７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法
【課題】 ２，３−ジフルオロフェニル酢酸を原料として、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールをより簡便な操作でかつ安価に製造できる方法を提供すること。
【解決手段】 ２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とし、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとし、精製する工程、およびこれを脱アセチル化する工程からなる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法。
【解決手段】 ２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とし、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとし、精製する工程、およびこれを脱アセチル化する工程からなる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、電子材料等の合成中間体として有用な７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
７，８−ジフルオロ−２−ナフトールは、特に液晶化合物の中間原料として有用である。このような中間原料を製造する方法としては、対応するフェニル酢酸誘導体をハロゲン化剤により酸ハロゲン化物とした後に、ルイス酸存在下エチレンと反応させて２−テトラロン誘導体とするのが、一般的である。また、２−テトラロン誘導体から２−ナフトールへと誘導する方法としては、臭素等の臭素化剤で酸化的脱水素を行って１−ブロモ−２−ナフトール誘導体とし、接触還元や亜硫酸塩等により還元して２−ナフトール誘導体とする方法（特許文献１）や、臭化銅（II）等の酸化剤を用いて酸化的脱水素を行って２−ナフトール誘導体とする方法（特許文献２）や、貴金属触媒存在下に２−テトラロンと１，２−ジアリンオキサイドの混合物を反応させる方法（特許文献３）がある。
【０００３】
しかし、特許文献１では、毒性が強く取扱いにくい臭素が２モル倍以上と多量に使用されており好ましくない。また、１位が臭素化されたものが生成するため、還元処理が必要となり、操作が煩雑となる。特許文献２でも、毒性の強い臭化銅（II）が２モル倍と多量に使用されており、また廃棄物処理面での負荷が大きいという欠点を有している。特許文献３では、１，２−ジアリンオキサイドの入手が困難である上に、２−テトラロールの副生が多く、収率が低いという欠点がある。
【０００４】
一方で、脱水素触媒存在下に２−テトラロン誘導体を脱水素して２−ナフトール誘導体を合成する方法として、パラジウムカーボン触媒及びマレイン酸エステル等のオレフィン化合物存在下で反応させる方法（特許文献４）がある。しかし、特許文献４の方法では、２−テトラロン誘導体としてアルキル基またはアルコキシ基を有するものを原料として用いる場合には問題はないが、ハロゲン化された２−テトラロン誘導体を原料として用いた場合、この方法により脱水素反応すると、ハロゲンが水素化分解を受けて脱離し、目的物の純度・収率の低下や、脱離したハロゲン化水素による腐食問題が発生する。特に工業的に製造する場合には、水素が溜まりやすくなって、前記副反応が進行しやすくなり好ましくない。
【０００５】
また、シクロヘキサノン誘導体を原料として酢酸溶媒、無水酢酸存在下、硫酸により脱水素を行った後に、塩基性条件下で加水分解してフェノール誘導体を合成するという方法（非特許文献１）がある。しかし、非特許文献１の方法は、脱水素法としては注目される技術ではあるが、記載されているのは単環の、しかもα位がアルキル化されたシクロヘキサノン誘導体のみであり、シクロヘキサノン誘導体とは物性も反応性も大きく異なる二環で、かつα位が無置換の２−テトラロン誘導体に適用された例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−９１３６１号公報
【特許文献２】特開２００４−９１３６２号公報
【特許文献３】米国特許第３８９０３９７号明細書
【特許文献４】特開２００７−３２０９３２号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Org. Chem., 39, 2126 (1974)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは前記した従来技術の問題点を解決すべく、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールをより簡便な操作でかつ安価に製造することができる製造方法の開発に鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至ったものである。
すなわち、本発明の目的は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を原料として、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールをより簡便な操作でかつ安価に製造することができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとし、これを精製する工程、および２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールとする工程からなる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、高純度の７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを煩雑な操作が無く、かつ効率良く製造する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
まず、本発明における２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程を説明する。
【００１２】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸を酸ハロゲン化物にする反応において、酸ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンなどを用いることができるが、中でも塩化チオニルが好ましい。
酸ハロゲン化剤の使用量は２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、モル比で１〜２０倍、好ましくは１．１〜１０倍であることが望ましい。
【００１３】
酸ハロゲン化物にする反応には、必要に応じて触媒を用いることもできる。触媒としては、ピリジン、ジメチルホルムアミドなどを例示できるが、好ましくはピリジンである。触媒の使用量は２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対するモル比で、０．０００５〜０．１倍、好ましくは０．００１〜０．０５倍であることが望ましい。
【００１４】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸を溶解するために有機溶媒を用いることが好ましいが、用いる有機溶媒としては、反応条件下で安定であれば特に限定はされないが、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素など、水と混和しない有機溶媒を挙げることができる。これらの有機溶媒は単独でも、また混合して用いることもできる。有機溶媒としては、ハロゲン炭化水素が好ましく、中でも塩化メチレンが好ましい。
