４−置換ピロリジン−２−オン及びそれらの使用
本発明は、式（ＩＩＩ）の光学的に富む又は実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オン及び２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の合成のためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−置換−ピロリジン−２−オン及び２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体、例えば、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミド（Ｉ）及び（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミド（ＩＩ）等は、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）（Ｉ）及びセレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）（ＩＩ）の国際的な一般名でそれぞれ知られており、医薬としてのこれらの方法及び使用は、公開番号ＷＯ０１／６２７２６の国際特許出願において記載されている。これらの誘導体は特に神経障害の治療に適している。
【０００３】
【化１】
【０００４】
それぞれＷＯ０１／６４６３７及びＷＯ０３／０１４０８０で公開された国際特許出願は、ピロリジン−２−オンを使用する２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の製造方法を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者等は、驚くべきことに、光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オン又は光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンが、２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の合成のための出発物質として使用できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）、
【化２】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖（分枝していない）、分枝若しくは環状部分、又はこれらの組合せを有する飽和１価炭化水素基を表す基である。好ましいアルキルは１〜３個の炭素を含む。場合により、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルであり、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。
【０００８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、非置換若しくは置換分枝、非分枝若しくは環状炭化水素基又はこれらの組合せを表す。好ましいアルケニルは２〜４個の炭素を含む。「アルケニル」部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、カルボン酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０００９】
好ましいアルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換される。更に好ましいアルケニルは少なくとも２つのハロゲンで置換される。最も好ましいアルケニルは２，２−ジフルオロビニルである。
【００１０】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を表す。好ましいハロゲンはフッ素又は臭素である。
【００１１】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。
【００１２】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（Ｒａは、上で定義されているＣ１〜４アルキルである）の基を表す。
【００１３】
本明細書で使用される用語「アシル」は、式ＲｂＣＯ−（Ｒｂは、上で定義されているＣ１〜４アルキルを表す）の基を表す。
【００１４】
本明細書で使用される用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲｃ（Ｒｃは、上で定義されているＣ１〜４アルキルを表す）の基を表す。
【００１５】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を表す。
【００１６】
本明細書で使用される用語「アシルオキシ」は、式−Ｏ−ＣＯＲｄ（Ｒｄは、上で定義されているＣ１〜４アルキル又はアリール基である）の基を表す。
【００１７】
本明細書で使用される用語「アリール」は、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えば、フェニルを表す。
【００１８】
本明細書で使用される用語「カルボン酸」は、式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アミノ基」は、式−ＮＨ２、ＮＨＲｅ又はＮＲｆＲｅ（Ｒｅ及びＲｆは、本明細書において上で定義されているアルキル基である）の基を表す。
【００２０】
本明細書で使用される用語「アミド」は、式−ＮＨ２−ＣＯ−、−ＮＨＲｇ又は−ＮＲｇＲｈ−ＣＯ（Ｒｇ及びＲｈは、本明細書において上で定義されているアルキル基である）の基を意味する。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、それらの構造（１＊）で示される少なくとも１つの立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を有する。立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６年）１１頁〜３０頁に記載されている規則に従って使用される。
【００２２】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される表現「光学的に富む」は、化合物の５０％を超え、好ましくは７５％を超え、更に好ましくは８５％を超え、最も好ましくは９４％を超えて、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）、
【化３】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンに関する。
【００２４】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される表現「実質的に光学的に純粋な」は、化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、更に好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９８％、なお最も好ましくは少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００２５】
光学的に富む又は実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンは、治療のために使用されてもよい、又は種々の疾患の治療のための医薬の製造のために使用されてもよい２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の合成のために特に有用である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルである。
【００２７】
更に好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルであり、前記Ｃ２〜４アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。
【００２８】
最も好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも２つのハロゲンで置換されている。
【００３０】
最良のＲ１はｎ−プロピル又は２，２−ジフルオロビニルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１がｎ−プロピルである場合は、式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、配置（Ｒ）において（１＊）で示される立体中心を有する。
【００３２】
好ましくは、Ｒ１が２，２−ジフルオロビニルである場合は、式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、配置（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
【化４】
の化合物（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オンに関する。
【００３４】
好ましくは、化合物（ＩＩＩａ）は実質的に光学的に純粋である。
【００３５】
その他の特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｂ）の化合物（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンに関する。
【００３６】
【化５】
【００３７】
好ましくは、化合物（ＩＩＩａ）は実質的に光学的に純粋である。
【００３８】
実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）は、それぞれブリバラセタム（Ｉ）及びセレトラセタム（ＩＩ）の合成のために特に有用である。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンは、相当するラセミ体４−置換−ピロリジン−２−オンのキラル分離により得られてもよい。好ましくは、その様なキラル分離は、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（Ｊａｐａｎ）から市販されている、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ（登録商標）ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈからなる群から選択される固定相で達成される。
【００４０】
４−置換−ピロリジン−２−オンラセミ体の分離は、種々の溶出溶剤で達成されてもよい。溶出溶剤の例は、アルカン、アルコール及びこれらの混合物である。通常、本発明によれば、これらの溶剤の混合物は、使用されるカラムの型及び分離される４−置換−ピロリジン−２−オンに依存する比で使用される。
【００４１】
好ましくは、９０／１０、８５／１５又は５０／５０の比のアルカン／アルコールの混合物が、分離される４−置換−ピロリジン−２−オンによって使用される。更に好ましくは、アルカンは、ｎ−ヘキサン、２−メチル−ペンテン、ｎ−ヘプタン、又はこれらの混合物から選択され、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール又はこれらの混合物から選択される。アルコールの好ましい混合物は、７５／２５又は５０／５０の比のｎ−プロパノール／エタノール及び７５／２５又は５０／５０の比のｎ−プロパノール／メタノールである。
【００４２】
一般的に、溶剤及び固定相の選択は、分離される基体によって当業者には明らかである。
【００４３】
或いは、分離工程は、式（ＩＩＩ）の所望の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンを得るためにその後に脱保護される、実質的に光学的に純粋な保護された一般式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体を得るために保護された２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体、例えば、一般式（ＩＩＩｃ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体に生じてもよい。
【００４４】
【化６】
【００４５】
（ＩＩＩｃ）の分離は、一般的に、５０／５０の比のアルカン／アルコール混合物、好ましくは５０／５０の比のヘキサン又はヘプタンとエタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールとの混合物、最も好ましくは５０／５０の比のヘプタン／イソプロパノールの混合物を使用して達成される。
【００４６】
脱保護は、当業者に公知の従来の方法により、一般式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体と酸、好ましくはトリフルオロ酢酸との反応により生じてもよい。
【００４７】
多数の種々の保護基が使用されてもよく、その選択は当業者には明らかである。
【００４８】
４−置換−ピロリジン−２−オンラセミ体は、当業者に公知の従来の方法により、例えば、Ｇｏｕｌｉａｅｖ Ａ．Ｈ．、Ｍｏｎｓｔｅｒ Ｊ．Ｂ．、Ｖｅｄｓｏ Ｍ．、Ｓｅｎｎｉｎｇ Ａ．、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．（１９９５年）、２７、２７３頁〜３０３頁又はＷＯ２００５／０５４１８８で公開された国際特許出願において記載されているように調製してもよい。
【００４９】
一態様では、本発明は、式（ＩＶ）
【化７】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）
の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンを反応させる工程を含む方法に関する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
【化９】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）、
【化１０】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）
の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンと、式（Ｖ）
【化１１】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｙは、ハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基である）
の化合物との反応を含む方法に関する。
【００５１】
好ましくは、本発明による式（ＩＶ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法は、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンを反応させる工程を含む。
【００５２】
本明細書で使用される「脱離基」と言う用語は、当業者による同じ意味を有し（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｔｉｏｎ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｅｄ．；１９８５年 １７９頁）、基質分子（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の一部であってそれに結合した基を表し、基質分子が置換反応（例えば、求核原子を伴う）される反応において、脱離基は置き換えられる。
【００５３】
本明細書で使用される「スルホネート基」と言う用語は、式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｉ（Ｒｉは、本明細書において上で定義されているアルキル又はアリールである）の基を表す。好ましいスルホネート基は、メタンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート基又はトリフルオロメタンスルホネートである。
【００５４】
式（Ｖ）（Ｙは−Ｎ２＋である）の化合物は、例えば、次の参考文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６年、２３４頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９年、７１、１０９６頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０年、１１２（１７）、６３８８頁；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ、１９６３年、４６、９２７頁において記載されている方法により、又は当業者に公知の任意の従来の方法により酸の存在下でＮａＮＯ２との反応により、相当するアミノ基からｉｎ ｓｉｔｕ生成されてもよい。
【００５５】
化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）との反応は、溶剤中で塩基の存在下で生じる。好ましい塩基は、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【００５６】
好ましい溶剤は、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン及びトルエンからなる群から選択される。
【００５７】
反応は、一般的に、０〜２５℃の間に含まれる温度で生じる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の光学的に富む又は実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンと式（Ｖ）の化合物との反応により、通常、式（ＶＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の化合物を得る。
【００５９】
本発明による化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）においては、好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルである。更に好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルであり、前記Ｃ２〜４アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。最も好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。特に、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも２つのハロゲンで置換されている。最良のＲ１はｎ−プロピル又はジフルオロビニルである。
【００６０】
好ましくは、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである。更に好ましくは、Ｒ２はエチルである。
【００６１】
好ましくは、Ｘは−ＣＯＮＲ３Ｒ４である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００６３】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００６４】
好ましくは、Ｘ１はＣＯＯＲ５である。
【００６５】
好ましくは、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。更に好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【００６６】
好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲン又はスルホネート基である。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲンである。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙは臭素である。
【００６７】
光学的に富む又は実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用は、反応過程で発生した２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体（ＩＶ）及び（ＶＩ）の望ましくない立体異性体の割合を減少させる利点を提供し、これによって全体の方法の生産性を増加する。
【００６８】
有利には、本発明による式（ＩＶ）
【化１３】
（式中、Ｘは−ＣＯＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は水素である）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法は、式（ＶＩ）
【化１４】
（式中、Ｘ１は−ＣＯＯＲ５であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の化合物のアンモノリシスを更に含む。
【００６９】
好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【００７０】
