４−クロメノニル−１，４−ジヒドロピリジン類およびそれらの使用

本発明は、新規４−クロメノニル−１,４−ジヒドロピリジン、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防に関するそれらの使用、および疾患、特に心臓血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とするそれらの使用に関するものである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規４−クロメノニル−１,４−ジヒドロピリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防を目的とするそれらの使用、疾患、特に心臓血管障害の処置および／または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンは、末端ネフロンの上皮でナトリウム保持およびカリウム分泌を促進することにより、体液および電解質ホメオスタシスの維持に際して重要な役割を演じ、その結果、細胞外液量を一定に保ち、それによって血圧を調節する一因となっている。これ以外に、アルドステロンは、心臓および血管系の構造および機能に対する直接的効果を示すが、その根底にある機構についてまだ完全には解明されていない［R.E.Booth, J.P.Johnson, J.D.Stockand, Adv.Physiol.Educ.26(1), 8-20(2002)］。
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質で形成されるステロイドホルモンである。その生成は、実質的には腎臓血流しだいで間接的に調節される。腎臓血流の減少が起これば、循環血液中への酵素レニンの腎臓における放出が誘導される。次いで、これは、アンギオテンシンIIの形成を活性化し、一方で動脈血管に対する収縮効果をもたらすが、他方では副腎皮質におけるアルドステロンの形成を刺激する。すなわち、腎臓は、循環血液中において血圧センサー、すなわち間接的体積センサーとして作用し、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系を介して、一方では血圧を増加させ（アンギオテンシンII効果）、他方では腎臓におけるナトリウムおよび水の再吸収増加によって血管系の充填状態を再均衡させることにより体積の重大な損失を打ち消す（アルドステロン効果）。
【０００４】
この制御系は、様々な形で病理学的に損傷を被り得る。すなわち、腎臓血流の慢性的縮小（例えば、心不全およびそれにより誘発される静脈系における血液のうっ血の結果として）は、アルドステロンの慢性的な過剰放出をまねく。次いで、血液容積が膨張することによる、心臓への液量の過剰供給を通して心臓の脆弱さが増す。息切れおよび端部における浮腫形成を伴う肺でのうっ血、腹水および胸水がその結果であり得る；腎臓血流はさらに低下する。さらに、過度のアルドステロン作用は、血液および細胞外体液におけるカリウム濃度の低下をまねく。以前他の機会に損傷を受けたことのある心筋では、危険最小レベル未満の偏差がある場合でも致命的な結果を伴う心臓不整脈が誘発され得る。これは、心不全患者で頻繁に起こる心臓突然死の主原因の一つであると思われる。
【０００５】
さらに、アルドステロンはまた、典型的には心不全で観察される若干の心筋リモデリング過程に関与するとも考えられている。すなわち、高アルドステロン症は、本来様々なタイプの損傷、例えば心筋梗塞、心筋炎または高血圧により誘導され得る心不全の病因および予後における決定的要素である。この仮定は、アルドステロンアンタゴニストの使用を通して慢性心不全および急性心筋梗塞後の患者群に対する広範な臨床試験において全体的死亡率の著しい減少があったという事実により裏付けられる［B.Pitt、F.Zannad, W.J.Remme et al., N.Engl.J.Med.341, 709-717(1999);B.Pitt, W.Remme, F.Zannad et al., N.Engl.J.Med.348, 1309-1321(2003)］。心臓突然死の発生率を低下させることにより特にこれを達成することが可能であった。
【０００６】
最近の研究によると、かなりの数の本態性高血圧患者は、血漿アルドステロン濃度の非生理学的上昇を呈することも見出されている［N.M.Kaplan, The current epidemic of primary aldosteronism : Causes and consequences, J.Hypertens.22, 863-869(2004)］。この高アルドステロン症の原因およびそれに罹患した者が心臓突然死による死亡または心不全の発現に関して特別危険な群を代表しているか否かは未知である。しかしながら、本態性高血圧に関連して診断された高アルドステロン症は、原因に関する、および予防的に時間を費やす価値のある治療についての出発点を提供すると仮定される。
【０００７】
血漿アルドステロン濃度の上昇に典型的に伴う別の病理学的状態は、進行した肝硬変である。この症例におけるアルドステロン上昇の誘因は、主として肝機能の損傷から生じる制限されたアルドステロン分解である。容積過負荷、浮腫および低カリウム血症は、典型的結果であり、これらはアルドステロンアンタゴニストによる臨床的実践で有効に軽減され得る。
【０００８】
上記で詳述した高アルドステロン症のあまり一般的には見られないタイプは、障害が副腎それ自体のホルモン生産細胞で見出されるか、またはその数または質量が過形成または増殖を通して増加している病理学的状態である。副腎皮質の腺腫または広汎性過形成は、コン症候群と称される一次高アルドステロン症の最も一般的な原因である。この場合にも優先されるのは、罹患組織の外科的除去のほかに、アルドステロンアンタゴニストによる医学療法である［H.A.Kuhn, and J.Schirmeister(Editors), Innere Medizin, 4th edition, Springer Verlag, Berlin, 1982］。
【０００９】
アルドステロンの作用は、標的細胞での細胞内位置を占める鉱質コルチコイド受容体により伝達される。現在までのところ利用可能なアルドステロンアンタゴニストは、アルドステロンそれ自体と同様、塩基性ステロイド構造を有する。上記ステロイド系アンタゴニストの効用は、他のステロイドホルモン受容体との相互作用により制限され、場合によっては、重大な副作用、例えば女性化乳房および不能症および治療の中止をまねくこともある［M.A.Zaman, S.Oparil, D.A.Calhoun, Nature Rev.Drug Disc., 1、621-636(2002)］。
【００１０】
鉱質コルチコイド受容体について選択性の高い強力な非ステロイド系アンタゴニストを用いることにより、このプロファイルの副作用を回避し、独特な治療上の利益を獲得できる可能性が生じる。
【００１１】
障害、特に心臓血管障害の処置用の選択的鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストとして使用され得る新規化合物を提供することは、本発明の目的である。
【００１２】
冠動脈活性をもつ４−アリール−１,４−ジヒドロピリジン誘導体は、ドイツ国特許出願第２００３１４６号に開示されている。クロモネ−およびチオクロモネ−置換１,４−ジヒドロピリジンは、強心薬および抗低血圧薬としてドイツ国特許第３３１１００３−Ａ１号およびドイツ国特許第３３１１００５−Ａ１号に報告されている。欧州特許第０２２３７４４−Ａ２号は、カルシウムアンタゴニストとして２−フェニル−クロモネ−置換１,４−ジヒドロピリジンジエステルを主張している。カルシウム拮抗活性を有する４−キサンテノニル−１,４−ジヒドロピリジンは、Arzneim. Forsch.42(6), 797-801(1992)に報告されている。
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、互いに独立して（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
Ｒ^３は、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであるか、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであるか、またはハロゲン、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４は、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、
Ｒ^５は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシであり、そして
Ｒ^６は、水素またはフッ素である］
で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００１４】
式（Ｉ）により包含され、後記で挙げられている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないものとして、本発明化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、後記で挙げられている式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）により包含され、実施態様として後記で挙げられている化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１５】
本発明化合物は、それらの構造しだいで、立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性体的に純粋な構成成分は、公知方法で鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から単離され得る。
【００１６】
本発明化合物が互変異性体形態を呈し得る場合、本発明は互変異性体形態を全て包含する。
【００１７】
本発明の目的にとって好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体医薬用には不適切であるが、例えば本発明化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含される。
【００１８】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１９】
本発明化合物の生理学的に許容される塩は、慣用的塩基の塩類、例えば、そして好ましくはアルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個のＣ原子を有する有機アミン、例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を含む。
【００２０】
本発明の目的に関する溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位結合により錯体を形成する本発明化合物の形態をいう。水和物は、配位結合が水により形成されている溶媒和物の特殊形態である。水和物は、本発明の状況における好ましい溶媒和物である。
【００２１】
さらに本発明は、本発明化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」の語は、それ自体生物学的に活性または不活性であり得るが、体内での滞留期間中に本発明化合物に（例えば代謝または加水分解により）変換される化合物を包含する。
【００２２】
本明細書において、特に断らなければ、置換基は以下の意味を有するものとする：
（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは、本明細書では、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基が好ましい。例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられ得る。
【００２３】
（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルおよび（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキルは、本明細書では、それぞれ３〜７個、３〜５個および５〜７個の炭素原子を有する飽和単環状シクロアルキル基を表す。例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられ得る。
【００２４】
（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシは、本明細書では、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表す。例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられ得る。
【００２５】
ハロゲンは、本明細書ではフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００２６】
本発明化合物における基が置換されている場合、基は、特に断らなければ、１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい。本明細書において、複数回出てくる基は全て、相互に独立した意味を有する。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換は極めて好ましい。
【００２７】
好ましいのは、
Ｒ^１およびＲ^２が、同一または異なって、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^３が、（Ｃ_５−Ｃ_７）−シクロアルキルであるか、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであるか、またはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４が、（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルであるか、または（Ｃ_３−Ｃ_５）−シクロアルキルまたは１〜３回フッ素により置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素、塩素、ニトロまたはメチルであり、そして
Ｒ^６が、水素またはフッ素である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２８】
特に好ましいのは、
Ｒ^１が、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ^２が、メチルであり、
Ｒ^３が、メチル、トリフルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−（シクロプロピル）エチル、２−（シクロブチル）エチル、２−（シクロペンチル）エチルであるか、またはパラ位がフッ素、トリフルオロメチル、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^４が、メチル、エチル、２,２,２−トリフロオロエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり、
Ｒ^５が、水素、フッ素または塩素であり、そして
Ｒ^６が、水素である、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２９】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望に応じ、基について示された特定の組み合わせとは関係なく、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。
【００３０】
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組み合わせが、極めて好ましい。
【００３１】
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される本発明化合物の製造方法であって、式（II）
【化２】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］式（III）
【化３】

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物、および式（IV）
【化４】

（式中、Ｒ^２およびＲ^４は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物と、１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化５】

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物、および式（VI）
【化６】

（式中、Ｒ^２およびＲ^４は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物と１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｃ］２段階工程で、まず、式（III）で示される化合物により式（VII）
【化７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（IV）で示される化合物と第２工程で反応させるか、または
［Ｄ］２段階工程で、まず式（VI）で示される化合物により式（VIII）
【化８】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々上記の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（Ｖ）で示される化合物と第２工程で反応させることを特徴とする方法に関するものであり、生成した式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には当業者に周知の方法によりそれらの鏡像体および／またはジアステレオマーに分離し、式（Ｉ）の化合物を、適切な場合には適切な（ｉ）溶媒および／または（ii）塩基または酸によりその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００３２】
これらの方法の変形では、適切な場合には、まず基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^４についての容易に開裂され得るカルボン酸エステルを使用し、次いで当業者に周知の方法により開裂し、適切なアルコールと反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることも可能である。
【００３３】
工程［Ａ］および［Ｂ］、および工程［Ｃ］および［Ｄ］の第２段階における反応は、一般的に、適切な場合には酸の存在下において、大気圧下、＋２０℃〜溶媒沸点間の温度範囲で、不活性溶媒中で行われる。
【００３４】
この目的にかなう不活性溶媒の例には、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、トルエンまたは氷酢酸がある。反応は、好ましくは大気圧下、エタノールまたはイソプロパノール中においてそれぞれの還流温度で実施される。
【００３５】
工程［Ａ］および［Ｂ］における反応は、好ましくは酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存在下で実施される。酢酸の付加が特に好ましい。
【００３６】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第１段階における反応は、一般的に、適切な場合には塩基および／または酸の存在下、＋２０℃〜溶媒沸点間の温度範囲で大気圧下、不活性溶媒中で行われる。
【００３７】
これに関して適切な不活性溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエタンまたは１,２−ジクロロエタン、または他の溶媒、例えばアセトニトリル、ピリジン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンまたはヘキサンである。反応は、好ましくは大気圧下、ジクロロメタンまたはトルエン中においてそれぞれの還流温度で行われる。
【００３８】
工程［Ｃ］および［Ｄ］の第１段階における反応は、好ましくは、塩基としてピペリジンまたはピリジンおよび／または脱水剤、例えば分子ふるいと組み合わせて酸の存在下において実施される。適切な酸の例は、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。反応は、特に好ましくは、分子ふるいと連係的に酢酸ピペリジニウムの付加により実施される。
【００３９】
式（II）の化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法と類似した方法、例えば式（IX）
【化９】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は各々前記の意味を有する）
で示される化合物のオゾン分解により、
または式（Ｘ）
【化１０】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は各々前記の意味を有する）
で示される化合物のモノ−またはジブロモ化によって、式（XI）または（XII）
【化１１】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は各々前記の意味を有する）
の化合物を得、それに続いてＮ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドと反応させることにより製造され得る。式（IX）および（Ｘ）で示される出発化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により得られる[例えば、（IX）および反応（IX）→（II）については、ａ）S.G.Jagadeesh et al., Synth. Commun.31(10), 1547-1557(2001)；ｂ）ドイツ国特許第３３１１００５−Ａ１号およびそこに引用されている文献；（Ｘ）および反応（Ｘ）→（XI）／（XII）→（II）についてはａ）P.Babin et al., Tetrahedron 37、1131-1139(1981)；ｂ）H.J.Bestmann, G.Schade, Chem.Lett., 997-998(1983)；ｃ）J.I.Ubeda et al., Heterocycles 38, 2677-2690(1994)；ｄ）R.J.Chambers et al., Bioorg.Med.Chem.Lett., 8, 3577-3582(1998)参照；スキーム１および３も参照]。
【００４０】
式（III）、（IV）、（Ｖ）および（VI）で示される化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、または文献から公知の方法により製造され得る[１,４−ジヒドロピリジンの合成については、D.M.Stout, A.I.Meyers, Chem.Rev.1982, 82,223-243；H.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1977、1888；H.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1977, 1895およびH.Meier et al., Liebigs Ann.Chem., 1976, 1762も参照]。
【００４１】
本発明化合物の製造は、以下の合成スキームにより説明され得る：
スキーム１
【化１２】