【００１５】
有機溶媒の使用量は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して重量比で０．５〜２０倍、好ましくは１〜５倍である。
酸ハロゲン化物にする反応の反応温度は、通常０℃〜溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは２０〜６０℃の範囲がよい。また、反応時間は、原料がほぼ消失するまで持続すればよいが、通常０．１〜２４時間程度である。
反応終了後は有機層をそのままもしくは所定の量になるまで有機溶媒を留去する。
【００１６】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸の酸ハロゲン化物を７，８−ジフルオロ−２−テトラロンにする反応で使用されるルイス酸としては、塩化アルミニウム（III）、フッ化アルミニウム（III）、臭化アルミニウム（III）、塩化亜鉛（II）、塩化すず（IV）、塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）、塩化ガリウム（III）、塩化ジルコニウム（IV）などを用いることができるが、収率面を考慮すると塩化アルミニウム（III）が好ましい。
ルイス酸の使用量は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、モル比で１〜５倍、好ましくは１．１〜３倍であることが望ましい。
【００１７】
エチレンは、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、モル比で１〜１０倍、好ましくは１．１〜５倍の量で使用することが望ましい。
【００１８】
酸ハロゲン化物を７，８−ジフルオロ−２−テトラロンにする反応では有機溶媒を使用することが好ましい。使用される有機溶媒は、反応条件下で安定であれば特に限定はされず、２，３−ジフルオロフェニル酢酸の酸ハロゲン化反応で用いた前記有機溶媒を単独又は混合して使用するのが好ましい。特に好ましい溶媒として塩化メチレンなどを例示することができる。有機溶媒の使用量は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、重量比で０．５〜２０倍、好ましくは１〜１０倍であることが望ましい。
【００１９】
反応温度は２０℃以下、好ましくは−２０〜１０℃であることが望ましい。反応としては、有機溶媒とルイス酸の混合物を２０℃以下、好ましくは−２０〜１０℃に冷却した後、この温度で２，３−ジフルオロフェニル酢酸ハロゲン化物を含有する溶液を滴下し、滴下終了後にエチレンを反応容器に吹き込んで行うのが好ましい。反応時間は、原料がほぼ消失するまで持続すればよいが、通常１〜２４時間程度である。
【００２０】
７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る反応が終了した後、反応に水と混和しない有機溶媒を使用した場合は、水を添加することにより有機層と水層に分離するため、有機層を分液して、必要であれば水または重曹水で洗浄し、有機層をそのままもしくは所定の量になるまで有機溶媒を留去して、次の工程である７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとする工程に使用する。
【００２１】
次に７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとする工程を説明する。
【００２２】
この工程は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを脱水素化する反応である。使用される酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸などを挙げることができるが、中でも無水酢酸が好ましい。酸無水物の使用量は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンに対して、モル比で１〜３０倍、好ましくは３〜２０倍である。
【００２３】
本反応に使用される硫酸の濃度は、特に限定されないが、９０％以上であることが好ましく、特に９８％の濃硫酸が好ましい。硫酸濃度が低すぎるとその分過剰の無水酢酸が必要となる。硫酸の使用量は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンに対して、モル比で０．８〜５倍、好ましくは１〜３倍程度であることが望ましい。
【００２４】
本反応には、水と混和しない有機溶媒を使用することができる。使用される有機溶媒は、反応条件下で安定であれば特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などを挙げることができる。これらの有機溶媒は、単独でも、また混合して使用してもよい。
【００２５】
溶媒の使用量は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンに対して、通常、重量比で０．５〜３０倍、好ましくは１〜１５倍程度である。
反応温度は、通常２０〜１６０℃、好ましくは４０〜１４０℃であり、反応時間は、原料がほぼ消失するまで持続すればよいが、通常０．１〜２４時間程度である。
【００２６】
脱水素化反応終了後は、水と混和しない有機溶媒を使用した場合、水を添加することにより、有機層と水層に分離するため、有機層を分液して、必要であれば水または食塩水で洗浄し、有機層を所定の量になるまで有機溶媒を留去する。
【００２７】
本発明において高純度の７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを得るためには、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの段階で精製することが重要である。精製は、蒸留、再晶析、晶析後洗浄、抽出などの常套の手段で行ってよい。２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンで精製を行わないと、比較例に示す様に最終的に得られる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度が低いばかりでなく、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの全収率も低下する。
【００２８】
有機溶媒を留去して得られた２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを再結晶方法で精製する場合に使用される溶媒は、精製条件下で安定であれば特に限定はされないが、水や、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１、４−ジオキサンなどの環状エーテル、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリルを例示することができるが、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコールやtert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテルである。これらの溶媒は、単独でも、また混合して使用してもよい。
【００２９】
溶媒の量は、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、重量比で０．５〜２０倍、好ましくは０．８〜５倍程度である。
溶媒を添加して冷却することで晶析するため、それらを分離することで２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの結晶を得ることができる。また、必要に応じて上記記載の溶媒を用いて２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの再結晶を行うこともできる。
