説明

ＣＣＲ２受容体拮抗薬としてのメルカプトイミダゾール

本発明は、ＣＣＲ２受容体拮抗特性、特に抗炎症特性を有する式（Ｉ）
【化１】


で表される化合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＣＲ２受容体拮抗特性を有するメルカプトイミダゾール誘導体に関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含んで成る薬剤組成物にも関する。本発明は、また、前記化合物をＣＣＲ２受容体、特にＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化が介在する病気を予防または治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
雑草防除用１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸誘導体が特許文献１に開示されている。
【０００３】
イミダゾールカルボキシレートが睡眠薬として特許文献２に開示されている。
【０００４】
イミダゾール環がカルボキシル官能を有するベンズヒドリル−イミダゾール誘導体が特許文献３に開示されている。そのような化合物は農業および園芸において植物保護および生長調節で価値有る特性を有すると記述されている。
【０００５】
特許文献４はイミダゾール炭酸誘導体およびそれらを植物保護の目的で用いることに関する。
【０００６】
特許文献５および非特許文献１は１置換５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール誘導体の合成に関する。
【０００７】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼのビアリール阻害剤が特許文献６に記述されている。
【０００８】
効力のある生物学的活性を有するイミダゾール誘導体が非特許文献２に記述されている。
【０００９】
特許文献７はドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての２−メルカプト−１−（フェニルアルキル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸誘導体に関する。
【００１０】
特許文献８はドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤としての１−アラルキル−５−（ピペラジノメチル）−イミダゾール−２−チオールに関する。
【００１１】
特許文献９はイミダゾ［５，１−ｃ］（１，４）−ベンゾキサゼピンおよびそれらの製造に関する。
【００１２】
治療的に興味の持たれるフェニルエチルイミダゾール誘導体を製造する時に用いるに有用な置換２−メルカプト−イミダゾールが特許文献１０に記述されている。
【００１３】
特許文献１１、１２および１３はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としての縮合複素環系誘導体に関する。
【００１４】
特許文献１４は１−ベンジルイミダゾールをベンジルアミンとヒドロキシケトンとチオシアネートから生じさせることに関する。
【００１５】
特許文献１５、１６、１７および１８はアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を製造する時の中間体としてのイミダゾール誘導体に関する。
【００１６】
非特許文献３は効力のある生物学的活性を有するイミダゾール誘導体の合成に関する。
【００１７】
特許文献１９は免疫系の不全に関する病気の治療で用いるに有用な２−チオ置換イミダゾール誘導体に関する。
【００１８】
鎮静薬および鎮痛薬としてのイミダゾール誘導体が特許文献２０および２１に開示されている。
【００１９】
薬剤送達デバイスにおける徐放に適したモデル薬剤として１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノンを生じさせることが特許文献２２に記述されている。
【００２０】
単球遊走因子の阻害剤である置換ピロールが特許文献２３に提供されており、そして特許文献２４はＭＣＰ−１受容体拮抗薬としてのインドール誘導体に関する。
【００２１】
本発明の化合物は、構造の点、これらが薬学的活性を及ぼす点、これらが薬理学的活性および／または薬理学的効力を有する点で従来技術の化合物とは異なる。
【特許文献１】ＥＰ ０，２４０，０５０
【特許文献２】米国特許第３，３５４，１７３号
【特許文献３】米国特許第４，１８２，６２４号
【特許文献４】ＥＰ ０，０００，３７３
【特許文献５】ＷＯ ０１／１７９７４
【特許文献６】ＷＯ ００／７５１３５
【特許文献７】米国特許第４，７６２，８５０号
【特許文献８】ＥＰ ２９４，９７３
【特許文献９】ＤＥ ２，６１８，３７０
【特許文献１０】ＥＰ １４６，２２８
【特許文献１１】ＷＯ ０１／０９１２７
【特許文献１２】ＷＯ ０１／０９１２４
【特許文献１３】ＷＯ ９９／４１２４８
【特許文献１４】ＷＯ ００／０１６７４
【特許文献１５】ＷＯ ９２／１０１８２
【特許文献１６】ＷＯ ９２／１０１８６
【特許文献１７】ＷＯ ９２／１０１８８
【特許文献１８】ＥＰ ４３７，１０３
【特許文献１９】ＷＯ／０２／０６６４５８
【特許文献２０】ＦＲ １４８７３２６
【特許文献２１】ＦＲ ６７５１
【特許文献２２】ＷＯ ０１／０５４３０
【特許文献２３】ＷＯ ９９／４０９１３
【特許文献２４】ＷＯ ０１／５１４６６
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００２、６（５）、６７４−６７６
【非特許文献２】Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、１９８０、３０（７）、１０５１−１０５６
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２、１９（３）、５６１−５６６
【発明の開示】
【００２２】
本発明の１つの面は、式
【００２３】
【化１】

【００２４】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し、
Ｒ３は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
Ｒ４は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表すか、或は
Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、ここで、前記複素環は各々が場合により各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも一方が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルを表す場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣＨ２ＯＨを表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２を表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３が
【００２５】
【化２】

【００２６】
を表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、
を条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態に関する。
【００２７】
本発明は、また、薬剤として用いるに適したこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物にも関するが、但し
Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも一方が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨまたはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表し、Ｒ１がアリールを表しそしてｎが１の場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、
を条件とする。
【００２８】
従って、本発明は、また、薬剤として用いるに適した化合物にも関し、ここで、前記化合物は、式
【００２９】
【化３】

【００３０】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し、
Ｒ３は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
Ｒ４は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表すか、或は
Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、ここで、前記複素環は各々が場合により各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも一方が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨまたはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表し、Ｒ１がアリールを表しそしてｎが１の場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、
を条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
【００３１】
本発明の別の面は、ＣＣＲ２受容体の活性化が介在する病気を予防または治療、特に炎症性疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的でこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物を用いることにある。
【００３２】
従って、本発明は、また、ＣＣＲ２受容体の活性化が介在する病気を予防または治療、特に炎症性疾患を予防または治療するための薬剤の製造で化合物を用いることにも関し、ここで、前記化合物は式（Ｉ）
【００３３】
【化４】

【００３４】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し、
Ｒ３は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
Ｒ４は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表すか、或は
Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、ここで、前記複素環は各々が場合により各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも一方が水素以外であること、
を条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である。
【００３５】
本明細書の上または本明細書の以下でＣ１−４アルキルを基または基の一部として用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルを基または基の一部として用いる場合、これは炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり、Ｃ２−６アルケニルは、二重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を含有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものである。
【００３６】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。
【００３７】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロメチルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換メチル、特に１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどであると定義し、ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えばポリハロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される基であると定義する。ポリハロメチルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００３８】
Ｒ１の定義における用語「ヘテロアリール」は、これに複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを包含する。
【００３９】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き式（Ｉ）で表される化合物の置換基（例えばＲ１およびＲ６を参照）の定義で挙げたアリール、ヘテロアリールまたは複素環式環系は、特に明記しない限り、適宜環の炭素またはヘテロ原子のいずれかを通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。従って、例えば、ヘテロアリールがイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであり得る。
【００４０】
いずれかの成分の中にいずれかの変数（例えばＲ７ａ、Ｒ７ｂなど）が２回以上現われる場合、各定義は独立している。
【００４１】
置換基から環系の中に引かれた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示している。
【００４２】
治療用途の場合、式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが薬学的に受け入れられる塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば薬学的に受け入れられる化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が薬学的に受け入れられるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４３】
本明細書の上に挙げた如き薬学的に受け入れられる付加塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る無毒の治療的に活性のある酸付加塩形態を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで入手可能である。逆に、塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００４４】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の治療的に活性のある金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００４５】
用語「付加塩」は、また、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態も包含する。そのような形態の例は例えば水化物、アルコラートなどである。
【００４６】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応で形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。薬学的に受け入れられる対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂を用いて、その選択した対イオンを導入することができる。
【００４７】
本化合物のＮ−オキサイド形態は、これに１個または数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態のいくつかはキラリティーを持つ中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態で存在する可能性があることは理解されるであろう。
【００４９】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体化学的異性体形態の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物または第四級アミンの各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。従って、式（Ｉ）で表される化合物を例えば（Ｅ）として明記する場合、これはその化合物が（Ｚ）異性体を実質的に含有しないことを意味する。立体中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）は特にＲ形態もしくはＳ形態を持つ可能性があり、二価の環状（部分）飽和基が有する置換基はシス形態またはトランス形態のいずれかを持ち得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を持つ可能性がある。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは本分野の技術者に良く知られている。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００５０】
式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンおよびこれらの製造で用いる中間体のいくつかでは、絶対的立体化学形態を実験で確かめてはいない。そのような場合、実際の立体化学形態を更に言及しないで、最初に単離した立体異性体形態を「Ａ」と表示しそして２番目を「Ｂ」として表示する。しかしながら、前記「Ａ」および「Ｂ」立体異性体形態は、「Ａ」と「Ｂ」が鏡像異性体関係を有する場合、例えばこれらが示す旋光度で明らかに特徴づけ可能である。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的形態を測定することができるであろう。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物の場合、それらを更に分離することができ、それによって単離した個々の１番目の画分を実際の立体化学形態で更に言及しないで「Ａ１」および「Ｂ１」と表示しそして２番目を「Ａ２」および「Ｂ２」と表示する。
【００５１】
式（Ｉ）で表される化合物のいくつかはまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を前記式（Ｉ）の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば、式（Ｉ）に
【００５２】
【化５】

