では、ＤＭＳＯ中の試験化合物の系列希釈液を、２５℃で典型的には９０分間、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.７中において膜調製物およびトリチウム標識リガンドニトレンジピン（０.１ｎＭ）とインキュベーションし、試験化合物の特異的結合を、特異的に置換された、放射性標識リガンドを定量することにより測定する。非線型回帰分析により、ＩＣ５０値を測定する。
【０１８７】
ジヒドロピリジン型の慣用的カルシウムアンタゴニスト、例えばニトレンジピンに関するこのＬ型カルシウムチャネル結合検定法で測定されたＩＣ５０値は、０.３ｎＭであり、本明細書記載の本発明化合物の試験例についてのＩＣ５０値はほぼ０.８〜５μＭの範囲であることから、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和力は、少なくとも１０００倍の率で低減化されている。Ｌ型カルシウムチャネルについての残余結合親和力が上記のごとく低い化合物が、インビボにおいてＬ型カルシウムチャネルにより伝達される著しい血行力学的効果を示すことはない。
【０１８８】
３．試験化合物の可能なカルシウムチャネル−アゴニスト的または−アンタゴニスト的効果の機能的特性確認のためのインビトロ検定法：摘出ウサギ大動脈の塩化カリウム誘導刺激
雄のニュージーランド白ウサギの新たに分離した胸大動脈を取り出し、周囲組織を取り除く。次いで、長さ２ｍｍの大動脈輪を、３７℃に加熱したクレブス−ヘンゼライト溶液と共に１０ｍｌの臓器部分中４ｇの初期緊張下におく。４５分間隔で４回４０ｍＭのＫＣｌ（最大レベル下の収縮）および１５ｍＭのＫＣｌ（最小収縮）により収縮を誘導することにより、血管を徐々に伸ばし、安定した静止張力を生じさせる。各収縮の後、一連の１１洗浄サイクルを行い、再び先の緊張を加えながら３０分の静止期間をおく。４回のプレ-ラン後、それ以上緊張を加えずに、試験物質を、静止期間開始時にそれぞれの場合における臓器浴に加える。試験物質の濃度を、４回の後続収縮の各々について１０倍の率で高める。効果を計算するため、ベースライン張力および４回目のプレ-ラン収縮に関する値間の差異を１００％に設定し、後続の収縮ピークとこの値との相関関係を明らかにする。この実験手順により、試験物質のカルシウム−アゴニスト的効果（最大レベル下の収縮で微増、最小収縮で大きな増加）およびカルシウム−アンタゴニスト的効果（最大レベル下の収縮で低下、最小収縮で大きな低下）を識別することが可能となる。
【０１８９】
摘出臓器に対するこの機能的検定法においてジヒドロピリジン型の慣用的カルシウムアンタゴニスト、例えばニフェジピンについて測定されたＩＣ５０は、０.１ｎＭ〜０.４ｎＭであり、本明細書記載の本発明化合物の試験例についてのＩＣ５０値は、ほぼ４〜２５μＭの範囲であることから、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和力は、少なくとも１００００倍の率で低減化されている。Ｌ型カルシウムチャネルについての残余結合親和力が上記のごとく低い化合物が、インビボにおいてＬ型カルシウムチャネルにより伝達される著しい血行力学的効果を示すことはない。
【０１９０】
４．心臓血管効果を検出するインビボ検定法：代謝ケージにおける覚醒ラットに関する利尿試験
ウィスターラット（体重２５０〜３５０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水へ自由に接近できる状態で保つ。試験開始の約７２時間前から、通常の飼料ではなく塩化ナトリウム含有率が０.０２％の減塩飼料（ssniff R/M-H、０.０２％Ｎａ含有１０ｍｍ、Ｓ０６０２−Ｅ０８１、ssniff Spezialdiaten GmｂH、Ｄ−５９４９４ ゾースト）のみを動物に与える。試験中、動物をこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、Ｄ−８２３８３ ホーヘンペイシェンベルグ）に、約２４時間、減塩飼料および飲用水には自由に近づける状態で単独収容する。試験開始時、試験すべき物質を、体重に基づき０.５ｍｌ／ｋｇの容量の適切な溶媒で胃管栄養法により動物の腹部に投与する。対照動物には溶媒のみを与える。対照および物質試験を同日に平行して実施する。対照群および物質投与群は、各々３〜６動物により構成される。試験中、動物が排泄した尿を、ケージの基部に設けた受け容器に連続的に集める。単位時間当たりの尿量を、各動物について別々に測定し、尿中に排泄されたナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、標準的炎光光度計測定法により測定する。ナトリウム／カリウム比を、物質の効果の尺度として測定結果から算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後８時間以下の期間（昼間）および試験開始後８〜２４時間の期間（夜間）である。改変した試験デザインでは、尿を集め、日中２時間間隔で測定する。この目的にとって十分な量の尿を入手するため、試験開始時、次いで２時間間隔で動物には規定量の水を胃管栄養法により与える。
【０１９１】
Ｃ．医薬組成物の実施態様
本発明化合物は、以下の方法で医薬製品に変換され得る：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦから、ルドビヒシャーフェン、ドイツ国）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１９２】
製法：
本発明化合物、乳糖およびスターチの混合物を、水中ＰＶＰの５％強度の溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的打錠機で打錠する（錠剤の形については上記参照）。打錠についてのガイドラインの打錠力は１５ｋＮである。
【０１９３】
経口投与され得る懸濁液
組成：
１０００ｍｇの本発明化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（ＦＭＣからキサンタンガム、ペンシルベニア、米国）および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０１９４】
製法：
Rhodigelを、エタノールに懸濁し、本発明化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約６時間攪拌する。
【０１９５】
経口投与され得る溶液：
組成：
５００ｍｇの本発明化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０１９６】
製法：
本発明化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら懸濁する。本発明化合物が完全に溶解するまで攪拌工程を続行する。
【０１９７】
静注溶液：
本発明化合物を、飽和溶解度未満の濃度で生理学的に許容される溶媒（例、等張性塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶かす。溶液を滅菌濾過し、これを用いて滅菌した発熱物質不含有注射容器に充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ａは、結合またはＯであり、
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、そして
Ｒ５は、水素またはフッ素である］
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ａが、結合またはＯであり、
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはメチルであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
ＡがＯであり、
Ｒ３がエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−（トリフルオロメチル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ａが結合であり、
Ｒ３がイソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、２−（シクロブチル）エチルまたは２−（シクロペンチル）エチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（II）