【００３０】
次に２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールとする工程について説明する。
【００３１】
２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの脱アセチル化は、酸又は塩基触媒の存在下で、加溶媒分解により実施するのが好ましい。
加溶媒分解に使用される溶媒としては、水や、メタノール、エタノールなどのアルコールなどを挙げることができる。溶媒の使用量は２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、モル比で１〜５０倍、好ましくは１．１〜２０倍程度であることが望ましい。
【００３２】
脱アセチル化の触媒としては、硫酸、塩化水素などの酸、また水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなどの塩基である。
【００３３】
触媒濃度は特に限定されないが、酸触媒については、硫酸は９０％〜９８％の濃硫酸が好ましい。
これら触媒の使用量は、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、モル比で０．００５〜１０倍、好ましくは０．０１〜２倍程度であることが望ましい。
【００３４】
また、脱アセチル化には、必要に応じてトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素やヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素なども使用することができる。これらの溶媒は、単独でも、また混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、重量比で０．５〜２０倍、好ましくは１〜１０倍程度であることが望ましい。
【００３５】
脱アセチル化の反応温度は、通常２０℃〜溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは４０℃〜８０℃の範囲であることが望ましい。
反応時間は原料が消失するまで持続すればよいが、通常０．１〜２４時間であることが望ましい。
【００３６】
２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化する反応終了後は、所定の量になるまで有機溶媒を留去する。留去後、必要に応じて水で洗浄又は７，８−ジフルオロ−２−ナフトールが溶解しないようなヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素などの溶媒で洗浄し、溶媒と分離させることによって７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを得ることができる。
【００３７】
また、必要に応じて７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの再結晶を行うことも可能であり、用いる溶媒の種類は再結晶の条件で安定ならば特に限定されないが、水や、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１、４−ジオキサンなどの環状エーテル、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリルを例示することができるが、好ましくは、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素とヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素の混合溶媒である。
【００３８】
再結晶で必要な溶媒量は、重量比で０．５〜３０倍であるが、好ましくは１〜１５倍の組み合わせである。再結晶をすることで高純度の７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを得ることができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例について、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００４０】
純度分析はガスクロマトグラフィーを用いて行い、７，８−ジフルオロ−２−テトラロン、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンおよび７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの定量は、ナフタレンを内部標準物質とした内部標準法により実施した。
尚、純度は重量％で、収率はモル％である。
【００４１】
（実施例１）
攪拌機、温度計、還流冷却器及び塩化カルシウム管を備えた５００ｍｌガラスフラスコに、２，３−ジフルオロフェニル酢酸１５０ｇ (純度９８％、０．８５モル)、ピリジン０．４１ｇ (０．００５モル)及び塩化メチレン３７５ｇを仕込んで窒素雰囲気にした後、この混合溶液中に塩化チオニル１２４ｇ (１．０４モル)を滴下した。その後、還流温度まで昇温し、還流下で５時間保持した。反応終了後、反応液を冷却した後、２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液６４９ｇを得た。
次に攪拌機、温度計、還流冷却器を備えた１Ｌガラスフラスコに、塩化メチレン７５０ｇと塩化アルミニウム１４０ｇ（１．０５モル）仕込み、−５℃まで冷却した。この混合溶液中に、塩化メチレン７５ｇと２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液６４９ｇの混合液を滴下し−１０〜５℃になるように滴下速度を調節した。その後、同温度で１時間保持した。その後、−５〜５℃に維持しながらエチレンガスを１００ｍＬ／分の速度で５時間かけて吹き込み、１時間保持した。反応終了後、水６９７ｇを２Ｌガラスフラスコに仕込み０℃まで冷却した後、エチレンと反応させた混合物を０〜２０℃に維持しながら滴下して過剰の塩化アルミニウムを失活させた。これを分液して得られた有機層を水洗し、溶媒を留去し、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを含む溶液を１９０ｇ得た。
この溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを６２％含有していた。２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対する７，８−ジフルオロ−２−テトラロンの収率は７６％であった。
【００４２】
次にこの有機層にトルエン２８４ｇ、無水酢酸２８５ｇ（２．７９モル）を仕込み、溶液が２０〜４０℃になるように、９８％硫酸を９１．２ｇ滴下した。この溶液を、１００℃に昇温したトルエン溶液５１１ｇに１時間かけて滴下し、同温で２時間保持した。反応終了後、反応混合物を１０℃に冷却した水２２７ｇの中に添加して失活させ、分液した有機層を１０％食塩水で洗浄し、溶液１１００ｇを得た。
この反応溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの含有量は１１．６％で、収率は８９%であった。
次にこの溶液からトルエンを留去し、２−プロパノール２５６ｇを添加し、７０℃まで昇温して溶解させたのち、１０℃まで冷却して溶媒を分離し、２−プロパノール１２８ｇで洗浄し、乾燥後、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの結晶９３．１ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの純度は９８．６％で、晶析収率は７２％であった。