【００５３】
である互変異性体形態を包含させることを意図する。従って、本発明の化合物は式
【００５４】
【化６】

【００５５】
で表される化合物を包含する。
【００５６】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、これにまたそれらのＮ−オキサイド形態、それらの塩、それらの第四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体形態も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５７】
置換基がいろいろな定義、例えばＲ７ａまたはＲ７ｂなどのリストから各々独立して選択可能であることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも、化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせを意図する。
【００５８】
興味の持たれる化合物の１番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ） Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ｂ） Ｒ３が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
ｃ） Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
ｄ） Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成しており、そして
ｅ） Ｒ５が水素を表す。
【００５９】
興味の持たれる化合物の２番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ） 各Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、
ｂ） Ｒ３が水素、シアノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
ｃ） Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し、
ｄ） Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
ｅ） Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルを表し、
ｆ） Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、
ｇ） Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し、そして
ｈ） ｎが１、２また３である。
【００６０】
興味の持たれる化合物の３番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ） Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ｂ） 各Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、
ｃ） Ｒ３が水素、シアノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
ｄ） Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し、
ｅ） Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルを表し、
ｆ） Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、
ｇ） Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し、
ｈ） ｎが１、２または３であり、そして
ｉ） Ｒ５が水素を表す。
【００６１】
興味の持たれる化合物の４番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ） Ｒ１がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
ｂ） Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールを表し、
ｃ） 各Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し、
ｄ） Ｒ３が水素、シアノ、場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
ｅ） Ｒ４が水素の場合にはＲ３がシアノ、場合によりＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
ｆ） Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
ｇ） Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す場合にはＲ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルまたはヘテロアリールを表す。
【００６２】
興味の持たれる化合物の５番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ） Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、フェニル、または各々がハロから独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニル、特にＣ１−６アルキルを表し、
ｂ） ｎが１、２または３であり、特にｎが２であり、そして前記２個のＲ２置換基が３位と４位に位置し、
ｃ） 各Ｒ２が独立してハロまたはポリハロＣ１−６アルキル、特にハロを表し、
ｄ） Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８、特にＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６を表し、
ｅ） Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、特にＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６を表し、
ｆ） Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
ｇ） Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル、特にＣ１−６アルキルを表し、
ｈ） Ｒ７ａが水素またはＣ１−６アルキルを表しそしてＲ７ｂが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成しており、
ｉ） Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し、
ｊ） Ｒ５が水素を表す。
【００６３】
興味の持たれる化合物の６番目の群は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である：
ａ） Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、または各々がハロから独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニル、特にＣ１−６アルキルを表し、
ｂ） ｎが１、２または３であり、特にｎが２であり、そして前記２個のＲ２置換基が３位と４位に位置し、
ｃ） 各Ｒ２が独立してハロまたはポリハロＣ１−６アルキル、特にハロを表し、
ｄ） Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、またはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８、特にＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６を表し、
ｅ） Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、特にＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６を表し、
ｆ） Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキル、特にＣ１−６アルキルを表し、
ｇ） Ｒ７ａが水素またはＣ１−６アルキルを表しそしてＲ７ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはアミノを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成しており、
ｈ） Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し、そして
ｉ） Ｒ５が水素を表す。
【００６４】
興味の持たれる化合物の７番目の群は、Ｒ３とＲ４の両方が水素以外である式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６５】
興味の持たれる化合物の８番目の群は、Ｒ４が水素でありそしてＲ３が水素以外であり、特にＲ３がシアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表す式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６６】
興味の持たれる化合物の９番目の群は、Ｒ３が水素でありそしてＲ４が水素以外であり、特にＲ４がシアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６７】
興味の持たれる化合物の１０番目の群は、Ｒ４が水素の時にＲ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６以外である式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６８】
興味の持たれる化合物の１１番目の群は、Ｒ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００６９】
好適な化合物の群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、Ｒ３が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成しておりそしてＲ５が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７０】
好適な化合物の別の群は、各Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３が水素、シアノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表すか、Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表しそしてｎが１、２また３である式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７１】
好適な化合物のさらなる群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、各Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３が水素、シアノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し、ｎが１、２または３でありそしてＲ５が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７２】
より好適な化合物の群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、フェニル、または各々がハロから独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルを表し、ｎが１、２または３であり、各Ｒ２が独立してハロまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表すか、Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａが水素またはＣ１−６アルキルを表しそしてＲ７ｂが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表しそしてＲ５が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７３】
より好適な化合物の群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、または各々がハロから独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルを表し、ｎが１、２または３であり、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａが水素またはＣ１−６アルキルを表しそしてＲ７ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはアミノを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表しそしてＲ５が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７４】
更により好適な化合物の群は、Ｒ１がＣ１−６アルキルを表し、ｎが２であり、各Ｒ２が独立してハロを表し、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６を表し、Ｒ６がＣ１−６アルキルを表しそしてＲ５が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物で構成される群である。
【００７５】
最も好適な化合物は化合物番号３７、化合物番号３９および化合物番号４６である。
【００７６】
Ｒ３が水素以外、即ち前記Ｒ３がＲ３’で表されそしてＲ４が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］の調製は、一般に、式（ＩＩ）で表される中間体とＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３（蟻酸のメチルエステル）を適切な塩基、例えばＮａＯＣＨ３またはＮａＯＣ（ＣＨ３）３などの存在下で反応させた後に適切な酸、例えば塩酸（３６％）などおよびＫＳＣＮによる処理を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で行うことで実施可能である。
【００７７】
【化７】

【００７８】
式（ＩＩ）で表される立体異性体的に高純度の中間体を用いて出発した時には、前記反応の結果として式（Ｉ−ａ）で表される立体化学的に高純度の化合物が生じる。
【００７９】
前記式（ＩＩ）で表される中間体におけるＲ３’がＣＮを表す場合［この中間体を式（ＩＩ−ａ）で表す］、前記反応の結果として以下に示すように式（Ｉ−ａ−１）および（Ｉ−ａ−２）で表される化合物が生じ得る。
【００８０】
【化８】

【００８１】
Ｒ３とＲ４の両方が水素以外である、即ち前記Ｒ３とＲ４置換基がＲ３’とＲ４’で表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＯＣＨ３またはＮａＯＣ（ＣＨ３）３などの存在下で反応させた後に適切な酸、例えば塩酸（３６％）などおよびＫＳＣＮによる処理を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で行うことで実施可能である。
【００８２】
【化９】

【００８３】
前記反応をまた式（ＩＩＩ）で表される中間体の代わりにＲ４’−Ｃ（＝Ｏ）−ＣｌまたはＲ４’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を用いて実施することも可能である。
【００８４】
前記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される中間体におけるＲ３’およびＲ４’がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す場合［これらの中間体を式（ＩＩ−ｂ）および（ＩＩＩ−ｂ）で表す］、前記反応の結果として以下に示すように式（Ｉ−ｂ−１）および（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物が生じ得る。
【００８５】
【化１０】

【００８６】
Ｒ３がＲ３’を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］の調製は、また、式（ＩＶ）で表される中間体とＫＳＣＮを適切な酸、例えば塩酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることでも実施可能である。
【００８７】
【化１１】

【００８８】
Ｒ３とＲ４の両方がシアノでありそしてＲ５が水素である式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−３）で表す］の調製は、式（Ｖ）で表される中間体とＣｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃｌを適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えば塩化メチレンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８９】
【化１２】

【００９０】
Ｒ３’がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す式（Ｉ−ａ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−３）で表す］の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを表す式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体、例えばＮＨ３（または酢酸のアンモニウム塩）、ピロリジンなどを適切な溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９１】
【化１３】

【００９２】
Ｒ４’がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−４）で表す］の調製は、式（ＸＸ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体、例えばＮＨ３（または酢酸のアンモニウム塩）、ピロリジンなどを適切な溶媒、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９３】
【化１４】

【００９４】
Ｒ３’がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６’（ここで、Ｒ６’はＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表す）を表す式（Ｉ−ａ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−４）で表す］の調製は、式（ＶＩ）で表される中間体と式ＨＯ−Ｒ６’で表される適切なアルコールを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９５】
【化１５】

【００９６】
Ｒ４’がＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−５）で表す］の調製は、式（ＸＸ）で表される中間体と適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９７】
【化１６】

【００９８】
Ｒ３が水素でありそしてＲ４がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）で表す］の調製は、Ｗ２がＣ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｓなどを表す式（ＶＩＩＩ）で表される中間体とアルコラート塩基、例えばＮａＯＣ１−６アルキルなどを相当するアルコールであるＣ１−６アルキル−ＯＨの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９９】
【化１７】

【０１００】
更に、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで前記式（Ｉ）で表される化合物を調製することも可能である。
【０１０１】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１０２】
Ｒ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物と適切な還元剤、例えばＬｉＨＢＥｔ３などを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでＲ３’および／またはＲ４’がＣＨ２−ＯＨを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０３】
Ｒ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物と適切な塩基、例えばＮａＯＨなどを適切な溶媒、例えばＨ２Ｏ、テトラヒドロフランまたは適切なアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＲ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０４】
Ｒ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物と式ＮＨＲ７ａＲ７ｂで表される適切な塩基を適切な溶媒、例えばＨ２Ｏなどの存在下で反応させることでＲ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０５】
Ｒ３’またはＲ４’がシアノまたはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物とＮＨ４ＯＨを反応させることでＲ３’またはＲ４’がアミノカルボニルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０６】
Ｒ３’またはＲ４’がシアノを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物と硫化水素をＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの存在下の適切な溶媒、例えばピリジンなど中で反応させることでＲ３’またはＲ４’がＣ（＝Ｓ）ＮＲ７ａＲ７ｂを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０７】
Ｒ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物とクロロＣ１−６アルキル−マグネシウムを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で反応させることでＲ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０８】
Ｒ３’および／またはＲ４’がＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物と適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などを適切な溶媒、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＲ３’および／またはＲ４’がヒドロキシＣ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０９】
Ｒ３’およびＲ４’がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表す式（Ｉ−ｂ）で表される化合物と一水加ヒドラジンを適切な溶媒、例えばＨ２Ｏなど中で反応させることでＲ３’とＲ４’が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価の基を形成している式（Ｉ−ｂ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１１０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有し得る。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロ（ｃｏｕｎｔｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）などの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いて物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで、鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【０１１１】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を包含する。
【０１１２】
そのような中間体および出発材料の中の数種は公知の化合物であり、商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【０１１３】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体とＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を導入する作用剤、例えば蟻酸または蟻酸ｎ−ブチルなどを適切な溶媒、例えばキシレンなど中で反応させることで実施可能である。
【０１１４】
【化１８】