アンモノリシスは、国際特許出願ＷＯ０３／０１４０８０に記載されている条件により、又は当業者に公知の任意のその他の従来の方法により行われてもよい。
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、（１＊）及び（２＊）で示される、これらの構造において少なくとも２つの立体中心を有する。立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６年）１１頁〜３０頁に記載されている規則により使用される。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、独立に、ジアステレオ異性体の混合物であってもよい。
【００７３】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、独立に、エピマーの混合物である。
【００７４】
本明細書で使用される「エピマー」と言う用語は、ジアステレオ異性体を参照する場合は、２つのジアステレオ異性体が互いに異なる配置において１つの立体中心だけを有するものと定義される。
【００７５】
最も好ましくは、式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、独立に、立体中心（２＊）に関するエピマーの混合物である。
【００７６】
前記混合物は１に等しい比でエピマーを含んでもよい。有利には、前記混合物は１とは異なる比でエピマーを含む。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物の好ましいエピマー及び式（ＶＩ）の化合物の好ましいエピマーは、（Ｓ）配置において立体中心（２＊）を有するエピマーである。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明による式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、ジアステレオ異性的に富むものである。
【００７９】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される「ジアステレオ異性的に富む」と言う表現は、化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有すること及び化合物の５０％を超え、好ましくは７５％を超え、更に好ましくは８５％を超え、最も好ましくは９４％を超えて、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（２＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００８０】
更に好ましくは、本発明による式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、実質的にジアステレオ異性的に純粋である。
【００８１】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される「実質的にジアステレオ異性的に純粋」と言う表現は、化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有すること及び化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、更に好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（２＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００８２】
アンモノリシスは、式（ＶＩ）の化合物のジアステレオ異性体の混合物について、式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物について、式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物について又は式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に純粋な化合物について行われてもよい。
【００８３】
通常、式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物のアンモノリシスにより、式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に富む化合物を得る。
【００８４】
通常、式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物のアンモノリシスにより、式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に純粋な化合物を得る。
【００８５】
好ましくは、アンモノリシスは式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物で達成される。
【００８６】
一般的に、式（ＩＶ）の化合物の立体中心（１＊）の配置及び立体中心（２＊）の配置は、それぞれ、式（ＶＩ）の化合物の立体中心（１＊）及び立体中心（２＊）と同じである。
【００８７】
式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の任意の従来の技法により、それぞれ、式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物のジアステレオ異性体の混合物の分離により、或いは別法により、それぞれ、式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物の分離により得られてもよい。
【００８８】
好ましくは、前記分離は、当業者に公知の従来の方法によりアキラル又はキラル固定相を使用して、クロマトグラフィーにより達成される。
【００８９】
式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に富む化合物及び式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物は、当業者に公知の従来の技法により、それぞれ、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物に転換されてもよい。これは、例えば、当業者に公知の従来の方法による分離又は再結晶化により達成されてもよい。
【００９０】
好ましくは、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物は、それぞれ、式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に富む化合物及び式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物の分離により得られる。
【００９１】
したがって、更なる態様では、本発明による方法は分離工程を含む。
【００９２】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物の立体中心（１＊）の配置及び立体中心（２＊）の配置は同じか異なっていてもよい。式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物の立体中心（２＊）の好ましい配置は（Ｓ）である。
【００９３】
最も好ましくは、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物は、配置（Ｓ）において（２＊）で示される立体中心の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％を有する。
【００９４】
式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物はエピマー化されて、上記で定義されている式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物をそれぞれ得てもよい。前記エピマーの混合物は、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物を得るために更に分離されてもよい。
【００９５】
一般的に、本発明によれば、前記エピマー化によりエピマーの混合物を得る。通常、エピマーの比は１００未満、好ましくは３未満、更に好ましくは２未満、最も好ましくは１に等しい。
【００９６】
したがって、本発明による方法は、好ましくは、エピマー化工程を更に含む。
【００９７】
一般的に、エピマー化は、望ましくない配置における立体中心（２＊）を有する、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【００９８】
したがって、好ましくは、エピマー化工程は、立体中心（２＊）が配置（Ｒ）を有する、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【００９９】
更に好ましくは、前記エピマー化は、立体中心（２＊）が配置（Ｒ）を有する、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【０１００】
最も好ましくは、前記エピマー化は、立体中心（２＊）が配置（Ｒ）を有する、式（ＩＶ）（Ｘは−ＣＯＮＨ２である）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【０１０１】
前記エピマー化工程は、式（ＩＶ）又は式（ＶＩ）の望ましくない実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物の再循環を可能にすることができ、これにより工業的規模での廃棄物を減少させ、したがって生産高を増加する。
【０１０２】
エピマー化は、一般的に、溶剤中で、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物と塩基との反応により達成される。
【０１０３】
通常、塩基は、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【０１０４】
Ｒ１がＣ２〜４アルケニルである場合、塩基は、好ましくはナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドである。これらの塩基は、塩基のＣ２〜４アルケニルへの添加の結果としてもたらされる可能性のある望ましくない副生成物の生成を回避する。
【０１０５】
驚くべきことに、その様な添加は、例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドを式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物（Ｒ１はＣ２〜４アルケニル、特に２，２−ジフルオロビニルである）と反応させる場合に生じてもよいことが分かった。
【０１０６】
好ましい溶剤は、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン及びトルエンからなる群から選択される。更に好ましい溶剤はイソプロパノールである。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明は、合成中間体として式（ＩＩＩ）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１０８】
更に特定の実施形態では、本発明は、合成中間体として式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１０９】
その他の態様では、本発明は、式（ＩＶａ）又は（ＶＩａ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な又は光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１０】
【化１５】
【０１１１】
その他の態様では、本発明は、式（ＩＶｂ）又は（ＶＩｂ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な又は光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１２】
【化１６】
【０１１３】
化合物（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）において、Ｒ５は、本明細書において上で定義されている通りである。
【０１１４】
特に、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１５】
好ましくは、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための、光学的に富む４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１６】
更に好ましくは、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための、実質的に光学的に純粋な４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１７】
最も好ましくは、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための、（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１８】
その他の態様では、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１９】
好ましくは、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、光学的に富む４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１２０】
更に好ましくは、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、実質的に光学的に純粋な４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１２１】
最も好ましくは、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１２２】
特定の実施形態では、本発明はブリバラセタム（Ｉ）
【化１７】
の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）を反応させる工程を含む。
【０１２３】
更に特定の実施形態では、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）と、式（Ｖ）、
【化１８】
（式中、Ｙは、ハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｘ１はＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物との反応を含む。
【０１２４】
好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【０１２５】
好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲン又はスルホネート基である。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲンである。最も好ましくは、本発明によれば、Ｙは臭素である。
【０１２６】
好ましくは、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、式（ＶＩａ）
【化１９】
（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物のアンモノリシスを更に含み、ブリバラセタム（Ｉ）及び化合物（ＶＩＩ）
【化２０】
の混合物を与える。
【０１２７】
化合物（ＶＩａ）において、Ｒ５は好ましくはメチルである。
【０１２８】
更に好ましくは、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、ブリバラセタム（Ｉ）及び上で定義されている化合物（ＶＩＩ）の分離を更に含む。
【０１２９】
最も好ましくは、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、式（ＶＩＩ）の化合物の、ブリバラセタム（Ｉ）及び上で定義されている式（ＶＩＩ）の化合物の混合物へのエピマー化を更に含み、前記エピマー化は、その後にその他の分離工程が続く。
【０１３０】
なお更に好ましい実施形態では、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、前記エピマー化及び前記その他の分離工程の繰返しを含む。
【０１３１】
その他の特定の実施形態では、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）
【化２１】
の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）を反応させる工程を含む。
【０１３２】
更に特定の実施形態では、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンと、式（Ｖ）、
【化２２】
（式中、Ｙは、ハロゲン、スルホネート基及び−Ｎ２＋から選択される脱離基であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｘ１はＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物との反応を含む。
【０１３３】
好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【０１３４】
好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲン又はスルホネート基である。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲンである。最も好ましくは、本発明によれば、Ｙは臭素である。
【０１３５】
好ましくは、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、式（ＶＩｂ）
【化２３】
（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物のアンモノリシスを更に含み、セレトラセタム（ＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）
【化２４】
の混合物を与える。
【０１３６】
化合物（ＶＩｂ）において、Ｒ５は好ましくはメチルである。
【０１３７】
更に好ましくは、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、セレトラセタム（ＩＩ）及び上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物の分離を更に含む。
【０１３８】
最も好ましくは、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の、セレトラセタム（Ｉ）及び上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物の混合物へのエピマー化を更に含み、前記エピマー化は、その後にその他の分離工程が続く。
【０１３９】
なお更に好ましい実施形態では、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、前記エピマー化及び前記その他の分離工程の繰返しを含む。
【実施例】
【０１４０】
以下の実施例は例示目的のためにのみ提供され、決して本発明を限定することを意図するものではなく、又はそのように解釈されるべきではない。当業者は、以下の実施例の通常の改変及び変更は本発明の精神又は範囲を逸脱することなく為し得ることを理解する。
【０１４１】
実施例１及び２の化合物の特徴付けは、以下の技法及び条件を使用して達成される：
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ ３０００コンピュータ及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ二重プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ２５０ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ＮＭＲ分光計又はＳＧ Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍインバースジオメトリー１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ三重プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ４００ ＦＴ ＮＭＲで記録される。化合物は、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度で、２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液で検討される。装置はＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）の重水信号を追跡する。化学シフトは、国際標準として採用されているＴＭＳから低磁場側（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）でのｐｐｍで与えられる。
