８−フェニル−５，６，７，８−ヒドロキノリンタキキニン受容体拮抗薬
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害薬として有用である或る種の８−フェニル−５，６，７，８−ヒドロキノリン化合物に指向している。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含む薬物配合物並びに嘔吐、尿失禁、鬱病及び不安を含む或る種の障害の治療に於けるこの化合物及びこれらの配合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する天然に生じるウンデカペプチドであり、後者は、血管外平滑筋組織上のこれらの即時収縮のために、このように命名されている。タキキニンは、保持されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰに加えて、公知の哺乳動物タキキニンには、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢのための受容体を、それぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称する。タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、中枢神経系の障害、痛覚及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能の障害並びに呼吸疾患を含む、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる臨床的状態の治療に於いて有用である。上記の種々の障害及び疾患を一層有効に治療するために、サブスタンスＰ及びその他のタキキニンペプチドの受容体のための拮抗薬を提供するための試みがなされてきた。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害薬として有用である或る種のキノリン化合物に指向している。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含む薬物配合物並びに嘔吐、尿失禁、鬱病及び不安を含む或る種の障害の治療に於けるこれらの化合物及びこれらの配合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化６】
［式中、Ｑは、
（１）−Ｏ−ＣＨ２−、
（２）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、
（３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
（４）−Ｏ−（ＣＯ）−及び
（５）−Ｏ−（Ｃ＝ＣＨ２）−
からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていない又は１種以上の、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択され又は−ＮＲ９Ｒ１０は、モルホリン、ピペリジン若しくはキヌクリジン環を形成する）、
（ｈ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択される）
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ１１、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ１１
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）オキソ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１０）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１１）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１３）−ＣＯＲ１１、
（１４）−Ｏ−（ＣＯ）Ｒ１１、
（１５）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１６）−イミダゾリル及び
（１７）−トリアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ及び
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される］
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに指向している。
【０００５】
本発明の実施形態には、式Ｉａ：
【０００６】
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【０００７】
この実施形態に於いて、本発明には、式Ｉａ’：
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【０００９】
本発明の実施形態には、式Ｉｂ：
【００１０】
【化９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００１１】
この実施形態に於いて、本発明には、式Ｉｂ’：
【００１２】
【化１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００１３】
本発明の実施形態には、式中、Ｒ２が、
（１）水素、
（２）置換されていない又は１種以上の、
（ａ）モルホリニル、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｃ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｄ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
（ｇ）−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ及び
（ｉ）トリアゾリル
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）ハロ、
（５）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）
（６）−ＣＯ２Ｈ及び
（７）−ＣＮ
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００１４】
この実施形態に於いて、本発明には、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。
【００１５】
この実施形態に於いて、本発明には、Ｒ２がメチルである化合物が含まれる。
【００１６】
本発明の実施形態には、Ｒ３が水素である化合物が含まれる。
【００１７】
本発明の実施形態には、Ｒ３がフルオロである化合物が含まれる。
【００１８】
本発明の実施形態には、Ｒ１２がフルオロであり、Ｒ１３が水素又はメチルであり、及びＲ１４が水素である化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の実施形態には、Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が水素であり、及びＲ１４が水素である化合物が含まれる。
【００２０】
本発明の実施形態には、Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が２−メチルであり、及びＲ１４が水素である化合物が含まれる。
【００２１】
本発明の実施形態には、化合物がピリジル環上のＮ−オキシドとして存在する化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の特別の実施形態には、本明細書中の実施例の主題化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物には、１個以上の不斉中心が含有されてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の特性に依存して、追加の不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、独立して、２種の光学異性体を生成し、及び、混合物中の、及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性形を包含するように意味される。式Ｉは、好ましい立体化学無しに化合物の種類の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立の合成又はこれらのクロマトグラフィー的分離は、本明細書中に開示された方法論の適切な修正によって、当分野で公知のようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬による、結晶性生成物又は必要な場合に誘導される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望により、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、当分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーを分離することによって実施することができる。このカップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、このジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー的方法（この方法は当分野で周知である）によって、直接的に分離することができる。この代わりに、化合物の全てのエナンチオマーは、当分野で周知の方法によって、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。
【００２４】
本明細書中で検討した化合物の、幾つかの許容される命名法が存在する。
【００２５】
【化１１】
【００２６】
例えば、上記の化合物Ａは、「（７Ｓ，８Ｓ）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール」として命名することができる。上記の化合物Ｂは、「（７Ｓ，８Ｓ）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール１オキシド」又はこの代わりに「（７Ｓ，８Ｓ）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オールＮ−オキシド」として命名することができる。コア構造Ａ及びＢは、一般的に、それぞれ、テトラヒドロキノリン又はヒドロキノリン及びテトラヒドロキノリン１−オキシド、テトラヒドロキノリンＮ−オキシド又はヒドロキノリン１−オキシド若しくはヒドロキノリンＮ−オキシド化合物として参照することができる。
【００２７】
当業者によって認識されるように、本明細書において、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルに於けるようにＣ１−６は、線状又は分枝状配置で、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するような基を同定するために定義され、このため、Ｃ１−６アルキルには、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。置換基によって独立して置換されているとして指定される基は、複数個のこのような置換基によって独立して置換されていてよい。
【００２８】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形である塩は、２種以上の結晶構造で存在してもよく、及び水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環式アミン並びにイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々が含まれる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等々が含まれる。ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書において、本発明の化合物に対する参照は、医薬的に許容される塩も含めるように意味されることが理解される。
【００２９】
本発明を例示することは、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、下記の実施例中に開示された化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物を調製するための一般的な反応系列を、下記の反応図式に略述する。テトラヒドロキノリン中間体Ａを、ベンズアルデヒドと熱条件下で反応させて、８−ベンジリジン中間体Ｂを得ることができる。これらの化合物のオレフィンを、オゾンによって開裂させ、続いて中間体オゾニドを、ジメチルスルフィドのような試薬によって還元して、８−オキソキノリンＣを得ることができる。この８−オキソキノリンを、強塩基、例えば、カリウムビストリメチルシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）と反応させ、続いてトリフラート化剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物でクエンチすることによって、８−ビニルトリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）に転化させることができる。得られるトリフラートＤを、アリール金属試薬、例えば、アリールボロン酸又はアリールスタンナンと反応させて、８−アリール，５，６−ジヒドロキノリン中間体Ｅを得ることができる。この代わりに、ヘテロアリールケトンＣを、アリール金属試薬、例えば、アリールリチウム、セリウム又はマグネシウム試薬と反応させ、及び得られる粗製アリールアルコールを、メタンスルホン酸のような酸の存在下で脱水して、一般構造Ｅの中間体を得ることができる。中間体Ｅのオレフィンを、当業者に公知の試薬によってヒドロホウ素化し、及び中間体オルガノボランを過酸化水素及び塩基によって酸化して、ラセミ形のトランス−７−ヒドロキシ−８−アリールキノリン中間体を得ることができる。これらのラセミ形中間体を、下記に略述する反応によって、エナンチオマーを分離することなく更に官能化させることができる。しかしながら、このアルコールをキラルＨＰＬＣによって分離して、トランス−７−ヒドロキシ−８−アリールキノリン中間体Ｆの単一エナンチオマー（示す１種のエナンチオマーのみ）を得ることができる。この７−ヒドロキシル基は、当業者に公知の種々の反応、例えば、「ウィリアムソン」エーテル合成、酸性条件下でのトリクロルアセトイミダートとの反応又は反応図式に示す一連の反応によって、エーテルに転化させることができる。このアルコールをアシル化してエステルを形成することができる。得られるエステルをチタンオレフィン化試薬、例えば、「テッベ（Ｔｅｂｂｅ）」試薬と反応させることができる。次いで、この中間体エノールエーテルを水素化して、一般化された構造Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｑ−（（３，５−ビス−トリフルオロ−メチル）フェニル）基であり、Ｒ１２には、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が含まれる）の本発明の７−エーテル化合物を得ることができる。
【００３１】
【化１２】
【００３２】
シス７−ヒドロキシ−８−アリールキノリン化合物は、下記に略述するようにして調製することができる。キラル（又はラセミ）トランスアルコールＦを、適切な酸と、アゾジカルボキシラート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）及びホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、立体化学の逆転を有する得られるエステルＧを得ることができる。中間体エステルＧを、「テッベ」試薬によってオレフィン化して、エノールエーテルを得ることができる。エノールエーテルの水素化によって、７位及び８位でシス相対立体化学の一般的構造Ｉの化合物が得られる。
【００３３】
【化１３】
【００３４】
一般的構造Ｉの本発明の化合物は、種々の酸化試薬、例えば、過酸、例えばｍ−ＣＰＢＡとの反応によって、本発明の一般化された構造ＩＩのＮ−オキシド化合物に転化させることができる。
【００３５】
【化１４】
【００３６】
これらの一般化された化合物Ｉ及びＩＩは、中間体として機能することができ、当業者に公知であり、及び本明細書に含まれる実験に於いて詳細に説明されている反応によって、更に置換又は官能化することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる広範囲の種々の臨床状態の予防及び治療に於いて有用である。従って、例えば、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、中枢神経系の種々の障害に関係づけられる。このような障害には、気分障害、例えば、鬱病若しくは更に特に抑鬱性障害、例えば、単一エピソード若しくは再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱性障害及び気分変調障害又は双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環気質性障害；不安障害、例えば、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の経歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、例えば、特異動物恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害並びに全般性不安障害；統合失調症及び他の精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神障害及び妄想又は幻覚を伴う精神障害；譫妄、認知症及び健忘症並びに他の認識又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、血管性認知症及び例えば、ＨＩＶ疾患、頭外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する又は多発性病因論に起因する他の認知症；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、例えば、薬物誘発運動障害、例えば、神経遮断薬誘発パーキンソン症、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩剤誘発急性ジストニー、神経弛緩剤誘発急性アカシジア、神経弛緩剤誘発遅発性異常運動症及び薬物誘発姿勢性振戦；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエーロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠剤及び不安寛解剤の使用から起こる物質関連障害（物質関連障害には、依存症及び乱用、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄、持続性認知症、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全並びに睡眠障害が含まれる）；てんかん；ダウン症候群；脱髄疾患、例えば、ＭＳ及びＡＬＳ並びに他の神経病理学的障害、例えば、末梢性ニューロパシー、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発ニューロパシー並びに疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛及び他の神経痛；並びに急性又は慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害、例えば、脳梗塞、くも膜下出血又は脳浮腫が含まれる。
【００３８】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、また、痛覚及び疼痛に含まれる。従って、本発明の化合物は、軟組織及び末梢損傷、例えば、急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格疼痛、脊髄疼痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、会陰切開疼痛及び熱傷；深在の及び内臓の疼痛、例えば、心臓疼痛、筋肉疼痛、眼疼痛、口顔疼痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症及び労働疼痛；神経及び根損傷に付随する疼痛、例えば、末梢神経障害、例えば、神経捕捉及び腕神経叢摘出、切断、末梢性ニューロパシー、疼痛性チック、異型性顔面疼痛、神経根損傷並びにクモ膜炎に付随する疼痛；しばしば癌疼痛として参照される癌腫に付随する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば、脊髄又は脳幹損傷に起因する疼痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風並びに瘢痕疼痛を含む、疼痛が支配する疾患及び状態の予防又は治療に於いて使用されるものである。
【００３９】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、呼吸器疾患、特に、過剰の粘液分泌に付随するもの、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支胸膜性肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒症及び日焼け；アレルギー、例えば、湿疹及び鼻炎；過敏性障害、例えば、ツタウルシ；眼疾患、例えば、結膜炎、春季カタルなど；細胞増殖に付随する眼状態、例えば、増殖性ガラス体網膜症；皮膚疾患、例えば、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及びその他の湿疹様皮膚炎の治療に於いて使用するものであり得る。タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、乳腫瘍、神経節芽腫及び小細胞癌腫、例えば小細胞肺癌を含む腫瘍の治療に於いて使用するものであり得る。