これを再結晶するため、２−プロパノール１８４ｇと２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレン９１．８ｇを仕込み、７０℃まで昇温して溶解させた後、２０℃まで冷却して溶媒を分離し、２−プロパノール６１．４ｇで洗浄して乾燥することで、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレン８２．４ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの純度は９９．６％で、晶析収率は８９％であった。
【００４３】
次に得られた２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレン８２．４ｇとトルエン４０９ｇを仕込んで溶解させた後、９８％硫酸２．０６ｇとメタノール３５．４ｇの混合溶液を添加し、還流温度になるまで昇温した後、同温度で２時間保持した。反応終了後、室温まで冷却して水で２回洗浄し、有機層から溶媒を留去した後、トルエン１２３ｇとヘプタン２８０ｇを添加した。７０℃まで昇温させて溶解し、５０℃まで冷却したところでヘプタン２９４ｇ添加し、室温まで冷却して水を８２．１ｇ添加した。溶媒を分離して水で洗浄し、乾燥後、７，８−ジフルオロ−２−ナフトール５２．５ｇを得た。
この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は９９．９％で、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを基準とした収率は７９％であった。また、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした全収率は３８％であった。
【００４４】
（比較例１）
攪拌機、温度計、還流冷却器及び塩化カルシウム管を備えた１Ｌガラスフラスコに、２，３−ジフルオロフェニル酢酸１４２ｇ (純度９８％、０．８１モル)、ピリジン０．２０ｇ (０．００３モル)及び塩化メチレン４２５ｇを仕込んで窒素雰囲気にした後、この混合溶液中に塩化チオニル１１８ｇ (０．９９モル)を滴下した。その後、還流温度まで昇温し、還流下で４時間保持した。反応終了後に反応液を冷却し、溶媒留去後、２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液を得た。
次に攪拌機、温度計、還流冷却器を備えた２Ｌガラスフラスコに、塩化メチレン８２８ｇと塩化アルミニウム１２８ｇ（０．９６モル）仕込み、−１０℃まで冷却した。この混合溶液中に、２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液６０１ｇの混合液を滴下し−１０〜５℃になるように滴下速度を調節した。その後、同温度で１時間保持した。その後、−５〜５℃に維持しながらエチレンガスを５０ｍＬ／分の速度で６時間かけて吹き込み、１時間保持した。反応終了後、水６４２ｇを２Ｌガラスフラスコに仕込み０℃まで冷却した後、エチレンと反応させた混合物を０〜２０℃に維持しながら滴下して過剰の塩化アルミニウムを失活させた。これを分液して得られた有機層を水洗し、溶媒を留去して、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを含む溶液を１８４ｇ得た。
この溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを６１．１％含有していた。２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対する７，８−ジフルオロ−２−テトラロンの収率は７６％であった。
【００４５】
次に、得られた溶液にトルエン３８０ｇ、無水酢酸２５２ｇ（２．４７モル）を仕込み、溶液が２０−４０℃になるように、９８％硫酸を７５．６ｇ滴下した。この溶液を、１００℃に昇温したトルエン溶液１１２ｇに１時間かけて滴下し、同温で３時間保持した。反応終了後、反応混合物を１０℃に冷却した水２２５ｇの中に添加して失活させ、分液した有機層を１０％食塩水で洗浄し得られた溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの含有量は１５．１％で、収率は８２％であった。
【００４６】
次に得られた２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを含む溶液を仕込んだ後、９８％硫酸２．８ｇとメタノール４８．６ｇの混合溶液を添加し、還流温度になるまで昇温した後、同温度で３時間保持した。反応終了後、室温まで冷却して水で２回洗浄して得られた溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は１１．６％で、収率は９２％であった。得られた溶液から濃縮物が２１０ｇになるまで溶媒を留去し、ヘプタン５４２ｇを添加した。７０℃まで昇温させて溶解し、室温まで冷却して水を３３５ｇ添加した。溶媒を分離して水で洗浄して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールをウエット状で６０ｇ得られた。一部乾燥し、ガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は８６％で、晶析収率は７５％であった。
水分を共沸させるためトルエンを添加し、濃縮物が１４６ｇになるまで溶媒を留去し、これを精製するため、ヘプタン３８８ｇを仕込み、７０℃まで昇温させて溶解し３０分撹拌した。室温まで冷却して水を２１６ｇ添加した。溶媒を分離して水で洗浄し、乾燥後、７，８−ジフルオロ−２−ナフトール３８．６ｇを得た。
この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は９２．０％で、精製収率は８２％であった。また、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした全収率は３５％であった。
【００４７】
（比較例２）
比較例１と同様に、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を出発物質として調製した純度８７％の７，８−ジフルオロ−２−ナフトール４０ｇを、２−プロパノール１５ｇに溶解させ、還流温度まで昇温させた後、０℃まで冷却して溶媒を分離し、０℃に冷やした２−プロパノールで洗浄、乾燥後、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの結晶３．２ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は９７．１％で、精製収率は８％であった。また、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした全収率は３．５％であった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によって、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを、簡便かつ経済的に有利な方法で量産することができる製造方法が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、電子材料等の合成中間体として有用な７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
