本開示は主に、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである、新規な、式Ｉ：


の化合物（医薬的に許容される塩を含む）に関する。本開示ははまた、医薬組成物およびＣＧＲＰ関連疾患［片頭痛および他の頭痛、神経因性血管拡張、神経因性炎症、熱傷、循環ショック、閉経に伴う紅潮、気道炎症疾患（例えば、喘息）、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む］の治療における該化合物の使用方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｒ^１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルＳＯ_２、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル、またはモルホリニルであり；
Ｒ^２は、
【化２】

からなる群より選択される１個の置換基で置換されたピペリジニルであるか；またはＲ^２は、
【化３】

であり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ^４は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ａｒ^１は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルキルＳＯ_２からなる群より選択される０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ_２、またはＮＨであり；並びに
Ｙは、結合、Ｏ、ＣＨ_２、またはＮＨである］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
以下の立体化学：
【化４】

で表された請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ^１が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり；
Ｒ^２が、
【化５】

からなる群より選択される１個の置換基で置換されたピペリジニルであり；
Ｒ^３が、水素またはハロであり；
Ｒ^４が、水素またはハロであり；
Ａｒ^１が、０〜２個のハロで置換されたフェニルであり；
Ｘが、Ｏ、ＣＨ_２、またはＮＨであり；並びに
Ｙが、Ｏである、
請求項２の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ^１が、水素、クロロ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、またはｔ−ブチルアミノであり；
Ｒ^２が、
【化６】

からなる群より選択される１個の置換基で置換されたピペリジニルであり；
Ａｒ^１が、フェニルまたはジフルオロフェニルであり；
Ｘが、Ｏ、ＣＨ_２、またはＮＨであり；並びに
Ｙが、Ｏである、
請求項３の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ^１が、水素、ハロ、またはシアノである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ^２が、Ｎ−ピペリジニルであって４−置換された、請求項１の化合物。
【請求項７】
置換基が、
【化７】

である、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ａｒ^１が、２個のハロ置換基で置換されたフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ａｒ^１が、２，３−ジフルオロフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｏである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソシクロヘプチル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６，９−トランス）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；並びに
（６，９−トランス）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ２−オキソ−１，２−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
（６，９−トランス）−２−シアノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｒ，９Ｒ）−２−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｓ，９Ｓ）−２−クロロ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６，９−トランス）−６−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６，９−トランス）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート； 並びに
（６，９−トランス）−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
１−（１−（２−（（６，９−シス）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−（（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−（（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；並びに
Ｎ−（（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
（６Ｒ，９Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｒ，９Ｒ）−２−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（（６Ｒ，９Ｒ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；並びに
（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
（６，９−トランス）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；並びに
カリウム １−（１−（（（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イド
からなる群より選択される、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
以下：
【化８】

の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
医薬的に許容される塩がカリウムである、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１９】
請求項１の化合物が、
【化９】

またはその医薬的に許容される塩である、請求項１８の組成物。
【請求項２０】
治療上有効な量の請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、ＣＧＲＰの異常量に関連する症状の治療方法。
【請求項２１】
症状が片頭痛である、請求項２０の治療方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物が、
【化１０】

またはその医薬的に許容される塩である、請求項２０の治療方法。
【請求項２３】
症状が片頭痛である、請求項２２の治療方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【公表番号】特表２０１１−５１６５５６（Ｐ２０１１−５１６５５６Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０４０９１（Ｐ２０１１−５０４０９１）
【出願日】平成２１年４月３日（２００９．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２６５３０
【国際公開日】平成２１年１０月１５日（２００９．１０．１５）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ　ＳＱＵＩＢＢ　ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】