【０１１５】
式（ＩＸ）で表される立体化学的に高純度の中間体を用いて出発すると、前記反応の結果として式（ＩＩ）で表される立体化学的に高純度の中間体がもたらされ得る。
【０１１６】
式（ＩＸ）で表される中間体の調製は、式（Ｘ）で表される中間体とＷ３が適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばブロモなどを表す式（ＸＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下および適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１７】
【化１９】

【０１１８】
式（Ｘ）で表される立体化学的に高純度の中間体を用いて出発すると、前記反応の結果として式（ＩＸ）で表される立体化学的に高純度の中間体がもたらされ得る。
【０１１９】
Ｒ５が水素を表す式（Ｘ）で表される中間体［本明細書では式（Ｘ−ａ）で表される中間体と呼ぶ］の調製は、式（ＸＩＩ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばＨ２など、適切な触媒、例えばラネーニッケルなど、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液など、および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で適切な塩基、例えばＮＨ３などを存在させて受けさせることで実施可能である。別法として、前記反応をまたＺｎおよび適切な酸、例えば酢酸などの存在下で実施することも可能である。
【０１２０】
【化２０】

【０１２１】
式（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体とＮＨ２−ＯＨを適切な塩基、例えばＮａＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２２】
【化２１】

【０１２３】
この上に記述した方法の代替として、式（Ｘ）で表される中間体の調製を、また、式（ＸＩＶ）で表されるアジド誘導体とトリフェニルホスフィンを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびＨ２Ｏなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【０１２４】
【化２２】

【０１２５】
式（Ｘ）で表される中間体の調製を、また、式（ＸＩＶ）で表される中間体に接触水添をＨ２、適切な触媒、例えばＰｔ／Ｃ（５％）などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施することも可能である。
【０１２６】
式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体とホスホラジド酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｉｃ ａｃｉｄ）のジフェニルエステルを２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンおよび適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２７】
【化２３】

【０１２８】
Ｒ１がＣ１−６アルキルでありそしてＲ５が水素である式（ＸＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＶ−ａ）で表す］の調製は、Ｒ１が水素を表す式（ＸＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩＩＩ−ａ）で表す］を（Ｃ１−６アルキル）２Ｚｎ、Ｎ，Ｎ’−１，２ーシクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロ］メタンスルホンアミド、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）４およびトルエンと反応させることで実施可能である。
【０１２９】
【化２４】

【０１３０】
式（ＩＶ）で表される中間体の調製は、式（Ｘ）で表される中間体とＷ４が適切な脱離基、例えばハロゲン、例えばクロロなどを表す式（ＸＶＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３１】
【化２５】

【０１３２】
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩＩ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１３３】
【化２６】

【０１３４】
式（ＸＶＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体と２，３−ジアミノ−２−ブテンジニトリルをＰ２Ｏ５（無水燐）および適切な溶媒の存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３５】
【化２７】

【０１３６】
Ｗ１がクロロを表す式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩ−ａ）で表す］の調製は、Ｒ３’がＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表す式（Ｉ−ａ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−５）で表す］をＳＯＣｌ２と反応させることで実施可能である。
【０１３７】
【化２８】

【０１３８】
Ｗ１がクロロを表す式（ＸＸ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸ−ａ）で表す］の調製は、式（Ｉ−ｂ−２）で表される化合物をＳＯＣｌ２と反応させることで実施可能である。
【０１３９】
【化２９】

【０１４０】
式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＩＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４１】
【化３０】

【０１４２】
式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（Ｘ）で表される中間体を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンと反応させることで実施可能である。
【０１４３】
【化３１】

【０１４４】
前記式（Ｉ）で表される化合物はＣＣＲ２受容体拮抗特性を示す。
【０１４５】
Ｃ−Ｃケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびこれのリガンドである単球遊走（走化性）因子（ＭＣＰ−１；新しいケモカイン命名ではまたＣＣＬ２とも呼ばれる）は急性および慢性両方の炎症過程に関係していると認識されている。
【０１４６】
ケモカイン（「走化性サイトカイン」の短縮形）が白血球輸送の最も重要な調節剤である。そのような生物学的役割は７回膜貫通型ドメイン受容体（これらはヘテロ二量体性Ｇ蛋白質と共役する）との相互作用（標的細胞上で）によって果たされる。ケモカインはアミノ末端近くの２個の保存システイン残基（Ｃで表される）の間にアミノ酸（Ｘで表される）が存在するか否かに応じて主に２ファミリー（Ｃ−ＣまたはＣ−Ｘ−Ｃファミリー）に分類分けされる。Ｃ−Ｃファミリーのケモカインは一般に単球、マクロファージ、Ｔ細胞およびＮＫ細胞を誘引する。
【０１４７】
ＣＣＲ２受容体を通して作用するケモカインはこの上に示したようにＭＣＰ−１である。従って、ＣＣＲ２受容体はまた遊走因子受容体としても知られる。ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３はまた少なくともある程度ではあるがそのような受容体を通しても作用し得る。
【０１４８】
ＣＣＲ２受容体およびＭＣＰ−１はいろいろな炎症性疾患の病態生理である役割を果たすと認識されている。従って、ＣＣＲ２受容体を阻害するＣＣＲ２受容体拮抗薬は炎症状態、例えば関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、サルコイドーシス、脈管炎、肝炎、脳の炎症状態、例えばアルツハイマー病、再狭窄、肺胞炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型超過敏反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎などを防除する薬剤として効力を有する。ＣＣＲ２受容体拮抗薬はまた自己免疫病、例えば糖尿病または移植拒絶、卒中、再潅流障害、虚血および心筋梗塞の治療で用いるにも有用であり得る。
【０１４９】
本発明の化合物はまたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）が単球およびリンパ球に入り込まないようにすることでエイズ（後天性免疫不全症候群）の治療でも治療的役割を果たすことで、本発明の化合物をそのような目的で用いることも可能である。
【０１５０】
ＣＣＲ２受容体は２種類のアイソフォーム、即ちＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ受容体として存在する。
【０１５１】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は、ＣＣＲ２受容体拮抗活性、特にＣＣＲ２Ｂ受容体拮抗活性を有することから、ＣＣＲ２受容体、特にＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化が介在する疾患または状態の治療または予防で用いるに有用である。ＣＣＲ２受容体の活性化に関係した疾患または状態には、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、肺線維症、サルコイドーシス、脈管炎、肝炎、脳の炎症状態、例えばアルツハイマー病、再狭窄、肺胞炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、乾癬、皮膚の遅延型超過敏反応、炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ブドウ膜炎、自己免疫病（糖尿病、移植拒絶）、卒中、再潅流障害、虚血、心筋梗塞が含まれる。前記式（Ｉ）で表される化合物は、特に、炎症性疾患および自己免疫病、特に関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療または予防で用いるに有用である。
【０１５２】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態は、上述した薬理学的特性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。本化合物は、特に、ＣＣＲ２受容体、特にＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化が介在する病気を治療または予防するための薬剤の製造で使用可能である。より詳細には、本発明の化合物は、炎症性疾患、特に関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療または予防するための薬剤の製造で使用可能である。
【０１５３】
前記式（Ｉ）で表される化合物の有用性を鑑み、ＣＣＲ２受容体の活性化が介在、特にＣＣＲ２Ｂ受容体が介在する病気に苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）を治療する方法またはそれに苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）を予防する方法を提供する。前記方法は、式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンまたは可能な立体異性体形態を有効量で温血動物（ヒトを包含）に投与することを含んで成る。
【０１５４】
式（Ｉ）で表される本化合物がＣＣＲ２受容体を阻害するとＭＣＰ−１が有する通常の機能が抑制される。従って、本化合物はまたＭＣＰ−１阻害剤としても記述可能であり、従って、ＭＣＰ−１が介在する病気を予防または治療する目的で使用可能である。
【０１５５】
本発明は、また、ＣＣＲ２受容体、特にＣＣＲ２Ｂ受容体の活性化が介在する病気を予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体または希釈剤を含有して成る。
【０１５６】
本発明の化合物は投与の目的でいろいろな薬剤形態に調合可能である。適切な組成物として全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の薬剤組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により付加塩の形態で活性材料として薬学的に受け入れられる担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本薬剤組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の薬剤媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用調剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態に相当し、この場合には明らかに固体状の薬剤担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変換することを意図する固体形態の調剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１５７】
本発明の化合物をまた吸入または通気によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および調剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または通気によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を送達する目的で開発された如何なる装置も本化合物の投与に適切である。
【０１５８】
本発明の化合物をまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なる系も本化合物の投与で用いるに適する。
【０１５９】
上述した薬剤組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される薬剤担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の活性材料を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離した物（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）である。
【０１６０】
投与の正確な用量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１６１】
前記式（Ｉ）で表される化合物をまた他の通常の抗炎症薬または免疫抑制薬、例えばステロイド、シクロオキシゲネーゼ−２−阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、ジクロフェナクカリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ジクロフェナックナトリウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ）、ケトロラックトロメタモール（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェンアシッド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ ａｃｉｄ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミックアシッド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ニフルミニックアシッド（ｎｉｆｌｕｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、フェニルブタゾン（ｆｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ベクロメタソンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｕｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベクラメタソン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、レフルノミド（ｒｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ＣＰＨ ８２、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、抗リンパ球性免疫グロブリン、抗胸腺細胞免疫グロブリン、アザチオプリン、サイクロスポリン、タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）物質、アスコマイシン（ａｓｃｏｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）−ＣＤ３などと組み合わせて用いてもよい。
【０１６２】
このように、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と他の抗炎症薬または免疫抑制薬の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いてもよい。本発明は、また、ＣＣＲ２受容体の活性化が介在、特にＣＣＲ２Ｂ受容体が介在する病気を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）で表される化合物と（ｂ）別の抗炎性もしくは免疫抑制性化合物を含有させた製品にも関する。そのような製品に入れるいろいろな薬剤を薬学的に受け入れられる担体と一緒に単一の調剤として組み合わせてもよい。別法として、そのような製品には、例えば式（Ｉ）で表される化合物を含有する適切な組成物が入る容器と別の抗炎症性もしくは免疫抑制性化合物を含有する組成物が入る別の容器を含んで成るキットが含まれ得る。そのような製品は、医者が治療を受けさせるべき患者の診断を基にして各成分の適切な量およびそれを投与する順および時期を選択することができると言った利点を持ち得る。
【実施例】
【０１６３】
以下の実施例は本発明を説明することを意図したものである。
実験部分
本明細書では以降「ＤＩＰＥ」をジイソプロピルエーテルとして定義し、「ＤＭＡ」をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとして定義し、「ＤＭＦ」をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義し、そして「ＴＨＦ」をテトラヒドロフランとして定義し、「ＳＯＣｌ２」は塩化チオニルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４」はテトラキス（イソプロパノラト）チタンを意味し、「Ｐ（Ｐｈ）３」はトリフェニル−ホスフィンを意味し、そして「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味する。
Ａ． 中間体化合物の調製
実施例Ａ１
ａ． 中間体１の調製
【０１６４】
【化３２】