【００４０】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、ＧＩ管の炎症性障害及び疾患、例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン制御に付随する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群並びに急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭障害、例えば、動揺病、目眩、目眩感及びメニエール病、手術、片頭痛、頭蓋内圧に於ける変動、胃食道逆流症、胃酸過多、食物又は飲料に於ける過放縦、酸性胃、胸焼け又は逆流、胸焼け、例えば、エピソード、夜間又は食餌誘発胸焼け及び消化不良によって誘発される嘔吐を含む胃腸（ＧＩ）障害の治療に於いて使用するものであり得る。
【００４１】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、ストレス関連身体障害；反射性交感神経性異栄養、例えば、肩手症候群；逆免疫反応、例えば、移植された組織の拒絶及び免疫増強又は抑制に関連する障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡；シトキン化学療法からもたらされる血漿溢出、膀胱機能の障害、例えば、切迫尿失禁、尿意促進及び頻発の症状を伴う過反応性膀胱の予防又は治療を含む、膀胱炎、膀胱排尿反射亢進、頻尿及び尿失禁；線維化及びコラーゲン疾患、例えば、硬皮症及び好酸性肝蛭症；血管拡張及び血管痙攣疾患によって起こされる血流の障害、例えば、狭心症、血管頭痛、片頭痛及びレイノー病；並びに前記の状態の何れか、特に片頭痛に於ける疼痛の伝達に起因する又は付随する疼痛又は痛覚を含む、種々の他の状態の治療に於いて使用するものであり得る。本発明の化合物は、また、上記の状態の組合せの治療に於いて、特に組み合わせた手術後疼痛並びに手術後悪心及び嘔吐の治療に於いて価値のあるものである。
【００４２】
本発明の化合物は、急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛及び頭蓋内圧に於ける変動によって誘発される嘔吐を含む、嘔吐の予防又は治療に於いて特に有用である。例えば、本発明の化合物は、場合により、高用量シスプラチンを含む、中度又は高度に催嘔吐性癌化学療法の初期及び繰り返し経過に付随する急性及び遅延悪心及び嘔吐の予防のための他の制吐薬と組み合わせて使用するものである。最も特に、本発明の化合物は、癌化学療法に於いて日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒）薬物によって誘発される嘔吐及び他の薬理学的薬物、例えば、ロリプラムによって誘発される嘔吐の治療に於いて使用されるものである。このような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート及び他のアルキル化作用を有する化合物、例えば、ニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジン；代謝拮抗薬、例えば、葉酸、プリン又はピリミジン拮抗薬；有糸分裂抑制物質、例えば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体並びに細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法薬の特別の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔにより、「Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ」、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ボキャ・レイトン（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ）（１９９１年）第１７７−２０３頁、特に第１８８頁に記載されている。一般的に使用される化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ、（１９８４年）第６８卷（１）、第１６３−１７２頁］。本発明の別の態様には、哺乳動物に於いて、時間生物学的（概日リズムフェーズシフト（ｐｈａｓｅ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ））効果を達成し、及び概日リズム障害を軽減するための本発明の化合物の使用が含まれる。本発明は、更に、哺乳動物に於ける光のフェーズシフト効果を阻止するための本発明の化合物の使用に指向している。
【００４３】
本発明は、更に、哺乳動物に於いて、睡眠質を増強又は改良するための、並びに睡眠障害及び睡眠障害を予防及び治療するための、本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用に指向している。特に、本発明は、睡眠効率を増加し、及び睡眠維持を延長することによって、睡眠質を増強又は改良するための方法を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の投薬を含む、哺乳動物に於ける睡眠障害及び睡眠障害を予防及び治療するための方法を提供する。本発明は、薬物及びアルコールの使用及び乱用（特に、禁断段階の間）、小児期開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌス、線維筋痛、筋痛、睡眠時無呼吸及び下肢不穏状態並びに老化に於いて見られる非特異ＲＥＭ障害由来の精神医学障害（特に、不安に関連するもの）の結果として、精神生理学的原因から生じ得る睡眠を開始し及び維持することの障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）を含む、睡眠障害の治療のために有用である。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施形態は、このような治療が必要な被検者（ヒト又はコンパニオン動物）への本発明の化合物の投薬による、嘔吐、尿失禁、鬱病又は不安の治療である。
【００４５】
本発明は、本発明の化合物を薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける、この受容体部位でのサブスタンスＰの作用に拮抗作用するための又はニューロキニン−１受容体の遮断のための薬物の製造方法に指向している。本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける過剰のタキキニンに付随する生理障害の治療のための薬物の製造方法に指向している。
【００４６】
本発明は、また、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰに付随する生理障害の治療又は予防方法であって、これが必要である患者に、タキキニン減少量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投薬することを含む方法を提供する。本明細書において、用語「治療」又は「治療すること」は、記載した状態に罹っている又はこの臨床的指標を示す被検者（ヒト又は動物）に於いて、記載した疾患状態の症状又は潜在する原因を減少し、改善し又は除去するための本発明の化合物の投薬を指す。用語「予防」又は「予防すること」は、記載した状態を受けやすい又はこの状態に罹りやすい被検者（ヒト又は動物）に於いて、記載した疾患状態の発生の危険性又は可能性を減少し、改善し又は除去するための本発明の化合物の投薬を指す。
【００４７】
本発明の化合物は、このような治療が必要な哺乳動物に於ける、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛又は片頭痛及び喘息の治療に於いて、タキキニン、特にサブスタンスＰに拮抗作用するために有用である。この活性は、下記のアッセイによって示すことができる。
【００４８】
ＣＯＳに於ける受容体発現
ＣＯＳ内で一時的にクローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するために、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３から２９６４）をＳａｃ ＩＩ部位の中に挿入することによって、ヒトＮＫ１ＲについてのｃＤＮＡを、ｐＣＤＭ８（インビトロゲン社（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ））から誘導された発現ベクターｐＣＤＭ９の中にクローン化した。１０００万個のＣＯＳ細胞の中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、８００μＬのトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）中で、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ社、コネチカット州ニューヘブン（Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ））を使用し２６０Ｖ及び９５０μＦで電気穿孔法により行った。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ギブコ社（ＧＩＢＣＯ）、ニューヨーク州グランド・アイランド（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ））中で、５％ＣＯ２中で、３７℃でアッセイの前３日間インキュベーションした。
【００４９】
ＣＨＯ中の安定な発現
クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（インビトロゲン社）の中にサブクローン化した。ＣＨＯ細胞の中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、０．６２５ｍｇ／ｍＬのへリング精子ＤＮＡを補足した８００μＬのトランスフェクション緩衝液中で、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用し３００Ｖ及び９５０μＦで電気穿孔法により行った。トランスフェクションした細胞をＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ジェイアールエッチ・バイオサイエンス社（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）、カンザス州レネキサ（Ｌｅｎｅｘａ））、０．７ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ギブコ社）］中で、５％ＣＯ２中で、３７℃でコロニーが目に見えるまでインキュベーションした。各コロニーを分離し、増殖させた。最高数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クローンを、薬物スクリーニングのような次の適用のために選択した。
【００５０】
ＣＯＳ又はＣＨＯを使用するアッセイプロトコル
ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞中で発現したヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識サブスタンスＰ又はヒトＮＫ１Ｒに結合するための全てのその他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとして、１２５Ｉ−サブスタンスＰ（デュポン社（ＤＵ ＰＯＮＴ）、マサチューセッツ州ボストンからの１２５Ｉ−ＳＰ）を使用することに基づいている。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（スペシャルティ・メディア社（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ）、ニュージャージー州ラバレッテ（Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ））によって解離し及び、適当な体積の結合緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍＬバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミドン）中に、２００μＬの細胞懸濁液が、約１０，０００ｃｐｍの特異１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００から２００，０００細胞）になるように再懸濁させた。この結合アッセイに於いて、２００μＬの細胞を、２０μＬの１．５から２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ及び２０μＬの非標識サブスタンスＰ又は全ての他の試験化合物を含有するチューブに添加した。これらのチューブを４℃又は室温で１時間ゆっくり振盪させながらインキュベーションした。結合した放射性物質を、０．１％ポリエチレンイミンで予め濡らしたＧＦ／Ｃフィルター（ブランデル社（ＢＲＡＮＤＥＬ）、メリーランド州ガイサースブルグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））によって未結合放射性物質から分離した。このフィルターを３ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３回洗浄し、この放射能をガンマカウンターにより決定した。ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化も、ＩＰ３の分解生成物であるイノシトールモノリン酸の蓄積を決定することによって、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、ウエル当たり２５０，０００個の細胞で１２−ウエルプレートに播種する。ＣＨＯ培地中で４日間インキュベーションした後、細胞に０．０２５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ミオイノシトールを一夜インキュベーションすることによって載せる。細胞外放射性物質を、リン酸緩衝食塩水で洗浄することによって除去する。ＬｉＣｌをウエルに０．１ｍＭの最終濃度で、試験化合物と共に又は試験化合物無しに添加し、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰをウエルに０．３ｎＭの最終濃度で添加して、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベーションした後、培地を除去し、及び０．１Ｎ ＨＣｌを添加する。各ウエルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水層を、１ｍＬダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラムに適用する。このカラムを０．１Ｎギ酸で洗浄し、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトールモノリン酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、及びベータカウンターで定量する。特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性を、これらのアッセイによって示すことができる。下記の実施例の化合物は、０．０５ｎＭから１０μＭの範囲内の上記のアッセイに於ける活性を有する。本発明の化合物の活性は、また、Ｌｅｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１０５巻、第２６１−２６２頁（１９９２年）によって開示されているアッセイによって示すこともできる。
【００５１】
更なる又は代替の態様に従って、本発明は、これらの体内に於けるタキキニン又はサブスタンスＰの量の減少が必要である被検者に投薬することができる組成物として使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００５２】
本明細書において、用語「組成物」は、所定量又は比率で特定された成分を含む製品並びに特定された量で特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を含むように意図される。薬学的組成物に関連して、この用語は、１種以上の活性成分及び任意の不活性成分を含む担体を含む製品並びに全ての２種以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集から又は１種以上の成分の解離から又は１種以上の成分の他の形式の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を含むように意図される。一般的に、薬学的組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又は両方との会合状態に均一に且つ緊密にし、次いで必要に応じて、この製品を所望の配合物に造形することによって調製される。薬学的組成物に於いて、活性目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造される全ての組成物を包含する。「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性であり、この受容者に対して有害でないことが意味される。
【００５３】
経口使用のために意図された薬学的組成物は、薬学的組成物の製造のための技術分野で公知の何れかの方法に従って調製することができ、及びこのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有させて、医薬的に見た目及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造のために適している無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物で、活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングしなくてよく又はこれは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングし、これによってより長期間にわたって持続的作用を与えるようにすることができる。経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混和されている硬質ゼラチンカプセルとして又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁液には、活性物質が、水性懸濁液の製造のために適している賦形剤との混合物で含有されている。油性懸濁液は、活性成分を、適切な油の中に懸濁させることによって配合することができる。水中油型エマルジョンを使用することもできる。水の添加によって水性懸濁液を調製するために適している分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。
【００５４】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、直腸投薬のための坐剤の形態で投薬することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ジェリー剤、水剤又は懸濁剤を使用することができる。本発明の化合物は、また、吸入によって投薬するために配合することもできる。本発明の化合物は、また、当分野で公知の方法によって経皮パッチによって投薬することもできる。
【００５５】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で提供することができ、及び薬学の技術分野で周知の方法の何れかによって調製することができる。用語「単位剤形」は、患者又は患者に薬物を投薬する人が、この中に含有されている全用量を有する単一容器又はパッケージを開けることができ、及び２個以上の容器又はパッケージから全ての成分を一緒に混合する必要がないように、全ての活性成分及び非活性成分が適切なシステムで組み合わせられている単一用量を意味するように取られる。単位剤形の典型的な例は、経口投薬用の錠剤若しくはカプセル剤、注射用の単位用量バイアル又は直腸投薬用の坐剤である。単位剤形のこのリストは、決して限定であることを意図しておらず、単位剤形の薬学技術分野に於ける典型的な例を単に示すことを意図している。本発明の化合物を含有する組成物は、また、キットとして提供することができ、これによって、活性成分又は非活性成分、担体、希釈剤などであってもよい２種以上の成分が、患者又は患者に薬物を投薬する人による実際の剤形の製剤のための指示書と共に提供される。このようなキットは、この中に含有される全ての必要な材料及び成分と共に提供することができ又はこれらに、患者又は患者に薬物を投薬する人によって独立して得ることができなくてはならない材料又は成分を使用又は製造するための指示書が含まれている。
【００５６】
「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性でなくてはならず、及びこれらの受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【００５７】
用語、化合物「の投薬」又は「を投薬すること」は、本発明の化合物を、治療が必要な個体に、これらに限定されないが、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ又はＩＰなど；クリーム剤、ジェリー剤、散剤又はパッチ剤を含む経皮剤形；バッカル剤形；吸入散剤、スプレー剤、懸濁剤など；及び直腸坐剤を含む、この個体の体の中に、治療的に有用な剤形及び治療有効量で導入することができる剤形で与えることを意味すると理解されるべきである。用語「治療有効量」は、記載した疾患状態を治療又は予防するための、適切な組成物中の、及び適切な剤形中の本発明の化合物の十分な量を指す。