［ａ）：臭化アリル、炭酸カリウム、触媒的ヨウ化カリウム、アセトン、還流；ｂ）：２３０℃、４時間；ｃ）：ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（II）、トルエン、１２０℃、１６時間；ｄ）：アセチルクロリド、水素化ナトリウム、ＴＨＦ、１０〜２５℃、１６時間；ｅ）：１.オゾン、ジクロロメタン、−６０℃、３０分；２．ジメチルスルフィド；ｆ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流、１０時間］。
【００４２】
スキーム２
【化１３】

［ａ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流；ｂ）：結晶化によるジアステレオマー分離；ｃ）：ＤＢＵ、酢酸エチル、ＲＴ、８時間；ｄ）：１,１'−カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ、５０℃、６時間；ｅ）：還流、３時間］。
【００４３】
スキーム３
【化１４】

［ａ）：ｎ−ブチルリチウム、ＴＨＦ、６０℃、３時間；ｂ）：無水酢酸、ピリジン、還流、６時間；ｃ）：濃Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、０℃、１時間；ｄ）：塩化錫（ＩＩ）二水和物、酢酸エチル、７０℃；ｅ）：亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、塩化銅（ＩＩ）、アセトニトリル、６５℃；ｆ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＡＩＢＮ、テトラクロロメタン、還流；ｇ）：Ｎ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシド、アセトニトリル、還流；ｈ）：氷酢酸、２−プロパノール、還流］。
【００４４】
本発明化合物は、鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニストとして作用し、予測され得なかった価値ある範囲の薬理学的効果を示す。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患を処置および／または予防するための医薬としての使用に適切である。
【００４５】
本発明化合物は、様々な障害および疾患関連状態、特に血漿アルドステロン濃度の上昇を特徴とするかまたはそれに伴う障害の予防および／または処置に適切である。列挙され得る例は、特発性一次高アルドステロン症、副腎過形成および／または副腎腺腫および／または副腎（皮質）癌に伴う高アルドステロン症、肝硬変に伴う高アルドステロン症、心不全に伴う高アルドステロン症、および本態性高血圧に伴う高アルドステロン症である。
【００４６】
本発明化合物はまた、それらの作用機序ゆえに、心臓突然死で死亡する危険性が高い患者における心臓突然死の予防に適している。これらは、特に、例えば以下の疾患の一つに罹患した患者である：高血圧、心不全、冠動脈心疾患、安定性および不安定性狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心臓血管障害、末梢および心臓血管障害、末梢血流障害、肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症および血管炎。
【００４７】
本発明化合物は、さらに浮腫形成、例えば肺浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、および例えば血栓溶解治療、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）および経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄の予防および／または処置に使用され得る。
【００４８】
さらに本発明化合物は、利尿剤としての使用および電解質障害、例えば高カルシウム血症に適切である。
【００４９】
さらに本発明化合物は、真性糖尿病および糖尿病続発症、例えば神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全、および慢性腎臓機能不全の予防および／または処置に使用され得る。
【００５０】
さらに本発明は、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防についての本発明化合物の使用に関する。
【００５１】
さらに本発明は、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とする本発明化合物の使用に関する。
【００５２】
さらに本発明は、本発明化合物の少なくとも１種の有効量を使用することによる、疾患、特に前述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００５３】
本発明化合物は、単独または、必要ならば他の有効成分と組み合わせて使用され得る。さらに本発明は、特に前述の疾患の処置および／または予防を目的とする、本発明化合物の少なくとも１種および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関するものである。組み合わせに適切な有効成分は、例えば、そして好ましくは、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム補給剤、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、例えばレボシメンダン、硝酸塩、抗凝固薬、抗不整脈薬、血管拡張剤および血栓溶解剤である。
【００５４】
さらに本発明は、本発明の少なくとも１種の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性で医薬上適切な補助剤と一緒に含む医薬、および前述の目的についてのその使用に関する。
【００５５】
本発明化合物は、全身および／または局所効果を有し得る。この目的の場合、それらは、適切な方法、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、口腔、頬、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路で、またはインプラントまたはステントとして投与され得る。
【００５６】
本発明化合物は、これらの投与経路に適切な投与形態で投与され得る。
【００５７】
経口投与に適切なのは、先行技術に従って機能し、迅速に、および／または改変された方法で本発明化合物を送達し、本発明化合物の結晶および／または非結晶および／または溶解形態を含む投与形態、例えば錠剤（例えば、胃液に耐用性であるか、または不溶性であるか、またはゆっくりと溶解し、本発明化合物の放出を制御するコーティングを有する非コーティングまたはコーティング錠剤）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／カシェ剤、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液である。
【００５８】
非経口投与は、吸収段階を回避（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）して、または吸収を封入（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）して行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、特に、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態での注射および注入用調製物である。
【００５９】
他の投与経路に適切なのは、例えば、吸入用医薬形態（特に粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶液、スプレー；口腔、舌下または頬側投与用錠剤、フィルム／カシェ剤またはカプセル剤、坐薬、耳および眼用調製物、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、新油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、泡沫、散布剤、インプラントまたはステントである。
【００６０】
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【００６１】
本発明化合物は、上記投与形態に変換され得る。これは、不活性、非毒性の医薬上適切な補助剤と混合することにより、自体公知の方法で行われ得る。これらの補助剤には、特に担体（例えば、微晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例、無機顔料、たとえば酸化鉄）および矯正着香剤および／または芳香剤がある。
【００６２】
一般的に、有効な結果を得るためには、非経口投与時に、体重に基づき１日当たり約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの量を投与すると有利であることが判明している。経口投与時、用量は、体重に基づくと約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは約０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【００６３】
しかしながら、適切な場合には、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、調製物のタイプ、および投与を行う時間または間隔に応じて、示された量から逸脱することが必要であり得る。すなわち、前述の最小量に満たない量で事足りる場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もあり得る。比較的大量を投与する場合、これらを１日当たり複数回の単用量で分配するのが賢明であり得る。
【００６４】
以下に例として挙げた実施態様により、本発明を説明する。本発明は、実施例に限定されるわけではない。
【００６５】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に断らなければ、重量によるパーセンテージであり、部とあるは重量部である。溶媒比、希釈率および液体／液状溶液の濃度データは、それぞれの場合において体積に基づいている。
【実施例】
【００６６】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
【表１】

【００６７】
ＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance ２７９５；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ器具タイプ：Micromass ＺＱ；ＨＰＬＣ器具タイプ：ＨＰ１１００ Series；ＵＶＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６９】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
器具：HPLC Agilent Series １１００を備えたMicromass Quattro ＬＣＺ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離液Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％蟻酸、溶離液Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７０】
方法４（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：Daicel Chiralpak AD-H、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；溶離液：イソヘキサン／２−プロパノール７５：２５＋２.５％ジエチルアミン；温度：３５℃；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【００７１】
方法５（ＨＰＬＣ、鏡像体分離）
カラム：ＫＢＤ８４０、２５０ｍｍ×４６ｍｍ、キラルセレクターポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン１−メンチルアミド）に基づく：溶離液：イソヘキサン／２−プロパノール１：９；温度：２４℃；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８０ｎｍ。
【００７２】
方法６（ＧＣ−ＭＳ）
器具：Micromass GCT、GC ６８９０；カラム：Restek RTX-35MS、３０ｍ×２５０μｍ×０.２５μｍ；ヘリウムによる一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；引入れ口：２５０℃；勾配：６０℃（０.３０分間維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間維持）。
【００７３】
典型的実施態様
構造上可能な場合、そして特に断らなければ、出発材料または中間体として使用されるアルケンは、Ｅ／Ｚ混合物形態である。
【００７４】
３−アミノクロトン酸エステルの一般的製造方法：
【化１５】

２当量の酢酸アンモニウムおよび０.９当量の氷酢酸を、トルエン中の適切なアセト酢酸エステルの溶液に加え、混合物を一晩水トラップにより還流下で攪拌する。冷却後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。それ以上精製せずに残渣を使用する。
【００７５】
実施例１
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１６】

【００７６】
段階１ａ）：
１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノン
【化１７】

５４２ｇ（３.９ｍｏｌ）の２−ヒドロキシアセトフェノンを、２４時間、アセトン２.４リットル中の５９２ｇ（４.９ｍｏｌ）の臭化アリル、１０００ｇ（７.２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１３.２ｇ（７９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムと共に還流温度に加熱する。室温に冷却後、濾過し、溶媒を真空除去する。残渣をトルエンに溶かし、１０％強度の水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。濃縮後、６８９ｇ（理論値の９８％）の標記化合物を得る。
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 2.68 （s, 3Ｈ）, 4.68 （ｄｄ, 2Ｈ）, 5.89 （ｄｄ, 2Ｈ）, 6.09 （ｍ, 1Ｈ）, 6.99 （ｄｄ, 2Ｈ）, 7.44 （ｍ, 1Ｈ）, 7.71 （d, 1Ｈ）。
【００７７】
段階１ｂ）：
１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化１８】

１６０ｇ（０.９ｍｏｌ）の１−［２−（アリルオキシ）フェニル］エタノンを、４時間金属浴中において２３０〜２４０℃で攪拌する。室温に冷却後、生成物を１４０℃および０.４ｍｂａｒで薄膜蒸発器により蒸留する。１５５ｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得る。
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 2.68 （s, 3Ｈ）, 3.44 （d, 2Ｈ）, 5.09 （ｍ, 2Ｈ）, 6.01 （ｍ, 1Ｈ）, 6.85 （t, 1Ｈ）, 7.38 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.62 （ｄｄ, 1Ｈ）, 12.61 （s, 1Ｈ）。
【００７８】
段階１ｃ）：
１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノン
【化１９】

４０ｇ（２２７ｍｍｏｌ）の１−（３−アリル−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを、１２０ｍｌのトルエンに溶かし、２.１７ｇ（５.６ｍｍｏｌ）のビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加える。反応混合物を１２０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、キーゼルグールで濾過し、溶媒を真空除去する。２０.９ｇ（理論値の９５％）の標記化合物を得、それ以上精製せずに次の段階で反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法 1）: Ｒ_t ＝ 2.36 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 177
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 1.91 （ｄｄ, 3Ｈ）, 2.63 （s, 3Ｈ）, 6.32 （ｍ, 1Ｈ）, 6.73 （ｄｄ, 1Ｈ）, 6.85 （t, 1Ｈ）, 7.59 （ｍ, 2Ｈ）, 12.74 （s, 1Ｈ）。
【００７９】
段階１ｄ）：
２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化２０】

１２.５２ｇ（３１３.２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム（鉱油中の懸濁液）を、アルゴン下１０℃で３００ｍｌの無水ＴＨＦ中に導入する。１８.４ｇ（１０４.４ｍｍｏｌ）の１−｛２−ヒドロキシ−３−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エタノンを懸濁液にゆっくりと滴下する。１５分後、９ｇ（１１４.９ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを加える。反応混合物を室温で一晩攪拌する。それを３００ｍｌの水で加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、溶媒を真空中で除去する。残渣を２００ｍｌのメタノール中に取り、５０ｍｌの２０％強度塩酸と８０℃で３０分間加熱する。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を４００ｍｌの水と混合する。それをジクロロメタンで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９８：２）により精製する。１０.５ｇ（理論値の５０.２％）の標記化合物を黄色油状物として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_t ＝ 2.07 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 201
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 1.98 （ｄｄ, 3Ｈ）, 2.43 （s, 3Ｈ）, 6.18 （s, 1Ｈ）, 6.40 （ｍ, 1Ｈ）, 6.85 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.31 （t, 1Ｈ）, 7.72 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.05 （ｄｄ, 1Ｈ）。
【００８０】
段階１ｅ）：
２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化２１】