【０１６５】
１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノン（０．０４４１モル）をメタノールｐ．ａ．（２００ｍｌ）に入れて氷浴上で撹拌した。ＮａＯＡｃ（０．０８８３モル）を加え後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０５７４モル）を加えた。この反応混合物を０℃で９０分間そして室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌した後、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させ、次にトルエンと一緒に蒸発させた（２ｘ）。収穫：中間体１。
ｂ． 中間体２の調製
【０１６６】
【化３３】

【０１６７】
中間体１（０．０４４モル）をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ）（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１４℃でラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（２当量、気体）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせた後、トルエンを用いた共蒸発を２回受けさせた。その残留物を２−プロパノール（７５ｍｌ）に溶解させた後、ＨＣｌ／２−プロパノール（２５ｍｌ、６Ｎ）を用いて塩酸塩（１：１）に変化させた。溶媒を蒸発させた後、その沈澱物（塩）をＤＩＰＥ（１００ｍｌ）に入れて撹拌し、濾別し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体２を９．６７ｇ（８５．３％）。
ｃ． 中間体３の調製
【０１６８】
【化３４】

【０１６９】
中間体２（０．３７３モル）と２−ブロモ酢酸メチルエステル（０．０４５モル）をＤＭＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２流下で撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（０．１１２モル）を添加して、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。追加的２−ブロモ酢酸メチルエステル（１．２５ｍｌ）を加えた後の混合物を室温で６８時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、ＤＭＦで洗浄した。その沈澱物／ＤＭＦ混合物を濾過し、その濾液をＥｔ２Ｏ（６００ｍｌ）で処理した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌで３回）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させ、次にトルエンと一緒に２回蒸発させた。収量：中間体３を１０．９４ｇ。
ｄ． 中間体４の調製
【０１７０】
【化３５】

【０１７１】
中間体３（０．０３７２モル）を蟻酸（３．７５ｍｌ）とキシレンｐ．ａ．（１１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら６時間還流させた後、この反応混合物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで２回、飽和ＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体４を１１．３ｇ。
実施例Ａ２
ａ． 中間体５の調製
【０１７２】
【化３６】

【０１７３】
シクロプロピル（３，４−ジクロロフェニル）メタノンオキシム（０．１６モル）とＺｎ（７５ｇ）を酢酸（７５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した後、その反応混合物をセライトの上に置いて濾過し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌することで溶解させた後、その溶液をＮａ２ＣＯ３で処理しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに入れて溶解させた後、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に変化させた。その沈澱物を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。収量：中間体５を２６．８ｇ。
ｂ． 中間体６と７の調製
【０１７４】
【化３７】

【０１７５】
（３，４−ジクロロフェニル）フェニルメタノンオキシム（０．１３２モル）とＺｎ（７０ｇ）を酢酸（７００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した後、その反応混合物をジカライトの上に置いて濾過し（Ｚｎを除去する目的）、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨ２Ｏ（±１５０ｍｌ）に溶解させた後、酢酸塩（１：１）に変化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：中間体６を３１ｇ。その濾液をＮａ２ＣＯ３で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに溶解させた後、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に変化させた。その沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：中間体７を５ｇ。
実施例Ａ３
中間体８の調製
【０１７６】
【化３８】

【０１７７】
３，４−ジクロロ−α−エチルベンゼンメタンアミン（０．００９８モル）と２−クロロ−３−オキソ−酪酸メチルエステル（０．０１６６モル）をＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に入れて室温で１８時間撹拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）の中に注ぎ出して、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で抽出した。そのエーテル層をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で３回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収穫：中間体８。
実施例Ａ４
ａ． 中間体９の調製
【０１７８】
【化３９】

【０１７９】
Ｎ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド］（１Ｒ−トランス）（０．１８９ｇ）とＴｉ（ｉＰｒＯ）４（０．０３０モル）をトルエンに入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせ、それをＡｒ流下に置いた後、４０℃で２０分間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却した後、Ｅｔ２Ｚｎ（０．０３モル）を滴下した。２０分後、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（０．０２５０モル）をトルエンに入れて滴下した後、その反応混合物を０℃になるまで温めた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、２ＮのＨＣｌで反応を消滅させた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体９を５．１ｇ（Ｓ−異性体）。
ｂ． 中間体１０の調製
【０１８０】
【化４０】

【０１８１】
中間体９（０．０２５モル）とホスホラジド酸ジフェニルエステル（０．０３０モル）をトルエン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０３０モル）を加えた後の反応混合物を０℃で２時間に続いて室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水とトルエンで希釈した。その有機層を分離し、水で１回そして５％のＨＣｌで１回洗浄した後、溶媒を蒸発させた。収穫：中間体１０（Ｒ−異性体）。
ｃ． 中間体１１の調製
【０１８２】
【化４１】

【０１８３】
中間体１０（０．０２５モル）とＰ（Ｐｈ）３（０．０２７モル）をＴＨＦ（７０ｍｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を１０％のＨＣｌで処理した。その酸性層をＤＩＰＥで洗浄した後、アルカリにし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１１を１．１ｇ（Ｒ−異性体）。
ｄ． 中間体１２の調製
【０１８４】
【化４２】

【０１８５】
中間体１１（０．０１１６モル）をＥｔ３Ｎ（０．０１３モル）とＤＭＦ ｐ．ａ．（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上で撹拌した。クロロアセトニトリル（０．０１２８モル）をＤＭＦ ｐ．ａ．（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。更にクロロアセトニトリルを次の６８時間の間に３回添加することで最終的に反応を完了させた。その沈澱物を濾別した。その濾液をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）の中に注ぎ出した後、Ｈ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３（１０％、１００ｍｌ）そしてＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９９：１）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体１２を２．３ｇ（８１．６％）。
ｅ． 中間体１３の調製
【０１８６】
【化４３】

【０１８７】
中間体１２（０．００９４６モル）と蟻酸ｎ−ブチル（１５ｍｌ）の混合物を撹拌しながら４日間還流させた。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体１３を２．６８ｇ。
実施例Ａ５
中間体１４の調製
【０１８８】
【化４４】

【０１８９】
化合物２２（Ｂ１４に従って調製）（０．０１０７モル）をＳＯＣｌ２（２０ｍｌ）で処理した後、この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。余分なＳＯＣｌ２を蒸発させた後、その残留物にトルエンを用いた共蒸発を２回受けさせた（２ｘ３０ｍｌ）。収穫：中間体１４。
実施例Ａ６
ａ． 中間体１５の調製
【０１９０】
【化４５】

【０１９１】
１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（０．０２７８モル）と２，３−ジアミノ−２−ブテンジニトリル（０．０２７８モル）の混合物をＥｔＯＨ（ｐ．ａ．）（７５ｍｌ）に入れてＮ２雰囲気下で撹拌した後、Ｐ２Ｏ４（無水燐）（０．０１０６モル）を分割して加え、この反応混合物を２時間撹拌した後、一晩放置した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＥｔＯＨ、ＤＩＰＥそしてＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥させた。収量：中間体１５を２．８５ｇ（３６．７％）。
ｂ． 中間体１６の調製
【０１９２】
【化４６】

【０１９３】
中間体１５（０．０１モル）をＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）とＴＨＦ ｐ．ａ．（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（０．０１３モル）を分割して加えた後、この反応混合物を２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２７５ｍｌ）で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９９．５／０．５）に入れて撹拌した後、沈澱物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２そしてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、４５℃）させた。収量：中間体１６を０．８６ｇ。
実施例Ａ７
ａ． 中間体１７の調製
【０１９４】
【化４７】

【０１９５】
３，４−ジクロロ−α−エチルベンゼンメタンアミン（０．０４モル）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に２回蒸発させた。収穫：中間体１７。
ｂ． 中間体１８の調製
【０１９６】
【化４８】

【０１９７】
中間体１７（０．０３５モル）と２−［（フェニルメチル）チオ］−５（４Ｈ）−チアゾロン（０．０３５モル）をトルエンｐ．ａ．（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を６０℃で２．５時間撹拌し、室温で一晩撹拌した後、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過することで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを５０／５０）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、次にＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させた。収量：中間体１８を５．９ｇ。
実施例Ａ８
ａ． 中間体１９の調製
【０１９８】
【化４９】

【０１９９】
中間体１１（Ａ４．ｃに従って調製）（０．００５４モル）とブロモ酢酸メチルエステル（０．００５５モル）とＥｔ３Ｎ（０．００６モル）をＤＭＦ（適量）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、水の中に注ぎ出した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中に１９を１．３ｇ（Ｒ−異性体）。
ｂ． 中間体２０の調製
【０２００】
【化５０】

【０２０１】
中間体１９（０．００５４モル）を蟻酸（３ｍｌ）とキシレン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。この反応混合物を冷却し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２０を１．３ｇ（Ｒ−異性体）。
実施例Ａ９
ａ． 中間体２１の調製
【０２０２】
【化５１】