【００５８】
本発明の化合物は、本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害薬に対して補足的効果を有する他の物質と組み合わせて投薬することができる。従って、嘔吐の予防又は治療に於いて、本発明の化合物を、他の制吐薬、特に、５ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン（ｐａｌｅｎｏｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン又はＧＡＢＡＢ受容体拮抗薬、例えばバクロフェンと結び付けて使用することができる。同様に、片頭痛の予防又は治療のために、本発明の化合物を、他の抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミン又は５ＨＴ１作用薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はリザトリプタンと結び付けて使用することができる。
【００５９】
鬱病又は不安の治療のために、本発明の化合物を、他の抗うつ薬又は抗不安薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作用薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作用薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬並びにこれらの医薬的に許容される塩と結び付けて使用することができることが認められる。肥満、過食症、神経及び強迫的摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を他の食欲減退剤と結び付けて使用することができる。疼痛若しくは痛覚又は炎症性疾患の治療又は予防のために、本発明の化合物を、抗炎症薬若しくは鎮痛薬、例えば、アヘン剤作用薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬、例えば、インターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、酸化窒素の阻害薬若しくは酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬又はシトキン抑制抗炎症薬と結び付けて使用することができることが認められる。
【００６０】
本明細書に記載した全ての組合せを使用するとき、本発明の化合物と他の活性薬物の両方が、妥当な期間内に患者に投薬されることが認められる。この化合物は、同じ医薬的に許容される担体中に存在してもよく、従って同時に投薬することができる。これらは、同時に取られる従来の経口剤形のように、別個の薬学的担体中に存在してよい。用語「組合せ」は、また、化合物が別個の剤形で提供され、及び逐次的に投薬される場合を指す。従って、例えば、１種の活性成分を錠剤として投薬し、次いで妥当な期間内に、第二の活性成分を錠剤のような経口剤形又は速溶解性経口剤形として投薬することができる。「速溶解性経口配合物」によって、患者の舌の上に置かれたとき、約１０秒以内に溶解する経口付与剤形が意味される。「妥当な期間」によって、約１時間を超えない期間が意味される。即ち、例えば、第一活性成分が錠剤として与えられる場合、１時間以内に、第二活性成分が、同じ種類の剤形又は薬物の有効な付与を与える他の剤形で、投薬されるべきである。
【００６１】
本発明の化合物は、最適の薬物効能を与える用量で、このような治療が必要である患者（ヒト並びにコンパニオン動物、例えば、イヌ、ネコ及びウマを含む動物）に投薬することができる。全ての特別の適用に於いて使用するために必要な用量は、選択された特別の化合物又は組成物によってのみならず、投薬の経路、治療される状態の性質、患者の年齢及び状態、患者によって続けられる同時薬物療法又は特別の食餌並びに当業者が認める他の要因によって、最終的に主治医の裁量である適切な用量で、患者毎に変化することが認められる。
【００６２】
過剰のタキキニンに付随する状態の治療に於いて、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の適切な用量レベルは、１日当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。この用量範囲は、一般的に、約０．５から１０００ｍｇ／患者／日であり、これは１回又は複数回投薬で投薬することができる。好ましくは、この用量範囲は、約０．５ｍｇから約５００ｍｇ／患者／日、更に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇ／患者／日、なお更に好ましくは約５ｍｇから約５０ｍｇ／患者／日である。投薬のための、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の特別の用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の薬学的組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含む、更に好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分又は０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分又は１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含む配合物で提供することができる。過剰のタキキニンの治療又は予防のための特別の薬学的組成物には、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分が含まれている。
【実施例】
【００６３】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、下記の実施例に於いて例示する。出発物質及び必要な中間体は、幾つかの場合には市販されており又は文献記載の手順に従って若しくは本明細書中に例示したようにして調製することができる。全てのＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中における４００又は５００ＭＨｚの電界強度で、δとして報告した化学シフトによって計器上で得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ウォーターズ・マイクロマス（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ質量分析計と組み合わせたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＨＰＬＣを使用して得た。ＨＰＬＣ ＲＰカラムは、１０から１００％アセトニトリル／水（共に、０．０５％のＴＦＡを含有する）勾配で、５．５０分のラン時間で３．７５分間かけて溶離するウォーターズ・エクステラ（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｘｔｅｒｒａ）ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０×５０ｍｍカラムであった。ＵＶモニタリングは、２１０ｎＭで実施した。保持時間（Ｒｔ）は、ＭＳデータ基準で分で報告する。報告したｍ／ｅ値は、１００％イオンがこれも示されたように親イオンでなかったとき以外は、通常、親分子イオンであった。分取キラルＨＰＬＣは、示したパーセントのイソプロパノール／ヘプタン溶媒混合物で９ｍＬ／分で溶離する、示したキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）２５×２５０ｍｍカラムで実施した。保持時間（Ｒｔ）は、２１０又は２５４ｎｍでモニターしたＵＶクロマトグラム基準で分で報告する。
【００６４】
（実施例１）
【００６５】
【化１５】
【００６６】
ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
工程Ａ；８−ベンジリデン−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
４．８７６ｇ（３６．６ミリモル）の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５．８３ｇ（５４．９ミリモル）のベンズアルデヒド及び６．５８ｍＬ（６９．６ミリモル）の無水酢酸の混合物を、１７０℃で２０時間加熱した。得られた混合物をＲＴにまで冷却し、及び揮発物質を真空下で蒸留した。残渣を約２０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、及び５ｍＬの％ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いでエーテルで希釈した。層を分離し、及びエーテル層をＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、及び濾過した。溶媒を真空下で除去し、及び残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１０→９／１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｄ ｏｆ ｄ，１ＨＪ＝１．６，４．５Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，２．９Ｈｚ），２．９３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），ｐｐｍ。ＭＳ：２２２（ＭＨ）＋
【００６７】
工程Ｂ：６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン
ドライアイス／アセトニトリル浴中で冷却した、約１００ｍＬのメタノール及び２０ｍＬの塩化メチレン中の、６．２３ｇ（２８．１５ミリモル）の工程Ａの中間体の溶液を、溶液が青色になるまでオゾンで処理した。過剰のオゾンを窒素流によって除去し、及び５ｍＬの硫化ジメチルを添加した。冷却浴を取り除き、及び反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３（５／５／１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，４．３Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７９（６．１Ｈｚ），２．１６−２．１９（ｍ，２Ｈ）：ｐｐｍ．ＭＳ：１４８（ＭＨ）＋。
【００６９】
工程Ｃ：８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
窒素雰囲気下で０℃で、乾燥ＴＨＦ中の４．１４ｇ（２８．１ミリモル）の６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（工程Ｂ）の溶液に、４２．２ｍＬ（１．５当量）のＴＨＦ中の臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの１．０Ｍ溶液を滴下により添加した。冷却浴を取り除き、及び反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、及び過剰の水でクエンチした。層を分離し、及び有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥剤で乾燥し、フィルター助剤に通して濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
【００７０】
δ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｄ，１Ｈ，３．９Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，７．８Ｈｚ），７．０９−７．１２（，２Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３１（Ｓ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＭＨ）＋，２４４。
【００７１】
工程Ｄ：８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン
窒素雰囲気下で、３０ｍＬのトルエン中の２．３２ｇ（９．５５ミリモル）の８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール（工程Ｃ）の溶液に、２．４８ｍＬ（３８．２ミリモル）のメタンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、還流で２時間加熱した。この反応混合物をＲ．Ｔ．まで冷却し、エーテルで希釈し、及び分液漏斗に移した。有機層を５Ｎ ＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を明黄色固体として得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４４（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，４．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４，８．６Ｈｚ），７．０８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２２６（ＭＨ）＋。
【００７３】
工程Ｅ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール
窒素雰囲気下で０℃で、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．６９ｍＬ（１４．２ミリモル）の２，３−ジメチル−２−ブテンの溶液を、７．１ｍＬ（１４．２ミリモル）の、ＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体の２．０Ｍ溶液によって処理した。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、この時点で、５ｍＬのＴＨＦ中の０．８ｇ（３．５５ミリモル）の８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン（工程Ｄ）の溶液を添加した。得られた混合物を、６６℃で７時間加熱した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、及び７．５ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２水溶液及び７．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で、注意深く処理した。１０時間激しく攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥剤で乾燥し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３（１０／１０／１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３８（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ），６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．０９−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｓ，１Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２４４（ＭＨ）＋。
【００７５】
工程Ｆ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート
窒素雰囲気下でＲＴで、１５ｍＬの乾燥塩化メチレン中の０．３２ｇ（１．３２ミリモル）のラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール（工程Ｅ）の溶液に、０．０３２ｇ（０．２６ミリモル）のＤＭＡＰ、０．３７ｍＬ（２．６４ミリモル）のＴＥＡ及び０．３６ｍＬ（１．９７ミリモル）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを添加した。得られた混合物をＲＴで３時間攪拌し、次いでエーテルで希釈した。この反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／６）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色フォームとして得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．０９（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ），７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５９−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００７７】
工程Ｇ：ラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
窒素雰囲気下で０℃で、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の０．６０ｇ（１．２４ミリモル）のラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート（工程Ｆ）の溶液に、５ｍＬ（２．４８ミリモル）の、トルエン中のテッベ試薬の０．５Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、次いで５ｍＬの５．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液、次いで５ｍＬの水の滴下による添加によって、注意深くクエンチした。得られた懸濁液を２時間激しく攪拌し、次いでエーテルで希釈した。有機層を分離し、及び食塩水で洗浄した。一緒にした水層を、エーテルで逆抽出した。全ての有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／６）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４９（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．７５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．９９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４８２（ＭＨ）＋。
【００７９】
工程Ｈ：ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
５０ｍＬのＥｔＯＨ及び５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、０．５０ｇのラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（工程Ｇ）の溶液を、５０ＰＳＩ水素で、０．５ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ上でＲＴで６時間水素化した。触媒をフィルター助剤に通して濾過し、及び濾液の溶媒を、真空下で蒸発させた。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＨ及び５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再溶解し、及び５０ＰＳＩ水素で、０．５ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ上でＲＴで１６時間水素化した。触媒をフィルター助剤に通して濾過し、及び濾液の溶媒を、真空下で蒸発させて、粗製標題化合物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、２種のジアステレオマーを得た。より小さい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），６．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
より大きい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４６（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．７．１４（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，７．５Ｈｚ），６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００８０】
（実施例２）
【００８１】
【化１６】
【００８２】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
０．１７ｇの、実施例１、工程Ｈの生成物のより小さい極性のジアステレオマーのラセミ混合物で出発し、ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＨ（８５／１５）で溶離するキラセル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ）ＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによって分離して、６６．５ｍｇの第一溶離異性体（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝１０．３５分）及び６０ｍｇの第二溶離異性体（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝１３．３３分）を得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），６．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００８４】