１８.５ｇ（６２.８ｍｍｏｌ）の２−メチル−８−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−４Ｈ−クロメン−４−オンを、４００ｍｌのジクロロメタンに溶かし、−６０℃に冷却する。オゾンを反応溶液中に３０分間通す。次いで、ジメチルスルフィドを反応混合物に加える。室温に温めた後、溶媒を真空除去し、残渣を少量のメタノール中でスラリー化する。濾過後に残存する固体をジエチルエーテルから再結晶化する。９.１ｇ（理論値の７７.４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 1）: Ｒ_t ＝ 1.31 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 189
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 2.48 （s, 3Ｈ）, 6.27 （s, 1Ｈ）, 7.51 （ｍ, 1Ｈ）, 8.21 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.46 （ｄｄ, 1Ｈ）, 10.67 （s, 1Ｈ）。
【００８１】
段階１ｆ）：
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化２２】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で９３.１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、６８.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９１ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法1）: Ｒ_t ＝ 1.71 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 382
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.01 （t, 3Ｈ）, 2.16 （s, 3Ｈ）, 2.22 （s, 3Ｈ）, 2.27 （s, 3Ｈ）, 2.39 （s, 3Ｈ）, 3.91 （q, 2Ｈ）, 5.44 （s, 1Ｈ）, 6.23 （s, 1Ｈ）, 7.32 （t, 1Ｈ）, 7.58 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.79 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.98 （s, 1Ｈ）。
【００８２】
この方法で得られたラセミ混合物を、キラル相でのＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法４）：
鏡像体１：Ｒ_ｔ＝５.０４３分；
鏡像体２：Ｒ_ｔ＝５.４３３分。
単晶Ｘ線構造解析は、鏡像体２について（４Ｒ）立体配置を示した。
【００８３】
実施例２
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロペンチル
【化２３】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で９３.１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、８９.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロペンチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８４ｍｇ（理論値の３７.５％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 1）: Ｒ_t ＝ 2.02 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 422
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.19 （ｍ, 1Ｈ）, 1.39 （ｍ, 2Ｈ）, 1.56 （ｍ, 4Ｈ）, 1.75 （ｍ, 1Ｈ）, 2.17 （s, 3Ｈ）, 2.20 （s, 3Ｈ）, 2.28 （s, 3Ｈ）, 2.39 （s, 3Ｈ）, 4.95 （ｍ, 1Ｈ）, 5.38 （s, 1Ｈ）, 6.22 （s, 1Ｈ）, 7.32 （t, 1Ｈ）, 7.58 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.80 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.96 （s, 1Ｈ）。
【００８４】
実施例３
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化２４】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で９３.１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、７６.１ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。６２ｍｇ（理論値の２９％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）: Ｒ_t ＝ 1.84 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 396
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ₆）: δ ＝ 0.84 （ｄ, 3Ｈ）, 1.13 （ｄ, 3Ｈ）, 2.16 （ｓ, 3Ｈ）, 2.22 （ｓ, 3Ｈ）, 2.27 （ｓ, 3Ｈ）, 2.40 （ｓ, 3Ｈ）, 4.76 （ｍ, 1Ｈ）, 5.41 （ｓ, 1Ｈ）, 6.22 （ｓ, 1Ｈ）, 7.32 （t, 1Ｈ）, 7.58 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.80 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.94 （ｓ, 1Ｈ）。
【００８５】
実施例４
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化２５】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で９３.１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、６１.１ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸メチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。７７ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）: Ｒ_t ＝ 1.59 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 368
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 2.15 （s, 3Ｈ）, 2.24 （s, 3Ｈ）, 2.26 （s, 3Ｈ）, 2.40 （s, 3Ｈ）, 3.48 （s, 3Ｈ）, 5.45 （s, 1Ｈ）, 6.22 （s, 1Ｈ）, 7.32 （t, 1Ｈ）, 7.54 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.80 （ｄｄ, 1Ｈ）, 9.01 （s, 1Ｈ）。
【００８６】
実施例５
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【化２６】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で９３.１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、８３.５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｔｅｒｔ-ブチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製する。８７ｍｇ（理論値の４０％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）: Ｒ_t ＝ 1.97 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 410
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.25 （s, 9Ｈ）, 2.16 （s, 3Ｈ）, 2.20 （s, 3Ｈ）, 2.24 （s, 3Ｈ）, 2.38 （s, 3Ｈ）, 5.35 （s, 1Ｈ）, 6.22 （s, 1Ｈ）, 7.33 （t, 1Ｈ）, 7.56 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.81 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.88 （s, 1Ｈ）
【００８７】
実施例６
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化２７】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で９３.１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、８２.５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロブチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。８２ｍｇ（理論値の３７％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 1）: Ｒ_t ＝ 1.92 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 408
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.55 （ｍ, 3Ｈ）, 1.92 （ｍ, 1Ｈ）, 2.04 （ｍ, 1Ｈ）, 2.16 （s, 3Ｈ）, 2.22 （s, 3Ｈ）, 2.23 （ｍ, 1Ｈ）, 2.27 （s, 3Ｈ）, 2.40 （ｓ, 3Ｈ）, 4.78 （ｍ, 1Ｈ）, 5.42 （s, 1Ｈ）, 6.23 （ｓ, 1Ｈ）, 7.33 （ｔ, 1Ｈ）, 7.61 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.83 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.98 （ｓ, 1Ｈ）。
【００８８】
この方法で得られたラセミ混合物を、キラル相でのＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法５）：
鏡像体１：Ｒ_ｔ＝５.６２７分；
鏡像体２：Ｒ_ｔ＝７.２６４分。
【００８９】
実施例７
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（トリフルオロアセチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化２８】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で１４３.３ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の１,１,１−トリフルオロアセチルアセトン、６１.１ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸メチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２２ｍｇ（理論値の９.８％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_ｔ＝ 2.22 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 422
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 2.26 （s, 3Ｈ）, 2.38 （s, 3Ｈ）, 2.39 （ｓ, 3Ｈ）, 3.60 （ｓ, 3Ｈ）, 5.29 （s, 1Ｈ）, 6.24 （s, 1Ｈ）, 7.34 （t, 1Ｈ）, 7.49 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.84 （ｄｄ, 1Ｈ）, 9.96 （s, 1Ｈ）。
【００９０】
実施例８
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（トリフルオロアセチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【化２９】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で１４３.３ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の１,１,１−トリフルオロアセチルアセトン、７６.０９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製する。１５ｍｇ（理論値の６.２％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 2）: Ｒ_t ＝ 2.49 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 450
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.00 （d, 3Ｈ）, 1.15 （d, 3Ｈ）, 2.27 （s, 3Ｈ）, 2.35 （s, 3Ｈ）, 2.37 （s, 3Ｈ）, 4.87 （m, 1Ｈ）, 5.54 （s, 1Ｈ）, 6.24 （s, 1Ｈ）, 7.34 （t, 1Ｈ）, 7.51 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.85 （ｄｄ, 1Ｈ）, 9.89 （s, 1Ｈ）。
【００９１】
実施例９
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（トリフルオロアセチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化３０】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で１４３.３ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の１,１,１−トリフルオロアセチルアセトン、８２.４ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロブチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製する。８ｍｇ（理論値の３.２％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 2）: Ｒ_t ＝ 2.56 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 462
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.55 （m, 1Ｈ）, 1.69 （m, 1Ｈ）, 1.77 （m, 1Ｈ）, 1.92 （m, 1Ｈ）, 2.16 （m, 1Ｈ）, 2.24 （m, 1Ｈ）, 2.27 （s, 3Ｈ）, 2.37 （s, 6Ｈ）, 4.90 （m, 1Ｈ）, 5.55 （s, 1Ｈ）, 6.24 （s, 1Ｈ）, 7.35 （t, 1Ｈ）, 7.52 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.85 （ｄｄ, 1Ｈ）, 9.93 （s, 1Ｈ）。
【００９２】
実施例１０
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（トリフルオロアセチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３１】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で１４３.３ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の１,１,１−トリフルオロアセチルアセトン、６８.６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルおよび３１.９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製する。１６ｍｇ（理論値の７％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 2）: Ｒ_t ＝ 2.38 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 436
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.09 （t, 3Ｈ）, 2.27 （s, 3Ｈ）, 2.37 （s, 3Ｈ）, 2.38 （s, 3Ｈ）, 4.05 （q, 2Ｈ）, 5.58 （s, 1Ｈ）, 6.24 （s, 1Ｈ）, 7.34 （t, 1Ｈ）, 7.48 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.84 （ｄｄ, 1Ｈ）, 9.93 （s, 1Ｈ）。
【００９３】
実施例１１
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３２】

【００９４】
段階１１ａ）：
５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化３３】

実施例１、段階ａ〜ｅと同様にして、４−フルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンから標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）: Ｒ_t ＝ 1.47 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 207
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ_３）: δ ＝ 2.45 （t, 3Ｈ）, 6.21 （s, 1Ｈ）, 7.15 （ｄｄ, 1Ｈ）, 8.20 （ｄｄ, 1Ｈ）, 10.57 （s, 1Ｈ）。
【００９５】
段階１１ｂ）：
３−［（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ペンタン−２,４−ジオン
【化３４】

２３９ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、０.１４ｍｌ（１.２８ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、０.０８５ｍｌ（１.４５ｍｍｏｌ）の酢酸および０.０１ｍｌ（０.１２ｍｍｏｌ）のピペリジンを、３時間無水ジクロロメタン２５ｍｌ中で還流下加熱する。８０ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを加え、さらに１２時間還流加熱した後、反応溶液を水およびブラインで洗浄し、濃縮する。３０８.４ｍｇ（理論値の９１％）の赤色油状物を得、さらに直接反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.７２分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９。
【００９６】
段階１１ｃ）：
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化３５】

１５０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の３−［（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ペンタン−２,４−ジオンを、５ｍｌの２−プロパノールに３３.６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルと共に溶解し、アルゴン下で３時間還流加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン２：１）により精製する。５０.１ｍｇ（理論値の４８％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_t ＝ 1.82 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 400
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 1.14 （ｔ, 3Ｈ）, 2.24 （s, 3Ｈ）, 2.29 （s, 3Ｈ）, 2.37 （s, 3Ｈ）, 2.38 （s, 3Ｈ）, 4.07 （ｑ, 2Ｈ）, 5.53 （s, 1Ｈ）, 5.73 （s, 1Ｈ）, 6.11 （s, 1Ｈ）, 6.91 （ｔ, 1Ｈ）, 7.49 （ｍ, 1Ｈ）。
【００９７】
実施例１２
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化３６】

１５０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の３−［（５−フルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ペンタン−２,４−ジオンを、５ｍｌの２−プロパノールに４０.４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロブチルと共に溶解し、アルゴン下で３時間還流加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン２：１）により精製する。５４.８ｍｇ（理論値の５０％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_t ＝ 1.97 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 426
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 1.18 （ｍ, 1Ｈ）, 1.57 （ｍ, 2Ｈ）, 1.74 （ｍ, 2Ｈ）, 1.95 （ｍ, 1Ｈ）, 2.22 （s, 3Ｈ）, 2.28 （s, 3Ｈ）, 2.36 （s, 3Ｈ）, 2.39 （s, 3Ｈ）, 4.91 （quin, 1Ｈ）, 5.52 （ｓ, 1Ｈ）, 5.79 （s, 1Ｈ）, 6.11 （s, 1Ｈ）, 6.92 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.49 （ｍ, 1Ｈ）。
【００９８】
実施例１３
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化３７】

【００９９】
段階１３ａ）：
５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化３８】

実施例１、段階ａ〜ｅと同様にして、４,５−ジフルオロ−２−ヒドロキシアセトフェノンから標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 1）: Ｒ_t ＝ 1.42 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 225
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 2.48 （s, 3Ｈ）, 6.20 （s, 1Ｈ）, 8.03 （ｄｄ, 1Ｈ）, 10.56 （s, 1Ｈ）。
【０１００】
段階１３ｂ）：
３−［（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ペンタン−２,４−ジオン
【化３９】

２５０ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）の５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、０.１４ｍｌ（１.３４ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオンおよび２１２.１ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）のパラ−トルエンスルホン酸を、１０時間水トラップにより還流下１００ｍｌのトルエン中で加熱する。冷却後、１００ｍｌの酢酸エチルを加え、反応混合物を水およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮することにより、ベージュ色結晶として２６９.７ｍｇ（理論値の７９％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 1）: Ｒ_t ＝ 1.65 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 307
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 2.29 （s, 3Ｈ）, 2.42 （s, 3Ｈ）, 2.47 （s, 3Ｈ）, 6.17 （s, 1Ｈ）, 7.51 （ｄｄ, 1Ｈ）, 7.75 （s, 1Ｈ）。
【０１０１】
段階１３ｃ）：
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化４０】

８０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の３−［（５,６−ジフルオロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ペンタン−２,４−ジオンを、４０.４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロブチルと共に２ｍｌの２−プロパノールに溶かし、アルゴン下で１２時間還流加熱する。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：２）により精製する。３１.０ｍｇ（理論値の２７％）の標記化合物を黄色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 2）: Ｒ_t ＝ 2.24 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 444
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 1.21 （m, 1Ｈ）, 1.62 （m, 2Ｈ）, 1.76 （m, 2Ｈ）, 1.94 （m, 1Ｈ）, 1.94 （s, 3Ｈ）, 1.97 （s, 3Ｈ）, 2.04 （s, 3Ｈ）, 2.05 （s, 3Ｈ）, 4.96 （quin, 1Ｈ）, 5.54 （s, 1Ｈ）, 5.82 （s, 1Ｈ）, 6.11 （s, 1Ｈ）, 7.36 （ｄｄ, 1Ｈ）。
【０１０２】
実施例１４
５−ベンゾイル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４１】

【０１０３】
段階１４ａ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−１−フェニルブタン−１,３−ジオン
【化４２】

２５ｍｌの無水ジクロロメタン中の２２７ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、１９６ｍｇ（１.２０ｍｍｏｌ）の１−フェニルブタン−１,３−ジオン、１７μｌ（０.３ｍｍｏｌ）の酢酸および１７μｌ（０.３ｍｍｏｌ）のピペリジンを、分子ふるい添加後、２４時間還流加熱する。冷却後、懸濁液を吸引濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ブラインで連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。３５３ｍｇ（理論値の８８％）の黄色固体が得られ、これをさらに直接反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_t ＝ 2.06 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 333。
【０１０４】
段階１４ｂ）：
５−ベンゾイル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４３】