【０２０３】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロパノン（０．３４５モル）をエタノールｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＮａ２ＣＯ３（０．５２モルの一部）を水（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、Ｎａ２ＣＯ３の残りを加え、そして激しく撹拌しながら塩酸ヒドロキシルアミン（０．３４５モル）を分割して加えた。この反応混合物を還流温度に加熱した後、追加的水（７５ｍｌ）を加え（無機材料の溶解を向上させる目的）た後、その結果として得た混合物を撹拌しながら６時間還流させた。追加的塩酸ヒドロキシルアミン（２．４ｇ）を加えた後の混合物を更に１８時間還流させた。再び追加的塩酸ヒドロキシルアミン（３ｇ）を加えた後の反応混合物を２４時間還流させそして室温で２日間撹拌した。固体を濾別し、エタノール／水（１／１）で洗浄した後、５６℃で乾燥（真空、空気流）させた。収量：中間体２１を７１．８ｇ（９５．４％）。
ｂ． 中間体２２の調製
【０２０４】
【化５２】

【０２０５】
中間体２１（０．３モル）をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（７Ｎ）（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１４℃でラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いてチオフェン溶液（６ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（２当量）の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせた後、トルエンを用いた共蒸発を２回受けさせた。その残留物を沸騰している２−プロパノール（２５０ｍｌ）に入れて撹拌した後、その混合物を熱濾別した。その濾液を室温に到達させた後、激しく撹拌しながらＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ、１５０ｍｌ）をゆっくり加えた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、次に濾別し、洗浄した後、６０℃で乾燥（真空）させた。収量：塩酸塩として単離した中間体２２を５３ｇ（７３．４％）。
ｃ． 中間体２３の調製
【０２０６】
【化５３】

【０２０７】
モレキュラーシーブで乾燥させておいたＤＭＦ ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に中間体２２（０．０７４８モル）とクロロ酢酸メチルエステル（０．０８モル）を入れることで生じさせた溶液をＮ２下室温で撹拌しながらこれにＥｔ３Ｎ（０．２２４モル）をゆっくり加えた後、この反応混合物を室温で２０時間撹拌しそして追加的クロロ酢酸メチルエステル（３．３ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で更に２０時間撹拌した後、再び追加的クロロ酢酸メチルエステル（２ｍｌ）を加えた。その結果として得た混合物を２４時間撹拌した後、固体を濾別してＤＭＦで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ（８００ｍｌ）を加えた後の混合物を水（５００ｍｌ）で３回洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させ、次にトルエンと一緒に蒸発させた。残存する油（２３．４ｇ）をシリカゲルの上に置いて濾過した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させ、最後にトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体２３を２０．６ｇ（９９．７％）。
ｄ． 中間体２４の調製
【０２０８】
【化５４】

【０２０９】
蟻酸（７．５ｍｌ）と中間体２３（０．０７４６モル）をキシレンｐ．ａ．（２２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液（２相）を撹拌しながら４時間還流させた後、この反応混合物を室温に到達させた。この混合物を水で２回（２ｘ２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍｌ）そして飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で洗浄した後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾別した。最後に溶媒を蒸発させた。収量：中間体２４を２１．３ｇ（９３．９％）。
実施例Ａ１０
ａ． 中間体２５の調製
【０２１０】
【化５５】

【０２１１】
Ｎ，Ｎ’−（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−シクロヘキサンジイルビス［１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．０６０ｇ）とＴｉ（ｉＰｒＯ）４（８．５ｇ）をトルエンに入れることで生じさせた混合物に脱気を受けさせ、それをＡｒ流下に置いた後、４０℃で２０分間撹拌した。この混合物を−７８℃に冷却した後、ジエチル亜鉛（適量）を滴下した。２０分後、３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（０．０２５モル）をトルエン（適量）に入れて滴下し、その反応混合物を０℃になるまで温めた後、室温で一晩撹拌し、２ＮのＨＣｌで反応を消滅させた後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２５（Ｒ）を５ｇ。
ｂ． 中間体２６の調製
【０２１２】
【化５６】

【０２１３】
中間体２５（０．１２７モル）とホスホラジド酸ジフェニルエステル（０．１５３モル）をトルエン（適量）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１５３モル）を滴下し、その反応混合物を０℃で１時間に続いて室温で２時間そして次に５０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、水、０．５ＭのＨＣｌそして水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５．５／０．５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２６、Ｓ−（−）を２３．５ｇ。
ｃ． 中間体２７の調製
【０２１４】
【化５７】

【０２１５】
中間体２６（０．１２２モル）をメタノール（適量）に入れることで生じさせた混合物に水添を５０℃で５％Ｐｔ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２の吸収が起こった後、前記触媒を濾別して、その濾液に蒸発を受けさせた。収穫：中間体２７。
ｄ． 中間体２８の調製
【０２１６】
【化５８】

【０２１７】
中間体２７（０．０５０モル）とブロモ酢酸メチル（０．０６０モル）とＥｔ３Ｎ（１５ｍｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。更にブロモ酢酸メチルを加えて、その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水の中に注ぎ出した。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２８を１２ｇ。
ｅ． 中間体２９の調製
【０２１８】
【化５９】

【０２１９】
中間体２８（０．０５モル）を蟻酸（１００ｍｌ）とキシレン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４８時間還流させた。この反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ出した後、トルエンで抽出した。その有機層を分離して水で洗浄し、ＮａＨＣＯ３で処理し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２９を１３．２ｇ。
実施例Ａ１１
ａ． 中間体３０の調製
【０２２０】
【化６０】

【０２２１】
３，４−ジクロロ−α，α−ジメチル−ベンゼンメタンアミン（０．０３２モル）をブロモ酢酸メチル（６ｍｌ）とＤＭＦ（５０ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩反応させ、変換がある程度起こった後、その反応混合物を４５℃に６時間加熱した。この混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で５回洗浄した後、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。収穫：中間体３０。
ｂ． 中間体３１の調製
【０２２２】
【化６１】

【０２２３】
中間体３０（残留物）を蟻酸（５０ｍｌ）とキシレン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１８時間還流させた後、この反応混合物を冷却して、水とトルエンの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。この高純度ではない残留物を高性能液クロで精製した。高純度生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体３１を２．１ｇ。
Ｂ． 式（Ｉ）で表される最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ． 化合物１の製造
【０２２４】
【化６２】

【０２２５】
中間体４（Ａ１．ｄに従って調製）（０．０１７７モル）と蟻酸メチルエステル（０．０５ｇ）とＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（３０ｍｌ）の溶液をＮ２流下で撹拌した後、ＮａＯＭｅ（インサイチュで調製、以下の注を参照）（０．０１８５モル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）に入れて撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。その水層を分離して、これにＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に続いてＨＣｌ（３６％、ｐ．ａ．）（４．２ｍｌ）を加えた。ＫＳＣＮ（０．０３モル）を加えた後、その結果として生じた溶液を５０℃で６時間に続いて室温で２０時間、８０℃で３時間撹拌し、そして最後に室温で一晩撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／２）で洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：化合物１を４．２５ｇ。
注：ＮａＯＭｅをＮａＨ（０．７４ｇ、鉱油中６０％）とＭｅＯＨ（０．７４ｍｌ）を用いてＴＨＦ（１５ｍｌ、ｐ．ａ．、乾燥）中でインサイチュ生成させた。
ｂ． 化合物２の製造
【０２２６】
【化６３】

【０２２７】
【化６４】

【０２２８】
（Ａ１．ｄに従って調製）（０．０２モル）と蟻酸メチルエステル（０．０６モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（０．０２５モル）を加え、そしてその反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏ（±１００ｍｌ）に入れて１５分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。その水相を分離した後、ＨＣｌ（濃）（０．０６モル）を加えた。ＣＨ３ＯＨ（±１００ｍｌ）を加えた後にＫＳＣＮ（０．０３モル）を加えて、この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、ヘキサンに入れて撹拌した。沈澱物を濾別した後、乾燥させた。収量：化合物２を６．４ｇ。
実施例Ｂ２
ａ． 化合物３の製造
【０２２９】
【化６５】

【０２３０】
中間体４（Ａ１．ｄに従って調製）（０．０１７４モル）とエタン二酸ジメチルエステル（０．０３モル）とＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（３０ｍｌ）の溶液を撹拌した後、ＮａＯＭｅ（インサイチュで調製、以下の注を参照）（０．０１８５モル）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に入れて撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。その水層を分離して、これにＭｅＯＨ（３５ｍｌ）に続いてＨＣｌ（３６％、ｐ．ａ．）（４．２ｍｌ）を加えた。ＫＳＣＮ（０．０３モル）を加えた後、その結果として生じた溶液を５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を室温に到達させた後、追加的Ｈ２Ｏを加え、そしてその混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８．５／１．５）で精製した。最も純度の高い生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＦｌａｓｈ Ｔｕｂｅｓ使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦを９５／５）で更に精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物を濾別して、乾燥させた。収量：化合物３を０．０１８６ｇ。
注：ＮａＯＭｅをＮａＨ（０．７４ｇ、鉱油中６０％）とＭｅＯＨ（０．７４ｍｌ）を用いてＴＨＦ（１５ｍｌ、ｐ．ａ．、乾燥）中でインサイチュ生成させた。
ｂ． 化合物４の製造
【０２３１】
【化６６】

【０２３２】
【化６７】

【０２３３】
（Ａ１．ｄに従って調製）（０．０２モル）とエタン二酸ジメチルエステル（０．０４モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した後、２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（０．０２５モル）を一度に加えて、この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。追加的２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．０２５モル）を６０℃で分割して加えた後の反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。再び、追加的２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．００５モル）を６０℃で加えた後の混合物を更に６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。その水層を分離した後、ＨＣｌ（濃）（５ｍｌ）を加えた。固体が沈澱し、ＣＨ３ＯＨを添加（溶液が透明になるまで）した後、ＫＳＣＮ（０．０３モル）を加えて、その反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。有機溶媒（ＣＨ３ＯＨ）を蒸発させた後、その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いて濾過することで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させ、濾別した後、乾燥させた。収量：化合物４を２ｇ。
ｃ． 化合物５の製造
【０２３４】
【化６８】

【０２３５】
ＮａＨ（６０％）（０．６ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に中間体１３（Ａ４．ｅに従って調製）（０．０１３６モル）を加えた後、エタン二酸ジメチルエステル（０．０１５２モル）を加えて、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏの中に注ぎ出した後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、酸性にした後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）そしてＨＣｌ（５ｍｌ、１Ｎ）で処理した。ＫＳＣＮ（１ｇ）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を加えた後の反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物５を０．７００ｇ。
ｄ． 化合物３７と６８の製造
【０２３６】
【化６９】