（実施例３）
【００８５】
【化１７】
【００８６】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
０．２１ｇの、実施例１、工程Ｈの生成物のより大きい極性のジアステレオマーのラセミ混合物で出発し、ヘキサン／ＥｔＯＨ（９５／５）で溶離するキラセルＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによって分離して、第一溶離異性体（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝６．８４分）及び第二溶離異性体（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝９．３１分）を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４６（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，，ＩＨ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．７．１４（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，７．５Ｈｚ），６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００８８】
（実施例４）
【００８９】
【化１８】
【００９０】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド
３ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の４９．４ｍｇ（０．１ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（実施例２、工程Ａの第二溶離異性体）の溶液に、６９ｍｇ（０．３１ミリモル）３当量の７７％ｍ−ＣＰＢＡを添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで２ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間攪拌し、次いで塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：ｐｐｍ．８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ １Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ：５００（ＭＨ）＋。
【００９２】
（実施例５）
【００９３】
【化１９】
【００９４】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
３ｍＬのＰＯＣｌ３中の２５ｍｇ（０．０５ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（実施例４）の溶液を、１２０℃で２．５時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、及び溶媒を真空下で除去した。この残渣を塩化メチレン中に溶解し、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、フィルター助剤に通して濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／５）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１８（ＭＨ）＋。
【００９６】
（実施例６）
【００９７】
【化２０】
【００９８】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルアセタート
４ｍＬの無水酢酸中の３０．８ｍｇ（０．０６２ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（実施例５）の溶液を、１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、及び溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、及び０．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、及び残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９２−３３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４１（ＭＨ）＋。
【０１００】
また、（７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアセタート；ＬＣ−ＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｎａ）＋が単離された。
【０１０１】
（実施例７）
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
３ｍＬのＰＯＣｌ３中の２４７ｍｇ（０．４９ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（実施例４）の溶液を、ＲＴで０．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。この残渣を塩化メチレン中に溶解し、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレン（２×）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、塩化メチレン及び等量の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に溶解した。この混合物をＲＴで３６時間攪拌した。層を分離し、及び水層を塩化メチレン（２×）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１８（ＭＨ）＋。
【０１０５】
また、出発物質（６６ｍｇ）及び２−クロロ異性体（２７ｍｇ）が単離された。
【０１０６】
（実施例８）
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−オール又はラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
工程Ａ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール１−オキシド
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール（実施例１、工程Ｅ）から、実施例４の手順に従って調製して、標題化合物を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，６．６Ｈｚ），７．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２６０（ＭＨ）＋。
【０１１０】
工程Ｂ：４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン
２０ｍＬのＰＯＣｌ３中の０．５６ｇ（２．１６ミリモル）のラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール１−オキシド（工程Ａ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアに溶解した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。この混合物をエーテルの中に注ぎ、及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４５）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４２（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２６０（ＭＨ）＋。
【０１１２】
工程Ｃ：８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６−ジヒドロキノリン
５ｍＬのＭｅＯＨ中の０．２７ｇ（１．０５ミリモル）の４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン（工程Ｂ）の溶液に、４ｍＬの、ＭｅＯＨ中の２５重量％ＮａＯＭｅの溶液を添加した。得られた僅かに赤色の混合物を、９５℃で５８時間加熱した。この混合物をＲＴにまで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／８から１／４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４３（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，８．９Ｈｚ），７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４４−２．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５６（ＭＨ）＋。
【０１１４】
工程Ｄ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール
標題化合物を、８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６−ジヒドロキノリン（工程Ｃ）から、実施例１、工程Ｅの手順に従って調製した。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９４−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２７４（ＭＨ）＋。
【０１１６】
工程Ｅ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール（工程Ｄ）から、実施例１、工程Ｆの手順に従って調製した。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５ｈｚ），５．５４−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４（ＭＨ）＋。
【０１１８】
工程Ｆ：ラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート（工程Ｅ）から、実施例１、工程Ｇの手順に従って調製した。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１２（ＭＨ）＋。
【０１２０】
工程Ｇ：ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（工程Ｆ）から、実施例１、工程Ｈの手順に従って製造した。この粗製標題化合物を、ＭｅＯＨ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／２Ｎ ＮＨ３（１０／１０／０．５）で溶離する、分取ＴＬＣによって精製して、２種のジアステレオマーを得た。より小さい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４（ＭＨ）＋。
より大きい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４（ＭＨ）＋。
【０１２１】
工程Ｈ：ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−オール又はラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
３ｍＬのＤＭＦ中の１０ｍｇ（０．０１９ミリモル）のより小さい極性のラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（工程Ｇのより小さい極性の異性体）の溶液に、１３．６ｍｇ（０．１９ミリモル）のＮａＳＭｅを添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、及び溶媒を真空下で除去した。この残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、８．３ｍｇの標題化合物を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７９−６．９３（ｍ，６Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．６８−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５００（ＭＨ）＋。
【０１２３】
表１
表１中の化合物を、前記の方法論を使用するが、前記の実施例に記載したような適切な置換された試薬を置き換えて合成した。必要な出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は過度の実験無しに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
本発明を、この或る特別の実施形態を参照して説明し、例示したが、当業者は、手順及びプロトコルの種々の適合、変更、修正、置換、削除又は追加を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを認める。
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、ペプチドのタキキニンファミリーに属する天然に生じるウンデカペプチドであり、後者は、血管外平滑筋組織上のこれらの即時収縮のために、このように命名されている。タキキニンは、保持されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰに加えて、公知の哺乳動物タキキニンには、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法は、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢのための受容体を、それぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称する。タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、中枢神経系の障害、痛覚及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能の障害並びに呼吸疾患を含む、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる臨床的状態の治療に於いて有用である。上記の種々の障害及び疾患を一層有効に治療するために、サブスタンスＰ及びその他のタキキニンペプチドの受容体のための拮抗薬を提供するための試みがなされてきた。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害薬として有用である或る種のキノリン化合物に指向している。本発明は、また、活性成分としてこれらの化合物を含む薬物配合物並びに嘔吐、尿失禁、鬱病及び不安を含む或る種の障害の治療に於けるこれらの化合物及びこれらの配合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００３】
本発明は、式Ｉ：
【０００４】
【化６】
［式中、Ｑは、
（１）−Ｏ−ＣＨ２−、
（２）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、
（３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
（４）−Ｏ−（ＣＯ）−及び
（５）−Ｏ−（Ｃ＝ＣＨ２）−
からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていない又は１種以上の、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択され又は−ＮＲ９Ｒ１０は、モルホリン、ピペリジン若しくはキヌクリジン環を形成する）、
（ｈ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択される）
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ１１、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ１１
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）オキソ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１０）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１１）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１３）−ＣＯＲ１１、
（１４）−Ｏ−（ＣＯ）Ｒ１１、
（１５）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１６）−イミダゾリル及び
（１７）−トリアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ及び
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される］
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに指向している。
【０００５】
本発明の実施形態には、式Ｉａ：
【０００６】
【化７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【０００７】
この実施形態に於いて、本発明には、式Ｉａ’：
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【０００９】
本発明の実施形態には、式Ｉｂ：
【００１０】
【化９】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００１１】
この実施形態に於いて、本発明には、式Ｉｂ’：
【００１２】
【化１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、本明細書中に定義されている）
の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００１３】
本発明の実施形態には、式中、Ｒ２が、
（１）水素、
（２）置換されていない又は１種以上の、
（ａ）モルホリニル、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｃ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｄ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
（ｇ）−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ及び
（ｉ）トリアゾリル
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）ハロ、
（５）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）
（６）−ＣＯ２Ｈ及び
（７）−ＣＮ
からなる群から選択される化合物が含まれる。
【００１４】
この実施形態に於いて、本発明には、Ｒ２が水素である化合物が含まれる。
【００１５】
この実施形態に於いて、本発明には、Ｒ２がメチルである化合物が含まれる。
【００１６】
本発明の実施形態には、Ｒ３が水素である化合物が含まれる。
【００１７】
本発明の実施形態には、Ｒ３がフルオロである化合物が含まれる。
【００１８】
本発明の実施形態には、Ｒ１２がフルオロであり、Ｒ１３が水素又はメチルであり、及びＲ１４が水素である化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の実施形態には、Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が水素であり、及びＲ１４が水素である化合物が含まれる。
【００２０】
本発明の実施形態には、Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が２−メチルであり、及びＲ１４が水素である化合物が含まれる。
【００２１】
本発明の実施形態には、化合物がピリジル環上のＮ−オキシドとして存在する化合物が含まれる。
【００２２】