３５３ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−１−フェニルブタン−１,３−ジオンを、１３７ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルと共に５ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間還流加熱する。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物フラクションを濃縮し、酢酸エチルから結晶化することにより、黄色固体として２４５ｍｇ（理論値の５２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_t ＝ 2.16 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 444
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ₆）: δ ＝ 0.91 （ｔ, 3Ｈ）, 1.73 （s, 3Ｈ）, 2.04 （s, 3Ｈ）, 2.38 （s, 3Ｈ）, 3.87 （ｑ, 2Ｈ）, 5.56 （s, 1Ｈ）, 6.11 （s, 1Ｈ）, 7.33 （t, 1Ｈ）, 7.38-7.51 （ｍ, 5Ｈ）, 7.53 （t, 1Ｈ）, 7.77 （d, 2Ｈ）, 8.95 （s, 1Ｈ）。
【０１０５】
実施例１５
５−ベンゾイル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチル
【化４４】

３４０ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−１−フェニルブタン−１,３−ジオンを、１５６ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸シクロブチルと共に５ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間還流加熱する。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物フラクションを濃縮し、酢酸エチルから結晶化することにより、黄色固体として２０６ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 2）: Ｒ_t ＝ 2.39 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 470
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ₆）: δ ＝ 1.31-1.58 （ｍ, 3Ｈ）, 1.47 （ｍ, 2Ｈ）, 1.71 （s, 3Ｈ）, 1.76 （ｍ, 1Ｈ）, 1.98 （ｍ, 1Ｈ）, 2.04 （s, 3Ｈ）, 2.37 （s, 3Ｈ）, 4.74 （m, 1Ｈ）, 5.56 （s, 1Ｈ）, 6.13 （s, 1Ｈ）, 7.34 （t, 1Ｈ）, 7.38-7.51 （ｍ, 5Ｈ）, 7.53 （ｔ, 1Ｈ）, 7.78 （ｄ, 2Ｈ）, 8.94 （s, 1Ｈ）。
【０１０６】
実施例１６
５−ベンゾイル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化４５】

２５０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−１−フェニルブタン−１,３−ジオンを、１４３ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｎ−プロピルと共に５ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間還流加熱する。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物フラクションを濃縮し、酢酸エチルから結晶化することにより、黄色固体として１３０ｍｇ（理論値の３８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 2）: Ｒ_t ＝ 2.35 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 458
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 0.57 （ｔ, 3Ｈ）, 1.31 （ｍ, 2Ｈ）, 1.73 （s, 3Ｈ）, 2.00 （s, 3Ｈ）, 2.40 （s, 3Ｈ）, 3.79 （ｔ, 2Ｈ）, 5.57 （s, 1Ｈ）, 6.10 （s, 1Ｈ）, 7.33 （t, 1Ｈ）, 7.38-7.51 （ｍ, 5Ｈ）, 7.54 （t, 1Ｈ）, 7.77 （d, 2Ｈ）, 8.95 （s, 1Ｈ）。
【０１０７】
実施例１７
５−ベンゾイル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化４６】

２５０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−１−フェニルブタン−１,３−ジオンを、１１６ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸メチルと共に５ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間還流加熱する。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物フラクションを濃縮し、酢酸エチルから結晶化することにより、黄色固体として１５８ｍｇ（理論値の４９％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_t ＝ 2.05 分; ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＝ 430
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆）: δ ＝ 1.71 （s, 3Ｈ）, 2.06 （s, 3Ｈ）, 2.38 （s, 3Ｈ）, 3.44 （s, 3Ｈ）, 5.52 （ｓ, 1Ｈ）, 6.10 （s, 1Ｈ）, 7.33 （t, 1Ｈ）, 7.40 （ｍ, 5Ｈ）, 7.51 （ｍ, 1Ｈ）, 7.78 （d, 2Ｈ）, 8.97 （s, 1Ｈ）。
【０１０８】
実施例１８
５−ベンゾイル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４７】

【０１０９】
段階１８ａ）：
４,４,４−トリフルオロ−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−１−フェニルブタン−１,３−ジオン
【化４８】

２０ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドの溶液を、２２９.７３ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の４,４,４−トリフルオロ−１−フェニル−１,３−ブタンジオン、０.０８ｍｌ（１.３３ｍｍｏｌ）の酢酸および０.０１ｍｌ（０.１１ｍｍｏｌ）のピペリジンと混合し、一晩水トラップにより還流下で攪拌する。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。所望の生成物４７４ｍｇ（理論値の１００％より大）が黄色油状物として得られ、これを精製せずにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法 1）: Ｒ_t ＝ 2.12 分;
ＭＳ（ＥＳＩpos）: ｍ／ｚ＝ 404 [Ｍ+Ｈ₂Ｏ]⁺
【０１１０】
段階１８ｂ）：
５−ベンゾイル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４９】

２−プロパノール１０ｍｌ中の４１０ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の４,４,４−トリフルオロ−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−１−フェニルブタン−１,３−ジオンの溶液を、１３７.３ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルと混合し、１２時間還流下で攪拌する。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を５ｍｌの酢酸中に取り、再び還流下で１２時間攪拌する。反応溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１６０.３ｍｇ（理論値の３０.３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法 3）: Ｒ_t ＝ 2.37 分
ＭＳ（ＥＳＩpos）: ｍ／ｚ＝ 498 ［Ｍ＋Ｈ］⁺
¹Ｈ−ＮＭＲ（300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃）: δ ＝ 8.0 （ｄ, 1Ｈ）, 7.58 （ｄ, 4Ｈ）, 7.47 （t, 1Ｈ）, 7.35 （ｔ, 1Ｈ）, 7.32-7.22 （ｍ, 1Ｈ）, 5.95 （s, 1Ｈ）, 5.78 （s, 1Ｈ）, 5.6 （s, 1Ｈ）, 3.95 （q, 2Ｈ）, 2.58 （s, 3Ｈ）, 2.04 （s, 3Ｈ）, 0.96 （t, 3Ｈ）。
【０１１１】
実施例１９
５−アセチル−２−メチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化５０】

２−プロパノール６０ｍｌ中の２.１ｇ（１１.１６ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドの溶液を、１.４４ｇ（１１.１６ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチル、１７.２ｇ（１１１.６ｍｍｏｌ）の１,１,１−トリフルオロ−２,４−ペンタンジオンおよび０.９６ｍｌ（１６.７４ｍｍｏｌ）の酢酸と混合し、１２時間還流下で攪拌する。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を３０ｍｌの酢酸中に取り、再び還流下で１２時間攪拌する。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物フラクションを濃縮し、再び Analogix カートリッジ（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製する。０.２１２ｇ（理論値の４.４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): R_t ＝ 1.97 分
ＭＳ (ＥＳＩpos): ｍ/z ＝ 436 ［Ｍ＋Ｈ］^＋
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃): δ ＝ 8.1 (d, 1Ｈ), 7.53 (d, 1Ｈ), 7.32 (t, 1Ｈ), 6.2 (s, 1Ｈ), 5.78 (s, 1Ｈ), 5.55 (s, 1Ｈ), 4.0 (q, 2Ｈ), 2.45 (s, 3Ｈ), 2.4 (s, 3Ｈ), 2.12 (s, 3Ｈ), 1.07 (t, 3Ｈ)。
【０１１２】
実施例２０
（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化５１】

【０１１３】
段階２０ａ）：
（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３Ｓ）−１−ベンジル−２,５−ジオキソピロリジン−３−イル
【化５２】

１ｇ（５.３２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、２５ｍｌの２−プロパノール中に導入し、一晩還流下で０.９３ｇ（９.３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオンおよび１.５３ｇ（５.３２ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−１−ベンジル−２,５−ジオキソピロリジン−３−イル・（２Ｅ）−３−アミノブタ−２−エノエート［D.Alker et al.、Eur.J.Med.Chem.２６（９）、９０７−９１３（１９９１）と同様の手順で、（３Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−２,５−ジオンから出発して製造］と加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。所望の生成物９５０ｍｇ（理論値の３３％）が４Ｒ／４Ｓジアステレオマー混合物として得られる。
【０１１４】
次いで、ジアステレオマーを、沸騰エタノールからの分別結晶化により分離する。この方法で、２９０ｍｇ（理論値の１０.５％）の標記化合物が純粋な４Ｒ−ジアステレオマーとして得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.89 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 541
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 2.14 (s, 3Ｈ), 2.22 (s, 3Ｈ), 2.27 (s, 3Ｈ), 2.31 (s, 3Ｈ), 2.67 (ｄｄ, 1Ｈ), 3.04 (ｄｄ, 1Ｈ), 4.52 (q, 2Ｈ), 5.42 (s, 1Ｈ), 5.49 (ｄｄ, 1Ｈ), 6.19 (s, 1Ｈ), 7.25 (ｍ, 3Ｈ), 7.31 (ｍ, 3Ｈ), 7.52 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.78 (ｄｄ, 1Ｈ), 9.14 (s, 1Ｈ)。
【０１１５】
段階２０ｂ）：
（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５３】

３００ｍｇ（０.５５５ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３Ｓ）−１−ベンジル−２,５−ジオキソピロリジン−３−イルを、１０ｍｌの酢酸エチルに溶かし、２９５.７ｍｇ（１.９４２ｍｍｏｌ）のＤＢＵを加える。混合物を室温で８時間攪拌する。次いで水を加え、ｐＨを１Ｎ塩酸によりｐＨ４〜５に調節する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空除去する。この手順で得られた生成物を精製せずにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.１７分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５４。
【０１１６】
段階２０ｃ）：
８−［（４Ｒ）−３−アセチル−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化５４】

２２０ｍｇ（０.６２３ｍｍｏｌ）の（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を、２０ｍｌのＴＨＦに溶かす。２０２ｍｇ（１.２４５ｍｍｏｌ）の１,１'−カルボニルジイミダゾールを加えた後、混合物を５０℃で６時間加熱する。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン中に取る。水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９０ｍｇ（理論値の３５.８％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.23 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 403。
【０１１７】
段階２０ｄ）：
（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化５５】

７５ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）の８−［（４Ｒ）−３−アセチル−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを、アルゴン下で３時間、１.５ｍｌの１−プロパノール中で還流下加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。３４ｍｇ（理論値の４６％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.79 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 396
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 0.66 (t, 3Ｈ), 1.42 (ｍ, 2Ｈ), 2.17 (s, 3Ｈ), 2.22 (s, 3Ｈ), 2.29 (s, 3Ｈ), 2.39 (s, 3Ｈ), 3.86 (ｍ, 2Ｈ), 5.45 (s, 1Ｈ), 6.22 (s, 1Ｈ), 7.32 (t, 1Ｈ), 7.56 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.81 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.99 (s, 1Ｈ)。
【０１１８】
実施例２１
５−アセチル−４−（５−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化５６】

【０１１９】
段階２１ａ）：
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン
【化５７】

ｎ−ヘキサン中の１.６モルｎ−ブチルリチウム溶液２０６.８ｍｌ（３３０.９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＴＨＦ８００ｍｌ中の９７.３ｇ（２４０.７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムにゆっくりと加える。混合物を室温で３時間攪拌する。次いで、無水ＴＨＦ２００ｍｌ中の２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸メチル２０.０ｇ（１２０.３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下する。混合物を６０℃で３時間攪拌する。室温に冷却後、沈殿したヨウ化リチウムを濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残渣をメタノールから再結晶化する。２７ｇ（理論値の５６％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.12 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 411。
【０１２０】
段階２１ｂ）：
２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化５８】

無水トルエン２００ｍｌ中の１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（トリフェニルホスホラニリデン）エタノン２７.５ｇ（６７ｍｍｏｌ）を、還流温度に加熱する。１３.７ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の無水酢酸および１１.１ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のピリジンをこの溶液にゆっくりと滴下する。次いで、反応混合物を６時間還流下で加熱する。室温に冷却後、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３→４：６）により精製する。７.５ｇ（理論値の６４％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 1.99 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 175
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 2.41 (s, 3Ｈ), 2.44 (s, 3Ｈ), 6.24 (s, 3Ｈ), 7.34 (t, 1Ｈ), 7.63 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.83 (ｄｄ, 1Ｈ)。
【０１２１】
段階２１ｃ）：
２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化５９】

２ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを、１５ｍｌの濃硫酸に溶かし、０℃で、０.７ｇ（１１.４８ｍｍｏｌ）の発煙硝酸を加えるが、その間温度は５℃を超えるべきではない。次いで、混合物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を氷水中に注ぐと、無色固体が沈殿する。これを濾過し、水および氷冷メタノールで数回洗浄する。２.３ｇ（理論値の９０.８％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 1.74 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 220
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 2.41 (s, 3Ｈ), 2.48 (s, 3Ｈ), 6.34 (s, 1Ｈ), 7.65 (d, 1Ｈ), 7.80 (d, 1Ｈ)。
【０１２２】
段階２１ｄ）：
５−アミノ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化６０】

１.７８ｇ（８.１２ｍｍｏｌ）の２,８−ジメチル−５−ニトロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを、７０℃で一晩、７０ｍｌの酢酸エチル中で９.１６ｇ（４０.６ｍｍｏｌ）の塩化錫（ＩＩ）二水和物と加熱する。室温に冷却後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０にする。キーゼルグールで濾過後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空中で除去する。１.５ｇ（理論値の９９％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.74 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 190
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 2.17 (s, 3Ｈ), 2.30 (s, 3Ｈ), 6.00 (s, 1Ｈ), 6.42 (d, 1Ｈ), 7.17 (br. s, 2Ｈ), 7.18 (d, 1Ｈ)。
【０１２３】
段階２１ｅ）：
５−クロロ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化６１】