【０２３７】
【化７０】

【０２３８】
（０．０６１８モル）とエタン二酸ジメチルエステル（０．１１モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．モレキュラーシーブで乾燥）（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で撹拌した後、２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（０．０６６モル）を加えて、この反応混合物を室温で１８時間そして更に２４時間撹拌した。最後に、この混合物を６０℃で４時間撹拌した。追加的２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（４ｇ）および追加的エタン二酸ジメチルエステル（６ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。その水層を分離した後、ＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）、ＫＳＣＮ（１０ｇ）およびＨＣｌ（３６％、ｐ．ａ．）（適量）を加えた後の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒をある程度蒸発させた後、その濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（５ｇ）をシリカゲルの上に置いて濾過することで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をヘキサン下で磨り潰し、濾別し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物３７を５．２ｇ。副生成物が入っている画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、ヘキサン／ＤＩＰＥと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンに入れて撹拌し、その結果として生じた沈澱物を濾別し、ヘキサンで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物６８を０．２８ｇ。
実施例Ｂ３
化合物６の製造
【０２３９】
【化７１】

【０２４０】
中間体８（Ａ３に従って調製）（０．００７９モル）とＫＳＣＮ（０．０３１モル）をＨＣｌ（１Ｎ）（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に入れて８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏの中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を初期体積の５０パーセント未満になるまで蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６を０．３ｇ。
実施例Ｂ４
化合物７と８の製造
【０２４１】
【化７２】

【０２４２】
中間体１３（Ａ４．ｅに従って調製）（０．００９４モル）と蟻酸メチルエステル（０．０２７モル）とＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１５ｍｌ）の溶液をＮ２流下で撹拌した。ＮａＯＭｅ（インサイチュで調製、注を参照）（０．０１モル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に溶解させた後、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。その水層を分離して、これにＭｅＯＨ（１５ｍｌ）を加えた。次に、ＨＣｌ（３６％、ｐ．ａ．）（２．２５ｍｌ）を加えた。ＫＳＣＮ（１．５２ｇ）を加えた後の反応混合物を５０℃で５時間、室温で１６時間撹拌した後、５時間還流させた。次に、これを室温になるまで冷却した。その液体層を傾斜法で取り出した。その油状層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）に溶解させた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。画分１の収量：化合物７を０．０６５ｇ、および画分２の収量：化合物８を０．０６３ｇ。注：ＮａＯＭｅをＮａＨ（０．４ｇ、鉱油中６０％）とＭｅＯＨ（０．４ｍｌ）を用いてＴＨＦ（１０ｍｌ、ｐ．ａ．、乾燥）中でインサイチュ生成させた。
実施例Ｂ５
ａ． 化合物９の製造
【０２４３】
【化７３】

【０２４４】
中間体１４（Ａ５に従って調製）（０．００１５８モル）と酢酸アンモニウム塩（０．００６４９モル）の混合物をアセトン（適量）に入れて室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、その水層に蒸発を初期体積の５０パーセント未満になるまで受けさせた。その結果として得た濃縮液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物９を０．２７ｇ。
ｂ． 化合物１０の製造
【０２４５】
【化７４】

【０２４６】
ＮＨ３（１ｍｌ）を撹拌しながら、これに、３−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）プロピル］−２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロライド（Ａ５に従って調製）（０．０００３モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を一度に加えた後、この反応混合物を一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた後の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離した後、蒸発させた。その残留物をアセトン（５ｍｌ）に溶解させた後、ＳＯ２流で１５分間処理した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ、１０％）を加えた後の混合物を５分間撹拌した後、ＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ−Ｎカートリッジを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物１０を０．０２８９ｇ。
実施例Ｂｂ
化合物１１の製造
【０２４７】
【化７５】

【０２４８】
中間体１４（Ａ５に従って調製）（０．００１２６モル）をピロリジン（０．００５９９モル）に入れることで生じさせた混合物をＤＭＦ（適量）に入れて室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をアセトン（５０ｍｌ）に入れて撹拌した後、ＳＯ２で１０分間処理した。アセトンを蒸発させた後の濃縮液を逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を初期体積の５０パーセント未満になるまで蒸発させた。その結果として得た濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。。収量：化合物１１を０．１８０ｇ。
実施例Ｂ７
ａ． 化合物１２の製造
【０２４９】
【化７６】

【０２５０】
ＥｔＯＨ、ｐ．ａ．（１ｍｌ）を撹拌しながら、これに、３−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）プロピル］−２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロライド（Ａ５に従って調製）（０．０００３モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を一度に加えた後、この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに入れて撹拌した。その有機層を分離した後、蒸発させた。その残留物をアセトン（５ｍｌ）に溶解させた後、ＳＯ２流で１５分間処理した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ、１０％）を加えた後の混合物を５分間撹拌した後、ＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ−Ｎカートリッジを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物１２を０．０３６９ｇ。
ｂ． 化合物６１の製造
【０２５１】
【化７７】

【０２５２】
１，２−エタンジオール（１ｍｌ）を撹拌しながら、これに、３−［１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）プロピル］−２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロライド（Ａ５に従って調製）（０．０００３モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を一度に加えた後、この反応混合物を一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた後の混合物にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離した後、蒸発させた。その残留物をアセトン（５ｍｌ）に溶解させた後、ＳＯ２流で１５分間処理した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ、１０％）を加えた後の混合物を５分間撹拌した後、ＩＳＯＬＵＴＥ ＨＭ−Ｎカートリッジを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物６１を０．０２１５ｇ。
実施例Ｂ８
化合物１３の製造
【０２５３】
【化７８】

【０２５４】
中間体１６（Ａ６．ｂに従って調製）（０．０００３５６モル）をＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２雰囲気下で撹拌しながらこれにカルボノチオ酸ジクロライド（０．０００４５モル）に続いてＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１２５ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏによるクエンチを受けさせ（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）後、ＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた後、その水層を分離し、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１３を０．００７２ｇ。
実施例Ｂ９
化合物１４の製造
【０２５５】
【化７９】

【０２５６】
中間体１８（Ａ７．ｂに従って調製）（０．０００１モル）をメタノールｐ．ａ．（１．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ（０．４ｍｌ）を加えた後、この反応混合物をＮ２流下室温で１８時間撹拌した。この混合物に酸性水によるクエンチを受けさせた後、ＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＦｌａｓｈ Ｔｕｂｅの上に置いて濾過することで精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）した後、生成物画分を集め、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで取り上げた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１４を０．０１３６ｇ。
実施例Ｂ１０
化合物１６と１７の製造
【０２５７】
【化８０】

【０２５８】
化合物１５
【０２５９】
【化８１】

【０２６０】
（Ｂ１．ａまたはＢ１．ｂに従って調製）（０．００１モル）をＰｒｏＣｈｒｏｍ Ｄ．Ａ．Ｃ．カラム使用キラルカラムクロマトグラフィー［Ｉ．Ｄ．が５ｃｍ；ＡＤキラル相を５００ｇ；注入：３６０ｍｇを１ｘ３５ｍｌのエタノールに入れた；溶離剤：エタノール（定組成）］で分離精製した。生成物画分を２グループ集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１６［（Ａ）＝（＋）−（Ｒ）］を０．１５６ｇおよび化合物１７［（Ｂ）＝（−）−（Ｓ）］を０．１５３ｇ
実施例Ｂ１１
化合物１６の製造
【０２６１】
【化８２】

【０２６２】
中間体２０（Ａ８．ｂに従って調製）（０．００４２７モル）と蟻酸メチルエステル（１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＮａＨ、ＣＨ３ＯＨ（０．００５モル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物に蒸発による濃縮を受けさせた後、その濃縮液を水で希釈して、ＥｔＯ２で洗浄した。ＨＣｌ（５ｍｌ）とＫＣＮ（１ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を水層に加えた後、その結果として得た反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた。ゴム状の固体を水層から分離した後、ＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その有機溶液を乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１６（Ｒ−異性体）を０．５０ｇ。
実施例Ｂ１２
化合物１８の製造
【０２６３】
【化８３】

【０２６４】
化合物１５
【０２６５】
【化８４】

【０２６６】
（Ｂ１．ａまたはＢ１．ｂに従って調製）（０．０００３２モル）を１ＭのＬｉＢＥｔ３（超無水物）（２．５ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを加えた後、再び蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１８を０．０１４２ｇ
実施例Ｂ１３
化合物１９と２０の製造
【０２６７】
【化８５】

【０２６８】
化合物５（Ｂ２．ｃに従って調製）（０．０００５４モル）とＮＨ４ＯＨ（適量）を密封型容器に入れて１００℃で１８時間反応させた後、溶媒を蒸発させ、その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を２グループ集めた後、各溶媒を蒸発させた。画分グループ１の収量：化合物１９を０．０７５ｇ。画分グループ２の収量：化合物２０を０．０８０ｇ。
実施例Ｂ１４
ａ． 化合物２２の製造
【０２６９】
【化８６】

【０２７０】
化合物２１
【０２７１】
【化８７】

【０２７２】
（Ｂ１．ａまたはＢ１．ｂに従って調製）（０．０１２８モル）をＮａＯＨ（２５％）（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を３６時間撹拌した後の溶液にＨＣｌ（濃）による処理を０℃で受けさせた。その結果として生じた沈澱物を濾別した後、乾燥（真空）させた。収量：化合物２２を３．２ｇ。
ｂ． 化合物２３の製造
【０２７３】
【化８８】