【０１４２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、次のシステムの１つを使用して行われる：
ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３ Ｃ１８、ＤＰ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は、１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））〜１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））で、１００％Ｂを４分保持で、６分とした。流量は２．５ｍｌ／分に設定される。クロマトグラフィーは３５℃で行われる。
【０１４３】
ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｅｔｒｙ Ｃ１８、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備え付けたＨＰ １０９０シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は、１００％溶剤Ａ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））〜１００％溶剤Ｂ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））で、１００％Ｂを１０分保持で、１０分とした。流量は１ｍｌ／分に設定される。クロマトグラフィーは４０℃で行われる。
【０１４４】
ＬＣ／ＭＳ方式での質量分析測定は次の通りに行われる：
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３、ＤＰ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備え付けた ＷＡＴＥＲＳ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣシステムを使用して行われる。
【０１４５】
勾配は、１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））〜１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））で、１００％Ｂを４分保持で、７分とした。流量は２．５ｍｌ／分に設定され、ＡＰＩ源の直前に１／２５のスプリットが使用される。
【０１４６】
ＭＳ条件
サンプルは、約２５０μｇ／ｍｌの濃度で、アセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに溶解する。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して行われる。ＡＰＣＩ源は４５０℃で、キャピラリーヒーターは１６０℃で操作した。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターは２１０℃で操作した。
【０１４７】
ＤＩＰ／ＥＩ方式での質量分析測定は次の通りに行われる：
サンプルは、プローブを５分で５０℃から２５０℃に加熱することにより気化される。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＴＳＱ ７００タンデム４極質量分析計を使用して記録される。発生源温度は１５０℃に設定される。
【０１４８】
ＧＣ／ＭＳ方式でＴＳＱ ７００タンデム４極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）での質量分析測定は、スプリット／スプリットレスインジェクター及びＪ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｏｌｓｏｍ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ ｘ ０．２５ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１μｍ）を備えたガスクロマトグラフのモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ、Ｗａｌｎｕｔ Ｃｒｅｅｋ、ＣＡ、ＵＳＡ）で行われる。ヘリウム（純度９９．９９９％）がキャリヤーガスとして使用される。インジェクター（ＣＴＣ Ａ２００Ｓ自動サンプラー）及び移送ラインは、それぞれ、２９０及び２５０℃で操作する。サンプル（１μｌ）はスプリットレス方式で注入され、オーブン温度は次の様にプログラムされる：５０℃で５分間、２８０℃まで上昇し（２３℃／分）、１０分間保持。ＴＳＱ ７００分光計は、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）方式で操作する（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）。発生源温度は１５０℃に設定される。
【０１４９】
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で記録される。回転角は、ＭｅＯＨ中の１％溶液で、２５℃で記録される。幾つかの分子に対しては、溶解度の問題により溶剤はＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯである。
【０１５０】
融点は、Ｂｕｃｈｉ ５３５又は５４５ Ｔｏｔｔｏｌｉ−ｔｙｐｅ融解計で決定され、校正はされず、又はＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＤＳＣ ７での開始温度で決定される。
【０１５１】
分取クロマトグラフ分離は、Ｎｏｖａｓｅｐ軸流圧縮カラム（内径８０ｍｍ）、７０〜１５０ｍｌ／分の流量を使用して、シリカゲル６０Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、照会番号１．１５１１１．９０２５で行われる。シリカゲル及び溶剤混合物の量は個々の手順において説明される通り。
【０１５２】
分取キラルクロマトグラフ分離は、±３５０ｍｌ／分で、低級アルコール及びＣ５〜Ｃ８直鎖、分枝又は環状アルカンの種々の混合物で、屋内組立て装置を使用してＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラムで行われる。溶剤混合物は個々の手順において説明される通り。
【０１５３】
実施例３及び４の化合物の特徴付けは、以下の技法及び条件を使用して達成される：
ＮＭＲスペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中の溶液としてＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で記録される。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側
での１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表示され、重水素化溶剤（ＣＤＣｌ３）に対して参照される。
【０１５４】
１Ｈ ＮＭＲデータは、化学シフト、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ａｐｐ、見掛け及び／又は多重共鳴）、ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数（Ｊ）及びプロトン数の順番で報告された。
【０１５５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルは、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ ２．１ｘ１５０ｍｍ）カラムを装着したＡｌｌｉａｎｃｅ Ｗａｔｅｒｓ ２６９５で記録される。ＧＲＡＤ９０／１０は、勾配を、１０分で、開始溶剤組成物（溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ、８０％ ｖ／ｖ）、溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ、１０％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｃ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、１０％ ｖ／ｖ）〜最終溶剤組成物（溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ、０％ ｖ／ｖ）、溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ、９０％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｃ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、１０％ ｖ／ｖ））とした勾配方法であり、開始溶剤組成物において５分の再平衡期間が続く。溶離液の組成が、溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、８０％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、２０％ ｖ／ｖ）である定組成法におけるＩＳＯ８０。溶離液の組成が、溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、８５％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、１５％ ｖ／ｖ）である定組成法におけるＩＳＯ８５。
【０１５６】
ガスクロマトグラフィースペクトルは、Ａｌｔｅｃｈ ＧＣ ＤＢ−５ＭＳ（１５ｍ ｘ ０．２５ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６８９０シリーズで記録される。
【０１５７】
質量分析法（ＭＳ）：ＡＰＩスペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して行われた。ＡＰＣＩ源は４５０℃で、キャピラリーヒーターは１６０℃で操作した。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターは２１０℃で操作した。
【０１５８】
融点は、ＤＳＣ Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １で記録される。
【０１５９】
（実施例１）
実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｇ）の合成
１．ａ．３−ニトロメチル−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）の合成
【化２５】
【０１６０】
０℃に冷却したニトロメタン（８５８ｍｌ、１５．８２２モル、５当量）中のヘキス−２−エン酸エチルエステル（Ａ）（４５０ｇ、３．１６４モル、１当量）の撹拌溶液に、窒素下で、４８１．８ｇ（３．１６４モル、１当量）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を滴状添加する。反応混合物を室温で３時間反応させ、６Ｍ塩化水素水溶液で急冷してｐＨ＝４とする。溶液をジエチルエーテルで抽出する（５００ｍｌ＋２ｘ３００ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状残渣（６７２．１３ｇ、ＨＰＬＣ純度＝７８．９％）を得、これをジクロロメタンで溶出する液体クロマトグラフィーで精製する。６３９．４１ｇの３−ニトロメチル−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）を得る（収率＝９９．４％）。
ＧＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２０４
【０１６１】
１．ｂ．４−プロピル−ピロリジン−２−オン（Ｃ）の合成
【化２６】
【０１６２】
３００ｇ（１．４７６モル）の３−ニトロメチル−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）をメタノール（５００ｍｌ）で希釈する。この混合物を１Ｌのオートクレーブに移す。反応混合物を、５５℃で、５０ｂａｒの水素圧下で２８時間反応させる。触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を５００ｍｌのジクロロメタンと一緒に回収する。次いで、溶液を水で抽出する（２ｘ４００ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状残渣（１７７．１２ｇ、ＨＰＬＣ純度＝８２．６％）を得、これを蒸留（１１０℃、７．１０−２ｍｂａｒ）で精製する。１４７．８２ｇの（Ｃ）を得る（収率＝７８．７％）。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１２７
【化２７】
【０１６３】
１．ｃ．実質的に光学的に純粋な（Ｒ）及び（Ｓ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｇ）の合成
【化２８】
【０１６４】
３４３ｇの４−プロピル−ピロリジン−２−オン（Ｃ）を、プロパノール８％、エタノール２％、ヘキサン９０％、ＤＥＡ０．１％で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（１００ｘ５００ｍｍ）での液体クロマトグラフィーにより分離する。
【０１６５】
キラルＨＰＬＣ（溶剤混合物：ｎ−プロパノール／エタノール：８０／２０）
（ＩＩＩｇ）：保持時間＝６．６５分
（ＩＩＩａ）：保持時間＝７．８１分
１５０．４ｇの（ＩＩＩｇ）が単離される（収率＝４３％）
１４６．０ｇの（ＩＩＩａ）が単離される（収率＝４２．５％）
式（ＩＩＩａ）の化合物の［α］Ｄ＝＋２．３３°
式（ＩＩＩｇ）の化合物の［α］Ｄ＝−２．１６°
【０１６６】
（実施例２）
実質的に光学的に純粋な（Ｓ）及び（Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）及び（ＩＩＩｆ）の合成
２．ａ．トルエン−４−スルホン酸−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エニルエステル（Ｅ）の合成
【化２９】
【０１６７】
水（２Ｌ）中の水酸化ナトリウム（５２４ｇ、１３．１モル）及びベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（８８ｇ、０．３２モル）の溶液を、トルエン（２．８Ｌ）中の酢酸−４，４，４−トルフルオロブト−２−エニル−エステル（Ｄ）（８８２ｇ、５．２５モル）の撹拌溶液に室温で添加する。
【０１６８】
反応混合物をＧＣでモニターし、室温で一晩中撹拌する。トルエン（３Ｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロライド（９５０ｇ、４．９８モル）の溶液を、温度が２５℃より下に維持される様な速度でゆっくりと滴状添加する。
【０１６９】
反応混合物を室温で４時間撹拌し、水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固まで濃縮し、１３８０ｇの（Ｅ）を得る（収率＝９４％）。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋２８０
【０１７０】
２．ｂ．（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４，４−（トリフルオロ−ブト−２−エニ）−アミン（Ｆ）の合成
【化３０】
【０１７１】
トルエン（２Ｌ）中のトルエン−４−スルホン酸−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エニルエステル（Ｅ）（６４２ｇ、２．２９モル）の溶液を、トルエン（４Ｌ）中の２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（４０１ｇ、２．４０モル）及び炭酸カリウム（７００ｇ、５．０６モル）の撹拌反応混合物に６５℃でゆっくりと添加する。混合物を６５℃で一晩中撹拌し、ＨＣｌ溶液で抽出する（２ｘ５Ｌ、１Ｎ）。
【０１７２】
トルエン（４ｘ７Ｌ）で洗浄した酸水性層に、ｐＨ＞８がこの層で測定されるまで炭酸カリウムを添加する。この層をトルエン（２ｘ７Ｌ）で抽出する。
【０１７３】
有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４９５ｇの（Ｆ）を得る（収率＝７８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２７６
【０１７４】
２．ｃ．Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エニル）−マロンアミド酸メチルエステル（Ｇ）の合成
【化３１】
【０１７５】
濃硫酸（３４４ｇ、３．５モル）を、０℃で、アセトニトリル（７Ｌ）中のカリウムモノエチルマロネート（６９５ｇ、４．０８モル）に滴状添加する。溶液を０℃で３０分間撹拌する。Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（６５９ｇ、４．０６モル）を、０℃で反応混合物に添加する。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、（Ｆ）（６２５ｇ、２．２７モル）を添加する。０℃で３０分後に、不溶沈殿物を濾過により除去する。濾液を乾固まで濃縮する。残渣にトルエンを添加し、この溶液を水及びＨＣｌ溶液（１Ｎ）で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、８８８ｇの（Ｇ）を得る（収率＝１００％）。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３７６
【０１７６】
２．ｄ．４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｈ）の合成
【化３２】
【０１７７】
ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（９２ｇ、１．０４モル）及び炭酸カリウム（１８８ｇ、１．３６モル）を、アセトン（４Ｌ）中の（Ｇ）（７７９ｇ、２．００モル）の撹拌還流溶液に添加する。
【０１７８】
４時間後、２００ｇの炭酸カリウムを添加する。反応混合物を撹拌し、一晩中還流する。２００ｇの炭酸カリウムを２回（４時間毎に）添加する。不溶沈殿物を濾過により除去する。濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７４８ｇの（Ｈ）を得る。生成物は、そのまま次の反応で使用する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３７０（２つのピーク）
【０１７９】
２．ｅ．４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｋ）の合成
【化３３】
【０１８０】
水（４Ｌ）中の炭酸カリウム（５８１ｇ、４．２０モル）の溶液を、メタノール（１Ｌ）中の（Ｈ）の撹拌還流溶液に添加する。混合物を１８時間撹拌し、トルエンで洗浄し（２ｘ５Ｌ）、濃ＨＣｌ（７５０ｍＬ）でｐＨ＜２まで酸性化する。水性層を酢酸エチルで抽出する。この有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６１５ｇの（Ｋ）を得る（収率＝８９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３４２（２つのピーク）
【０１８１】
２．ｆ．４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｃ）の合成
【化３４】
【０１８２】
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ−５Ｌ）中の（Ｋ）の懸濁液を、１１６℃で一晩中加熱する。溶剤を蒸発して、５６４ｇの（ＩＩＩｃ）を得る。生成物は、更なる精製なしで次の反応に使用する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８
【化３５】
【０１８３】
２．ｇ．（Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｄ）及び（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｅ）の合成
【化３６】
【０１８４】
（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）は、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（溶出溶剤としてｉ−ＰｒＯＨ５０％−ヘプタン５０％の混合物）での液体クロマトグラフィーによる（ＩＩＩｃ）の分離により得られる。
キラルＨＰＬＣ：（ＩＩＩｄ）：保持時間＝１４．６５分；［α］Ｄ：＋４．３７°
（ＩＩＩｅ）：保持時間＝２２．５６分；［α］Ｄ：−３．７６°
【０１８５】
２．ｈ．実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）の合成