本発明の特別の実施形態には、本明細書中の実施例の主題化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物には、１個以上の不斉中心が含有されてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の特性に依存して、追加の不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、独立して、２種の光学異性体を生成し、及び、混合物中の、及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性形を包含するように意味される。式Ｉは、好ましい立体化学無しに化合物の種類の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立の合成又はこれらのクロマトグラフィー的分離は、本明細書中に開示された方法論の適切な修正によって、当分野で公知のようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬による、結晶性生成物又は必要な場合に誘導される結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望により、この化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、当分野で周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的方法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマーを分離することによって実施することができる。このカップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用する塩の形成である。次いで、このジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の開裂によって、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、また、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー的方法（この方法は当分野で周知である）によって、直接的に分離することができる。この代わりに、化合物の全てのエナンチオマーは、当分野で周知の方法によって、公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。
【００２４】
本明細書中で検討した化合物の、幾つかの許容される命名法が存在する。
【００２５】
【化１１】
【００２６】
例えば、上記の化合物Ａは、「（７Ｓ，８Ｓ）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール」として命名することができる。上記の化合物Ｂは、「（７Ｓ，８Ｓ）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール１オキシド」又はこの代わりに「（７Ｓ，８Ｓ）−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オールＮ−オキシド」として命名することができる。コア構造Ａ及びＢは、一般的に、それぞれ、テトラヒドロキノリン又はヒドロキノリン及びテトラヒドロキノリン１−オキシド、テトラヒドロキノリンＮ−オキシド又はヒドロキノリン１−オキシド若しくはヒドロキノリンＮ−オキシド化合物として参照することができる。
【００２７】
当業者によって認識されるように、本明細書において、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むように意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルに於けるようにＣ１−６は、線状又は分枝状配置で、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するような基を同定するために定義され、このため、Ｃ１−６アルキルには、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。置換基によって独立して置換されているとして指定される基は、複数個のこのような置換基によって独立して置換されていてよい。
【００２８】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等々が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形である塩は、２種以上の結晶構造で存在してもよく、及び水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環式アミン並びにイオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等々が含まれる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む、医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等々が含まれる。ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書において、本発明の化合物に対する参照は、医薬的に許容される塩も含めるように意味されることが理解される。
【００２９】
本発明を例示することは、実施例及び本明細書に開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、下記の実施例中に開示された化合物及びこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【００３０】
本発明の化合物を調製するための一般的な反応系列を、下記の反応図式に略述する。テトラヒドロキノリン中間体Ａを、ベンズアルデヒドと熱条件下で反応させて、８−ベンジリジン中間体Ｂを得ることができる。これらの化合物のオレフィンを、オゾンによって開裂させ、続いて中間体オゾニドを、ジメチルスルフィドのような試薬によって還元して、８−オキソキノリンＣを得ることができる。この８−オキソキノリンを、強塩基、例えば、カリウムビストリメチルシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）と反応させ、続いてトリフラート化剤、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物でクエンチすることによって、８−ビニルトリフラート（トリフルオロメタンスルホナート）に転化させることができる。得られるトリフラートＤを、アリール金属試薬、例えば、アリールボロン酸又はアリールスタンナンと反応させて、８−アリール，５，６−ジヒドロキノリン中間体Ｅを得ることができる。この代わりに、ヘテロアリールケトンＣを、アリール金属試薬、例えば、アリールリチウム、セリウム又はマグネシウム試薬と反応させ、及び得られる粗製アリールアルコールを、メタンスルホン酸のような酸の存在下で脱水して、一般構造Ｅの中間体を得ることができる。中間体Ｅのオレフィンを、当業者に公知の試薬によってヒドロホウ素化し、及び中間体オルガノボランを過酸化水素及び塩基によって酸化して、ラセミ形のトランス−７−ヒドロキシ−８−アリールキノリン中間体を得ることができる。これらのラセミ形中間体を、下記に略述する反応によって、エナンチオマーを分離することなく更に官能化させることができる。しかしながら、このアルコールをキラルＨＰＬＣによって分離して、トランス−７−ヒドロキシ−８−アリールキノリン中間体Ｆの単一エナンチオマー（示す１種のエナンチオマーのみ）を得ることができる。この７−ヒドロキシル基は、当業者に公知の種々の反応、例えば、「ウィリアムソン」エーテル合成、酸性条件下でのトリクロルアセトイミダートとの反応又は反応図式に示す一連の反応によって、エーテルに転化させることができる。このアルコールをアシル化してエステルを形成することができる。得られるエステルをチタンオレフィン化試薬、例えば、「テッベ（Ｔｅｂｂｅ）」試薬と反応させることができる。次いで、この中間体エノールエーテルを水素化して、一般化された構造Ｉ（式中、Ｒ１は、Ｑ−（（３，５−ビス−トリフルオロ−メチル）フェニル）基であり、Ｒ１２には、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が含まれる）の本発明の７−エーテル化合物を得ることができる。
【００３１】
【化１２】
【００３２】
シス７−ヒドロキシ−８−アリールキノリン化合物は、下記に略述するようにして調製することができる。キラル（又はラセミ）トランスアルコールＦを、適切な酸と、アゾジカルボキシラート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）及びホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、立体化学の逆転を有する得られるエステルＧを得ることができる。中間体エステルＧを、「テッベ」試薬によってオレフィン化して、エノールエーテルを得ることができる。エノールエーテルの水素化によって、７位及び８位でシス相対立体化学の一般的構造Ｉの化合物が得られる。
【００３３】
【化１３】
【００３４】
一般的構造Ｉの本発明の化合物は、種々の酸化試薬、例えば、過酸、例えばｍ−ＣＰＢＡとの反応によって、本発明の一般化された構造ＩＩのＮ−オキシド化合物に転化させることができる。
【００３５】
【化１４】
【００３６】
これらの一般化された化合物Ｉ及びＩＩは、中間体として機能することができ、当業者に公知であり、及び本明細書に含まれる実験に於いて詳細に説明されている反応によって、更に置換又は官能化することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる広範囲の種々の臨床状態の予防及び治療に於いて有用である。従って、例えば、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、中枢神経系の種々の障害に関係づけられる。このような障害には、気分障害、例えば、鬱病若しくは更に特に抑鬱性障害、例えば、単一エピソード若しくは再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱性障害及び気分変調障害又は双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害及び循環気質性障害；不安障害、例えば、広場恐怖を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害の経歴を伴わない広場恐怖症、特異恐怖症、例えば、特異動物恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害並びに全般性不安障害；統合失調症及び他の精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神障害、共有（ｓｈａｒｅｄ）精神障害及び妄想又は幻覚を伴う精神障害；譫妄、認知症及び健忘症並びに他の認識又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、血管性認知症及び例えば、ＨＩＶ疾患、頭外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病に起因する又は多発性病因論に起因する他の認知症；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、例えば、薬物誘発運動障害、例えば、神経遮断薬誘発パーキンソン症、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩剤誘発急性ジストニー、神経弛緩剤誘発急性アカシジア、神経弛緩剤誘発遅発性異常運動症及び薬物誘発姿勢性振戦；アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤及びエーロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠剤及び不安寛解剤の使用から起こる物質関連障害（物質関連障害には、依存症及び乱用、中毒、禁断、中毒譫妄、禁断譫妄、持続性認知症、精神障害、気分障害、不安障害、性機能不全並びに睡眠障害が含まれる）；てんかん；ダウン症候群；脱髄疾患、例えば、ＭＳ及びＡＬＳ並びに他の神経病理学的障害、例えば、末梢性ニューロパシー、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発ニューロパシー並びに疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛及び他の神経痛；並びに急性又は慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害、例えば、脳梗塞、くも膜下出血又は脳浮腫が含まれる。
【００３８】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、また、痛覚及び疼痛に含まれる。従って、本発明の化合物は、軟組織及び末梢損傷、例えば、急性外傷、変形性関節症、関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格疼痛、脊髄疼痛、筋膜性疼痛症候群、頭痛、会陰切開疼痛及び熱傷；深在の及び内臓の疼痛、例えば、心臓疼痛、筋肉疼痛、眼疼痛、口顔疼痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症及び労働疼痛；神経及び根損傷に付随する疼痛、例えば、末梢神経障害、例えば、神経捕捉及び腕神経叢摘出、切断、末梢性ニューロパシー、疼痛性チック、異型性顔面疼痛、神経根損傷並びにクモ膜炎に付随する疼痛；しばしば癌疼痛として参照される癌腫に付随する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば、脊髄又は脳幹損傷に起因する疼痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風並びに瘢痕疼痛を含む、疼痛が支配する疾患及び状態の予防又は治療に於いて使用されるものである。
【００３９】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、呼吸器疾患、特に、過剰の粘液分泌に付随するもの、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支胸膜性肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、関節リウマチ、掻痒症及び日焼け；アレルギー、例えば、湿疹及び鼻炎；過敏性障害、例えば、ツタウルシ；眼疾患、例えば、結膜炎、春季カタルなど；細胞増殖に付随する眼状態、例えば、増殖性ガラス体網膜症；皮膚疾患、例えば、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及びその他の湿疹様皮膚炎の治療に於いて使用するものであり得る。タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、乳腫瘍、神経節芽腫及び小細胞癌腫、例えば小細胞肺癌を含む腫瘍の治療に於いて使用するものであり得る。
【００４０】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、ＧＩ管の炎症性障害及び疾患、例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン制御に付随する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸管症候群並びに急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルス又は細菌感染、妊娠、前庭障害、例えば、動揺病、目眩、目眩感及びメニエール病、手術、片頭痛、頭蓋内圧に於ける変動、胃食道逆流症、胃酸過多、食物又は飲料に於ける過放縦、酸性胃、胸焼け又は逆流、胸焼け、例えば、エピソード、夜間又は食餌誘発胸焼け及び消化不良によって誘発される嘔吐を含む胃腸（ＧＩ）障害の治療に於いて使用するものであり得る。
【００４１】
タキキニン、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、また、ストレス関連身体障害；反射性交感神経性異栄養、例えば、肩手症候群；逆免疫反応、例えば、移植された組織の拒絶及び免疫増強又は抑制に関連する障害、例えば、全身性紅斑性狼瘡；シトキン化学療法からもたらされる血漿溢出、膀胱機能の障害、例えば、切迫尿失禁、尿意促進及び頻発の症状を伴う過反応性膀胱の予防又は治療を含む、膀胱炎、膀胱排尿反射亢進、頻尿及び尿失禁；線維化及びコラーゲン疾患、例えば、硬皮症及び好酸性肝蛭症；血管拡張及び血管痙攣疾患によって起こされる血流の障害、例えば、狭心症、血管頭痛、片頭痛及びレイノー病；並びに前記の状態の何れか、特に片頭痛に於ける疼痛の伝達に起因する又は付随する疼痛又は痛覚を含む、種々の他の状態の治療に於いて使用するものであり得る。本発明の化合物は、また、上記の状態の組合せの治療に於いて、特に組み合わせた手術後疼痛並びに手術後悪心及び嘔吐の治療に於いて価値のあるものである。
【００４２】
本発明の化合物は、急性、遅延又は先行嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛及び頭蓋内圧に於ける変動によって誘発される嘔吐を含む、嘔吐の予防又は治療に於いて特に有用である。例えば、本発明の化合物は、場合により、高用量シスプラチンを含む、中度又は高度に催嘔吐性癌化学療法の初期及び繰り返し経過に付随する急性及び遅延悪心及び嘔吐の予防のための他の制吐薬と組み合わせて使用するものである。最も特に、本発明の化合物は、癌化学療法に於いて日常的に使用されるものを含む抗腫瘍（細胞毒）薬物によって誘発される嘔吐及び他の薬理学的薬物、例えば、ロリプラムによって誘発される嘔吐の治療に於いて使用されるものである。このような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート及び他のアルキル化作用を有する化合物、例えば、ニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジン；代謝拮抗薬、例えば、葉酸、プリン又はピリミジン拮抗薬；有糸分裂抑制物質、例えば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体並びに細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法薬の特別の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔにより、「Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ」、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、米国フロリダ州ボキャ・レイトン（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ）（１９９１年）第１７７−２０３頁、特に第１８８頁に記載されている。一般的に使用される化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ、（１９８４年）第６８卷（１）、第１６３−１７２頁］。本発明の別の態様には、哺乳動物に於いて、時間生物学的（概日リズムフェーズシフト（ｐｈａｓｅ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ））効果を達成し、及び概日リズム障害を軽減するための本発明の化合物の使用が含まれる。本発明は、更に、哺乳動物に於ける光のフェーズシフト効果を阻止するための本発明の化合物の使用に指向している。
【００４３】
本発明は、更に、哺乳動物に於いて、睡眠質を増強又は改良するための、並びに睡眠障害及び睡眠障害を予防及び治療するための、本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の使用に指向している。特に、本発明は、睡眠効率を増加し、及び睡眠維持を延長することによって、睡眠質を増強又は改良するための方法を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩の投薬を含む、哺乳動物に於ける睡眠障害及び睡眠障害を予防及び治療するための方法を提供する。本発明は、薬物及びアルコールの使用及び乱用（特に、禁断段階の間）、小児期開始ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌス、線維筋痛、筋痛、睡眠時無呼吸及び下肢不穏状態並びに老化に於いて見られる非特異ＲＥＭ障害由来の精神医学障害（特に、不安に関連するもの）の結果として、精神生理学的原因から生じ得る睡眠を開始し及び維持することの障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）を含む、睡眠障害の治療のために有用である。
【００４４】
本発明の特に好ましい実施形態は、このような治療が必要な被検者（ヒト又はコンパニオン動物）への本発明の化合物の投薬による、嘔吐、尿失禁、鬱病又は不安の治療である。
【００４５】
本発明は、本発明の化合物を薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける、この受容体部位でのサブスタンスＰの作用に拮抗作用するための又はニューロキニン−１受容体の遮断のための薬物の製造方法に指向している。本発明は、更に、本発明の化合物を薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける過剰のタキキニンに付随する生理障害の治療のための薬物の製造方法に指向している。
【００４６】
本発明は、また、過剰のタキキニン、特にサブスタンスＰに付随する生理障害の治療又は予防方法であって、これが必要である患者に、タキキニン減少量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投薬することを含む方法を提供する。本明細書において、用語「治療」又は「治療すること」は、記載した状態に罹っている又はこの臨床的指標を示す被検者（ヒト又は動物）に於いて、記載した疾患状態の症状又は潜在する原因を減少し、改善し又は除去するための本発明の化合物の投薬を指す。用語「予防」又は「予防すること」は、記載した状態を受けやすい又はこの状態に罹りやすい被検者（ヒト又は動物）に於いて、記載した疾患状態の発生の危険性又は可能性を減少し、改善し又は除去するための本発明の化合物の投薬を指す。
【００４７】
本発明の化合物は、このような治療が必要な哺乳動物に於ける、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾患、疼痛又は片頭痛及び喘息の治療に於いて、タキキニン、特にサブスタンスＰに拮抗作用するために有用である。この活性は、下記のアッセイによって示すことができる。
【００４８】
ＣＯＳに於ける受容体発現