【０２７４】
化合物１５
【０２７５】
【化８９】

【０２７６】
（Ｂ１．ａまたはＢ１．ｂに従って調製）（０．００４モル）をＮａＯＨ（１Ｎ）（７．５ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ、ｐ．ａ．（１０ｍｌ）とＴＨＦ、ｐ．ａ．（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２０時間撹拌した後、７５℃で５日間撹拌した。追加的ＮａＯＨ（１Ｎ）（７．５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を７５℃で１時間撹拌した後、この混合物を室温に到達させた。Ｈ２Ｏ（４５ｍｌ）に続いてＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｘ５０ｍｌ、１／１）で洗浄した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で酸性にしてｐＨを３にした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）で抽出した後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１／１）に溶解させた後、濃縮を６０℃（真空無し）で結晶化が始まるまで行った後、その混合物を３０分間放置した。その沈澱物を濾別し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３／１）で洗浄し、乾燥（真空、５０℃）させた後、真空ポンプを用いて５時間乾燥させた。収量：化合物２３を０．５５ｇ（４１．５％）。
実施例Ｂ１５
化合物６９の製造
【０２７７】
【化９０】

【０２７８】
化合物４６
【０２７９】
【化９１】

【０２８０】
（Ｂ２．ａ／Ｂ２．ｂに従って調製）（０．０００７２モル）をＣＨ３ＮＨ２（水溶液）（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型容器に入れて１００℃で１８時間撹拌した後、この反応混合物を冷却して、溶媒をＮ２流下で蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を初期体積の５０パーセント未満になるまで蒸発させた。その濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせ、その有機層を分離し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６９を０．１８０ｇ。
実施例Ｂ１６
化合物７７の製造
【０２８１】
【化９２】

【０２８２】
化合物４（０．０００５モル）を一水加ヒドラジン（１ｍｌ）とＨ２Ｏ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型容器に入れて１００℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その結果として得た残留物を用いた。収量：化合物７７を０．１０８ｇ。
実施例Ｂ１７
化合物７８の製造
【０２８３】
【化９３】

【０２８４】
中間体１３（０．０１５８モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．モレキュラーシーブで乾燥）（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下で撹拌した後、エタン二酸ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．０２３８モル）に続いて２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（０．０１９モル）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、追加的２−メチル−２−プロパノールナトリウム塩（０．４ｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）に溶解させた後、チオシアン酸カリウム塩（０．０４７４モル）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を添加した後、３６％のＨＣｌ（２ｍｌ）を添加して、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を５０℃で更に２４時間撹拌し、氷水（１５０ｍｌ）の中に注ぎ出した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９．５／０．５）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ（標準的勾配）で精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。沈澱が起こり、その水性濃縮液を濾過した。その濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、結果として生じた固体を濾別し、洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：融点が１７２．７−１７５．２℃の化合物７８を０．２８ｇ。
実施例Ｂ１８
化合物７９の製造
【０２８５】
【化９４】

【０２８６】
中間体２９（０．０２６３モル）と蟻酸メチルエステル（１０ｍｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌しながらこれに２−メチル−２−プロパノールのカリウム塩（０．０３９モル）を分割して加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。チオシアン酸カリウム塩（３ｇ）を加えた。濃ＨＣｌを反応混合物のｐＨがｐＨ＝１に到達するまで加えた。この反応混合物を撹拌しながら４８時間還流させた後、冷却し、水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：旋光度：［α］Ｄ２０＝−２５１．６゜（ｃ＝０．２６ ＣＨＣｌ３）を示す化合物７９を６．４ｇ（７０％）［Ｓ（−）−異性体］。
実施例Ｂ１９
化合物８０の製造
【０２８７】
【化９５】

【０２８８】
中間体３１（０．００６６モル）を蟻酸メチルエステル（５ｍｌ）とＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた０℃の混合物に２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（２．５ｇ）を分割して加え、この反応混合物を室温で一晩放置した後、この混合物をエーテルと水で希釈した。その水層をチオシアン酸カリウム塩（適量）、ＨＣｌ（適量）およびＣＨ３ＯＨ（適量）で処理し、その結果として得た混合物を２０時間加熱し、冷却した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収穫：化合物８０。
実施例Ｂ２０
化合物８１の製造
【０２８９】
【化９６】

【０２９０】
化合物１０６（Ｂ６に従って調製）（０．０００８モル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴の上に置いて０−５℃で撹拌しながらこれにＴＨＦ中２０％のクロロメチル−マグネシウム（０．００２モル）を滴下した後、この反応混合物を１時間撹拌し、そしてＴＨＦ中２０％のクロロメチル−マグネシウム（０．００４４モル）を追加的に滴下した。この混合物を１時間撹拌した後、再びＴＨＦ中２０％のクロロメチル−マグネシウム（０．００２モル）を追加的に滴下し、次に、この反応混合物を１時間撹拌した後、氷を用いた冷却下で１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を滴下した。水を加えた後の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノール（ｐ．ａ．）に溶解させた後、この溶液の中にＳＯ２の流れを２０分間通した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集め、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）に溶解させた後、この混合物を濾過し、そしてその濾液の溶媒を蒸発させた。収量：化合物８１を０．０６０ｇ。
実施例Ｂ２１
化合物８２の製造
【０２９１】
【化９７】

【０２９２】
化合物７（０．００２４モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００５モル）をピリジン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をオイルバスの上に置いて８０℃で撹拌しながらこの溶液の中に硫化水素（気体）を９０分間通した後、硫化水素を除去する目的でＮ２を２時間通した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。その溶液をＨ２Ｏそして１ＮのＨＣｌで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、結果として生じた沈澱物を濾別して、乾燥させた。収量：化合物８２を０．３４０ｇ。
実施例Ｂ２２
化合物８３の製造
【０２９３】
【化９８】

【０２９４】
化合物８１（０．０００３モル）をＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれにナトリウムヒドロボレート（０．０００３モル）を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。その結果として得た混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相（ＮａＨＣＯ３）高性能液クロ（標準的勾配）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収穫：化合物８３。
実施例Ｂ２３
ａ） 化合物８４の製造
【０２９５】
【化９９】

【０２９６】
化合物６８
【０２９７】
【化１００】

【０２９８】
（０．０００２５７モル）をＳＯＣｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させそしてトルエン（ｐ．ａ．）と一緒に蒸発させた。その結果として得た残留物をそのまま次の段階で用いた。収穫：化合物８４。
ｂ） 化合物８５の製造
【０２９９】
【化１０１】

【０３００】
化合物８４（０．０００２５７モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下室温で撹拌した後、ナトリウムヒドロボレート（０．０００７７モル）を滴下して、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を添加した後、ＨＣｌ（１Ｎ）をｐＨが２になるまで添加した（発泡）。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を分離した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた後、その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物８５を０．０２８ｇ。
実施例Ｂ２４
化合物８６の製造
【０３０１】
【化１０２】

【０３０２】
化合物８４（０．０００１９６モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１ｍｌ）にＮ２下で溶解させた後の溶液をＮＨ３水溶液（１ｍｌ）に撹拌しながら加え、この反応混合物を１時間撹拌した後、水（５ｍｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５、５ｍｌ）を加えた後、砕氷をいくらか加え、そして濃ＨＣｌを透明な２相溶液が得られるまで滴下した。その有機層に蒸発を受けさせた後、その残留物を２−プロパノン（５ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れて撹拌した。この混合物をＳＯ２（気体）で１０分間処理した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた後、その有機層を分離し、最終的に溶媒を蒸発させた。収量：化合物８６を０．０２５ｇ。
実施例Ｂ２５
化合物８７の製造
【０３０３】
【化１０３】

【０３０４】
化合物８４（０．０００１９６モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）（１ｍｌ）にＮ２下で溶解させた後の溶液を４０％のメチルアミン（１ｍｌ）に撹拌しながら加え、この反応混合物を１時間撹拌した後、氷水（５ｍｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９５／５）（５ｍｌ）を加えた後、濃ＨＣｌを透明な２相溶液が得られるまで滴下した。その有機層を分離して蒸発させた後、その残留物を２−プロパノン（５ｍｌ）に入れて撹拌した。この混合物をＳＯ２（気体）で１０分間処理した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を一緒にした後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２による抽出を受けさせた後、その有機層を分離して、それに蒸発を受けさせた。収量：化合物８７を０．０１２２ｇ。
実施例Ｂ２６
化合物８８の製造
【０３０５】
【化１０４】

【０３０６】
化合物７８（０．００１５モル）をＣＨ２Ｃｌ２ ｐ．ａ．（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で１８時間撹拌し（沈澱）、そして２４時間放置した。その結果として生じた沈澱物を濾別し、少量のＣＨ２Ｃｌ２そして多量のＤＩＰＥで洗浄した後、最終的に５０℃で乾燥（真空）させた。収量：化合物８８を０．４５ｇ。
実施例Ｂ２７
化合物８９の製造
【０３０７】
【化１０５】

【０３０８】
Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンのリチウム塩（０．００３６モル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた冷（−７８℃）溶液に中間体２４（０．００３モル）を滴下し、３０分後の反応混合物にメトキシ−アセチルクロライド（０．００６モル）を添加して室温で１時間撹拌した。この混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液によるクエンチを受けさせた後、ＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾別した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をメタノール（５０ｍｌ）とチオシアン酸カリウム塩（１ｇ）と濃ＨＣｌ（１ｍｌ）で取り上げた後、その結果として得た混合物を７０℃に１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、その有機層を分離して乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製し、生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物８９を０．２５０ｇ。
実施例Ｂ２８
化合物９０、９１および９２の製造
【０３０９】
【化１０６】

【０３１０】
化合物５５
【０３１１】
【化１０７】

【０３１２】
（０．００１５モル）（Ｂ２．ａ／Ｂ２．ｂに従って調製）をＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型容器に入れて１００℃で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を再び追加的ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ）に入れて密封容器の中で１１０℃で１８時間撹拌した。その残留物（０．６ｇ）を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収穫：化合物９２、化合物９１および化合物９０。
【０３１３】
表１、２および３に、この上に示した実施例の１つに従って調製した式（Ｉ）で表される化合物を挙げる（実施例番号）。
【０３１４】
頭語が「物理的データ」の右縦列の中に当該化合物の質量値に加えて滞留時間を示す。前記データは以下に記述するようにして生じさせたデータである。
【０３１５】
Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０装置を用い、カラムヒーターを４０℃に設定して、ＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れをＷａｔｅｒｓ ９９６光ダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器とＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計（正および負イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン化源が備わっている）に分割した。Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）（１２分間のカラム）を用い、流量を１．６ｍｌ／分にして、逆相ＨＰＬＣを実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いて、Ａが１００％からＢが５０％とＣが５０％に６．５分間で至らせ、Ｂが１００％に１分間で至らせ、Ｂが１００％に１分間で至らせ、そして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置くと言った勾配条件で流した。１０μＬの注入容積を用いた。
【０３１６】
０．１秒の滞留時間を用いて１００から１０００を１秒間で走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。噴霧ガスとして窒素を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を実施した。
【０３１７】
【表１】