【化３７】
【０１８６】
２１．６９ｇ（７３ミリモル）の（ＩＩＩｅ）を、１００ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で、８０℃で１時間還流する。次いで、反応混合物を、窒素流下で室温まで冷却する。溶剤を減圧下で除去する。残渣を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ｐＨ＝８が得られるまで炭酸水素ナトリウムで急冷する。得られた不均質混合物を濾過し、水性相をジクロロメタンで抽出する（４ｘ２５０ｍｌ）。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤としてジクロロメタン／メタノール ９８．５／１．５）を使用して精製し、６．２ｇ（収率＝５８％）の（ＩＩＩｂ）を得る。
【化３８】
（ＩＩＩｂ）：保持時間＝８．９分；［α］Ｄ＝−６．５１°
【０１８７】
２．ｉ．実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−（ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｆ）の合成
【化３９】
【０１８８】
２１．４２ｇ（７２ミリモル）の（ＩＩＩｄ）を、１００ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で、８０℃で１時間還流する。次いで、反応混合物を、窒素流下で室温まで冷却する。溶剤を減圧下で除去する。残渣を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ｐＨ＝８が得られるまで炭酸水素ナトリウムで急冷する。得られた不均質混合物を濾過し、水性相をジクロロメタンで抽出する（４ｘ２５０ｍｌ）。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤としてジクロロメタン／メタノール ９８．５／１．５）を使用して精製し、７．５ｇ（収率＝７２％）の（ＩＩＩｆ）を得る。
【化４０】
（ＩＩＩｆ）：保持時間＝１０．１分；［α］Ｄ＝＋６．６４°
【０１８９】
（実施例３）
ブリバラセタム（Ｉ）の合成
３．ａ．（Ｓ）及び（Ｒ）２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の合成
【化４１】
【０１９０】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、鉱油（０．９４ｇ、２３．４ミリモル）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液のスラリーを、窒素雰囲気下で０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）（２ｇ、１５．７ミリモル）の溶液を１５分間にわたり添加する。反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル−２−ブロモ−酪酸メチルエステル（Ｖ）（３．６９ｇ、２０．４ミリモル）の溶液を２０分間にわたり添加する。反応混合物を、出発物質の最大転換まで０℃で撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで加温し、水（２０ｍＬ）で希釈する。テトラヒドロフランを蒸発により除去し、残渣を酢酸イソプロピルで抽出する（２０ｍｌ＋１０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して３ｇ（１３．２ミリモル、８６％）の化合物（ＶＩａ）のエピマーの混合物を、それぞれエピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物として得る。
【化４２】
エピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）：保持時間＝９．８４分（１００％）
エピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物のＧＣ：保持時間＝１３．３３分（９８．９％）
エピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物のＭＳ（ＥＳＩ）：２２８ＭＨ＋
【０１９１】
３．ｂ．（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物の化合物のアンモノリシス
【化４３】
【０１９２】
０℃の水性アンモニア５０％ｗ／ｗ（１８ｍＬ）中の、先の反応工程で得られた（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）（１．４６ｇ、６．４ミリモル）の溶液を、室温で５．５時間撹拌する。反応中に現れる白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、０．７７ｇ（３．６ミリモル、収率＝５６％）の、１：１比のブリバラセタム（Ｉ）及び化合物（ＶＩＩ）の混合物である白色固体を得る。
【０１９３】
【化４４】
（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の混合物のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）；保持時間＝７．６７分（１００％）
（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の混合物の融点＝１０４．９℃（１０℃／分で４０℃〜１２０℃まで加熱）
【０１９４】
化合物（Ｉ）及び（ＶＩＩ）は、当業者に公知の従来の技法により分離される。一般的な分取分離は、１１．７ｇの規模の化合物（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の１：１混合物：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラム、３０℃で３００ｍｌ／分の受け入れ、５０％ＥｔＯＨ−５０％ヘプタンで行われる。この分離で、５．２８ｇ（４５％）の化合物（ＶＩＩ）、保持時間＝１４分及び５．２０ｇ（４４％）の化合物（Ｉ）、保持時間＝２３分を得る。
【化４５】
化合物（Ｉ）のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）；保持時間＝７．７８分
【化４６】
【０１９５】
３ｃ．（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド（ＶＩＩ）の化合物のエピマー化
化合物（ＶＩＩ）（２００ｍｇ、０．９４ミリモル）を、室温で、イソプロパノール（２ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶剤を蒸発して２００ｍｇ（０．９４ミリモル、１００％）の白色固体を得る。前記白色固体は、４９．３／５０．７の比のブリバラセタム（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の混合物である。
ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０）：保持時間＝７．４５分（４９．３％）ブリバラセタム（Ｉ）；保持時間＝８．０２分（５０．７％）化合物（ＶＩＩ）。
【０１９６】
（実施例４）
セレトラセタム（ＩＩ）の合成
４．ａ．（Ｓ）及び（Ｒ）２−［（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の合成
【化４７】
【０１９７】
テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の、鉱油（０．８０ｇ、２０．４ミリモル）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液のスラリーを、窒素雰囲気下で０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）（２ｇ、１３．６ミリモル）の溶液を３０分間にわたり添加する。反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−酪酸メチルエステル（Ｖ）（３．２０ｇ、１７．６ミリモル）の溶液を１５分間にわたり添加する。反応混合物を、０℃で４．５時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで加温し、水（１５ｍＬ）で希釈する。テトラヒドロフランを蒸発により除去し、残渣を酢酸イソプロピルで抽出する（２ｘ１０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して３ｇ（１２．１ミリモル、８９％）の化合物（ＶＩｂ）を、それぞれエピマー（ＶＩｂａ）及びエピマー（ＶＩｂｂ）の混合物として得る。
【化４８】
エピマー（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）：保持時間＝９．０７分（９９．１％）
エピマー（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のＧＣ：保持時間＝１３．３３分（９８．９％）
エピマー（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４８ＭＨ＋
【０１９８】
４．ｂ．（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のアンモノリシス
【化４９】
【０１９９】
０℃の水性アンモニア５０％ｗ／ｗ（３ｍＬ）中の、先の反応工程で得られた（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）（１．８ｇ、７．３ミリモル）の溶液を、室温で６．５時間撹拌する。反応中に現れた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．０ｇ（４．３ミリモル、５９％）の、１：１比のセレトラセタム（ＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）の混合物である白色固体を得る。
【化５０】
（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の混合物の融点＝１３２．６℃（１０℃／分で３５℃〜２２０℃まで加熱）
【０２００】
化合物（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）は、当業者に公知の従来の技法により分離される。一般的な分取分離は、７．４ｇの規模の化合物（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の１：１混合物：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラム、３０℃で３００ｍｌ／分の受け入れ、５０％ＥｔＯＨ−５０％ヘプタンで行われる。この分離で、３．７０ｇ（５０％）の化合物（ＶＩＩＩ）、保持時間＝２０分及び３．６５ｇ（４９％）の化合物（ＩＩ）、保持時間＝３１分を得る。
【化５１】
【０２０１】
４ｃ．式（ＶＩＩＩ）の化合物のエピマー化
式（ＶＩＩＩ）の化合物（５００ｍｇ、２．１６ミリモル）を、室温で、イソプロパノール（５ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌し、白色沈殿物が反応中に現れる。スラリーを５℃まで冷却し、５℃で３０分間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥して、１５０ｍｇ（０．６５ミリモル、３０％）の白色固体を得る。前記白色固体は、４７．９／５２．１の比のセレトラセタム（ＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）の混合物である。
ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８５）：保持時間＝７．６６分（５２．１％）化合物（ＶＩＩＩ）；保持時間＝８．２３分（４７．９％）セレトラセタム（ＩＩ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−置換−ピロリジン−２−オン及び２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体、例えば、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル］ブタンアミド（Ｉ）及び（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミド（ＩＩ）等は、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）（Ｉ）及びセレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）（ＩＩ）の国際的な一般名でそれぞれ知られており、医薬としてのこれらの方法及び使用は、公開番号ＷＯ０１／６２７２６の国際特許出願において記載されている。これらの誘導体は特に神経障害の治療に適している。
【０００３】
【化１】
【０００４】
それぞれＷＯ０１／６４６３７及びＷＯ０３／０１４０８０で公開された国際特許出願は、ピロリジン−２−オンを使用する２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の製造方法を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者等は、驚くべきことに、光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オン又は光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンが、２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の合成のための出発物質として使用できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）、
【化２】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンに関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖（分枝していない）、分枝若しくは環状部分、又はこれらの組合せを有する飽和１価炭化水素基を表す基である。好ましいアルキルは１〜３個の炭素を含む。場合により、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルであり、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。
【０００８】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、非置換若しくは置換分枝、非分枝若しくは環状炭化水素基又はこれらの組合せを表す。好ましいアルケニルは２〜４個の炭素を含む。「アルケニル」部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アシル、シアノ、アシルオキシ、カルボン酸、アミド又はアミノ基からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基で場合により置換されていてもよい。
【０００９】
好ましいアルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換される。更に好ましいアルケニルは少なくとも２つのハロゲンで置換される。最も好ましいアルケニルは２，２−ジフルオロビニルである。
【００１０】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を表す。好ましいハロゲンはフッ素又は臭素である。
【００１１】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。
【００１２】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（Ｒａは、上で定義されているＣ１〜４アルキルである）の基を表す。
【００１３】
本明細書で使用される用語「アシル」は、式ＲｂＣＯ−（Ｒｂは、上で定義されているＣ１〜４アルキルを表す）の基を表す。
【００１４】
本明細書で使用される用語「エステル」は、式−ＣＯＯＲｃ（Ｒｃは、上で定義されているＣ１〜４アルキルを表す）の基を表す。
【００１５】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を表す。
【００１６】
本明細書で使用される用語「アシルオキシ」は、式−Ｏ−ＣＯＲｄ（Ｒｄは、上で定義されているＣ１〜４アルキル又はアリール基である）の基を表す。
【００１７】
本明細書で使用される用語「アリール」は、１つの水素の除去により芳香族炭化水素から誘導される有機基、例えば、フェニルを表す。
【００１８】
本明細書で使用される用語「カルボン酸」は、式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アミノ基」は、式−ＮＨ２、ＮＨＲｅ又はＮＲｆＲｅ（Ｒｅ及びＲｆは、本明細書において上で定義されているアルキル基である）の基を表す。
【００２０】
本明細書で使用される用語「アミド」は、式−ＮＨ２−ＣＯ−、−ＮＨＲｇ又は−ＮＲｇＲｈ−ＣＯ（Ｒｇ及びＲｈは、本明細書において上で定義されているアルキル基である）の基を意味する。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、それらの構造（１＊）で示される少なくとも１つの立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を有する。立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６年）１１頁〜３０頁に記載されている規則に従って使用される。
【００２２】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される表現「光学的に富む」は、化合物の５０％を超え、好ましくは７５％を超え、更に好ましくは８５％を超え、最も好ましくは９４％を超えて、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）、
【化３】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンに関する。
【００２４】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される表現「実質的に光学的に純粋な」は、化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、更に好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９８％、なお最も好ましくは少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００２５】
光学的に富む又は実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンは、治療のために使用されてもよい、又は種々の疾患の治療のための医薬の製造のために使用されてもよい２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の合成のために特に有用である。
【００２６】
好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルである。
【００２７】
更に好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルであり、前記Ｃ２〜４アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。
【００２８】
最も好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。
【００２９】
特定の実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも２つのハロゲンで置換されている。
【００３０】
最良のＲ１はｎ−プロピル又は２，２−ジフルオロビニルである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１がｎ−プロピルである場合は、式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、配置（Ｒ）において（１＊）で示される立体中心を有する。
【００３２】
好ましくは、Ｒ１が２，２−ジフルオロビニルである場合は、式（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、配置（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有する。
【００３３】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）：
【化４】
の化合物（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オンに関する。
【００３４】
好ましくは、化合物（ＩＩＩａ）は実質的に光学的に純粋である。
【００３５】