ＣＯＳ内で一時的にクローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）を発現するために、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ ＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３から２９６４）をＳａｃ ＩＩ部位の中に挿入することによって、ヒトＮＫ１ＲについてのｃＤＮＡを、ｐＣＤＭ８（インビトロゲン社（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ））から誘導された発現ベクターｐＣＤＭ９の中にクローン化した。１０００万個のＣＯＳ細胞の中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、８００μＬのトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２．４ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）中で、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ社、コネチカット州ニューヘブン（Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ））を使用し２６０Ｖ及び９５０μＦで電気穿孔法により行った。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ギブコ社（ＧＩＢＣＯ）、ニューヨーク州グランド・アイランド（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ））中で、５％ＣＯ２中で、３７℃でアッセイの前３日間インキュベーションした。
【００４９】
ＣＨＯ中の安定な発現
クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（インビトロゲン社）の中にサブクローン化した。ＣＨＯ細胞の中への２０μｇのプラスミドＤＮＡのトランスフェクションを、０．６２５ｍｇ／ｍＬのへリング精子ＤＮＡを補足した８００μＬのトランスフェクション緩衝液中で、ＩＢＩ ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用し３００Ｖ及び９５０μＦで電気穿孔法により行った。トランスフェクションした細胞をＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ジェイアールエッチ・バイオサイエンス社（ＪＲＨ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ）、カンザス州レネキサ（Ｌｅｎｅｘａ））、０．７ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（ギブコ社）］中で、５％ＣＯ２中で、３７℃でコロニーが目に見えるまでインキュベーションした。各コロニーを分離し、増殖させた。最高数のヒトＮＫ１Ｒを有する細胞クローンを、薬物スクリーニングのような次の適用のために選択した。
【００５０】
ＣＯＳ又はＣＨＯを使用するアッセイプロトコル
ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞中で発現したヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、非標識サブスタンスＰ又はヒトＮＫ１Ｒに結合するための全てのその他のリガンドと競合する放射性標識リガンドとして、１２５Ｉ−サブスタンスＰ（デュポン社（ＤＵ ＰＯＮＴ）、マサチューセッツ州ボストンからの１２５Ｉ−ＳＰ）を使用することに基づいている。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養物を非酵素溶液（スペシャルティ・メディア社（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＭＥＤＩＡ）、ニュージャージー州ラバレッテ（Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ））によって解離し及び、適当な体積の結合緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍＬバシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍＬロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１ｍＭホスホラミドン）中に、２００μＬの細胞懸濁液が、約１０，０００ｃｐｍの特異１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５０，０００から２００，０００細胞）になるように再懸濁させた。この結合アッセイに於いて、２００μＬの細胞を、２０μＬの１．５から２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ及び２０μＬの非標識サブスタンスＰ又は全ての他の試験化合物を含有するチューブに添加した。これらのチューブを４℃又は室温で１時間ゆっくり振盪させながらインキュベーションした。結合した放射性物質を、０．１％ポリエチレンイミンで予め濡らしたＧＦ／Ｃフィルター（ブランデル社（ＢＲＡＮＤＥＬ）、メリーランド州ガイサースブルグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））によって未結合放射性物質から分離した。このフィルターを３ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で３回洗浄し、この放射能をガンマカウンターにより決定した。ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化も、ＩＰ３の分解生成物であるイノシトールモノリン酸の蓄積を決定することによって、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、ウエル当たり２５０，０００個の細胞で１２−ウエルプレートに播種する。ＣＨＯ培地中で４日間インキュベーションした後、細胞に０．０２５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ミオイノシトールを一夜インキュベーションすることによって載せる。細胞外放射性物質を、リン酸緩衝食塩水で洗浄することによって除去する。ＬｉＣｌをウエルに０．１ｍＭの最終濃度で、試験化合物と共に又は試験化合物無しに添加し、インキュベーションを３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰをウエルに０．３ｎＭの最終濃度で添加して、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間インキュベーションした後、培地を除去し、及び０．１Ｎ ＨＣｌを添加する。各ウエルを４℃で音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水層を、１ｍＬダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）ＡＧ １Ｘ８イオン交換カラムに適用する。このカラムを０．１Ｎギ酸で洗浄し、次いで０．０２５Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で洗浄する。イノシトールモノリン酸を０．２Ｍギ酸アンモニウム−０．１Ｎギ酸で溶出し、及びベータカウンターで定量する。特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性を、これらのアッセイによって示すことができる。下記の実施例の化合物は、０．０５ｎＭから１０μＭの範囲内の上記のアッセイに於ける活性を有する。本発明の化合物の活性は、また、Ｌｅｉら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第１０５巻、第２６１−２６２頁（１９９２年）によって開示されているアッセイによって示すこともできる。
【００５１】
更なる又は代替の態様に従って、本発明は、これらの体内に於けるタキキニン又はサブスタンスＰの量の減少が必要である被検者に投薬することができる組成物として使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００５２】
本明細書において、用語「組成物」は、所定量又は比率で特定された成分を含む製品並びに特定された量で特定された成分の組合せから、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を含むように意図される。薬学的組成物に関連して、この用語は、１種以上の活性成分及び任意の不活性成分を含む担体を含む製品並びに全ての２種以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集から又は１種以上の成分の解離から又は１種以上の成分の他の形式の反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を含むように意図される。一般的に、薬学的組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又は両方との会合状態に均一に且つ緊密にし、次いで必要に応じて、この製品を所望の配合物に造形することによって調製される。薬学的組成物に於いて、活性目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって製造される全ての組成物を包含する。「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性であり、この受容者に対して有害でないことが意味される。
【００５３】
経口使用のために意図された薬学的組成物は、薬学的組成物の製造のための技術分野で公知の何れかの方法に従って調製することができ、及びこのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の剤を含有させて、医薬的に見た目及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造のために適している無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物で、活性成分が含有されている。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤はコーティングしなくてよく又はこれは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングし、これによってより長期間にわたって持続的作用を与えるようにすることができる。経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混和されている硬質ゼラチンカプセルとして又は活性成分が、水若しくは油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁液には、活性物質が、水性懸濁液の製造のために適している賦形剤との混合物で含有されている。油性懸濁液は、活性成分を、適切な油の中に懸濁させることによって配合することができる。水中油型エマルジョンを使用することもできる。水の添加によって水性懸濁液を調製するために適している分散性粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。
【００５４】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射可能水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物は、また、直腸投薬のための坐剤の形態で投薬することができる。局所使用のために、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏、ジェリー剤、水剤又は懸濁剤を使用することができる。本発明の化合物は、また、吸入によって投薬するために配合することもできる。本発明の化合物は、また、当分野で公知の方法によって経皮パッチによって投薬することもできる。
【００５５】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で提供することができ、及び薬学の技術分野で周知の方法の何れかによって調製することができる。用語「単位剤形」は、患者又は患者に薬物を投薬する人が、この中に含有されている全用量を有する単一容器又はパッケージを開けることができ、及び２個以上の容器又はパッケージから全ての成分を一緒に混合する必要がないように、全ての活性成分及び非活性成分が適切なシステムで組み合わせられている単一用量を意味するように取られる。単位剤形の典型的な例は、経口投薬用の錠剤若しくはカプセル剤、注射用の単位用量バイアル又は直腸投薬用の坐剤である。単位剤形のこのリストは、決して限定であることを意図しておらず、単位剤形の薬学技術分野に於ける典型的な例を単に示すことを意図している。本発明の化合物を含有する組成物は、また、キットとして提供することができ、これによって、活性成分又は非活性成分、担体、希釈剤などであってもよい２種以上の成分が、患者又は患者に薬物を投薬する人による実際の剤形の製剤のための指示書と共に提供される。このようなキットは、この中に含有される全ての必要な材料及び成分と共に提供することができ又はこれらに、患者又は患者に薬物を投薬する人によって独立して得ることができなくてはならない材料又は成分を使用又は製造するための指示書が含まれている。
【００５６】
「医薬的に許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物の他の成分と適合性でなくてはならず、及びこれらの受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【００５７】
用語、化合物「の投薬」又は「を投薬すること」は、本発明の化合物を、治療が必要な個体に、これらに限定されないが、経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射可能剤形、例えばＩＶ、ＩＭ又はＩＰなど；クリーム剤、ジェリー剤、散剤又はパッチ剤を含む経皮剤形；バッカル剤形；吸入散剤、スプレー剤、懸濁剤など；及び直腸坐剤を含む、この個体の体の中に、治療的に有用な剤形及び治療有効量で導入することができる剤形で与えることを意味すると理解されるべきである。用語「治療有効量」は、記載した疾患状態を治療又は予防するための、適切な組成物中の、及び適切な剤形中の本発明の化合物の十分な量を指す。
【００５８】
本発明の化合物は、本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害薬に対して補足的効果を有する他の物質と組み合わせて投薬することができる。従って、嘔吐の予防又は治療に於いて、本発明の化合物を、他の制吐薬、特に、５ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン（ｐａｌｅｎｏｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン又はＧＡＢＡＢ受容体拮抗薬、例えばバクロフェンと結び付けて使用することができる。同様に、片頭痛の予防又は治療のために、本発明の化合物を、他の抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミン又は５ＨＴ１作用薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はリザトリプタンと結び付けて使用することができる。
【００５９】
鬱病又は不安の治療のために、本発明の化合物を、他の抗うつ薬又は抗不安薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作用薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作用薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬並びにこれらの医薬的に許容される塩と結び付けて使用することができることが認められる。肥満、過食症、神経及び強迫的摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防のために、本発明の化合物を他の食欲減退剤と結び付けて使用することができる。疼痛若しくは痛覚又は炎症性疾患の治療又は予防のために、本発明の化合物を、抗炎症薬若しくは鎮痛薬、例えば、アヘン剤作用薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬、例えば、インターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、酸化窒素の阻害薬若しくは酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬又はシトキン抑制抗炎症薬と結び付けて使用することができることが認められる。
【００６０】
本明細書に記載した全ての組合せを使用するとき、本発明の化合物と他の活性薬物の両方が、妥当な期間内に患者に投薬されることが認められる。この化合物は、同じ医薬的に許容される担体中に存在してもよく、従って同時に投薬することができる。これらは、同時に取られる従来の経口剤形のように、別個の薬学的担体中に存在してよい。用語「組合せ」は、また、化合物が別個の剤形で提供され、及び逐次的に投薬される場合を指す。従って、例えば、１種の活性成分を錠剤として投薬し、次いで妥当な期間内に、第二の活性成分を錠剤のような経口剤形又は速溶解性経口剤形として投薬することができる。「速溶解性経口配合物」によって、患者の舌の上に置かれたとき、約１０秒以内に溶解する経口付与剤形が意味される。「妥当な期間」によって、約１時間を超えない期間が意味される。即ち、例えば、第一活性成分が錠剤として与えられる場合、１時間以内に、第二活性成分が、同じ種類の剤形又は薬物の有効な付与を与える他の剤形で、投薬されるべきである。
【００６１】
本発明の化合物は、最適の薬物効能を与える用量で、このような治療が必要である患者（ヒト並びにコンパニオン動物、例えば、イヌ、ネコ及びウマを含む動物）に投薬することができる。全ての特別の適用に於いて使用するために必要な用量は、選択された特別の化合物又は組成物によってのみならず、投薬の経路、治療される状態の性質、患者の年齢及び状態、患者によって続けられる同時薬物療法又は特別の食餌並びに当業者が認める他の要因によって、最終的に主治医の裁量である適切な用量で、患者毎に変化することが認められる。
【００６２】
過剰のタキキニンに付随する状態の治療に於いて、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の適切な用量レベルは、１日当たり約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。この用量範囲は、一般的に、約０．５から１０００ｍｇ／患者／日であり、これは１回又は複数回投薬で投薬することができる。好ましくは、この用量範囲は、約０．５ｍｇから約５００ｍｇ／患者／日、更に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇ／患者／日、なお更に好ましくは約５ｍｇから約５０ｍｇ／患者／日である。投薬のための、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の特別の用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の薬学的組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含む、更に好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分又は０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分又は１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含む配合物で提供することができる。過剰のタキキニンの治療又は予防のための特別の薬学的組成物には、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分が含まれている。
【実施例】
【００６３】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、下記の実施例に於いて例示する。出発物質及び必要な中間体は、幾つかの場合には市販されており又は文献記載の手順に従って若しくは本明細書中に例示したようにして調製することができる。全てのＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３又はＣＤ３ＯＤ中における４００又は５００ＭＨｚの電界強度で、δとして報告した化学シフトによって計器上で得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、ウォーターズ・マイクロマス（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ質量分析計と組み合わせたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００シリーズＨＰＬＣを使用して得た。ＨＰＬＣ ＲＰカラムは、１０から１００％アセトニトリル／水（共に、０．０５％のＴＦＡを含有する）勾配で、５．５０分のラン時間で３．７５分間かけて溶離するウォーターズ・エクステラ（Ｗａｔｅｒｓ Ｅｘｔｅｒｒａ）ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０×５０ｍｍカラムであった。ＵＶモニタリングは、２１０ｎＭで実施した。保持時間（Ｒｔ）は、ＭＳデータ基準で分で報告する。報告したｍ／ｅ値は、１００％イオンがこれも示されたように親イオンでなかったとき以外は、通常、親分子イオンであった。分取キラルＨＰＬＣは、示したパーセントのイソプロパノール／ヘプタン溶媒混合物で９ｍＬ／分で溶離する、示したキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）２５×２５０ｍｍカラムで実施した。保持時間（Ｒｔ）は、２１０又は２５４ｎｍでモニターしたＵＶクロマトグラム基準で分で報告する。
【００６４】
（実施例１）
【００６５】
【化１５】
【００６６】
ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