７，８−ジフルオロ−２−ナフトールは、特に液晶化合物の中間原料として有用である。このような中間原料を製造する方法としては、対応するフェニル酢酸誘導体をハロゲン化剤により酸ハロゲン化物とした後に、ルイス酸存在下エチレンと反応させて２−テトラロン誘導体とするのが、一般的である。また、２−テトラロン誘導体から２−ナフトールへと誘導する方法としては、臭素等の臭素化剤で酸化的脱水素を行って１−ブロモ−２−ナフトール誘導体とし、接触還元や亜硫酸塩等により還元して２−ナフトール誘導体とする方法（特許文献１）や、臭化銅（II）等の酸化剤を用いて酸化的脱水素を行って２−ナフトール誘導体とする方法（特許文献２）や、貴金属触媒存在下に２−テトラロンと１，２−ジアリンオキサイドの混合物を反応させる方法（特許文献３）がある。
【０００３】
しかし、特許文献１では、毒性が強く取扱いにくい臭素が２モル倍以上と多量に使用されており好ましくない。また、１位が臭素化されたものが生成するため、還元処理が必要となり、操作が煩雑となる。特許文献２でも、毒性の強い臭化銅（II）が２モル倍と多量に使用されており、また廃棄物処理面での負荷が大きいという欠点を有している。特許文献３では、１，２−ジアリンオキサイドの入手が困難である上に、２−テトラロールの副生が多く、収率が低いという欠点がある。
【０００４】
一方で、脱水素触媒存在下に２−テトラロン誘導体を脱水素して２−ナフトール誘導体を合成する方法として、パラジウムカーボン触媒及びマレイン酸エステル等のオレフィン化合物存在下で反応させる方法（特許文献４）がある。しかし、特許文献４の方法では、２−テトラロン誘導体としてアルキル基またはアルコキシ基を有するものを原料として用いる場合には問題はないが、ハロゲン化された２−テトラロン誘導体を原料として用いた場合、この方法により脱水素反応すると、ハロゲンが水素化分解を受けて脱離し、目的物の純度・収率の低下や、脱離したハロゲン化水素による腐食問題が発生する。特に工業的に製造する場合には、水素が溜まりやすくなって、前記副反応が進行しやすくなり好ましくない。
【０００５】
また、シクロヘキサノン誘導体を原料として酢酸溶媒、無水酢酸存在下、硫酸により脱水素を行った後に、塩基性条件下で加水分解してフェノール誘導体を合成するという方法（非特許文献１）がある。しかし、非特許文献１の方法は、脱水素法としては注目される技術ではあるが、記載されているのは単環の、しかもα位がアルキル化されたシクロヘキサノン誘導体のみであり、シクロヘキサノン誘導体とは物性も反応性も大きく異なる二環で、かつα位が無置換の２−テトラロン誘導体に適用された例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００４−９１３６１号公報
【特許文献２】特開２００４−９１３６２号公報
【特許文献３】米国特許第３８９０３９７号明細書
【特許文献４】特開２００７−３２０９３２号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Org. Chem., 39, 2126 (1974)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは前記した従来技術の問題点を解決すべく、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールをより簡便な操作でかつ安価に製造することができる製造方法の開発に鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成するに至ったものである。
すなわち、本発明の目的は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を原料として、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールをより簡便な操作でかつ安価に製造することができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとし、これを精製する工程、および２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールとする工程からなる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、高純度の７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを煩雑な操作が無く、かつ効率良く製造する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
まず、本発明における２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程を説明する。
【００１２】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸を酸ハロゲン化物にする反応において、酸ハロゲン化剤としては、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンなどを用いることができるが、中でも塩化チオニルが好ましい。
酸ハロゲン化剤の使用量は２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、モル比で１〜２０倍、好ましくは１．１〜１０倍であることが望ましい。
【００１３】
酸ハロゲン化物にする反応には、必要に応じて触媒を用いることもできる。触媒としては、ピリジン、ジメチルホルムアミドなどを例示できるが、好ましくはピリジンである。触媒の使用量は２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対するモル比で、０．０００５〜０．１倍、好ましくは０．００１〜０．０５倍であることが望ましい。
【００１４】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸を溶解するために有機溶媒を用いることが好ましいが、用いる有機溶媒としては、反応条件下で安定であれば特に限定はされないが、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素など、水と混和しない有機溶媒を挙げることができる。これらの有機溶媒は単独でも、また混合して用いることもできる。有機溶媒としては、ハロゲン炭化水素が好ましく、中でも塩化メチレンが好ましい。
【００１５】
有機溶媒の使用量は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して重量比で０．５〜２０倍、好ましくは１〜５倍である。
酸ハロゲン化物にする反応の反応温度は、通常０℃〜溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは２０〜６０℃の範囲がよい。また、反応時間は、原料がほぼ消失するまで持続すればよいが、通常０．１〜２４時間程度である。
反応終了後は有機層をそのままもしくは所定の量になるまで有機溶媒を留去する。
【００１６】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸の酸ハロゲン化物を７，８−ジフルオロ−２−テトラロンにする反応で使用されるルイス酸としては、塩化アルミニウム（III）、フッ化アルミニウム（III）、臭化アルミニウム（III）、塩化亜鉛（II）、塩化すず（IV）、塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）、塩化ガリウム（III）、塩化ジルコニウム（IV）などを用いることができるが、収率面を考慮すると塩化アルミニウム（III）が好ましい。
ルイス酸の使用量は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、モル比で１〜５倍、好ましくは１．１〜３倍であることが望ましい。
【００１７】
エチレンは、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、モル比で１〜１０倍、好ましくは１．１〜５倍の量で使用することが望ましい。
【００１８】