０.４２ｇ（３.９ｍｍｏｌ）の塩化銅（ＩＩ）および０.４５ｇ（３.９６ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを、２０ｍｌのアセトニトリル中に導入し、６５℃に加熱する。アセトニトリル１０ｍｌ中の０.５ｇ（２.６３ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを、ゆっくりとこの懸濁液に滴下する。反応混合物を６５℃で１０分間攪拌し、次いで室温に放冷し、それに続いて５ｍｌの濃塩酸を加える。ジエチルエーテルで抽出後、有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空中で除去後、残存する粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。０.２７ｇ（理論値の５０％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.02 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 209
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 2.36 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 6.20 (s, 1Ｈ), 7.35 (d, 1Ｈ), 7.57 (d, 1Ｈ)。
【０１２４】
段階２１ｆ）：
５−クロロ−８−（ジブロモメチル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オン
【化６２】

１２０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２,８−ジメチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを、２０ｍｌのテトラクロロメタンに溶かし、２２５ｍｇ（１.２６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび９.４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリルと還流下で一晩加熱する。室温に冷却後、沈殿した固体を濾過し、廃棄する。濾液を真空濃縮し、残渣を精製せずにさらに反応させる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 2.25 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 365。
【０１２５】
段階２１ｇ）：
５−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド
【化６３】

２１０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）の５−クロロ−８−（ジブロモメチル）−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンを、還流下で一晩、アセトニトリル１５ｍｌ中の分子ふるいを加えながら１４７ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン・Ｎ−オキシドと加熱する。キーゼルグールで濾過後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２２ｍｇ（理論値の１７％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 1.71 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 223
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 2.54 (s, 3Ｈ), 6.30 (s, 1Ｈ), 7.56 (d, 1Ｈ), 8.07 (d, 1Ｈ), 10.53 (s, 1Ｈ)。
【０１２６】
段階２１ｈ）：
５−アセチル−４−（５−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化６４】

４０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、２ｍｌの２−プロパノール中の３１ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、２５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｎ−プロピルおよび１１ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の酢酸とアルゴン下で１０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。３３ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.71 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 430
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 0.69 (t, 3Ｈ), 1.43 (ｍ, 2Ｈ), 2.16 (s, 3Ｈ), 2.22 (s, 3Ｈ), 2.28 (s, 3Ｈ), 2.35 (s, 3Ｈ), 3.86 (ｍ, 2Ｈ), 5.41 (s, 1Ｈ), 6.19 (s, 1Ｈ), 7.35 (d, 1Ｈ), 7.46 (d, 1Ｈ), 8.98 (s, 1Ｈ)。
【０１２７】
この要領で得られたラセミ混合物を、キラル相でのＨＰＬＣにより鏡像体に分離する（方法４）：
鏡像体１：Ｒ_ｔ＝３.１６分
鏡像体２：Ｒ_ｔ＝３.８４分。
【０１２８】
実施例２２
５−（４−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化６５】

【０１２９】
段階２２ａ）：
１−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオン
【化６６】

２５０ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、ジクロロメタン５ｍｌに２８１ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１,３−ジオン、１００ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）の酢酸および１１ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）のピペリジンと共に溶解し、分子ふるいを添加後、アルゴン下で４時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で濾過後除去する。４８０ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物が得られ、これをそれ以上精製せずに次の段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.12 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 363。
【０１３０】
段階２２ｂ）：
５−（４−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化６７】

２３０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオンを、還流下で一晩、２−プロパノール５ｍｌ中の８１.９ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルと加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。５０ｍｇ（理論値の１６％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.99 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 474
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 0.91 (t, 3Ｈ), 1.68 (s, 3Ｈ), 2.06 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 3.78 (s, 3Ｈ), 3.87 (q, 2Ｈ), 5.53 (s, 1Ｈ), 6.11 (s, 1Ｈ), 6.95 (d, 2Ｈ), 7.34 (t, 1Ｈ), 7.45 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.47 (d, 2Ｈ), 7.77 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.82 (s, 1Ｈ)。
【０１３１】
実施例２３
５−（４−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化６８】

２３０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の１−（４−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオンを、還流下で一晩、２−プロパノール５ｍｌ中の９０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｎ−プロピルと加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。７４ｍｇ（理論値の２４％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 2.11 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 488
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 0.56 (t, 3Ｈ), 1.31 (ｍ, 2Ｈ), 1.68 (s, 3Ｈ), 2.01 (s, 3Ｈ), 2.41 (s, 3Ｈ), 3.78 (s, 3Ｈ), 3.80 (t, 2Ｈ), 5.54 (s, 1Ｈ), 6.09 (s, 1Ｈ), 6.95 (d, 2Ｈ), 7.34 (t, 1Ｈ), 7.44 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.47 (d, 2Ｈ), 7.75 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.83 (s, 1Ｈ)。
【０１３２】
実施例２４
５−（３−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化６９】

【０１３３】
段階２４ａ）：
１−（３−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオン
【化７０】

２５０ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、ジクロロメタン５ｍｌに２８０.９ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の１−（３−メトキシフェニル）ブタン−１,３−ジオン、９９.７ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）の酢酸および１１.３ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）のピペリジンと共に溶解し、分子ふるいを添加後、アルゴン下で４時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で濾過後除去する。４７９ｍｇ（理論値の９８％）の標記化合物が得られ、これをそれ以上精製せずに次の段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.18 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 363。
【０１３４】
段階２４ｂ）：
５−（３−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化７１】

２４５ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の１−（３−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオンを、還流下で一晩、２−プロパノール５ｍｌ中の８７ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルと加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１０２ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.18 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 474
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 0.92 (t, 3Ｈ), 1.72 (s, 3Ｈ), 2.09 (s, 3Ｈ), 2.37 (s, 3Ｈ), 3.68 (s, 3Ｈ), 3.88 (q, 2Ｈ), 5.55 (s, 1Ｈ), 6.12 (s, 1Ｈ), 6.87 (ｍ, 1Ｈ), 7.00 (d, 1Ｈ), 7.09 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.33 (ｍ, 2Ｈ), 7.45 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.79 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.93 (s, 1Ｈ)。
【０１３５】
実施例２５
５−（３−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化７２】

２４５ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の１−（３−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオンを、還流下で一晩、２−プロパノール５ｍｌ中の９６ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｎ−プロピルと加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９４ｍｇ（理論値の２８％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.30 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 488
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 0.58 (t, 3Ｈ), 1.31 (ｍ, 2Ｈ), 1.72 (s, 3Ｈ), 2.05 (s, 3Ｈ), 2.40 (s, 3Ｈ), 3.68 (s, 3Ｈ), 3.80 (t, 2Ｈ), 5.57 (s, 1Ｈ), 6.11 (s, 1Ｈ), 6.91 (ｍ, 1Ｈ), 7.04 (d, 1Ｈ), 7.1 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.34 (ｍ, 2Ｈ), 7.44 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.77 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.95 (s, 1Ｈ)。
【０１３６】
実施例２６
５−（２−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化７３】

【０１３７】
段階２６ａ）：
１−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオン
【化７４】

２５０ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、ジクロロメタン５ｍｌに２８０.９ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の１−（２−メトキシフェニル）ブタン−１,３−ジオン、９９.７ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）の酢酸および１１.３ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）のピペリジンと共に溶解し、分子ふるいを添加後、アルゴン下で４時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で濾過後除去する。４８０ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物が得られ、これをそれ以上精製せずに次の段階で使用する。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.08 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 363。
【０１３８】
段階２６ｂ）：
５−（２−メトキシベンゾイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピル
【化７５】

２４０ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の１−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］ブタン−１,３−ジオンを、還流下で一晩、２−プロパノール５ｍｌ中の９４ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸ｎ−プロピルと加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１０８ｍｇ（理論値の３３％）の標記化合物が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.21 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 488
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 0.64 (t, 3Ｈ), 1.37 (ｍ, 2Ｈ), 1.89 (s, 3Ｈ), 2.21 (s, 3Ｈ), 2.29 (s, 3Ｈ), 3.50 (s, 3Ｈ), 3.81 (ｍ, 2Ｈ), 5.43 (s, 1Ｈ), 6.15 (s, 1Ｈ), 6.85 (ｍ, 2Ｈ), 6.99 (d, 1Ｈ), 7.27 (ｍ, 2Ｈ), 7.36 (ｍ, 1Ｈ), 7.78 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.99 (s, 1Ｈ)。
【０１３９】
実施例２７
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチル
【化７６】

【０１４０】
段階２７ａ）：
３−オキソブタン酸シクロブチルメチル
【化７７】

４.６１ｍｌ（３５.１７ｍｍｏｌ）の２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび３.３２ｍｌ（３５.１７ｍｍｏｌ）のシクロブチルメタノールを、トルエン２０ｍｌ中、アルゴン下で４時間、還流下で攪拌する。次いで溶媒を真空中で除去する。７.５１ｇの黄色油状物が得られ、これをそれ以上精製せずに使用する。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d₆): δ ＝ 1.65-1.92 (ｍ, 6Ｈ), 2.17 (s, 3Ｈ), 2.36 (ｍ, 1Ｈ), 3.60 (s, 2Ｈ), 4.03 (d, 2Ｈ)。
【０１４１】
段階２７ｂ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸シクロブチルメチル
【化７８】

無水ジクロロメタン２５ｍｌ中の７００ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、７６０ｍｇ（４.４６ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸シクロブチルメチル、５３μｌ（０.９３ｍｍｏｌ）の酢酸および９２μｌ（０.９３ｍｍｏｌ）のピペリジンを、４オングストロームの分子ふるい（１.５ｇ）添加後、還流下で２４時間加熱する。冷却後、懸濁液を吸引濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９６２ｍｇ（理論値の７６％）の標記化合物がＥ／Ｚ混合物として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 2.12 および 2.29 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 341。
【０１４２】
段階２７ｃ）：
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロブチルメチル
【化７９】

９６０ｍｇ（２.８２ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸シクロブチルメチルを、２７９ｍｇ（２.８２ｍｍｏｌ）の４−アミノペンタ−３−エン−２−オンと共に１０ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物フラクションを濃縮し、酢酸エチルから結晶化すると、白色固体として標記化合物５３２ｍｇ（理論値の４４％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.26 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 422
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 1.51 (ｍ, 2Ｈ), 1.62-1.88 (ｍ, 4Ｈ), 2.17 (s, 3Ｈ), 2.21 (s, 3Ｈ), 2.29 (s, 3Ｈ), 2.39 (s, 3Ｈ), 2.41 (ｍ, 1Ｈ), 3.89 (ｍ, 2Ｈ), 5.43 (s, 1Ｈ), 6.22 (s, 1Ｈ), 7.32 (t, 1Ｈ), 7.54 (t, 1Ｈ), 7.80 (d, 2Ｈ), 9.00 (s, 1Ｈ)。
【０１４３】
実施例２８
（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１Ｓ）−１−メチルプロピル
【化８０】

実施例２０、段階２０ｄ）と同様にして、７５ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）の８−［（４Ｒ）−３−アセチル−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび１.５ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（＋）−２−ブタノールから、標記化合物が得られる。
収率: ５６ｍｇ (理論値の７３％)
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.85 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 410
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.80 (ｍ, 6Ｈ), 1.46 (ｍ, 2Ｈ), 2.17 (s, 3Ｈ), 2.22 (s, 3Ｈ), 2.28 (s, 3Ｈ), 2.39 (s, 3Ｈ), 4.64 (ｍ, 1Ｈ), 5.43 (s, 1Ｈ), 6.23 (s, 1Ｈ), 7.32 (t, 1Ｈ), 7.57 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.80 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.94 (s, 1Ｈ)。
【０１４４】
実施例２９
（４Ｒ）−５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１Ｒ）−１−メチルプロピル
【化８１】

実施例２０、段階２０ｄ）と同様にして、７５ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）の８−［（４Ｒ）−３−アセチル−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボニル）−２,６−ジメチル−１,４−ジヒドロピリジン−４−イル］−２−メチル−４Ｈ−クロメン−４−オンおよび１.５ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−（−）−２−ブタノールから、標記化合物が得られる。
収率: ３６ｍｇ (理論値の４７％)
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.81 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 410
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.30 (ｍ, 3Ｈ), 1.10 (d, 3Ｈ), 1.27 (ｍ, 2Ｈ), 2.17 (s, 3Ｈ), 2.21 (s, 3Ｈ), 2.30 (s, 3Ｈ), 2.40 (s, 3Ｈ), 4.64 (ｍ, 1Ｈ), 5.43 (s, 1Ｈ), 6.23 (s, 1Ｈ), 7.32 (t, 1Ｈ), 7.57 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.80 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.94 (s, 1Ｈ)。
【０１４５】
実施例３０
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル
【化８２】

【０１４６】
段階３０ａ）：
３−オキソブタン酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル
【化８３】

０.３ｇ（２.６ｍｍｏｌ）の１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールを、５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、２６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。テトラヒドロフラン５ｍｌ中の０.２６ｇ（３.１ｍｍｏｌ）のジケテンを滴下する。次いで、反応混合物を還流下で４時間加熱する。溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物（０.４ｇ、理論値の７６％）を、それ以上精製せずに次の段階で使用する。
【０１４７】
段階３０ｂ）：
３−アミノブタ−２−エン酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル
【化８４】