工程Ａ；８−ベンジリデン−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
４．８７６ｇ（３６．６ミリモル）の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５．８３ｇ（５４．９ミリモル）のベンズアルデヒド及び６．５８ｍＬ（６９．６ミリモル）の無水酢酸の混合物を、１７０℃で２０時間加熱した。得られた混合物をＲＴにまで冷却し、及び揮発物質を真空下で蒸留した。残渣を約２０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、及び５ｍＬの％ＮのＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで２時間攪拌し、次いでエーテルで希釈した。層を分離し、及びエーテル層をＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、及び濾過した。溶媒を真空下で除去し、及び残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１０→９／１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５２（ｄ ｏｆ ｄ，１ＨＪ＝１．６，４．５Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，２．９Ｈｚ），２．９３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．８６−１．９１（ｍ，２Ｈ），ｐｐｍ。ＭＳ：２２２（ＭＨ）＋
【００６７】
工程Ｂ：６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン
ドライアイス／アセトニトリル浴中で冷却した、約１００ｍＬのメタノール及び２０ｍＬの塩化メチレン中の、６．２３ｇ（２８．１５ミリモル）の工程Ａの中間体の溶液を、溶液が青色になるまでオゾンで処理した。過剰のオゾンを窒素流によって除去し、及び５ｍＬの硫化ジメチルを添加した。冷却浴を取り除き、及び反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３（５／５／１）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，４．３Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３８（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，７．７Ｈｚ），３．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７９（６．１Ｈｚ），２．１６−２．１９（ｍ，２Ｈ）：ｐｐｍ．ＭＳ：１４８（ＭＨ）＋。
【００６９】
工程Ｃ：８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール
窒素雰囲気下で０℃で、乾燥ＴＨＦ中の４．１４ｇ（２８．１ミリモル）の６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オン（工程Ｂ）の溶液に、４２．２ｍＬ（１．５当量）のＴＨＦ中の臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの１．０Ｍ溶液を滴下により添加した。冷却浴を取り除き、及び反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで希釈し、及び過剰の水でクエンチした。層を分離し、及び有機層をＮａ２ＳＯ４乾燥剤で乾燥し、フィルター助剤に通して濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を得、これを更に精製することなく使用した。
【００７０】
δ：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４７（ｄ，１Ｈ，３．９Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，７．８Ｈｚ），７．０９−７．１２（，２Ｈ），６．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．３１（Ｓ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：（ＭＨ）＋，２４４。
【００７１】
工程Ｄ：８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン
窒素雰囲気下で、３０ｍＬのトルエン中の２．３２ｇ（９．５５ミリモル）の８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オール（工程Ｃ）の溶液に、２．４８ｍＬ（３８．２ミリモル）のメタンスルホン酸を添加した。この反応混合物を、還流で２時間加熱した。この反応混合物をＲ．Ｔ．まで冷却し、エーテルで希釈し、及び分液漏斗に移した。有機層を５Ｎ ＮａＯＨ水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を明黄色固体として得た。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４４（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，４．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４，８．６Ｈｚ），７．０８−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：２２６（ＭＨ）＋。
【００７３】
工程Ｅ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール
窒素雰囲気下で０℃で、１５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．６９ｍＬ（１４．２ミリモル）の２，３−ジメチル−２−ブテンの溶液を、７．１ｍＬ（１４．２ミリモル）の、ＴＨＦ中のボラン−ジメチルスルフィド錯体の２．０Ｍ溶液によって処理した。得られた混合物をＲＴで１時間攪拌し、この時点で、５ｍＬのＴＨＦ中の０．８ｇ（３．５５ミリモル）の８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン（工程Ｄ）の溶液を添加した。得られた混合物を、６６℃で７時間加熱した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、及び７．５ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２水溶液及び７．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で、注意深く処理した。１０時間激しく攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、乾燥剤で乾燥し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３（１０／１０／１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３８（Ｄ，１ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，７．６Ｈｚ），６．９５−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．０９−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｓ，１Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２４４（ＭＨ）＋。
【００７５】
工程Ｆ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート
窒素雰囲気下でＲＴで、１５ｍＬの乾燥塩化メチレン中の０．３２ｇ（１．３２ミリモル）のラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール（工程Ｅ）の溶液に、０．０３２ｇ（０．２６ミリモル）のＤＭＡＰ、０．３７ｍＬ（２．６４ミリモル）のＴＥＡ及び０．３６ｍＬ（１．９７ミリモル）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを添加した。得られた混合物をＲＴで３時間攪拌し、次いでエーテルで希釈した。この反応混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／６）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を白色フォームとして得た。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．４１（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），７．０９（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ），７．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．５９−５．６２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００７７】
工程Ｇ：ラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
窒素雰囲気下で０℃で、１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の０．６０ｇ（１．２４ミリモル）のラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート（工程Ｆ）の溶液に、５ｍＬ（２．４８ミリモル）の、トルエン中のテッベ試薬の０．５Ｍ溶液を添加した。得られた混合物を、０℃で０．５時間攪拌し、次いで５ｍＬの５．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液、次いで５ｍＬの水の滴下による添加によって、注意深くクエンチした。得られた懸濁液を２時間激しく攪拌し、次いでエーテルで希釈した。有機層を分離し、及び食塩水で洗浄した。一緒にした水層を、エーテルで逆抽出した。全ての有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／６）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
【００７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４９（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．７５−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．９９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：４８２（ＭＨ）＋。
【００７９】
工程Ｈ：ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
５０ｍＬのＥｔＯＨ及び５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、０．５０ｇのラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（工程Ｇ）の溶液を、５０ＰＳＩ水素で、０．５ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ上でＲＴで６時間水素化した。触媒をフィルター助剤に通して濾過し、及び濾液の溶媒を、真空下で蒸発させた。残渣を５０ｍＬのＥｔＯＨ及び５ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再溶解し、及び５０ＰＳＩ水素で、０．５ｇの１０％Ｐｄ−Ｃ上でＲＴで１６時間水素化した。触媒をフィルター助剤に通して濾過し、及び濾液の溶媒を、真空下で蒸発させて、粗製標題化合物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２０）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、２種のジアステレオマーを得た。より小さい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），６．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
より大きい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４６（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．７．１４（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，７．５Ｈｚ），６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００８０】
（実施例２）
【００８１】
【化１６】
【００８２】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
０．１７ｇの、実施例１、工程Ｈの生成物のより小さい極性のジアステレオマーのラセミ混合物で出発し、ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＨ（８５／１５）で溶離するキラセル（ＣＨＩＲＡＣＥＬ）ＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによって分離して、６６．５ｍｇの第一溶離異性体（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝１０．３５分）及び６０ｍｇの第二溶離異性体（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝１３．３３分）を得た。
【００８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４１（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），６．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００８４】
（実施例３）
【００８５】
【化１７】
【００８６】
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
０．２１ｇの、実施例１、工程Ｈの生成物のより大きい極性のジアステレオマーのラセミ混合物で出発し、ヘキサン／ＥｔＯＨ（９５／５）で溶離するキラセルＡＤカラムを使用するキラルＨＰＬＣによって分離して、第一溶離異性体（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝６．８４分）及び第二溶離異性体（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｒｔ＝９．３１分）を得た。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４６（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，，ＩＨ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．７．１４（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６，７．５Ｈｚ），６．９４−７．０１（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７４−３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：４８４（ＭＨ）＋。
【００８８】
（実施例４）
【００８９】
【化１８】
【００９０】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド
３ｍＬの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の４９．４ｍｇ（０．１ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（実施例２、工程Ａの第二溶離異性体）の溶液に、６９ｍｇ（０．３１ミリモル）３当量の７７％ｍ−ＣＰＢＡを添加した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌し、次いで２ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。得られた混合物をＲＴで０．５時間攪拌し、次いで塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
【００９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：ｐｐｍ．８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７４（ｂｓ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ １Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＭＳ：５００（ＭＨ）＋。
【００９２】
（実施例５）
【００９３】
【化１９】
【００９４】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
３ｍＬのＰＯＣｌ３中の２５ｍｇ（０．０５ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（実施例４）の溶液を、１２０℃で２．５時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、及び溶媒を真空下で除去した。この残渣を塩化メチレン中に溶解し、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、フィルター助剤に通して濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／５）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．７７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１８（ＭＨ）＋。
【００９６】
（実施例６）
【００９７】
【化２０】
【００９８】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルアセタート
４ｍＬの無水酢酸中の３０．８ｍｇ（０．０６２ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（実施例５）の溶液を、１２０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、及び溶媒を真空下で除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、及び０．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、及び残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、標題化合物を得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９２−３３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５４１（ＭＨ）＋。
【０１００】
また、（７Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアセタート；ＬＣ−ＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｎａ）＋が単離された。
【０１０１】
（実施例７）
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
３ｍＬのＰＯＣｌ３中の２４７ｍｇ（０．４９ミリモル）の（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（実施例４）の溶液を、ＲＴで０．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。この残渣を塩化メチレン中に溶解し、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレン（２×）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、塩化メチレン及び等量の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液中に溶解した。この混合物をＲＴで３６時間攪拌した。層を分離し、及び水層を塩化メチレン（２×）で抽出した。一緒にした抽出液を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、標題化合物を得た。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１８（ＭＨ）＋。
【０１０５】
また、出発物質（６６ｍｇ）及び２−クロロ異性体（２７ｍｇ）が単離された。
【０１０６】
（実施例８）
【０１０７】
【化２２】
【０１０８】
ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−オール又はラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
工程Ａ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール１−オキシド