その他の特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩｂ）の化合物（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンに関する。
【００３６】
【化５】
【００３７】
好ましくは、化合物（ＩＩＩａ）は実質的に光学的に純粋である。
【００３８】
実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）は、それぞれブリバラセタム（Ｉ）及びセレトラセタム（ＩＩ）の合成のために特に有用である。
【００３９】
式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンは、相当するラセミ体４−置換−ピロリジン−２−オンのキラル分離により得られてもよい。好ましくは、その様なキラル分離は、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（Ｊａｐａｎ）から市販されている、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ（登録商標）ＡＤ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈからなる群から選択される固定相で達成される。
【００４０】
４−置換−ピロリジン−２−オンラセミ体の分離は、種々の溶出溶剤で達成されてもよい。溶出溶剤の例は、アルカン、アルコール及びこれらの混合物である。通常、本発明によれば、これらの溶剤の混合物は、使用されるカラムの型及び分離される４−置換−ピロリジン−２−オンに依存する比で使用される。
【００４１】
好ましくは、９０／１０、８５／１５又は５０／５０の比のアルカン／アルコールの混合物が、分離される４−置換−ピロリジン−２−オンによって使用される。更に好ましくは、アルカンは、ｎ−ヘキサン、２−メチル−ペンテン、ｎ−ヘプタン、又はこれらの混合物から選択され、アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール又はこれらの混合物から選択される。アルコールの好ましい混合物は、７５／２５又は５０／５０の比のｎ−プロパノール／エタノール及び７５／２５又は５０／５０の比のｎ−プロパノール／メタノールである。
【００４２】
一般的に、溶剤及び固定相の選択は、分離される基体によって当業者には明らかである。
【００４３】
或いは、分離工程は、式（ＩＩＩ）の所望の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンを得るためにその後に脱保護される、実質的に光学的に純粋な保護された一般式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体を得るために保護された２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体、例えば、一般式（ＩＩＩｃ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体に生じてもよい。
【００４４】
【化６】
【００４５】
（ＩＩＩｃ）の分離は、一般的に、５０／５０の比のアルカン／アルコール混合物、好ましくは５０／５０の比のヘキサン又はヘプタンとエタノール、イソプロパノール又はｎ−プロパノールとの混合物、最も好ましくは５０／５０の比のヘプタン／イソプロパノールの混合物を使用して達成される。
【００４６】
脱保護は、当業者に公知の従来の方法により、一般式（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体と酸、好ましくはトリフルオロ酢酸との反応により生じてもよい。
【００４７】
多数の種々の保護基が使用されてもよく、その選択は当業者には明らかである。
【００４８】
４−置換−ピロリジン−２−オンラセミ体は、当業者に公知の従来の方法により、例えば、Ｇｏｕｌｉａｅｖ Ａ．Ｈ．、Ｍｏｎｓｔｅｒ Ｊ．Ｂ．、Ｖｅｄｓｏ Ｍ．、Ｓｅｎｎｉｎｇ Ａ．、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．（１９９５年）、２７、２７３頁〜３０３頁又はＷＯ２００５／０５４１８８で公開された国際特許出願において記載されているように調製してもよい。
【００４９】
一態様では、本発明は、式（ＩＶ）
【化７】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）
の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンを反応させる工程を含む方法に関する。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
【化９】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）、
【化１０】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）
の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンと、式（Ｖ）
【化１１】
（式中、Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｙは、ハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基である）
の化合物との反応を含む方法に関する。
【００５１】
好ましくは、本発明による式（ＩＶ）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法は、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンを反応させる工程を含む。
【００５２】
本明細書で使用される「脱離基」と言う用語は、当業者による同じ意味を有し（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｔｉｏｎ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｅｄ．；１９８５年 １７９頁）、基質分子（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）の一部であってそれに結合した基を表し、基質分子が置換反応（例えば、求核原子を伴う）される反応において、脱離基は置き換えられる。
【００５３】
本明細書で使用される「スルホネート基」と言う用語は、式−Ｏ−ＳＯ２−Ｒｉ（Ｒｉは、本明細書において上で定義されているアルキル又はアリールである）の基を表す。好ましいスルホネート基は、メタンスルホネート、パラ−トルエンスルホネート基又はトリフルオロメタンスルホネートである。
【００５４】
式（Ｖ）（Ｙは−Ｎ２＋である）の化合物は、例えば、次の参考文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７６年、２３４頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９年、７１、１０９６頁；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０年、１１２（１７）、６３８８頁；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ、１９６３年、４６、９２７頁において記載されている方法により、又は当業者に公知の任意の従来の方法により酸の存在下でＮａＮＯ２との反応により、相当するアミノ基からｉｎ ｓｉｔｕ生成されてもよい。
【００５５】
化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｖ）との反応は、溶剤中で塩基の存在下で生じる。好ましい塩基は、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【００５６】
好ましい溶剤は、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン及びトルエンからなる群から選択される。
【００５７】
反応は、一般的に、０〜２５℃の間に含まれる温度で生じる。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の光学的に富む又は実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンと式（Ｖ）の化合物との反応により、通常、式（ＶＩ）
【化１２】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり；
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり；
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の化合物を得る。
【００５９】
本発明による化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）においては、好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルである。更に好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２〜４アルケニルであり、前記Ｃ２〜４アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。最も好ましくは、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも１つのハロゲンで置換されている。特に、Ｒ１はｎ−プロピル又はＣ２アルケニルであり、前記Ｃ２アルケニルは少なくとも２つのハロゲンで置換されている。最良のＲ１はｎ−プロピル又はジフルオロビニルである。
【００６０】
好ましくは、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである。更に好ましくは、Ｒ２はエチルである。
【００６１】
好ましくは、Ｘは−ＣＯＮＲ３Ｒ４である。
【００６２】
好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００６３】
好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００６４】
好ましくは、Ｘ１はＣＯＯＲ５である。
【００６５】
好ましくは、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである。更に好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【００６６】
好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲン又はスルホネート基である。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲンである。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙは臭素である。
【００６７】
光学的に富む又は実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用は、反応過程で発生した２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体（ＩＶ）及び（ＶＩ）の望ましくない立体異性体の割合を減少させる利点を提供し、これによって全体の方法の生産性を増加する。
【００６８】
有利には、本発明による式（ＩＶ）
【化１３】
（式中、Ｘは−ＣＯＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４は水素である）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法は、式（ＶＩ）
【化１４】
（式中、Ｘ１は−ＣＯＯＲ５であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の化合物のアンモノリシスを更に含む。
【００６９】
好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【００７０】
アンモノリシスは、国際特許出願ＷＯ０３／０１４０８０に記載されている条件により、又は当業者に公知の任意のその他の従来の方法により行われてもよい。
【００７１】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、（１＊）及び（２＊）で示される、これらの構造において少なくとも２つの立体中心を有する。立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ．Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６年）１１頁〜３０頁に記載されている規則により使用される。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、独立に、ジアステレオ異性体の混合物であってもよい。
【００７３】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、独立に、エピマーの混合物である。
【００７４】
本明細書で使用される「エピマー」と言う用語は、ジアステレオ異性体を参照する場合は、２つのジアステレオ異性体が互いに異なる配置において１つの立体中心だけを有するものと定義される。
【００７５】
最も好ましくは、式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、独立に、立体中心（２＊）に関するエピマーの混合物である。
【００７６】
前記混合物は１に等しい比でエピマーを含んでもよい。有利には、前記混合物は１とは異なる比でエピマーを含む。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物の好ましいエピマー及び式（ＶＩ）の化合物の好ましいエピマーは、（Ｓ）配置において立体中心（２＊）を有するエピマーである。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明による式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、ジアステレオ異性的に富むものである。
【００７９】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される「ジアステレオ異性的に富む」と言う表現は、化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有すること及び化合物の５０％を超え、好ましくは７５％を超え、更に好ましくは８５％を超え、最も好ましくは９４％を超えて、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（２＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００８０】
更に好ましくは、本発明による式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、実質的にジアステレオ異性的に純粋である。
【００８１】
特定の化合物を参照する場合に本明細書で使用される「実質的にジアステレオ異性的に純粋」と言う表現は、化合物の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（１＊）で示される立体中心を有すること及び化合物の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、更に好ましくは少なくとも９７％、最も好ましくは少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％が、所与の配置（Ｒ）又は（Ｓ）において（２＊）で示される立体中心を有することを意味する。
【００８２】
アンモノリシスは、式（ＶＩ）の化合物のジアステレオ異性体の混合物について、式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物について、式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物について又は式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に純粋な化合物について行われてもよい。
【００８３】
通常、式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物のアンモノリシスにより、式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に富む化合物を得る。
【００８４】
通常、式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物のアンモノリシスにより、式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に純粋な化合物を得る。
【００８５】
好ましくは、アンモノリシスは式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物で達成される。
【００８６】
一般的に、式（ＩＶ）の化合物の立体中心（１＊）の配置及び立体中心（２＊）の配置は、それぞれ、式（ＶＩ）の化合物の立体中心（１＊）及び立体中心（２＊）と同じである。
【００８７】
式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の任意の従来の技法により、それぞれ、式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物のジアステレオ異性体の混合物の分離により、或いは別法により、それぞれ、式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物の分離により得られてもよい。
【００８８】
好ましくは、前記分離は、当業者に公知の従来の方法によりアキラル又はキラル固定相を使用して、クロマトグラフィーにより達成される。
【００８９】
式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に富む化合物及び式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物は、当業者に公知の従来の技法により、それぞれ、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物に転換されてもよい。これは、例えば、当業者に公知の従来の方法による分離又は再結晶化により達成されてもよい。
【００９０】
好ましくは、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物は、それぞれ、式（ＩＶ）のジアステレオ異性的に富む化合物及び式（ＶＩ）のジアステレオ異性的に富む化合物の分離により得られる。
【００９１】
したがって、更なる態様では、本発明による方法は分離工程を含む。
【００９２】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物の立体中心（１＊）の配置及び立体中心（２＊）の配置は同じか異なっていてもよい。式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物の立体中心（２＊）の好ましい配置は（Ｓ）である。
【００９３】
最も好ましくは、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物は、配置（Ｓ）において（２＊）で示される立体中心の少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９６％、更に好ましくは、少なくとも９７％、最も好ましくは、少なくとも９８％、なお最も好ましくは、少なくとも９９％を有する。
【００９４】
式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物及び式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物はエピマー化されて、上記で定義されている式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物のエピマーの混合物をそれぞれ得てもよい。前記エピマーの混合物は、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物を得るために更に分離されてもよい。
【００９５】
一般的に、本発明によれば、前記エピマー化によりエピマーの混合物を得る。通常、エピマーの比は１００未満、好ましくは３未満、更に好ましくは２未満、最も好ましくは１に等しい。
【００９６】
したがって、本発明による方法は、好ましくは、エピマー化工程を更に含む。
【００９７】
一般的に、エピマー化は、望ましくない配置における立体中心（２＊）を有する、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【００９８】
したがって、好ましくは、エピマー化工程は、立体中心（２＊）が配置（Ｒ）を有する、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【００９９】