２.４ｇ（１２ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチルを、１.８ｇ（２４.６ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムおよび０.６ｇ（１１ｍｍｏｌ）の酢酸と共に分子ふるいを加えて１１０℃で５時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空中で除去する。得られた粗生成物（１.５ｇ、７７％純度、理論値の７７％）を、それ以上精製せずに次の段階で使用する。
GC-MS (方法 6): Ｒ_t ＝ 4.13 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 198。
【０１４８】
段階３０ｃ）：
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル
【化８５】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で９３ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、１０５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２,２,２−トリフルオロ−１−メチルエチル−３−アミノブタ−２−エノエートおよび２３ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶解し、アルゴン下で１６時間還流温度に加熱する。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ジアステレオマーを分離する。合計８４ｍｇ（理論値の３２％）の標記化合物を黄色固体として得る。
【０１４９】
ジアステレオマー１：
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 2.01 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 450
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.98 (d, 3Ｈ), 2.19 (s, 3Ｈ), 2.21 (s, 3Ｈ), 2.32 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 5.32 (ｍ, 1Ｈ), 5.44 (s, 1Ｈ), 6.21 (s, 1Ｈ), 7.30 (t, 1Ｈ), 7.56 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.80 (ｄｄ, 1Ｈ), 9.18 (s, 1Ｈ)。
【０１５０】
ジアステレオマー２：
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 2.05 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 450
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 1.02 (d, 3Ｈ), 2.18 (s, 3Ｈ), 2.22 (s, 3Ｈ), 2.31 (s, 3Ｈ), 2.37 (s, 3Ｈ), 5.32 (ｍ, 1Ｈ), 5.40 (s, 1Ｈ), 6.22 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.56 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.80 (ｄｄ, 1Ｈ), 9.19 (s, 1Ｈ)。
【０１５１】
実施例３１
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
【化８６】

【０１５２】
段階３１ａ）：
３−オキソブタン酸シクロプロピルメチル
【化８７】

１.８４ｍｌ（１４.０６ｍｍｏｌ）の２,２,６−トリメチル−１,３−ジオキシン−４−オンおよび１.１１ｍｌ（１４.０６ｍｍｏｌ）のシクロプロピルメタノールを、アルゴン下で４時間、還流下１５ｍｌのトルエン中で攪拌する。次いで、溶媒を真空中で除去する。２.０６ｇの黄色油状物が得られ、これをそれ以上精製せずに使用する。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.26 (ｍ, 2Ｈ), 0.51 (ｍ, 2Ｈ), 1.08 (ｍ, 1Ｈ), 2.18 (s, 3Ｈ), 3.60 (s, 2Ｈ), 3.89 (d, 2Ｈ)。
【０１５３】
段階３１ｂ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸シクロプロピルメチル
【化８８】

無水ジクロロメタン２５ｍｌ中の５００ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、７９８ｍｇ（２.６５ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸シクロプロピルメチル、３８μｌ（０.６６ｍｍｏｌ）の酢酸および６６μｌ（０.６６ｍｍｏｌ）のピペリジンを、４オングストロームの分子ふるい（１.５ｇ）添加後、還流下で２４時間加熱する。冷却後、懸濁液を吸引濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。６５０ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物がＥ／Ｚ混合物として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.91 および 2.07 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 327。
【０１５４】
段階３１ｃ）：
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチル
【化８９】

６４８ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸シクロプロピルメチルを、１９６ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）の４−アミノペンタ−３−エン−２−オンと共に１０ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物フラクションを濃縮し、酢酸エチルから結晶化すると、白色固体として標記化合物３２７ｍｇ（理論値の４１％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.17 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 408
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.03 (ｍ, 1Ｈ), 0.11 (ｍ, 1Ｈ), 0.36 (ｍ, 2Ｈ), 0.92 (ｍ, 1Ｈ), 2.16 (s, 3Ｈ), 2.23 (s, 3Ｈ), 2.29 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 3.73 (d, 2Ｈ), 5.45 (s, 1Ｈ), 6.21 (s, 1Ｈ), 7.32 (t, 1Ｈ), 7.59 (t, 1Ｈ), 7.80 (d, 2Ｈ), 8.98 (s, 1Ｈ)。
【０１５５】
実施例３２
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化９０】

【０１５６】
段階３２ａ）：
２−アミノ−７−メチルオクタ−２−エン−４−オン
【化９１】

３−メチル−５−（３−メチルブチル）イソオキサゾール（３.９０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）［C.Kashima et al., Bull.Chem.Soc.Jpn. 46、310-313(1973)と同様にして合成］を、８０ｍｌのエタノール中に導入し、酸化白金（ＩＶ）触媒（３９０ｍｇ、１.７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を２時間大気圧水素下で水素化する（軽い発熱反応）。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をBiotage ４０Ｍカートリッジ（移動相：イソヘキサン／酢酸エチル３：１）でのクロマトグラフィーにより精製する。生成物フラクションを濃縮する。得られた残渣は油状物であり、短時間おいた後結晶化する。真空乾燥すると、３.４１ｇ（理論値の８６％）の標記化合物が得られる。
¹Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃): δ ＝ 9.71 (br. s, 1Ｈ), 5.02 (s, 1Ｈ), 4.95 (br. s, 1Ｈ), 2.26 (ｍ, 2Ｈ), 1.91 (s, 3Ｈ), 1.63-1.42 (ｍ, 3Ｈ), 0.89 (d, 6Ｈ)
GC-MS (方法 6): Ｒ_t ＝ 6.21 分; MS (CIpos): ｍ/z ＝ 156 ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１５７】
段階３２ｂ）：
２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸メチル
【化９２】

無水ジクロロメタン５０ｍｌ中の１ｇ（５.３１ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒド、６８０ｍｇ（５.８４ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸メチル、４５６μｌ（７.９７ｍｍｏｌ）の酢酸および１０５μｌ（１.０６ｍｍｏｌ）のピペリジンを、水トラップにより還流下で２４時間攪拌する。冷却後、反応溶液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をイソプロパノールから再結晶化する。１.４３ｇ（理論値の９４％）の標記化合物がＥ／Ｚ混合物として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 1.77 および 1.85 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 287
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 2.33 (s, 1.5Ｈ), 2.42 (s, 1.5Ｈ), 2.43 (s, 1.5Ｈ), 2.54 (s, 1.5Ｈ), 3.67 (ｍ, 1.5Ｈ), 3.83 (s, 1.5Ｈ), 6.32 (s, 0.5Ｈ), 6.33 (s, 0.5Ｈ), 7.47 (t, 0.5Ｈ), 7.52 (t, 0.5Ｈ), 7.65 (ｄｄ, 0.5Ｈ), 7.65 (ｄｄ, 0.5Ｈ), 7.98 (s, 0.5Ｈ), 8.07 (ｄｄ, 0.5Ｈ), 8.08 (s, 0.5Ｈ), 8.09 (ｄｄ, 0.5Ｈ)。
【０１５８】
段階３２ｃ）：
２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−５−（４−メチルペンタノイル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化９３】

５０ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸メチルを、３５ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−７−メチルオクタ−２−エン−４−オンと共に３ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間、還流下で加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。フラクションを濃縮すると、白色固体として標記化合物４５.３ｍｇ（理論値の６１％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.46 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 424
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.70 (d, 3Ｈ), 0.73 (d, 3Ｈ), 1.16 (ｍ, 1Ｈ), 1.22-1.38 (ｍ, 2Ｈ), 2.18 (ｍ, 1Ｈ), 2.20 (s, 3Ｈ), 2.26 (ｍ＋s, 4Ｈ), 2.40 (s, 3Ｈ), 2.61 (ｍ, 1Ｈ), 3.49 (ｍ, 3Ｈ), 5.49 (s, 1Ｈ), 6.23 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.55 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.81 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.96 (s, 1Ｈ)。
【０１５９】
実施例３３
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化９４】

【０１６０】
段階３３ａ）：
５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オン
【化９５】

５−（２−シクロブチルエチル）−３−メチルイソオキサゾール［C.Kashima et al., Bull.Chem.Soc.Jpn. 46、310-313(1973)と同様にして得られる］から出発して、実施例３２（段階３２ａ）と同じ要領で製造する。
GC-MS (方法 6): Ｒ_t ＝ 7.82 分; MS (CIpos): ｍ/z ＝ 168 ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１６１】
段階３３ｂ）：
５−（３−シクロブチルプロパノイル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化９６】

５０ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸メチルを、３８ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−シクロブチルヘキサ−４−エン−３−オンと共に３ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間、還流下で加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。フラクションを濃縮すると、白色固体として標記化合物４３ｍｇ（理論値の５６％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.53 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 436
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 1.33-1.58 (ｍ, 4Ｈ), 1.63-1.87 (ｍ, 4Ｈ), 1.91-2.05 (ｍ, 2Ｈ), 2.18 (ｍ, 1Ｈ), 2.20 (s, 3Ｈ), 2.26 (s, 3Ｈ), 2.40 (s, 3Ｈ), 3.49 (ｍ, 3Ｈ), 5.47 (s, 1Ｈ), 6.23 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.54 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.81 (ｄｄ, 2Ｈ), 8.95 (s, 1Ｈ)。
【０１６２】
実施例３４
５−（シクロブチルアセチル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化９７】

【０１６３】
段階３４ａ）：
４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オン
【化９８】

５−（シクロブチルメチル）−３−メチルイソオキサゾール［C.Kashima et al., Bull.Chem.Soc.Jpn. 46, 310-313(1973)と同様にして得られる］から出発して、実施例３２（段階３２ａ）と同じ要領で製造する。
GC-MS (方法 6): Ｒ_t ＝ 7.03 分; MS (CIpos): ｍ/z ＝ 154 ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１６４】
段階３４ｂ）：
５−（シクロブチルアセチル）−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化９９】

５０ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸メチルを、３４.７ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロブチルペンタ−３−エン−２−オンと共に３ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間、還流下で加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。フラクションを濃縮すると、白色固体として標記化合物３６ｍｇ（理論値の４３％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.38 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 422
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 1.38 (ｍ, 1Ｈ), 1.48 (ｍ, 1Ｈ), 1.57-1.79 (ｍ, 2Ｈ), 1.85 (ｍ, 1Ｈ), 1.94 (ｍ, 1Ｈ), 2.18 (s, 3Ｈ), 2.27 (ｍ＋s, 4Ｈ), 2.41 (ｍ＋s, 4Ｈ), 2.80 (ｍ, 1Ｈ), 3.49 (s, 3Ｈ), 5.48 (s, 1Ｈ), 6.23 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.55 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.81 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.94 (s, 1Ｈ)。
【０１６５】
実施例３５
２,６−ジメチル−５−（３−メチルブタノイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１００】

【０１６６】
段階３５ａ）：
２−アミノ−６−メチルヘプタ−２−エン−４−オン
【化１０１】

４.５０ｇ（３２.３ｍｍｏｌ）の５−イソブチル−３−メチルイソオキサゾール［C.Kashima et al., Bull.Chem.Soc.Jpn. 46、310-313(1973)と同様にして得られる］から出発して、実施例３２（段階３２ａ）と同じ要領で製造する。
収率: 4.02 g (理論値の８８％)
ＧＣ−ＭＳ (方法 6): Ｒ_t ＝ 5.30 分; ＭＳ (CIpos): ｍ/z ＝ 142 ［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１６７】
段階３５ｂ）：
２,６−ジメチル−５−（３−メチルブタノイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１０２】

５０ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸メチルを、３４.７ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−６−メチルヘプタ−２−エン−４−オンと共に３ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間、還流下で加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。フラクションを濃縮すると、白色固体として標記化合物３６ｍｇ（理論値の４３％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 1.97 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 410
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.65 (d, 3Ｈ), 0.78 (d, 3Ｈ), 1.92 (ｍ, 1Ｈ), 2.18 (ｍ＋s, 4Ｈ), 2.27 (ｍ＋s, 4Ｈ), 2.41 (s, 3Ｈ), 2.57 (ｍ, 1Ｈ), 3.49 (ｍ, 3Ｈ), 5.50 (s, 1Ｈ), 6.24 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.54 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.81 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.95 (s, 1Ｈ)。
【０１６８】
実施例３６
５−(シクロペンチルアセチル)−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１０３】

【０１６９】
段階３６ａ）：
４−アミノ−１−シクロペンチルペンタ−３−エン−２−オン
【化１０４】

５−（シクロペンチルメチル）−３−メチルイソオキサゾール［C.Kashima et al., Bull.Chem.Soc.Jpn. 46, 310-313(1973)と同様にして得られる］から出発して、実施例３２（段階３２ａ）と同じ要領で製造する。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 1.07 (ｍ, 2Ｈ), 1.50 (ｍ, 4Ｈ), 1.67 (ｍ, 2Ｈ), 1.81 (s, 3Ｈ), 2.11 (ｍ, 3Ｈ), 4.87 (s, 1Ｈ), 7.37 (br. s, 1Ｈ), 9.51 (br. s, 1Ｈ)。
【０１７０】
段階３６ｂ）：
５−(シクロペンチルアセチル)−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１０５】

５０ｍｇ（０.１７５ｍｍｏｌ）の２−［（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）メチレン］−３−オキソブタン酸メチルを、３８ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−シクロペンチルペンタ−３−エン−２−オンと共に３ｍｌのエタノールに溶かし、アルゴン下で２４時間、還流下で加熱する。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。フラクションを濃縮すると、白色固体として標記化合物４３ｍｇ（理論値の５５％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.34 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 436
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.81 (ｍ, 1Ｈ), 0.95 (ｍ, 1Ｈ), 1.08 (ｍ, 1Ｈ), 1.32-1.71 (ｍ, 5Ｈ), 2.03 (ｍ, 1Ｈ), 2.18 (s, 3Ｈ), 2.27 (s, 3Ｈ), 2.31 (ｍ, 1Ｈ), 2.41 (s, 3Ｈ), 2.69 (ｄｄ, 1Ｈ), 3.48 (ｍ, 3Ｈ), 5.50 (s, 1Ｈ), 6.23 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.54 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.81 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.93 (s, 1Ｈ)。
【０１７１】
実施例３７
２,６−ジメチル−５−（４−メチルベンゾイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１０６】