酸ハロゲン化物を７，８−ジフルオロ−２−テトラロンにする反応では有機溶媒を使用することが好ましい。使用される有機溶媒は、反応条件下で安定であれば特に限定はされず、２，３−ジフルオロフェニル酢酸の酸ハロゲン化反応で用いた前記有機溶媒を単独又は混合して使用するのが好ましい。特に好ましい溶媒として塩化メチレンなどを例示することができる。有機溶媒の使用量は、２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対して、重量比で０．５〜２０倍、好ましくは１〜１０倍であることが望ましい。
【００１９】
反応温度は２０℃以下、好ましくは−２０〜１０℃であることが望ましい。反応としては、有機溶媒とルイス酸の混合物を２０℃以下、好ましくは−２０〜１０℃に冷却した後、この温度で２，３−ジフルオロフェニル酢酸ハロゲン化物を含有する溶液を滴下し、滴下終了後にエチレンを反応容器に吹き込んで行うのが好ましい。反応時間は、原料がほぼ消失するまで持続すればよいが、通常１〜２４時間程度である。
【００２０】
７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る反応が終了した後、反応に水と混和しない有機溶媒を使用した場合は、水を添加することにより有機層と水層に分離するため、有機層を分液して、必要であれば水または重曹水で洗浄し、有機層をそのままもしくは所定の量になるまで有機溶媒を留去して、次の工程である７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとする工程に使用する。
【００２１】
次に７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとする工程を説明する。
【００２２】
この工程は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを脱水素化する反応である。使用される酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸などを挙げることができるが、中でも無水酢酸が好ましい。酸無水物の使用量は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンに対して、モル比で１〜３０倍、好ましくは３〜２０倍である。
【００２３】
本反応に使用される硫酸の濃度は、特に限定されないが、９０％以上であることが好ましく、特に９８％の濃硫酸が好ましい。硫酸濃度が低すぎるとその分過剰の無水酢酸が必要となる。硫酸の使用量は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンに対して、モル比で０．８〜５倍、好ましくは１〜３倍程度であることが望ましい。
【００２４】
本反応には、水と混和しない有機溶媒を使用することができる。使用される有機溶媒は、反応条件下で安定であれば特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などを挙げることができる。これらの有機溶媒は、単独でも、また混合して使用してもよい。
【００２５】
溶媒の使用量は、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンに対して、通常、重量比で０．５〜３０倍、好ましくは１〜１５倍程度である。
反応温度は、通常２０〜１６０℃、好ましくは４０〜１４０℃であり、反応時間は、原料がほぼ消失するまで持続すればよいが、通常０．１〜２４時間程度である。
【００２６】
脱水素化反応終了後は、水と混和しない有機溶媒を使用した場合、水を添加することにより、有機層と水層に分離するため、有機層を分液して、必要であれば水または食塩水で洗浄し、有機層を所定の量になるまで有機溶媒を留去する。
【００２７】
本発明において高純度の７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを得るためには、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの段階で精製することが重要である。精製は、蒸留、再晶析、晶析後洗浄、抽出などの常套の手段で行ってよい。２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンで精製を行わないと、比較例に示す様に最終的に得られる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度が低いばかりでなく、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの全収率も低下する。
【００２８】
有機溶媒を留去して得られた２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを再結晶方法で精製する場合に使用される溶媒は、精製条件下で安定であれば特に限定はされないが、水や、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１、４−ジオキサンなどの環状エーテル、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリルを例示することができるが、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコールやtert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテルである。これらの溶媒は、単独でも、また混合して使用してもよい。
【００２９】
溶媒の量は、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、重量比で０．５〜２０倍、好ましくは０．８〜５倍程度である。
溶媒を添加して冷却することで晶析するため、それらを分離することで２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの結晶を得ることができる。また、必要に応じて上記記載の溶媒を用いて２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの再結晶を行うこともできる。
【００３０】
次に２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールとする工程について説明する。
【００３１】
２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの脱アセチル化は、酸又は塩基触媒の存在下で、加溶媒分解により実施するのが好ましい。
加溶媒分解に使用される溶媒としては、水や、メタノール、エタノールなどのアルコールなどを挙げることができる。溶媒の使用量は２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、モル比で１〜５０倍、好ましくは１．１〜２０倍程度であることが望ましい。
【００３２】
脱アセチル化の触媒としては、硫酸、塩化水素などの酸、また水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアなどの塩基である。
【００３３】
触媒濃度は特に限定されないが、酸触媒については、硫酸は９０％〜９８％の濃硫酸が好ましい。
これら触媒の使用量は、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、モル比で０．００５〜１０倍、好ましくは０．０１〜２倍程度であることが望ましい。
【００３４】