更に好ましくは、前記エピマー化は、立体中心（２＊）が配置（Ｒ）を有する、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【０１００】
最も好ましくは、前記エピマー化は、立体中心（２＊）が配置（Ｒ）を有する、式（ＩＶ）（Ｘは−ＣＯＮＨ２である）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物において達成される。
【０１０１】
前記エピマー化工程は、式（ＩＶ）又は式（ＶＩ）の望ましくない実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物の再循環を可能にすることができ、これにより工業的規模での廃棄物を減少させ、したがって生産高を増加する。
【０１０２】
エピマー化は、一般的に、溶剤中で、式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物又は式（ＶＩ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物と塩基との反応により達成される。
【０１０３】
通常、塩基は、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドからなる群から選択される。
【０１０４】
Ｒ１がＣ２〜４アルケニルである場合、塩基は、好ましくはナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドである。これらの塩基は、塩基のＣ２〜４アルケニルへの添加の結果としてもたらされる可能性のある望ましくない副生成物の生成を回避する。
【０１０５】
驚くべきことに、その様な添加は、例えば、ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシドを式（ＩＶ）の化合物又は式（ＶＩ）の化合物（Ｒ１はＣ２〜４アルケニル、特に２，２−ジフルオロビニルである）と反応させる場合に生じてもよいことが分かった。
【０１０６】
好ましい溶剤は、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメトキシエタン及びトルエンからなる群から選択される。更に好ましい溶剤はイソプロパノールである。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明は、合成中間体として式（ＩＩＩ）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１０８】
更に特定の実施形態では、本発明は、合成中間体として式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１０９】
その他の態様では、本発明は、式（ＩＶａ）又は（ＶＩａ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な又は光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１０】
【化１５】
【０１１１】
その他の態様では、本発明は、式（ＩＶｂ）又は（ＶＩｂ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な又は光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１２】
【化１６】
【０１１３】
化合物（ＶＩａ）及び（ＶＩｂ）において、Ｒ５は、本明細書において上で定義されている通りである。
【０１１４】
特に、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１５】
好ましくは、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための、光学的に富む４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１６】
更に好ましくは、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための、実質的に光学的に純粋な４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１７】
最も好ましくは、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の合成のための、（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１８】
その他の態様では、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１１９】
好ましくは、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、光学的に富む４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１２０】
更に好ましくは、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、実質的に光学的に純粋な４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１２１】
最も好ましくは、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の合成のための、（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンの使用に関する。
【０１２２】
特定の実施形態では、本発明はブリバラセタム（Ｉ）
【化１７】
の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）を反応させる工程を含む。
【０１２３】
更に特定の実施形態では、本発明は、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）と、式（Ｖ）、
【化１８】
（式中、Ｙは、ハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｘ１はＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物との反応を含む。
【０１２４】
好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【０１２５】
好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲン又はスルホネート基である。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲンである。最も好ましくは、本発明によれば、Ｙは臭素である。
【０１２６】
好ましくは、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、式（ＶＩａ）
【化１９】
（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物のアンモノリシスを更に含み、ブリバラセタム（Ｉ）及び化合物（ＶＩＩ）
【化２０】
の混合物を与える。
【０１２７】
化合物（ＶＩａ）において、Ｒ５は好ましくはメチルである。
【０１２８】
更に好ましくは、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、ブリバラセタム（Ｉ）及び上で定義されている化合物（ＶＩＩ）の分離を更に含む。
【０１２９】
最も好ましくは、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、式（ＶＩＩ）の化合物の、ブリバラセタム（Ｉ）及び上で定義されている式（ＶＩＩ）の化合物の混合物へのエピマー化を更に含み、前記エピマー化は、その後にその他の分離工程が続く。
【０１３０】
なお更に好ましい実施形態では、ブリバラセタム（Ｉ）の調製方法は、前記エピマー化及び前記その他の分離工程の繰返しを含む。
【０１３１】
その他の特定の実施形態では、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）
【化２１】
の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）を反応させる工程を含む。
【０１３２】
更に特定の実施形態では、本発明は、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法に関連し、前記方法は、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オンと、式（Ｖ）、
【化２２】
（式中、Ｙは、ハロゲン、スルホネート基及び−Ｎ２＋から選択される脱離基であり；
Ｒ２はエチルであり；
Ｘ１はＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物との反応を含む。
【０１３３】
好ましくは、Ｒ５はメチルである。
【０１３４】
好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲン又はスルホネート基である。更に好ましくは、本発明によれば、Ｙはハロゲンである。最も好ましくは、本発明によれば、Ｙは臭素である。
【０１３５】
好ましくは、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、式（ＶＩｂ）
【化２３】
（式中、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物のアンモノリシスを更に含み、セレトラセタム（ＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）
【化２４】
の混合物を与える。
【０１３６】
化合物（ＶＩｂ）において、Ｒ５は好ましくはメチルである。
【０１３７】
更に好ましくは、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、セレトラセタム（ＩＩ）及び上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物の分離を更に含む。
【０１３８】
最も好ましくは、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の、セレトラセタム（Ｉ）及び上で定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物の混合物へのエピマー化を更に含み、前記エピマー化は、その後にその他の分離工程が続く。
【０１３９】
なお更に好ましい実施形態では、セレトラセタム（ＩＩ）の調製方法は、前記エピマー化及び前記その他の分離工程の繰返しを含む。
【実施例】
【０１４０】
以下の実施例は例示目的のためにのみ提供され、決して本発明を限定することを意図するものではなく、又はそのように解釈されるべきではない。当業者は、以下の実施例の通常の改変及び変更は本発明の精神又は範囲を逸脱することなく為し得ることを理解する。
【０１４１】
実施例１及び２の化合物の特徴付けは、以下の技法及び条件を使用して達成される：
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ ３０００コンピュータ及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ二重プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ２５０ Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ＮＭＲ分光計又はＳＧ Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍインバースジオメトリー１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ三重プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ４００ ＦＴ ＮＭＲで記録される。化合物は、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度で、２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、ＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液で検討される。装置はＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）の重水信号を追跡する。化学シフトは、国際標準として採用されているＴＭＳから低磁場側（ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）でのｐｐｍで与えられる。
【０１４２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、次のシステムの１つを使用して行われる：
ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３ Ｃ１８、ＤＰ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は、１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））〜１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））で、１００％Ｂを４分保持で、６分とした。流量は２．５ｍｌ／分に設定される。クロマトグラフィーは３５℃で行われる。
【０１４３】
ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｅｔｒｙ Ｃ１８、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備え付けたＨＰ １０９０シリーズＨＰＬＣシステム。勾配は、１００％溶剤Ａ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））〜１００％溶剤Ｂ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））で、１００％Ｂを１０分保持で、１０分とした。流量は１ｍｌ／分に設定される。クロマトグラフィーは４０℃で行われる。
【０１４４】
ＬＣ／ＭＳ方式での質量分析測定は次の通りに行われる：
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３、ＤＰ ５μｍ、２５０ｘ４．６ｍｍカラムを備え付けた ＷＡＴＥＲＳ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣシステムを使用して行われる。
【０１４５】
勾配は、１００％溶剤Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））〜１００％溶剤Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））で、１００％Ｂを４分保持で、７分とした。流量は２．５ｍｌ／分に設定され、ＡＰＩ源の直前に１／２５のスプリットが使用される。
【０１４６】
ＭＳ条件
サンプルは、約２５０μｇ／ｍｌの濃度で、アセトニトリル／水、７０／３０、ｖ／ｖに溶解する。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して行われる。ＡＰＣＩ源は４５０℃で、キャピラリーヒーターは１６０℃で操作した。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターは２１０℃で操作した。
【０１４７】
ＤＩＰ／ＥＩ方式での質量分析測定は次の通りに行われる：
サンプルは、プローブを５分で５０℃から２５０℃に加熱することにより気化される。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＴＳＱ ７００タンデム４極質量分析計を使用して記録される。発生源温度は１５０℃に設定される。
【０１４８】
ＧＣ／ＭＳ方式でＴＳＱ ７００タンデム４極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）での質量分析測定は、スプリット／スプリットレスインジェクター及びＪ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｏｌｓｏｍ、ＣＡ、ＵＳＡ）のＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ ｘ ０．２５ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１μｍ）を備えたガスクロマトグラフのモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ、Ｗａｌｎｕｔ Ｃｒｅｅｋ、ＣＡ、ＵＳＡ）で行われる。ヘリウム（純度９９．９９９％）がキャリヤーガスとして使用される。インジェクター（ＣＴＣ Ａ２００Ｓ自動サンプラー）及び移送ラインは、それぞれ、２９０及び２５０℃で操作する。サンプル（１μｌ）はスプリットレス方式で注入され、オーブン温度は次の様にプログラムされる：５０℃で５分間、２８０℃まで上昇し（２３℃／分）、１０分間保持。ＴＳＱ ７００分光計は、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）方式で操作する（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）。発生源温度は１５０℃に設定される。
【０１４９】
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１旋光計で記録される。回転角は、ＭｅＯＨ中の１％溶液で、２５℃で記録される。幾つかの分子に対しては、溶解度の問題により溶剤はＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯである。
【０１５０】
融点は、Ｂｕｃｈｉ ５３５又は５４５ Ｔｏｔｔｏｌｉ−ｔｙｐｅ融解計で決定され、校正はされず、又はＰｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＤＳＣ ７での開始温度で決定される。
【０１５１】
分取クロマトグラフ分離は、Ｎｏｖａｓｅｐ軸流圧縮カラム（内径８０ｍｍ）、７０〜１５０ｍｌ／分の流量を使用して、シリカゲル６０Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、照会番号１．１５１１１．９０２５で行われる。シリカゲル及び溶剤混合物の量は個々の手順において説明される通り。
【０１５２】
分取キラルクロマトグラフ分離は、±３５０ｍｌ／分で、低級アルコール及びＣ５〜Ｃ８直鎖、分枝又は環状アルカンの種々の混合物で、屋内組立て装置を使用してＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラムで行われる。溶剤混合物は個々の手順において説明される通り。
【０１５３】
実施例３及び４の化合物の特徴付けは、以下の技法及び条件を使用して達成される：
ＮＭＲスペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）中の溶液としてＢｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で記録される。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側
での１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表示され、重水素化溶剤（ＣＤＣｌ３）に対して参照される。
【０１５４】
１Ｈ ＮＭＲデータは、化学シフト、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ａｐｐ、見掛け及び／又は多重共鳴）、ヘルツ（Ｈｚ）でのカップリング定数（Ｊ）及びプロトン数の順番で報告された。
【０１５５】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルは、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３．５μｍ ２．１ｘ１５０ｍｍ）カラムを装着したＡｌｌｉａｎｃｅ Ｗａｔｅｒｓ ２６９５で記録される。ＧＲＡＤ９０／１０は、勾配を、１０分で、開始溶剤組成物（溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ、８０％ ｖ／ｖ）、溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ、１０％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｃ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、１０％ ｖ／ｖ）〜最終溶剤組成物（溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ、０％ ｖ／ｖ）、溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ、９０％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｃ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、１０％ ｖ／ｖ））とした勾配方法であり、開始溶剤組成物において５分の再平衡期間が続く。溶離液の組成が、溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、８０％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、２０％ ｖ／ｖ）である定組成法におけるＩＳＯ８０。溶離液の組成が、溶剤Ａ（Ｈ２Ｏ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、８５％ ｖ／ｖ）及び溶剤Ｂ（ＣＨ３ＣＮ＋１％Ｈ３ＰＯ４ ｖ／ｖ、１５％ ｖ／ｖ）である定組成法におけるＩＳＯ８５。
