説明

C型肝炎ウイルスの大環状阻害剤

式(I)
【化1】


[式中、各点線(−−−−−で表される)は場合により存在しうる二重結合を表し;XはN、CHであり、そしてXが二重結合を保有する場合にはそれはCであり;Rは−OR、−NH−SOであり;Rは水素であり、そしてXがCもしくはCHである場合には、RはまたC1〜6アルキルであることもでき;Rは水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルであり;nは3、4、5もしくは6であり;RおよびRは相互から独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキル、アリールもしくはHetであり;WはアリールもしくはHetであり;Rは水素;アリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;Rはアリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;アリールは各々場合により1〜3個の置換基で置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルであり;Hetは、N、OもしくはSから各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しそして場合により1〜3個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環である]
のHCV複製の阻害剤およびそのN−オキシド、塩もしくは立体異性体;化合物(I)を含有する製薬学的組成物および化合物(I)を製造する方法。リトナビルと式(I)のHCVの阻害剤との生物学的に利用可能な組み合わせもまた提供される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】

【化1】

[式中、
各点線(−−−−−で表される)は場合により存在しうる二重結合を表し;
XはN、CHであり、そしてXが二重結合を保有する場合にはそれはCであり;
は−OR、−NH−SOであり;
は水素であり、そしてXがCもしくはCHである場合には、RはまたC1〜6アルキルであることもでき;
は水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキルもしくはC3〜7シクロアルキルであり;
nは3、4、5もしくは6であり;
およびRは相互から独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルコキシカルボニル、アミノ、アジド、メルカプト、C1〜6アルキルチオ、ポリハロC1〜6アルキル、アリールもしくはHetであり;
WはアリールもしくはHetであり;
は水素;アリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
はアリール;Het;場合によりC1〜6アルキルで置換されていてもよいC3〜7シクロアルキル;または場合によりC3〜7シクロアルキル、アリールでもしくはHetで置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
基もしくは基の一部としてのアリールはフェニルもしくはナフチルであり、その各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジC1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1個のもしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよく;
基もしくは基の一部としてのHetは、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有しそして場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6
アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1〜6アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルコキシ、C3〜7シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−C1〜6アルキル−ピペラジニル、4−C1〜6アルキルカルボニル−ピペラジニルおよびモルホリニルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のもしくは完全に不飽和の複素環であり;ここで、モルホリニルおよびピペリジニル基は場合により1個のもしくは2個のC1〜6アルキル基で置換されていてもよい]
を有する化合物、そのN−オキシド、塩もしくは立体異性体。
【請求項2】
化合物が式(I−c)、(I−d)もしくは(I−e):
【化2】

を有する請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Wが全て場合によりC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルもしくはC1〜6アルコキシカルボニルから選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい;フェニル、ナフト−1−イル、ナフト−2−イル、ピロール−1−イル、3−ピリジル、ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−2−イル、6−オキソ−ピリダジン−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、チアゾール
−2−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、フラン−2−イル、チエン−3−イル、モルホリン−4−イルである請求項1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項4】
およびRが相互から独立して水素、ハロ、ニトロ、カルボキシル、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、tert−ブチル−カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、tert−ブチルチオ、トリフルオロメチルもしくはシアノである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項5】
(a)Rが−ORであり、ここで、RがC1〜6アルキルもしくは水素であるか;
(b)Rが−NHS(=O)であり、ここで、Rがメチル、シクロプロピルもしくはフェニルであるか;または
(c)Rが−NHS(=O)であり、ここで、Rが1−メチルシクロプロピルである
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項6】
N−オキシドもしくは塩以外の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
(a)請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩;および
(b)リトナビルもしくはその製薬学的に許容しうる塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項8】
担体および有効成分として請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物もしくは請求項7に記載の組み合わせの抗ウイルス的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項9】
薬剤として使用するための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物もしくは請求項7に記載の組み合わせ。
【請求項10】
HCV複製を阻害する薬剤の製造のための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物もしくは請求項7に記載の組み合わせの使用。
【請求項11】
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の有効量もしくは請求項7に記載の組み合わせの各成分の有効量を投与することを含んでなる、温血動物におけるHCV複製の阻害方法。
【請求項12】
(a)以下の反応スキームにおいて概説されるように大員環への環化と同時に、特にオレフィンメタセシス反応によって、CとCの間に二重結合を形成せしめることにより、式(I−i)の化合物である、CとCの間の結合が二重結合である式(I)の化合物を製造すること:
【化3】

ここで、上記および以下の反応スキームにおいてRは基
【化4】

を表す;
(b)式(I−j)の化合物におけるC7−C8二重結合の還元により、式(I−i)の化合物を大員環におけるC7とC8の間の結合が単結合である式(I)の化合物、すなわち、式(I−j):
【化5】

の化合物に転化すること;
(c)Gが基:
【化6】

を表す以下のスキームにおいて概説されるように、中間体(2a)とスルホニルアミン(2b)の間でアミド結合を形成せしめることにより、式(I−k−1)で表されるRが−NHSOを表す式(I)の化合物を製造すること、もしくは中間体(2a)とアルコール(2c)の間でエステル結合を形成せしめることにより、Rが−ORを表す式(I)の化合物、すなわち、化合物(I−k−2)を製造すること:
【化7】

(d)PGが窒素保護基を表す対応する窒素保護中間体(3a)から、(I−l)で表されるRが水素である式(I)の化合物を製造すること:
【化8】

(e)以下の反応スキームにおいて概説されるようにカルバメート形成試薬の存在下で中間体(4a)をアニリン(4b)と反応させること:
【化9】

(f)官能基変換反応により式(I)の化合物を相互に転化すること;または
(g)式(I)の化合物の遊離形態を酸もしくは塩基と反応させることにより塩形態を製造すること
を含んでなる請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の製造方法。

【公表番号】特表2009−502885(P2009−502885A)
【公表日】平成21年1月29日(2009.1.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−523378(P2008−523378)
【出願日】平成18年7月28日(2006.7.28)
【国際出願番号】PCT/EP2006/064816
【国際公開番号】WO2007/014922
【国際公開日】平成19年2月8日(2007.2.8)
【出願人】(504347371)テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】(508030109)
【Fターム(参考)】