【０１７２】
段階３７ａ）：
３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール
【化１０７】

６.２３ｍｌ（５７.３９ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを、ベンゼン１００ｍｌ中の１−エチニル−４−メチルベンゼン５ｇ（４３.０４ｍｍｏｌ）、ニトロエタン１ｍｌ（１４.３４ｍｍｏｌ）および０.４ｍｌ（２.８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に室温で滴下する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間攪拌する。冷却後、懸濁液を水（５０ｍｌ）と混合し、室温でさらに４時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、ベンゼン（１０ｍｌ）で洗浄する。濾液の有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製する。１.１３ｇ（理論値の４６％）の標記化合物が無色油状物として得られる。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 2.27 (s, 3Ｈ), 2.36 (s, 3Ｈ), 6.80 (s, 1Ｈ), 7.33 (d, 2Ｈ), 7.71 (d, 2Ｈ)。
【０１７３】
段階３７ｂ）：
３−アミノ−１−（４−メチルフェニル）ブタ−２−エン−１−オン
【化１０８】

３−メチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール（１ｇ、５.７７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのエタノール中に導入し、酸化白金（ＩＶ）触媒（１００ｍｇ）を加え、次いで、混合物を１２時間大気圧水素下で水素化する。触媒を濾過し、濾液を濃縮する。１.０２ｇ（理論値の１００％）の標記化合物が白色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１.６１分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７６。
【０１７４】
段階３７ｃ）：
２,６−ジメチル−５−（４−メチルベンゾイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
【化１０９】

８４８ｍｇ（４.５０ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、１０ｍｌの２−プロパノール中で５２３ｍｇ（４.５０ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸メチル、７９０ｍｇ（４.５０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−（４−メチルフェニル）ブタ−２−エン−１−オンおよび３８７μｇ（６.７２ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。９６１ｍｇ（理論値の４４％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.17 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 444
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃): δ ＝ 1.75 (s, 3Ｈ), 2.03 (s, 3Ｈ), 2.35 (s, 3Ｈ), 2.50 (s, 3Ｈ), 3.54 (ｍ, 3Ｈ), 5.59 (s, 1Ｈ), 5.70 (s, 1Ｈ), 5.97 (s, 1Ｈ), 7.11 (d, 2Ｈ), 7.27 (t, 1Ｈ), 7.42 (d, 2Ｈ), 7.45 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.98 (ｄｄ, 1Ｈ)。
【０１７５】
実施例３８
２,６−ジメチル−５−（４−メチルベンゾイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１１０】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で６９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチル、９３ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−（４−メチルフェニル）ブタ−２−エン−１−オンおよび３μｌ（０.０５ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１８０ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 2.12 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 458
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.90 (t, 3Ｈ), 1.69 (s, 3Ｈ), 2.05 (s, 3Ｈ), 2.35 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 3.86 (q, 2Ｈ), 5.54 (s, 1Ｈ), 6.11 (s, 1Ｈ), 7.21 (d, 2Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.35 (d, 2Ｈ), 7.45 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.77 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.88 (s, 1Ｈ)。
【０１７６】
実施例３９
２,６−ジメチル−５−（４−メチルベンゾイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化１１１】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌの２−プロパノール中で７６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸ｎ−プロピル、９３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−（４−メチルフェニル）ブタ−２−エン−１−オンおよび３μｌ（０.０５ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１７３ｍｇ（理論値の６９％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.41 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 472
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.57 (t, 3Ｈ), 1.30 (ｍ, 2Ｈ), 1.69 (s, 3Ｈ), 2.01 (s, 3Ｈ), 2.36 (s, 3Ｈ), 2.40 (s, 3Ｈ), 3.79 (t, 2Ｈ), 5.55 (s, 1Ｈ), 6.10 (s, 1Ｈ), 7.21 (d, 2Ｈ), 7.34 (t, 1Ｈ), 7.37 (d, 2Ｈ), 7.44 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.76 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.89 (s, 1Ｈ)。
【０１７７】
実施例４０
２,６−ジメチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１１２】

【０１７８】
段階４０ａ）：
３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール
【化１１３】

２.４１ｍｌ（２２.１９ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを、ベンゼン４０ｍｌ中の１−エチニル−４−フルオロベンゼン２ｇ（１６.６４ｍｍｏｌ）、ニトロエタン０.４ｍｌ（５.５５ｍｍｏｌ）および０.１５ｍｌ（１.１１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に室温で滴下する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間攪拌する。冷却後、懸濁液を水（２０ｍｌ）と混合し、室温でさらに４時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、ベンゼン（１０ｍｌ）で洗浄する。濾液の有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。０.６２ｇ（理論値の６３％）の標記化合物が無色油状物として得られる。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 2.28 (s, 3Ｈ), 6.87 (s, 1Ｈ), 7.37 (t, 2Ｈ), 7.89 (ｄｄ, 2Ｈ)。
【０１７９】
段階４０ｂ）：
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）ブタ−２−エン−１−オン
【化１１４】

３−メチル−５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール（６２０ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を、１６ｍｌのエタノール中に導入し、酸化白金（ＩＶ）触媒（６２ｍｇ）を加え、次いで、混合物を１２時間大気圧水素下で水素化する。触媒を濾過し、濾液を濃縮する。５７３ｍｇ（理論値の９１％）の標記化合物が白色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.６３分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８０。
【０１８０】
段階４０ｃ）：
２,６−ジメチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１１５】

２１０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、１０ｍｌの２−プロパノール中で１４５ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチル、２００ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）ブタ−２−エン−１−オンおよび６μｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１７２ｍｇ（理論値の３３％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.30 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 462
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.91 (t, 3Ｈ), 1.73 (s, 3Ｈ), 2.07 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 3.86 (q, 2Ｈ), 5.52 (s, 1Ｈ), 6.13 (s, 1Ｈ), 7.25 (t, 2Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.45 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.52 (ｄｄ, 2Ｈ), 7.78 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.96 (s, 1Ｈ)。
【０１８１】
実施例４１
２,６−ジメチル−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化１１６】

１１０ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、１０ｍｌの２−プロパノール中で７８ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸ｎ−プロピル、９７ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）ブタ−２−エン−１−オンおよび６μｌ（０.０５ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。２２８ｍｇ（理論値の８７％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.42 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 476
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.57 (t, 3Ｈ), 1.31 (ｍ, 2Ｈ), 1.73 (s, 3Ｈ), 2.03 (s, 3Ｈ), 2.41 (s, 3Ｈ), 3.79 (t, 2Ｈ), 5.54 (s, 1Ｈ), 6.12 (s, 1Ｈ), 7.26 (t, 2Ｈ), 7.34 (t, 1Ｈ), 7.45 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.55 (ｄｄ, 2Ｈ), 7.78 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.97 (s, 1Ｈ)。
【０１８２】
実施例４２
２,６−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１１７】

【０１８３】
段階４２ａ）：
３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール
【化１１８】

４.２５ｍｌ（３９.１８ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを、ベンゼン４０ｍｌ中の１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン５ｇ（２９.３８ｍｍｏｌ）、ニトロエタン０.７ｍｌ（９.７９ｍｍｏｌ）および０.２７ｍｌ（１.９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に室温で滴下する。それに続いて、反応混合物を還流下で１２時間攪拌する。冷却後、懸濁液を水（２０ｍｌ）と混合し、室温でさらに４時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、ベンゼン（１０ｍｌ）で洗浄する。濾液の有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。１.８３ｇ（理論値の８２％）の標記化合物が無色油状物として得られる。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 2.31 (s, 3Ｈ), 7.08 (s, 1Ｈ), 7.89 (d, 2Ｈ), 8.05 (d, 2Ｈ)。
【０１８４】
段階４２ｂ）：
３−アミノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エン−１−オン
【化１１９】

３−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール（１.８ｇ、７.９２ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのエタノール中に導入し、酸化白金（ＩＶ）触媒（１８０ｍｇ）を加え、次いで、混合物を１２時間大気圧水素下で水素化する。触媒を濾過し、濾液を濃縮する。１.７２ｇ（理論値の９４％）の標記化合物が白色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.６９分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０。
【０１８５】
段階４２ｃ）：
２,６−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１２０】

１６４ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、８ｍｌの２−プロパノール中で１１３ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチル、２００ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エン−１−オンおよび５μｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。５９ｍｇ（理論値の１３％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 3): Ｒ_t ＝ 2.47 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 512
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.91 (t, 3Ｈ), 1.80 (s, 3Ｈ), 2.06 (s, 3Ｈ), 2.36 (s, 3Ｈ), 3.87 (q, 2Ｈ), 5.52 (s, 1Ｈ), 6.13 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.48 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.59 (t, 2Ｈ), 7.79 (ｍ, 3Ｈ), 9.12 (s, 1Ｈ)。
【０１８６】
実施例４３
２,６−ジメチル−５−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化１２１】

１６４ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、８ｍｌの２−プロパノール中で１２５ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸ｎ−プロピル、２００ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エン−１−オンおよび５μｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。６０ｍｇ（理論値の１３％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 1): Ｒ_t ＝ 2.41 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 526
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.57 (t, 3Ｈ), 1.31 (ｍ, 2Ｈ), 1.81 (s, 3Ｈ), 2.02 (s, 3Ｈ), 2.39 (s, 3Ｈ), 3.80 (t, 2Ｈ), 5.53 (s, 1Ｈ), 6.13 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.45 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.62 (t, 2Ｈ), 7.78 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.80 (d, 2Ｈ), 9.14 (s, 1Ｈ)。
【０１８７】
実施例４４
２,６−ジメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ-ブチル）ベンゾイル］−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１２２】

【０１８８】
段階４４ａ）：
３−メチル−５−［４−（ｔｅｒｔ-ブチル）フェニル］イソオキサゾール
【化１２３】

４.５７ｍｌ（４２.１２ｍｍｏｌ）のフェニルイソシアネートを、ベンゼン１００ｍｌ中の１−エチニル−４−（ｔｅｒｔ-ブチル）ベンゼン５ｇ（３１.５９ｍｍｏｌ）、ニトロエタン０.７５ｍｌ（１０.５３ｍｍｏｌ）および０.２９ｍｌ（２.１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に室温で滴下する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間攪拌する。冷却後、懸濁液を水（５０ｍｌ）と混合し、室温でさらに４時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、ベンゼン（１０ｍｌ）で洗浄する。濾液の有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。９８９ｍｇ（理論値の１４％）の標記化合物が無色油状物として得られる。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 1.30 (s, 9Ｈ), 2.27 (s, 3Ｈ), 6.81 (s, 1Ｈ), 7.54 (d, 2Ｈ), 7.74 (d, 2Ｈ)。
【０１８９】
段階４４ｂ）：
３−アミノ−１−［４−（ｔｅｒｔ-ブチル）フェニル］ブタ−２−エン−１−オン
【化１２４】

３−メチル−５−［４−（ｔｅｒｔ-ブチル）フェニル］イソオキサゾール（９００ｍｇ、４.１８ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのエタノール中に導入し、酸化白金（ＩＶ）触媒（９０ｍｇ）を加え、次いで、混合物を１２時間大気圧水素下で水素化する。触媒を濾過し、濾液を濃縮する。８９７ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物が白色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.７６分；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８。
【０１９０】
段階４４ｃ）：
２,６−ジメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ-ブチル）ベンゾイル］−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化１２５】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、８ｍｌの２−プロパノール中で６９ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸エチル、１１５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ブタ−２−エン−１−オンおよび５μｌ（０.０５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１６９ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法3): Ｒ_t ＝ 2.65 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 500
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.88 (t, 3Ｈ), 1.27 (s, 9Ｈ), 1.74 (s, 3Ｈ), 1.97 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 3.84 (ｍ, 2Ｈ), 5.58 (s, 1Ｈ), 6.10 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.44 (s, 4Ｈ), 7.47 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.76 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.89 (s, 1Ｈ)。
【０１９１】
実施例４５
２,６−ジメチル−５−［４−（ｔｅｒｔ-ブチル）ベンゾイル］−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸プロピル
【化１２６】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、８ｍｌの２−プロパノール中で７６ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−オキソブタン酸ｎ−プロピル、１１５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］ブタ−２−エン−１−オンおよび５μｌ（０.０５３ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で３０時間、還流下で加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１７０ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ (方法 2): Ｒ_t ＝ 2.83 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 514
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 0.57 (t, 3Ｈ), 1.27 (ｍ＋s, 11Ｈ), 1.75 (s, 3Ｈ), 1.92 (s, 3Ｈ), 2.41 (s, 3Ｈ), 3.77 (ｍ, 2Ｈ), 5.60 (s, 1Ｈ), 6.08 (s, 1Ｈ), 7.33 (t, 1Ｈ), 7.46 (ｍ, 5Ｈ), 7.76 (ｄｄ, 1Ｈ), 8.92 (s, 1Ｈ)。
【０１９２】
実施例４６
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化１２７】

【０１９３】
段階４６ａ）：
３−アミノブタ−２−エン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化１２８】

５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の２,２,２−トリフルオロエタノールを、３０ｍｌのＴＨＦに溶かし、５０５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。次いで、ＴＨＦ１０ｍｌ中の５.０４ｇ（６０ｍｍｏｌ）のジケテンを滴下する。次いで、反応混合物を４時間還流温度に加熱する。その後、７.７ｇ（１００ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム、２.８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の酢酸および４オングストロームの分子ふるい１０ｇを加え、混合物を５時間１１０℃で加熱する。室温に冷却後、反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製する。得られた生成物（８ｇ、７７％純度、理論値の６７％）をそれ以上精製せずに次の段階で使用する。
ＧＣ−ＭＳ (方法 6): Ｒ_t ＝ 3.98 分; ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝ 183。
【０１９４】
段階４６ｂ）：
５−アセチル−２,６−ジメチル−４−（２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸２,２,２−トリフルオロエチル
【化１２９】