【０３１８】
【表２】

【０３１９】
【表３】

【０３２０】
【表４】

【０３２１】
【表５】

【０３２２】
【表６】

【０３２３】
【表７】

【０３２４】
【表８】

【０３２５】
【表９】

【０３２６】
【表１０】

【０３２７】
【表１１】

【０３２８】
【表１２】

【０３２９】
Ｃ． 薬理学的実施例
ヒトＴＨＰ−１細胞におけるＭＣＰ−１誘発Ｃａフラックスの抑制
いくつか細胞株においてＭＣＰ−１がＣＣＲ２受容体と結合するとＣａ２＋（二次伝達物質）の迅速かつ過渡的細胞内放出が誘発される（Ｃｈａｒｏ他、ＰＮＡＳ １９９４）。Ｃａ２＋感受性色素を用いて遊離Ｃａ２＋の濃度を測定することができる。ＣＣＲ２受容体拮抗薬を用いてＣＣＲ２受容体を阻害するとＭＣＰ−１によって誘発されるＣａ２＋の放出が抑制させる。
【０３３０】
ヒトＴＨＰ−１細胞（単球性細胞株、ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２）をＲＰＭＩ １６４０培地［ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を１０％、Ｌ−グルタミンを１％、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）（全部ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、Ｇｅｎｔ）を補充］の中で培養した。遠心分離を受けさせた後の細胞にＣａ２＋感受性蛍光色素Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３０分間充填した［Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ含有量が４μＭでＨＥＰＥＳ含有量が２０ｍＭでウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有量が０．１％でプロベネシド含有量が５ｍＭのＲＰＭＩ培地１ｍｌ当たり二百万個の細胞］。緩衝液［ＨＥＰＥＳが５ｍＭ、ＮａＣｌが１４０ｍＭ、ＭｇＣｌ２が１ｍＭ、ＫＣｌが５ｍＭ、グルコースが１０ｍＭ、プロベネシドが２．５ｍＭ、ＣａＣｌ２が１．２５ｍＭ、ＢＳＡが０．１％、さらなるインキュベーションの全部をこの緩衝液の中で実施した］を用いた洗浄を３回行うことで余分な色素を除去した。細胞を壁が暗色の９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）に穴１個当たりの細胞数が１５００００の密度で入れて平板培養した後、遠心分離（１分間）で沈降させた。これらの細胞を試験化合物と一緒に２０分間プレインキュベートした。次に、１０−７ＭのｈＭＣＰ−１（Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイス）を加えた。細胞内遊離Ｃａ２＋濃度の変化をＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ［ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｍｕｎｃｈｅｎ、ドイツ］で測定した。蛍光をＭＣＰ−１を添加する１０秒前から添加して２分間後まで１秒毎に記録した（最初の１分間：１秒間隔で６０回記録、次の２０分間：３秒間隔で２０回記録）。
【０３３１】
この時間枠の間に得た最大蛍光をさらなる計算で用いた。
【０３３２】
表４に、式（Ｉ）で表される化合物にこの上に記述した試験を受けさせた時に得たｐＩＣ５０値を報告する。ｐＩＣ５０は−ｌｏｇＩＣ５０を定義するものであり、ここで、ＩＣ５０は、特定のＭＣＰ−１が誘発したＣａ２＋フラックスを試験化合物が５０％抑制する時のモル濃度である。
【０３３３】
【表１３】

【０３３４】
【表１４】

【０３３５】
【表１５】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し、
Ｒ３は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
Ｒ４は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表すか、或は
Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、ここで、前記複素環は各々が場合により各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも一方が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニルを表す場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣＨ２ＯＨを表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２を表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３が
【化２】

を表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、
を条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、Ｒ３が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを形成しておりそしてＲ５が水素を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３が水素、シアノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表すか、Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表しそしてｎが１、２また３である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、各Ｒ２が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３が水素、シアノ、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが各々独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アミノを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表し、ｎが１、２または３でありそしてＲ５が水素を表す請求項１から３のいずれかの請求項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、フェニル、または各々がハロから独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルを表し、ｎが１、２または３であり、各Ｒ２が独立してハロまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表すか、Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａが水素またはＣ１−６アルキルを表しそしてＲ７ｂが水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表しそしてＲ５が水素を表す請求項１および３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、または各々がハロから独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルを表し、ｎが１、２または３であり、Ｒ３が水素、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、Ｒ４が水素、シアノ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６またはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂを表し、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、Ｒ７ａが水素またはＣ１−６アルキルを表しそしてＲ７ｂが水素、Ｃ１−６アルキルまたはアミノを表すか、或はＲ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニルを形成しており、Ｒ８がＣ１−６アルキルを表しそしてＲ５が水素を表す請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表し、ｎが２であり、各Ｒ２が独立してハロを表し、Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６を表し、Ｒ６がＣ１−６アルキルを表しそしてＲ５が水素を表す請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
該化合物が化合物番号３７、化合物番号３９および化合物番号４６から選択される請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
薬剤として用いるための化合物であって、前記化合物が式（Ｉ）
【化３】

［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し、
Ｒ３は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
Ｒ４は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表すか、或は
Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、ここで、前記複素環は各々が場合により各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも一方が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＯＨまたはＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを表し、Ｒ１がアリールを表しそしてｎが１の場合にはＲ４が水素以外であること、そして
Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）−ＯＨを表しそしてＲ１およびＲ５が水素を表す場合にはＲ４が水素以外であること、
を条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である化合物。
【請求項１０】
該化合物が請求項１から８のいずれか１項記載の化合物である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＣＣＲ２受容体の活性化が介在する病気を予防または治療するための薬剤の製造で化合物を用いる使用であって、前記化合物が式（Ｉ）
【化４】

［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、
各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、アリールまたはアリールオキシを表し、
Ｒ３は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表し、
Ｒ４は、水素、シアノ、場合によりヒドロキシもしくはＣ１−６アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７ａＲ７ｂまたはＣ（＝Ｏ）−Ｒ８を表すか、或は
Ｒ３とＲ４が一緒になって式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル、アリール、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルを表し、ここで、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールＮＨ−、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＨまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ７ａとＲ７ｂがこれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニルを形成しており、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アミノカルボニルＣ１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、フェニルオキシまたはニトロから独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、ここで、前記複素環は各々が場合により各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはニトロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいが、但し
Ｒ３またはＲ４の中の少なくとも一方が水素以外であること、
を条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態である使用。
【請求項１２】
該化合物が請求項１から９のいずれか１項記載の化合物である請求項１１記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記病気が炎症性疾患である請求項１１または１２記載の使用。
【請求項１４】
薬学的に受け入れられる担体を含有しかつ請求項１から９のいずれか１項記載の化合物を活性材料として治療的に有効な量で含有して成る薬剤組成物。
【請求項１５】
請求項１４記載の組成物を製造する方法であって、薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の請求項１から９のいずれか１項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体とＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を適切な塩基の存在下で反応させた後に適切な酸およびＫＳＣＮおよび適切な溶媒を用いた処理を行ない、
【化５】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ３’は、請求項１で定義した如きＲ３を表すが、水素以外である］
ｂ）式（ＩＩ−ａ）で表される中間体とＨＣ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を適切な塩基の存在下で反応させた後に適切な酸およびＫＳＣＮを用いた処理を適切な溶媒の存在下で行ない、
【化６】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りである］
ｃ）式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基の存在下で反応させた後に適切な酸およびＫＳＣＮを用いた処理を適切な溶媒の存在下で行ない、
【化７】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ３’およびＲ４’は、それぞれ、請求項１で定義した如きＲ３およびＲ４を表すが、水素以外である］
ｄ）式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体と式（ＩＩＩ−ｂ）で表される中間体を適切な塩基の存在下で反応させた後に適切な酸およびＫＳＣＮを用いた処理を適切な溶媒の存在下で行ない、
【化８】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りである］
ｅ）式（ＩＶ）で表される中間体とＫＳＣＮを適切な酸および適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化９】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ３’は、請求項１で定義した如きＲ３を表すが、水素以外である］
ｆ）式（Ｖ）で表される中間体とＣｌ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃｌを適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１０】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１で定義した通りである］
ｇ）Ｗ１が適切な脱離基を表す式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１１】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂおよびｎは、請求項１で定義した通りである］
ｈ）式（ＸＸ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１２】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７ａＲ７ｂおよびｎは、請求項１で定義した通りである］
ｉ）式（ＶＩ）で表される中間体と式ＨＯ−Ｒ６’で表される適切なアルコールを適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１３】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ６’は、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表す］
ｊ）式（ＸＸ）で表される中間体と適切な還元剤を適切な溶媒の存在下で反応させ、
【化１４】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りである］
ｋ）Ｗ２が適切な脱離基を表す式（ＶＩＩＩ）で表される中間体とアルコラート塩基、例えばＮａＯＣ１−６アルキルなどを相当するアルコールであるＣ１−６アルキル−ＯＨの存在下で反応させ、
【化１５】

［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびｎは、請求項１で定義した通りである］
そして、望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に、望まれるならば、式（Ｉ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に活性のある無毒の酸付加塩に変化させるか或は塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の塩基付加塩に変化させるか或は逆に酸付加塩形態をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させ、そして望まれるならば、それの立体化学的異性体形態、第四級アミンまたはＮ−オキサイド形態を生じさせることを特徴とする方法。
【公表番号】特表２００６−５１６５８９（Ｐ２００６−５１６５８９Ａ）
【公表日】平成１８年７月６日（２００６．７．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０１７１２（Ｐ２００６−５０１７１２）
【出願日】平成１６年１月３０日（２００４．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０００９５７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９８１０
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ　ＮＡＡＭＬＯＺＥ　ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】

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