【０１５６】
ガスクロマトグラフィースペクトルは、Ａｌｔｅｃｈ ＧＣ ＤＢ−５ＭＳ（１５ｍ ｘ ０．２５ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６８９０シリーズで記録される。
【０１５７】
質量分析法（ＭＳ）：ＡＰＩスペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）ＬＣＱイオントラップ質量分析計を使用して行われた。ＡＰＣＩ源は４５０℃で、キャピラリーヒーターは１６０℃で操作した。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターは２１０℃で操作した。
【０１５８】
融点は、ＤＳＣ Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ １で記録される。
【０１５９】
（実施例１）
実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｇ）の合成
１．ａ．３−ニトロメチル−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）の合成
【化２５】
【０１６０】
０℃に冷却したニトロメタン（８５８ｍｌ、１５．８２２モル、５当量）中のヘキス−２−エン酸エチルエステル（Ａ）（４５０ｇ、３．１６４モル、１当量）の撹拌溶液に、窒素下で、４８１．８ｇ（３．１６４モル、１当量）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を滴状添加する。反応混合物を室温で３時間反応させ、６Ｍ塩化水素水溶液で急冷してｐＨ＝４とする。溶液をジエチルエーテルで抽出する（５００ｍｌ＋２ｘ３００ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状残渣（６７２．１３ｇ、ＨＰＬＣ純度＝７８．９％）を得、これをジクロロメタンで溶出する液体クロマトグラフィーで精製する。６３９．４１ｇの３−ニトロメチル−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）を得る（収率＝９９．４％）。
ＧＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２０４
【０１６１】
１．ｂ．４−プロピル−ピロリジン−２−オン（Ｃ）の合成
【化２６】
【０１６２】
３００ｇ（１．４７６モル）の３−ニトロメチル−ヘキサン酸エチルエステル（Ｂ）をメタノール（５００ｍｌ）で希釈する。この混合物を１Ｌのオートクレーブに移す。反応混合物を、５５℃で、５０ｂａｒの水素圧下で２８時間反応させる。触媒をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を５００ｍｌのジクロロメタンと一緒に回収する。次いで、溶液を水で抽出する（２ｘ４００ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状残渣（１７７．１２ｇ、ＨＰＬＣ純度＝８２．６％）を得、これを蒸留（１１０℃、７．１０−２ｍｂａｒ）で精製する。１４７．８２ｇの（Ｃ）を得る（収率＝７８．７％）。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋＝１２７
【化２７】
【０１６３】
１．ｃ．実質的に光学的に純粋な（Ｒ）及び（Ｓ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｇ）の合成
【化２８】
【０１６４】
３４３ｇの４−プロピル−ピロリジン−２−オン（Ｃ）を、プロパノール８％、エタノール２％、ヘキサン９０％、ＤＥＡ０．１％で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（１００ｘ５００ｍｍ）での液体クロマトグラフィーにより分離する。
【０１６５】
キラルＨＰＬＣ（溶剤混合物：ｎ−プロパノール／エタノール：８０／２０）
（ＩＩＩｇ）：保持時間＝６．６５分
（ＩＩＩａ）：保持時間＝７．８１分
１５０．４ｇの（ＩＩＩｇ）が単離される（収率＝４３％）
１４６．０ｇの（ＩＩＩａ）が単離される（収率＝４２．５％）
式（ＩＩＩａ）の化合物の［α］Ｄ＝＋２．３３°
式（ＩＩＩｇ）の化合物の［α］Ｄ＝−２．１６°
【０１６６】
（実施例２）
実質的に光学的に純粋な（Ｓ）及び（Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）及び（ＩＩＩｆ）の合成
２．ａ．トルエン−４−スルホン酸−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エニルエステル（Ｅ）の合成
【化２９】
【０１６７】
水（２Ｌ）中の水酸化ナトリウム（５２４ｇ、１３．１モル）及びベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（８８ｇ、０．３２モル）の溶液を、トルエン（２．８Ｌ）中の酢酸−４，４，４−トルフルオロブト−２−エニル−エステル（Ｄ）（８８２ｇ、５．２５モル）の撹拌溶液に室温で添加する。
【０１６８】
反応混合物をＧＣでモニターし、室温で一晩中撹拌する。トルエン（３Ｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロライド（９５０ｇ、４．９８モル）の溶液を、温度が２５℃より下に維持される様な速度でゆっくりと滴状添加する。
【０１６９】
反応混合物を室温で４時間撹拌し、水で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、乾固まで濃縮し、１３８０ｇの（Ｅ）を得る（収率＝９４％）。
ＧＣ／ＭＳ：Ｍ＋２８０
【０１７０】
２．ｂ．（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４，４，４−（トリフルオロ−ブト−２−エニ）−アミン（Ｆ）の合成
【化３０】
【０１７１】
トルエン（２Ｌ）中のトルエン−４−スルホン酸−４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エニルエステル（Ｅ）（６４２ｇ、２．２９モル）の溶液を、トルエン（４Ｌ）中の２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（４０１ｇ、２．４０モル）及び炭酸カリウム（７００ｇ、５．０６モル）の撹拌反応混合物に６５℃でゆっくりと添加する。混合物を６５℃で一晩中撹拌し、ＨＣｌ溶液で抽出する（２ｘ５Ｌ、１Ｎ）。
【０１７２】
トルエン（４ｘ７Ｌ）で洗浄した酸水性層に、ｐＨ＞８がこの層で測定されるまで炭酸カリウムを添加する。この層をトルエン（２ｘ７Ｌ）で抽出する。
【０１７３】
有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４９５ｇの（Ｆ）を得る（収率＝７８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２７６
【０１７４】
２．ｃ．Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロ−ブト−２−エニル）−マロンアミド酸メチルエステル（Ｇ）の合成
【化３１】
【０１７５】
濃硫酸（３４４ｇ、３．５モル）を、０℃で、アセトニトリル（７Ｌ）中のカリウムモノエチルマロネート（６９５ｇ、４．０８モル）に滴状添加する。溶液を０℃で３０分間撹拌する。Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（６５９ｇ、４．０６モル）を、０℃で反応混合物に添加する。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、（Ｆ）（６２５ｇ、２．２７モル）を添加する。０℃で３０分後に、不溶沈殿物を濾過により除去する。濾液を乾固まで濃縮する。残渣にトルエンを添加し、この溶液を水及びＨＣｌ溶液（１Ｎ）で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、８８８ｇの（Ｇ）を得る（収率＝１００％）。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３７６
【０１７６】
２．ｄ．４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｈ）の合成
【化３２】
【０１７７】
ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（９２ｇ、１．０４モル）及び炭酸カリウム（１８８ｇ、１．３６モル）を、アセトン（４Ｌ）中の（Ｇ）（７７９ｇ、２．００モル）の撹拌還流溶液に添加する。
【０１７８】
４時間後、２００ｇの炭酸カリウムを添加する。反応混合物を撹拌し、一晩中還流する。２００ｇの炭酸カリウムを２回（４時間毎に）添加する。不溶沈殿物を濾過により除去する。濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、７４８ｇの（Ｈ）を得る。生成物は、そのまま次の反応で使用する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３７０（２つのピーク）
【０１７９】
２．ｅ．４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（Ｋ）の合成
【化３３】
【０１８０】
水（４Ｌ）中の炭酸カリウム（５８１ｇ、４．２０モル）の溶液を、メタノール（１Ｌ）中の（Ｈ）の撹拌還流溶液に添加する。混合物を１８時間撹拌し、トルエンで洗浄し（２ｘ５Ｌ）、濃ＨＣｌ（７５０ｍＬ）でｐＨ＜２まで酸性化する。水性層を酢酸エチルで抽出する。この有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６１５ｇの（Ｋ）を得る（収率＝８９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３４２（２つのピーク）
【０１８１】
２．ｆ．４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｃ）の合成
【化３４】
【０１８２】
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ−５Ｌ）中の（Ｋ）の懸濁液を、１１６℃で一晩中加熱する。溶剤を蒸発して、５６４ｇの（ＩＩＩｃ）を得る。生成物は、更なる精製なしで次の反応に使用する。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝２９８
【化３５】
【０１８３】
２．ｇ．（Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｄ）及び（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｅ）の合成
【化３６】
【０１８４】
（ＩＩＩｄ）及び（ＩＩＩｅ）は、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（溶出溶剤としてｉ−ＰｒＯＨ５０％−ヘプタン５０％の混合物）での液体クロマトグラフィーによる（ＩＩＩｃ）の分離により得られる。
キラルＨＰＬＣ：（ＩＩＩｄ）：保持時間＝１４．６５分；［α］Ｄ：＋４．３７°
（ＩＩＩｅ）：保持時間＝２２．５６分；［α］Ｄ：−３．７６°
【０１８５】
２．ｈ．実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）の合成
【化３７】
【０１８６】
２１．６９ｇ（７３ミリモル）の（ＩＩＩｅ）を、１００ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で、８０℃で１時間還流する。次いで、反応混合物を、窒素流下で室温まで冷却する。溶剤を減圧下で除去する。残渣を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ｐＨ＝８が得られるまで炭酸水素ナトリウムで急冷する。得られた不均質混合物を濾過し、水性相をジクロロメタンで抽出する（４ｘ２５０ｍｌ）。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤としてジクロロメタン／メタノール ９８．５／１．５）を使用して精製し、６．２ｇ（収率＝５８％）の（ＩＩＩｂ）を得る。
【化３８】
（ＩＩＩｂ）：保持時間＝８．９分；［α］Ｄ＝−６．５１°
【０１８７】
２．ｉ．実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−（ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｆ）の合成
【化３９】
【０１８８】
２１．４２ｇ（７２ミリモル）の（ＩＩＩｄ）を、１００ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中で、８０℃で１時間還流する。次いで、反応混合物を、窒素流下で室温まで冷却する。溶剤を減圧下で除去する。残渣を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、ｐＨ＝８が得られるまで炭酸水素ナトリウムで急冷する。得られた不均質混合物を濾過し、水性相をジクロロメタンで抽出する（４ｘ２５０ｍｌ）。得られた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧下で除去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤としてジクロロメタン／メタノール ９８．５／１．５）を使用して精製し、７．５ｇ（収率＝７２％）の（ＩＩＩｆ）を得る。
【化４０】
（ＩＩＩｆ）：保持時間＝１０．１分；［α］Ｄ＝＋６．６４°
【０１８９】
（実施例３）
ブリバラセタム（Ｉ）の合成
３．ａ．（Ｓ）及び（Ｒ）２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−酪酸メチルエステル（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の合成
【化４１】
【０１９０】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、鉱油（０．９４ｇ、２３．４ミリモル）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液のスラリーを、窒素雰囲気下で０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）（２ｇ、１５．７ミリモル）の溶液を１５分間にわたり添加する。反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のメチル−２−ブロモ−酪酸メチルエステル（Ｖ）（３．６９ｇ、２０．４ミリモル）の溶液を２０分間にわたり添加する。反応混合物を、出発物質の最大転換まで０℃で撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで加温し、水（２０ｍＬ）で希釈する。テトラヒドロフランを蒸発により除去し、残渣を酢酸イソプロピルで抽出する（２０ｍｌ＋１０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して３ｇ（１３．２ミリモル、８６％）の化合物（ＶＩａ）のエピマーの混合物を、それぞれエピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物として得る。
【化４２】
エピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）：保持時間＝９．８４分（１００％）
エピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物のＧＣ：保持時間＝１３．３３分（９８．９％）
エピマー（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物のＭＳ（ＥＳＩ）：２２８ＭＨ＋
【０１９１】
３．ｂ．（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）の混合物の化合物のアンモノリシス
【化４３】
【０１９２】
０℃の水性アンモニア５０％ｗ／ｗ（１８ｍＬ）中の、先の反応工程で得られた（ＶＩａａ）及び（ＶＩａｂ）（１．４６ｇ、６．４ミリモル）の溶液を、室温で５．５時間撹拌する。反応中に現れる白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、０．７７ｇ（３．６ミリモル、収率＝５６％）の、１：１比のブリバラセタム（Ｉ）及び化合物（ＶＩＩ）の混合物である白色固体を得る。
【０１９３】
【化４４】
（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の混合物のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）；保持時間＝７．６７分（１００％）
（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の混合物の融点＝１０４．９℃（１０℃／分で４０℃〜１２０℃まで加熱）
【０１９４】
化合物（Ｉ）及び（ＶＩＩ）は、当業者に公知の従来の技法により分離される。一般的な分取分離は、１１．７ｇの規模の化合物（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の１：１混合物：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラム、３０℃で３００ｍｌ／分の受け入れ、５０％ＥｔＯＨ−５０％ヘプタンで行われる。この分離で、５．２８ｇ（４５％）の化合物（ＶＩＩ）、保持時間＝１４分及び５．２０ｇ（４４％）の化合物（Ｉ）、保持時間＝２３分を得る。
【化４５】
化合物（Ｉ）のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）；保持時間＝７．７８分
【化４６】
【０１９５】
３ｃ．（２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）−ブチルアミド（ＶＩＩ）の化合物のエピマー化
化合物（ＶＩＩ）（２００ｍｇ、０．９４ミリモル）を、室温で、イソプロパノール（２ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（２０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶剤を蒸発して２００ｍｇ（０．９４ミリモル、１００％）の白色固体を得る。前記白色固体は、４９．３／５０．７の比のブリバラセタム（Ｉ）及び（ＶＩＩ）の混合物である。
ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８０）：保持時間＝７．４５分（４９．３％）ブリバラセタム（Ｉ）；保持時間＝８．０２分（５０．７％）化合物（ＶＩＩ）。
【０１９６】
（実施例４）
セレトラセタム（ＩＩ）の合成
４．ａ．（Ｓ）及び（Ｒ）２−［（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の合成
【化４７】
【０１９７】
テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の、鉱油（０．８０ｇ、２０．４ミリモル）中の６０％水素化ナトリウム懸濁液のスラリーを、窒素雰囲気下で０℃に冷却する。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）（２ｇ、１３．６ミリモル）の溶液を３０分間にわたり添加する。反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−酪酸メチルエステル（Ｖ）（３．２０ｇ、１７．６ミリモル）の溶液を１５分間にわたり添加する。反応混合物を、０℃で４．５時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで加温し、水（１５ｍＬ）で希釈する。テトラヒドロフランを蒸発により除去し、残渣を酢酸イソプロピルで抽出する（２ｘ１０ｍＬ）。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して３ｇ（１２．１ミリモル、８９％）の化合物（ＶＩｂ）を、それぞれエピマー（ＶＩｂａ）及びエピマー（ＶＩｂｂ）の混合物として得る。
【化４８】
エピマー（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のＨＰＬＣ（ＧＲＡＤ ９０／１０）：保持時間＝９．０７分（９９．１％）