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール（実施例１、工程Ｅ）から、実施例４の手順に従って調製して、標題化合物を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１７（ｄ ｏｆ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，６．６Ｈｚ），７．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９４−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｓ，１Ｈ），４．３１−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２６０（ＭＨ）＋。
【０１１０】
工程Ｂ：４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン
２０ｍＬのＰＯＣｌ３中の０．５６ｇ（２．１６ミリモル）のラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール１−オキシド（工程Ａ）の溶液を、８０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアに溶解した。得られた混合物をＲＴで１６時間攪拌した。この混合物をエーテルの中に注ぎ、及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４５）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．４２（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．５２−２．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２６０（ＭＨ）＋。
【０１１２】
工程Ｃ：８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６−ジヒドロキノリン
５ｍＬのＭｅＯＨ中の０．２７ｇ（１．０５ミリモル）の４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロキノリン（工程Ｂ）の溶液に、４ｍＬの、ＭｅＯＨ中の２５重量％ＮａＯＭｅの溶液を添加した。得られた僅かに赤色の混合物を、９５℃で５８時間加熱した。この混合物をＲＴにまで冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し、濾過し、及び溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／８から１／４）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４３（ｄ ｏｆ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，８．９Ｈｚ），７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４４−２．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５６（ＭＨ）＋。
【０１１４】
工程Ｄ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール
標題化合物を、８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６−ジヒドロキノリン（工程Ｃ）から、実施例１、工程Ｅの手順に従って調製した。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．９４−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２７４（ＭＨ）＋。
【０１１６】
工程Ｅ：ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−オール（工程Ｄ）から、実施例１、工程Ｆの手順に従って調製した。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．３８（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５ｈｚ），５．５４−５．５６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４（ＭＨ）＋。
【０１１８】
工程Ｆ：ラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾアート（工程Ｅ）から、実施例１、工程Ｇの手順に従って調製した。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．７０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５１２（ＭＨ）＋。
【０１２０】
工程Ｇ：ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
標題化合物を、ラセミ（７，８−トランス）−７−（｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝オキシ）−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（工程Ｆ）から、実施例１、工程Ｈの手順に従って製造した。この粗製標題化合物を、ＭｅＯＨ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／２Ｎ ＮＨ３（１０／１０／０．５）で溶離する、分取ＴＬＣによって精製して、２種のジアステレオマーを得た。より小さい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４（ＭＨ）＋。
より大きい極性の異性体、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５１４（ＭＨ）＋。
【０１２１】
工程Ｈ：ラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−オール又はラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
３ｍＬのＤＭＦ中の１０ｍｇ（０．０１９ミリモル）のより小さい極性のラセミ（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（工程Ｇのより小さい極性の異性体）の溶液に、１３．６ｍｇ（０．１９ミリモル）のＮａＳＭｅを添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＲＴにまで冷却し、及び溶媒を真空下で除去した。この残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、８．３ｍｇの標題化合物を得た。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７９−６．９３（ｍ，６Ｈ），４．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．６８−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：５００（ＭＨ）＋。
【０１２３】
表１
表１中の化合物を、前記の方法論を使用するが、前記の実施例に記載したような適切な置換された試薬を置き換えて合成した。必要な出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は過度の実験無しに有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０１２４】
【表１】
【０１２５】
本発明を、この或る特別の実施形態を参照して説明し、例示したが、当業者は、手順及びプロトコルの種々の適合、変更、修正、置換、削除又は追加を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを認める。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及びこれらのＮ−オキシド、
【化１】
［式中、Ｑは、
（１）−Ｏ−ＣＨ２−、
（２）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、
（３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
（４）−Ｏ−（ＣＯ）−及び
（５）−Ｏ−（Ｃ＝ＣＨ２）−
からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１種以上の、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択されるか又は−ＮＲ９Ｒ１０は、モルホリン、ピペリジン若しくはキヌクリジン環を形成する）、
（ｈ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１（Ｒ１１は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択される）
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ１１、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ１１
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）オキソ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１０）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１１）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１３）−ＣＯＲ１１、
（１４）−Ｏ−（ＣＯ）Ｒ１１、
（１５）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１６）−イミダゾリル及び
（１７）−トリアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ及び
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される］
並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉａ’：
【化３】
の請求項２の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化４】
の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｂ’：
【化５】
の請求項４の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１種以上の、
（ａ）モルホリニル、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｃ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｄ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
（ｇ）−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ及び
（ｉ）トリアゾリル
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）ハロ、
（５）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）
（６）−ＣＯ２Ｈ及び
（７）−ＣＮ
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がフルオロである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２がフルオロであり、Ｒ１３が水素又はメチルであり、及びＲ１４が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が水素であり、及びＲ１４が水素である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が２−メチルであり、及びＲ１４が水素である、請求項１１の化合物。
【請求項１４】
化合物がピリジル環上のＮ−オキシドとして存在する、請求項１の化合物。
【請求項１５】
（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−オール、
（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
及びこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
不活性担体及び請求項１の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける、この受容体部位でのサブスタンスＰの作用に拮抗作用するための又はニューロキニン−１受容体の遮断のための薬物の製造方法。
【請求項１８】
本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける過剰のタキキニンに付随する生理障害の治療のための薬物の製造方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物及びこれらのＮ−オキシド、
【化１】
［式中、Ｑは、
（１）−Ｏ−ＣＨ２−、
（２）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−、
（３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
（４）−Ｏ−（ＣＯ）−及び
（５）−Ｏ−（Ｃ＝ＣＨ２）−
からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立して、
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１種以上の、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）ハロ、
（ｇ）−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９及びＲ１０は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択されるか又は−ＮＲ９Ｒ１０は、モルホリン、ピペリジン若しくはキヌクリジン環を形成する）、
（ｈ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１（Ｒ１１は、独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１−６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１−６アルキル）−ヒドロキシ及び
（ＶＩ）（Ｃ１−６アルキル）−（Ｃ１−４アルコキシ）
から選択される）
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ１１、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ１１
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）Ｃ１−６アルコキシ、
（５）オキソ、
（６）ハロ、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＦ３、
（９）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１０）−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１１）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１１、
（１２）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１１、
（１３）−ＣＯＲ１１、
（１４）−Ｏ−（ＣＯ）Ｒ１１、
（１５）−ＣＯ２Ｒ１１、
（１６）−イミダゾリル及び
（１７）−トリアゾリル
からなる群から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ及び
（３）Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される］
並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉａ’：
【化３】
の請求項２の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｂ：
【化４】
の請求項１の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｂ’：
【化５】
の請求項４の化合物及びこれらのＮ−オキシド並びにこれらの医薬的に許容される塩並びにこれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）置換されていないか又は１種以上の、
（ａ）モルホリニル、
（ｂ）−ＮＨ２、
（ｃ）−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｄ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、
（ｇ）−ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）、
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ及び
（ｉ）トリアゾリル
から選択される置換基によって置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、
（４）ハロ、
（５）−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）
（６）−ＣＯ２Ｈ及び
（７）−ＣＮ
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がメチルである、請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がフルオロである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２がフルオロであり、Ｒ１３が水素又はメチルであり、及びＲ１４が水素である、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が水素であり、及びＲ１４が水素である、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１２が４−フルオロであり、Ｒ１３が２−メチルであり、及びＲ１４が水素である、請求項１１の化合物。
【請求項１４】
化合物がピリジル環上のＮ−オキシドとして存在する、請求項１の化合物。
【請求項１５】
（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｒ，８Ｒ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−２−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、
（７Ｓ，８Ｓ）−７−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−４−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−オール、
（７，８−トランス）−７−｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
及びこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
不活性担体及び請求項１の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける、この受容体部位でのサブスタンスＰの作用に拮抗作用するための又はニューロキニン−１受容体の遮断のための薬物の製造方法。
【請求項１８】
本発明の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を、薬学的担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物に於ける過剰のタキキニンに付随する生理障害の治療のための薬物の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５２１９０２（Ｐ２００８−５２１９０２Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４４４２４（Ｐ２００７−５４４４２４）
【出願日】平成１７年１１月２９日（２００５．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３００２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０３４６
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２９日（２００５．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４３００２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６０３４６
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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