また、脱アセチル化には、必要に応じてトルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素やヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素なども使用することができる。これらの溶媒は、単独でも、また混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンに対して、重量比で０．５〜２０倍、好ましくは１〜１０倍程度であることが望ましい。
【００３５】
脱アセチル化の反応温度は、通常２０℃〜溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは４０℃〜８０℃の範囲であることが望ましい。
反応時間は原料が消失するまで持続すればよいが、通常０．１〜２４時間であることが望ましい。
【００３６】
２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化する反応終了後は、所定の量になるまで有機溶媒を留去する。留去後、必要に応じて水で洗浄又は７，８−ジフルオロ−２−ナフトールが溶解しないようなヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素などの溶媒で洗浄し、溶媒と分離させることによって７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを得ることができる。
【００３７】
また、必要に応じて７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの再結晶を行うことも可能であり、用いる溶媒の種類は再結晶の条件で安定ならば特に限定されないが、水や、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール、tert−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどのエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１、４−ジオキサンなどの環状エーテル、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのカルボン酸エステル、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、アセトニトリルなどのニトリルを例示することができるが、好ましくは、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素とヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素の混合溶媒である。
【００３８】
再結晶で必要な溶媒量は、重量比で０．５〜３０倍であるが、好ましくは１〜１５倍の組み合わせである。再結晶をすることで高純度の７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを得ることができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例について、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００４０】
純度分析はガスクロマトグラフィーを用いて行い、７，８−ジフルオロ−２−テトラロン、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンおよび７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの定量は、ナフタレンを内部標準物質とした内部標準法により実施した。
尚、純度は重量％で、収率はモル％である。
【００４１】
（実施例１）
攪拌機、温度計、還流冷却器及び塩化カルシウム管を備えた５００ｍｌガラスフラスコに、２，３−ジフルオロフェニル酢酸１５０ｇ (純度９８％、０．８５モル)、ピリジン０．４１ｇ (０．００５モル)及び塩化メチレン３７５ｇを仕込んで窒素雰囲気にした後、この混合溶液中に塩化チオニル１２４ｇ (１．０４モル)を滴下した。その後、還流温度まで昇温し、還流下で５時間保持した。反応終了後、反応液を冷却した後、２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液６４９ｇを得た。
次に攪拌機、温度計、還流冷却器を備えた１Ｌガラスフラスコに、塩化メチレン７５０ｇと塩化アルミニウム１４０ｇ（１．０５モル）仕込み、−５℃まで冷却した。この混合溶液中に、塩化メチレン７５ｇと２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液６４９ｇの混合液を滴下し−１０〜５℃になるように滴下速度を調節した。その後、同温度で１時間保持した。その後、−５〜５℃に維持しながらエチレンガスを１００ｍＬ／分の速度で５時間かけて吹き込み、１時間保持した。反応終了後、水６９７ｇを２Ｌガラスフラスコに仕込み０℃まで冷却した後、エチレンと反応させた混合物を０〜２０℃に維持しながら滴下して過剰の塩化アルミニウムを失活させた。これを分液して得られた有機層を水洗し、溶媒を留去し、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを含む溶液を１９０ｇ得た。
この溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを６２％含有していた。２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対する７，８−ジフルオロ−２−テトラロンの収率は７６％であった。
【００４２】
次にこの有機層にトルエン２８４ｇ、無水酢酸２８５ｇ（２．７９モル）を仕込み、溶液が２０〜４０℃になるように、９８％硫酸を９１．２ｇ滴下した。この溶液を、１００℃に昇温したトルエン溶液５１１ｇに１時間かけて滴下し、同温で２時間保持した。反応終了後、反応混合物を１０℃に冷却した水２２７ｇの中に添加して失活させ、分液した有機層を１０％食塩水で洗浄し、溶液１１００ｇを得た。
この反応溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの含有量は１１．６％で、収率は８９%であった。
次にこの溶液からトルエンを留去し、２−プロパノール２５６ｇを添加し、７０℃まで昇温して溶解させたのち、１０℃まで冷却して溶媒を分離し、２−プロパノール１２８ｇで洗浄し、乾燥後、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの結晶９３．１ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの純度は９８．６％で、晶析収率は７２％であった。
これを再結晶するため、２−プロパノール１８４ｇと２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレン９１．８ｇを仕込み、７０℃まで昇温して溶解させた後、２０℃まで冷却して溶媒を分離し、２−プロパノール６１．４ｇで洗浄して乾燥することで、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレン８２．４ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの純度は９９．６％で、晶析収率は８９％であった。
【００４３】
次に得られた２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレン８２．４ｇとトルエン４０９ｇを仕込んで溶解させた後、９８％硫酸２．０６ｇとメタノール３５．４ｇの混合溶液を添加し、還流温度になるまで昇温した後、同温度で２時間保持した。反応終了後、室温まで冷却して水で２回洗浄し、有機層から溶媒を留去した後、トルエン１２３ｇとヘプタン２８０ｇを添加した。７０℃まで昇温させて溶解し、５０℃まで冷却したところでヘプタン２９４ｇ添加し、室温まで冷却して水を８２．１ｇ添加した。溶媒を分離して水で洗浄し、乾燥後、７，８−ジフルオロ−２−ナフトール５２．５ｇを得た。