エピマー（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のＧＣ：保持時間＝１３．３３分（９８．９％）
エピマー（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４８ＭＨ＋
【０１９８】
４．ｂ．（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）の混合物のアンモノリシス
【化４９】
【０１９９】
０℃の水性アンモニア５０％ｗ／ｗ（３ｍＬ）中の、先の反応工程で得られた（ＶＩｂａ）及び（ＶＩｂｂ）（１．８ｇ、７．３ミリモル）の溶液を、室温で６．５時間撹拌する。反応中に現れた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１．０ｇ（４．３ミリモル、５９％）の、１：１比のセレトラセタム（ＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）の混合物である白色固体を得る。
【化５０】
（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の混合物の融点＝１３２．６℃（１０℃／分で３５℃〜２２０℃まで加熱）
【０２００】
化合物（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）は、当業者に公知の従来の技法により分離される。一般的な分取分離は、７．４ｇの規模の化合物（ＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の１：１混合物：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラム、３０℃で３００ｍｌ／分の受け入れ、５０％ＥｔＯＨ−５０％ヘプタンで行われる。この分離で、３．７０ｇ（５０％）の化合物（ＶＩＩＩ）、保持時間＝２０分及び３．６５ｇ（４９％）の化合物（ＩＩ）、保持時間＝３１分を得る。
【化５１】
【０２０１】
４ｃ．式（ＶＩＩＩ）の化合物のエピマー化
式（ＶＩＩＩ）の化合物（５００ｍｇ、２．１６ミリモル）を、室温で、イソプロパノール（５ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で６時間撹拌し、白色沈殿物が反応中に現れる。スラリーを５℃まで冷却し、５℃で３０分間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥して、１５０ｍｇ（０．６５ミリモル、３０％）の白色固体を得る。前記白色固体は、４７．９／５２．１の比のセレトラセタム（ＩＩ）及び化合物（ＶＩＩＩ）の混合物である。
ＨＰＬＣ（ＩＳＯ８５）：保持時間＝７．６６分（５２．１％）化合物（ＶＩＩＩ）；保持時間＝８．２３分（４７．９％）セレトラセタム（ＩＩ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オン
【化１】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オン
【化２】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−プロピルである、請求項１又は２に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項４】
Ｒ１が２，２−ジフルオロビニルである、請求項２に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項５】
立体中心（１＊）が配置（Ｒ）を有する、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項６】
立体中心（１＊）が配置（Ｓ）を有する、請求項４に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項７】
式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン。
【化３】
【請求項８】
式（ＩＩＩｂ）の化合物（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン。
【化４】
【請求項９】
実質的に光学的に純粋な、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）
【化６】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）
の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンを反応させる工程を含む方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オンが実質的に光学的に純粋である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オンを、式（Ｖ）
【化７】
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｙは、ハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基である）
の化合物と反応させる、請求項１０又は請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物と化合物（Ｖ）との反応が、式（ＶＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の化合物を与える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がｎ−プロピルである、請求項１０から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が２，２−ジフルオロビニルである、請求項１０から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｘが−ＣＯＮＲ３Ｒ４である、請求項１０から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４が、独立に、水素である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘ１が−ＣＯＯＲ５である、請求項１３から１７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５がＣ１〜４アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＶＩ）の化合物のアンモノリシスを含む、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、独立に、エピマーの混合物である、請求項１０から２０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、立体中心（２＊）に関するエピマーの混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記エピマーの混合物が、１に等しい比でエピマーを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、独立に、ジアステレオ異性的に富む、請求項１０から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、独立に、実質的にジアステレオ異性的に純粋である、請求項１０から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＶ）の化合物のエピマーの混合物の分離を含む、請求項２５に記載の式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物の調製方法。
【請求項２７】
式（ＩＶ）の化合物のエピマーの混合物を得るために、式（ＩＶ）の化合物のエピマー化を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
エピマー化される式（ＩＶ）の化合物の立体中心（２＊）が配置（Ｒ）にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
分離工程及びエピマー化工程の繰返しを含む、請求項２７及び請求項２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ブリバラセタム（Ｉ）
【化９】
の調製方法であって、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）と、式（Ｖ）
【化１０】
（式中、Ｙはハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基であり、
Ｒ２はエチルであり、
Ｘ１はＣＯＯＲ５であり、
Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の化合物とを反応させる工程を含む方法。
【請求項３１】
式（ＶＩＩ）
【化１１】
の化合物のエピマー化を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
セレトラセタム（ＩＩ）
【化１２】
の調製方法であって、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）と、式（Ｖ）
【化１３】
（式中、Ｙはハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基であり、Ｒ２はエチルであり、Ｘ１はＣＯＯＲ５であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物とを反応させる工程を含む方法。
【請求項３３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のエピマー化を含む、請求項３２に記載の方法。
【化１４】
【請求項３４】
Ｙがハロゲンである、請求項１２から３３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙが臭素である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
合成中間体としての、式（ＩＩＩ）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【請求項３７】
合成中間体としての、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【請求項３８】
式（ＩＶａ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【化１５】
【請求項３９】
式（ＩＶｂ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【化１６】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オン
【化１】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オン
【化２】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−プロピルである、請求項１又は２に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項４】
Ｒ１が２，２−ジフルオロビニルである、請求項２に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項５】
立体中心（１＊）が配置（Ｒ）を有する、請求項３に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項６】
立体中心（１＊）が配置（Ｓ）を有する、請求項４に記載の式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オン。
【請求項７】
式（ＩＩＩａ）の化合物（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン。
【化３】
【請求項８】
式（ＩＩＩｂ）の化合物（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン。
【化４】
【請求項９】
実質的に光学的に純粋な、請求項７又は請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）
【化５】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｘは、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）の２−オキソ−ピロリジン−１−イル誘導体の調製方法であって、式（ＩＩＩ）
【化６】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルである）
の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンを反応させる工程を含む方法。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オンが実質的に光学的に純粋である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の４−置換−ピロリジン−２−オンを、式（Ｖ）
【化７】
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｙは、ハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基である）
の化合物と反応させる、請求項１０又は請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物と化合物（Ｖ）との反応が、式（ＶＩ）
【化８】
（式中、Ｒ１はエチル、ｎ−プロピル、少なくとも１つのハロゲンで置換されたＣ１〜３アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｘ１は、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、−ＣＯＯＲ５又は−ＣＮであり、
Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
の化合物を与える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１がｎ−プロピルである、請求項１０から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が２，２−ジフルオロビニルである、請求項１０から１３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｘが−ＣＯＮＲ３Ｒ４である、請求項１０から１５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３及びＲ４が、独立に、水素である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｘ１が−ＣＯＯＲ５である、請求項１３から１７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ５がＣ１〜４アルキルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＶＩ）の化合物のアンモノリシスを含む、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、独立に、エピマーの混合物である、請求項１０から２０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、立体中心（２＊）に関するエピマーの混合物である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記エピマーの混合物が、１に等しい比でエピマーを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、独立に、ジアステレオ異性的に富む、請求項１０から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＶ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物が、独立に、実質的にジアステレオ異性的に純粋である、請求項１０から２２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＶ）の化合物のエピマーの混合物の分離を含む、請求項２５に記載の式（ＩＶ）の実質的にジアステレオ異性的に純粋な化合物の調製方法。
【請求項２７】
式（ＩＶ）の化合物のエピマーの混合物を得るために、式（ＩＶ）の化合物のエピマー化を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
エピマー化される式（ＩＶ）の化合物の立体中心（２＊）が配置（Ｒ）にある、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
分離工程及びエピマー化工程の繰返しを含む、請求項２７及び請求項２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ブリバラセタム（Ｉ）
【化９】
の調製方法であって、実質的に光学的に純粋な（Ｒ）−４−プロピル−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩａ）と、式（Ｖ）
【化１０】
（式中、Ｙはハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基であり、
Ｒ２はエチルであり、
Ｘ１はＣＯＯＲ５であり、
Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）の化合物とを反応させる工程を含む方法。
【請求項３１】
式（ＶＩＩ）
【化１１】
の化合物のエピマー化を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
セレトラセタム（ＩＩ）
【化１２】
の調製方法であって、実質的に光学的に純粋な（Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−ピロリジン−２−オン（ＩＩＩｂ）と、式（Ｖ）
【化１３】
（式中、Ｙはハロゲン、スルホネート基又は−Ｎ２＋から選択される脱離基であり、Ｒ２はエチルであり、Ｘ１はＣＯＯＲ５であり、Ｒ５はＣ１〜４アルキルである）
の化合物とを反応させる工程を含む方法。
【請求項３３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物のエピマー化を含む、請求項３２に記載の方法。
【化１４】
【請求項３４】
Ｙがハロゲンである、請求項１２から３３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙが臭素である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
合成中間体としての、式（ＩＩＩ）の光学的に富む４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【請求項３７】
合成中間体としての、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【請求項３８】
式（ＩＶａ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【化１５】
【請求項３９】
式（ＩＶｂ）のジアステレオ異性的に富む化合物の合成のための、式（ＩＩＩ）の実質的に光学的に純粋な４−置換−ピロリジン−２−オンの使用。
【化１６】
【公表番号】特表２００９−５０７８７０（Ｐ２００９−５０７８７０Ａ）
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３０４００（Ｐ２００８−５３０４００）
【出願日】平成１８年９月１２日（２００６．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８８５２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１２６３
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０７０７３９１８）ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム (70)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１２日（２００６．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８８５２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１２６３
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０７０７３９１８）ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム (70)
【Ｆターム（参考）】
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