【化２】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］式（III）
【化３】
（式中、Ｒ１は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物、および式（IV）
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物と、１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ１は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物、および式（VI）
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物と１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｃ］２段階工程で、まず、式（III）で示される化合物により式（VII）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（IV）で示される化合物と第２工程で反応させるか、または
［Ｄ］２段階工程で、まず式（VI）で示される化合物により式（VIII）
【化８】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（Ｖ）で示される化合物と第２工程で反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防を目的とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
不活性、非毒性の医薬上適切な補助剤と組み合わせて請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項９】
ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム補給剤、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩、抗凝固薬、抗不整脈薬、血管拡張剤および血栓溶解剤から成る群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１０】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防を目的とする、請求項８または９記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物、または請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬の有効量を用いることによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、互いに独立して（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ａは、結合またはＯであり、
Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシであり、そして
Ｒ５は、水素またはフッ素である］
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ａが、結合またはＯであり、
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素、シアノ、ニトロまたはメチルであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
ＡがＯであり、
Ｒ３がエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−（トリフルオロメチル）エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ａが結合であり、
Ｒ３がイソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、２−（シクロブチル）エチルまたは２−（シクロペンチル）エチルであり、
Ｒ４が水素、フッ素、塩素またはニトロであり、そして
Ｒ５が、水素またはフッ素である
請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（II）
【化２】
（式中、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］式（III）
【化３】
（式中、Ｒ１は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物、および式（IV）
【化４】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物と、１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ１は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物、および式（VI）
【化６】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物と１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｃ］２段階工程で、まず、式（III）で示される化合物により式（VII）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（IV）で示される化合物と第２工程で反応させるか、または
［Ｄ］２段階工程で、まず式（VI）で示される化合物により式（VIII）
【化８】
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１〜４記載の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（Ｖ）で示される化合物と第２工程で反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防を目的とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項８】
不活性、非毒性の医薬上適切な補助剤と組み合わせて請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項９】
ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム補給剤、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩、抗凝固薬、抗不整脈薬、血管拡張剤および血栓溶解剤から成る群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項１０】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防を目的とする、請求項８または９記載の医薬。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物、または請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬の有効量を用いることによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防方法。
【公表番号】特表２００９−５０２７５４（Ｐ２００９−５０２７５４Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２１８５４（Ｐ２００８−５２１８５４）
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６９０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９６７０
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６９０５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００９６７０
【国際公開日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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