１００ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−カルバルデヒドを、５ｍｌのイソプロパノール中で９３.１ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の２,４−ペンタンジオン、９７ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の３−アミノブタ−２−エン酸２,２,２−トリフルオロエチルおよび３２μｌ（０.５５ｍｍｏｌ）の酢酸と共に溶かし、アルゴン下で１０時間、還流下で加熱する。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）により精製する。２８ｍｇ（理論値の１２％）の標記化合物が黄色固体として得られる。
¹Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ₆): δ ＝ 2.18 (s, 3Ｈ), 2.22 (s, 3Ｈ), 2.32 (s, 3Ｈ), 2.38 (s, 3Ｈ), 4.59 (ｍ, 2Ｈ), 5.45 (s, 1Ｈ), 6.21 (s, 1Ｈ), 7.31 (t, 1Ｈ), 7.55 (ｄｄ, 1Ｈ), 7.80 (ｄｄ, 1Ｈ), 9.22 (s, 1Ｈ)。
【０１９５】
Ｂ．薬理学的活性の評価
略語：
ＤＭＥＭダルベッコ改変イーグル培地
ＤＮＡデオキシリボ核酸
ＦＣＳ胎児ウシ血清
ＨＥＰＥＳ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＰＣＲポリメラーゼ連鎖反応
トリストリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン
【０１９６】
本発明化合物の有利な薬理学的特性は、以下の検定法で証明され得る：
１.他のステロイドホルモン受容体と比べた阻害性ＭＲ活性およびＭＲ選択性を測定するための細胞インビトロ検定法
ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）のアンタゴニストを同定し、組換えセルラインを採用して本明細書記載の化合物の活性を定量する。この細胞は、ハムスター卵巣上皮細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯＫ１、ＡＴＣＣ：アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、バージニア２０１０８、米国）に由来する。
【０１９７】
ヒトステロイドホルモン受容体のリガンド結合ドメインを、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させている確立されたキメラ系を、このＣＨＯＫ１セルラインで使用する。この方法で作製されたＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを、ＣＨＯ細胞においてリポーター構築物によりコトランスフェクションし、安定して発現させる。
【０１９８】
クローニング：
ＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラを生成するため、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratageneから）からのＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）を、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ、アミノ酸７３４〜９８５）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ、アミノ酸４４３〜７７７）、プロゲステロン受容体（ＰＲ、アミノ酸６８０〜９３３）およびアンドロゲン受容体（ＡＲ、アミノ酸６６７〜９１９）のＰＣＲ増幅リガンド結合ドメインと共にベクターｐＩＲＥＳ２（Clontechから）へクローン化する。チミジンキナーゼプロモーターのＧＡＬ４結合部位上流の５コピーを含むリポーター構築物は、それぞれの特異的アゴニスト、アルドステロン（ＭＲ）、デキサメタゾン（ＧＲ）、プロゲステロン（ＰＲ）およびジヒドロテストステロン（ＡＲ）によるＧＡＬ４−ステロイドホルモン受容体キメラの活性化および結合後に蛍ルシフェラーゼ（フォチナス・ピラリス、Photinus pyralis）の発現を誘導する。
【０１９９】
検定手順：
ＭＲ、ＧＲ、ＰＲおよびＡＲ細胞を、検定前日に９６−（または３８４−または１５３６−）ウェルのマイクロタイタープレートにおける培地（Optimem、２.５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ）で培養し、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖＣＯ_２、３７℃）中で維持する。検定当日、試験すべき物質を上記培地中に取り、細胞に加える。試験物質添加の約１０〜３０分後、ステロイドホルモン受容体のそれぞれの特異的アゴニストを加える。５〜６時間のさらなるインキュベーション期間後、ビデオカメラを利用してルシフェラーゼ活性を測定する。物質濃度の関数として測定された相対光単位は、Ｓ字状刺激曲線を形成する。GraphPad PRISMコンピュータープログラム（バージョン３.０２）を利用してＩＣ_５０値を計算する。
【０２００】
表Ａは、具体例としての代表的化合物のＩＣ_５０値（ＭＲ）を示す。
表Ａ
【表２】

【０２０１】
２．Ｌ型カルシウムチャネルへの可能な結合活性を測定するインビトロ検定法
ウィスターラットの大脳皮質の膜調製物は、標準検定法として文献［Ehlert,F.J., Roeske,W.R., Itoga E., Yamamura,H.I., Life Sci.30, 2191-2202(1982);Gould,R.J., Murphy,K.M.M., Snyder,S.H., Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A., 79、3656-3660］で詳述されている放射性結合検定法用の出発物質としての機能を果たすため、民間のサービス提供者（例、MDS Pharma Services）との契約による研究で使用される。この結合検定法では、ＤＭＳＯ中の試験化合物の系列希釈液を、２５℃で典型的には９０分間、５０ｍＭのトリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７.７中において膜調製物およびトリチウム標識リガンドニトレンジピン（０.１ｎＭ）とインキュベーションし、試験化合物の特異的結合を、特異的に置換された、放射性標識リガンドを定量することにより測定する。非線型回帰分析により、ＩＣ_５０値を測定する。
【０２０２】
ジヒドロピリジン型の慣用的カルシウムアンタゴニスト、例えばニトレンジピンに関するこのＬ型カルシウムチャネル結合検定法で測定されたＩＣ_５０値は、０.３ｎＭであり、本明細書記載の本発明化合物の試験例についてのＩＣ_５０値はほぼ０.８〜５μＭの範囲であることから、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和力は、少なくとも１０００倍の率で低減化されている。Ｌ型カルシウムチャネルについての残余結合親和力が上記のごとく低い化合物が、インビボにおいてＬ型カルシウムチャネルにより伝達される著しい血行力学的効果を示すことはない。
【０２０３】
３．試験化合物の可能なカルシウムチャネル−アゴニスト的または−アンタゴニスト的効果の機能的特性確認のためのインビトロ検定法：摘出ウサギ大動脈の塩化カリウム誘導刺激
雄のニュージーランド白ウサギの新たに分離した胸大動脈を取り出し、周囲組織を取り除く。次いで、長さ２ｍｍの大動脈輪を、３７℃に加熱したクレブス−ヘンゼライト溶液と共に１０ｍｌの臓器部分中４ｇの初期緊張下におく。４５分間隔で４回４０ｍＭのＫＣｌ（最大レベル下の収縮）および１５ｍＭのＫＣｌ（最小収縮）により収縮を誘導することにより、血管を徐々に伸ばし、安定した静止張力を生じさせる。各収縮の後、一連の１１洗浄サイクルを行い、再び先の緊張を加えながら３０分の静止期間をおく。４回のプレ-ラン後、それ以上緊張を加えずに、試験物質を、静止期間開始時にそれぞれの場合における臓器浴に加える。試験物質の濃度を、４回の後続収縮の各々について１０倍の率で高める。効果を計算するため、ベースライン張力および４回目のプレ-ラン収縮に関する値間の差異を１００％に設定し、後続の収縮ピークとこの値との相関関係を明らかにする。この実験手順により、試験物質のカルシウム−アゴニスト的効果（最大レベル下の収縮で微増、最小収縮で大きな増加）およびカルシウム−アンタゴニスト的効果（最大レベル下の収縮で低下、最小収縮で大きな低下）を識別することが可能となる。
【０２０４】
摘出臓器に対するこの機能的検定法においてジヒドロピリジン型の慣用的カルシウムアンタゴニスト、例えばニフェジピンについて測定されたＩＣ_５０は、０.１ｎＭ〜０.４ｎＭであり、本明細書記載の本発明化合物の試験例についてのＩＣ_５０値は、ほぼ４〜２５μＭの範囲であることから、Ｌ型カルシウムチャネルについて示された親和力は、少なくとも１００００倍の率で低減化されている。Ｌ型カルシウムチャネルについての残余結合親和力が上記のごとく低い化合物が、インビボにおいてＬ型カルシウムチャネルにより伝達される著しい血行力学的効果を示すことはない。
【０２０５】
４．心臓血管効果を検出するインビボ検定法：代謝ケージにおける覚醒ラットに関する利尿試験
ウィスターラット（体重２５０〜３５０ｇ）を、飼料（Altromin）および飲用水へ自由に接近できる状態で保つ。試験開始の約７２時間前から、通常の飼料ではなく塩化ナトリウム含有率が０.０２％の減塩飼料（ssniff R/M-H、０.０２％Ｎａ含有１０ｍｍ、Ｓ０６０２−Ｅ０８１、ssniff Spezialdiaten GmｂH、Ｄ−５９４９４ゾースト）のみを動物に与える。試験中、動物をこの体重クラスのラットに適した代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、Ｄ−８２３８３ホーヘンペイシェンベルグ）に、約２４時間、減塩飼料および飲用水には自由に近づける状態で単独収容する。試験開始時、試験すべき物質を、体重に基づき０.５ｍｌ／ｋｇの容量の適切な溶媒で胃管栄養法により腹部に投与する。対照動物には溶媒のみを与える。対照および物質試験を同日に平行して実施する。対照群および物質投与群は、各々３〜６動物により構成される。試験中、動物が排泄した尿を、ケージの基部に設けた受け容器に連続的に集める。単位時間当たりの尿量を、各動物について別々に測定し、尿中に排泄されたナトリウムおよびカリウムイオンの濃度を、標準的炎光光度計測定法により測定する。ナトリウム／カリウム比を、物質の効果の尺度として測定結果から算出する。測定間隔は、典型的には試験開始後８時間以下の期間（昼間）および試験開始後８〜２４時間の期間（夜間）である。改変した試験デザインでは、尿を集め、日中２時間間隔で測定する。この目的にとって十分な量の尿を入手するため、試験開始時、次いで２時間間隔で動物には規定量の水を胃管栄養法により与える。
【０２０６】
Ｃ．医薬組成物の実施態様
本発明化合物は、以下の方法で医薬製品に変換され得る：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦから、ルドビヒシャーフェン、ドイツ国）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０２０７】
製法：
本発明化合物、乳糖およびスターチの混合物を、水中ＰＶＰの５％強度の溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的打錠機で打錠する（錠剤の形については上記参照）。打錠についてのガイドラインの打錠力は１５ｋＮである。
【０２０８】
経口投与され得る懸濁液
組成：
１０００ｍｇの本発明化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（ＦＭＣからキサンタンガム、ペンシルベニア、米国）および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０２０９】
製法：
Rhodigelを、エタノールに懸濁し、本発明化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。Rhodigelの膨張が完了するまで、混合物を約６時間攪拌する。
【０２１０】
経口投与され得る溶液：
組成：
５００ｍｇの本発明化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明化合物１００ｍｇの単用量に相当する。
【０２１１】
製法：
本発明化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら懸濁する。本発明化合物が完全に溶解するまで攪拌工程を続行する。
【０２１２】
静注溶液：
本発明化合物を、飽和溶解度未満の濃度で生理学的に許容される溶媒（例、等張性塩溶液、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に溶かす。溶液を滅菌濾過し、これを用いて滅菌した発熱物質不含有注射容器に充填する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

（式中、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１〜３記載の意味を有する）
で示される化合物を、
［Ａ］式（III）
【化３】

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、各々請求項１〜３記載の意味を有する）
で示される化合物、および式（IV）
【化４】

（式中、Ｒ^２およびＲ^４は、各々請求項１〜３記載の意味を有する）
で示される化合物と、１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｂ］式（Ｖ）
【化５】

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、各々請求項１〜３記載の意味を有する）
で示される化合物、および式（VI）
【化６】

（式中、Ｒ^２およびＲ^４は、各々請求項１〜３記載の意味を有する）
で示される化合物と１段階工程（ワンポット反応）で反応させるか、または
［Ｃ］２段階工程で、まず、式（III）で示される化合物により式（VII）
【化７】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１〜３記載の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（IV）で示される化合物と第２工程で反応させるか、または
［Ｄ］２段階工程で、まず式（VI）で示される化合物により式（VIII）
【化８】

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、各々請求項１〜３記載の意味を有する）
で示される化合物に変換し、次いで後者を式（Ｖ）で示される化合物と第２工程で反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防を目的とする、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とする、請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項７】
不活性、非毒性の医薬上適切な補助剤と組み合わせて請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項８】
ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ベータ遮断薬、アセチルサリチル酸、利尿剤、カリウム補給剤、カルシウムアンタゴニスト、スタチン、ジギタリス（ジゴキシン）誘導体、カルシウム感受性増強薬、硝酸塩、抗凝固薬、抗不整脈薬、血管拡張剤および血栓溶解剤から成る群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬。
【請求項９】
アルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防を目的とする、請求項７または８記載の医薬。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物、または請求項７〜９のいずれかに記載の医薬の有効量を用いることによる、ヒトおよび動物におけるアルドステロン症、高血圧、慢性心不全、心筋梗塞の後遺症、肝硬変、腎不全および卒中の処置および／または予防方法。

【公表番号】特表２００９−５０２７５３（Ｐ２００９−５０２７５３Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】

【出願番号】特願２００８−５２１８４９（Ｐ２００８−５２１８４９）
【出願日】平成１８年７月１２日（２００６．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００６８０９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２５６０４
【国際公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ　ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ　ＡＧ
【Ｆターム（参考）】

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