この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は９９．９％で、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを基準とした収率は７９％であった。また、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした全収率は３８％であった。
【００４４】
（比較例１）
攪拌機、温度計、還流冷却器及び塩化カルシウム管を備えた１Ｌガラスフラスコに、２，３−ジフルオロフェニル酢酸１４２ｇ (純度９８％、０．８１モル)、ピリジン０．２０ｇ (０．００３モル)及び塩化メチレン４２５ｇを仕込んで窒素雰囲気にした後、この混合溶液中に塩化チオニル１１８ｇ (０．９９モル)を滴下した。その後、還流温度まで昇温し、還流下で４時間保持した。反応終了後に反応液を冷却し、溶媒留去後、２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液を得た。
次に攪拌機、温度計、還流冷却器を備えた２Ｌガラスフラスコに、塩化メチレン８２８ｇと塩化アルミニウム１２８ｇ（０．９６モル）仕込み、−１０℃まで冷却した。この混合溶液中に、２，３−ジフルオロフェニル酢酸塩化物を含む塩化メチレン溶液６０１ｇの混合液を滴下し−１０〜５℃になるように滴下速度を調節した。その後、同温度で１時間保持した。その後、−５〜５℃に維持しながらエチレンガスを５０ｍＬ／分の速度で６時間かけて吹き込み、１時間保持した。反応終了後、水６４２ｇを２Ｌガラスフラスコに仕込み０℃まで冷却した後、エチレンと反応させた混合物を０〜２０℃に維持しながら滴下して過剰の塩化アルミニウムを失活させた。これを分液して得られた有機層を水洗し、溶媒を留去して、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを含む溶液を１８４ｇ得た。
この溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを６１．１％含有していた。２，３−ジフルオロフェニル酢酸に対する７，８−ジフルオロ−２−テトラロンの収率は７６％であった。
【００４５】
次に、得られた溶液にトルエン３８０ｇ、無水酢酸２５２ｇ（２．４７モル）を仕込み、溶液が２０−４０℃になるように、９８％硫酸を７５．６ｇ滴下した。この溶液を、１００℃に昇温したトルエン溶液１１２ｇに１時間かけて滴下し、同温で３時間保持した。反応終了後、反応混合物を１０℃に冷却した水２２５ｇの中に添加して失活させ、分液した有機層を１０％食塩水で洗浄し得られた溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンの含有量は１５．１％で、収率は８２％であった。
【００４６】
次に得られた２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを含む溶液を仕込んだ後、９８％硫酸２．８ｇとメタノール４８．６ｇの混合溶液を添加し、還流温度になるまで昇温した後、同温度で３時間保持した。反応終了後、室温まで冷却して水で２回洗浄して得られた溶液をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は１１．６％で、収率は９２％であった。得られた溶液から濃縮物が２１０ｇになるまで溶媒を留去し、ヘプタン５４２ｇを添加した。７０℃まで昇温させて溶解し、室温まで冷却して水を３３５ｇ添加した。溶媒を分離して水で洗浄して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールをウエット状で６０ｇ得られた。一部乾燥し、ガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は８６％で、晶析収率は７５％であった。
水分を共沸させるためトルエンを添加し、濃縮物が１４６ｇになるまで溶媒を留去し、これを精製するため、ヘプタン３８８ｇを仕込み、７０℃まで昇温させて溶解し３０分撹拌した。室温まで冷却して水を２１６ｇ添加した。溶媒を分離して水で洗浄し、乾燥後、７，８−ジフルオロ−２−ナフトール３８．６ｇを得た。
この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は９２．０％で、精製収率は８２％であった。また、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした全収率は３５％であった。
【００４７】
（比較例２）
比較例１と同様に、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を出発物質として調製した純度８７％の７，８−ジフルオロ−２−ナフトール４０ｇを、２−プロパノール１５ｇに溶解させ、還流温度まで昇温させた後、０℃まで冷却して溶媒を分離し、０℃に冷やした２−プロパノールで洗浄、乾燥後、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの結晶３．２ｇを得た。この結晶をガスクロマトグラフィーを用いて分析したところ、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの純度は９７．１％で、精製収率は８％であった。また、２，３−ジフルオロフェニル酢酸を基準とした全収率は３．５％であった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明によって、７，８−ジフルオロ−２−ナフトールを、簡便かつ経済的に有利な方法で量産することができる製造方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとし、これを精製する工程、および２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールとする工程からなる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法。
【請求項１】
２，３−ジフルオロフェニル酢酸を、ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物とした後、ルイス酸存在下でエチレンと反応させて７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを得る工程、７，８−ジフルオロ−２−テトラロンを、酸無水物、硫酸により２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンとし、これを精製する工程、および２−アセトキシ−７，８−ジフルオロナフタレンを脱アセチル化して７，８−ジフルオロ−２−ナフトールとする工程からなる７，８−ジフルオロ−２−ナフトールの製造方法。
【公開番号】特開２０１０−２２２３０２（Ｐ２０１０−２２２３０２Ａ）
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−７２０１０（Ｐ２００９−７２０１０）
【出願日】平成２１年３月２４日（２００９．３．２４）
【出願人】（０００１２６１１５）エア・ウォーター株式会社 (254)
【出願人】（０００００２８８６）ＤＩＣ株式会社 (2,597)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月２４日（２００９．３．２４）
【出願人】（０００１２６１１５）エア・ウォーター株式会社 (254)
【出願人】（０００００２８８６）ＤＩＣ株式会社 (2,597)
【Ｆターム（参考）】
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