ＧＡＢＡ修飾薬としてのイソオキサゾール−ピリジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載のとおりである］で示される新規なイソオキサゾール誘導体ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。本発明の活性化合物は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対する親和性及び選択性を有する。更に、本発明は、式（Ｉ）で示される活性化合物の製造、それらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対して親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、下記及び特許請求の範囲に記載のとおりである］で示されるイソオキサゾール誘導体に関する。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主要なクラスに分類される：（１）リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。
【０００４】
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローン化され、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルはＩＩ型ＢｚＲと名付けられている。
【０００５】
McNamara及びSkeltonは、Psychobiology, 1993, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体のインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭが、モーリス（Morris）水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣促進性または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用を妨げている。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内では非選択性であるが、それに対し、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位で比較的活性がないＧＡＢＡ Ａ α５受容体の部分もしくは完全インバースアゴニストを用いると、痙攣促進活性が低いか又は痙攣促進活性がない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択性であるＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択性であり、かつＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位で比較的活性がないインバースアゴニストが、好ましい。
【０００６】
ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との関連を確立する文献が発表されており、例えば、Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2): 135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell 2008, 135, 549-60である。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、そしてＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防における、前述の化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａ α５のインバースアゴニストである。
【０００８】
本発明の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、向知性薬として、或いは、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のために、使用することができる。
【０００９】
特に断りのない限り、下記の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記されている。
【００１０】
一般用語の下記の定義は、該用語が単独又は組み合わせのいずれで表わされているかに関係なく、適用される。
【００１１】
本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系命名の作成のためのAutoNom（商標）2000というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（商標）／Draw version 2.5を使用して作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れるいかなる空原子価（open valency）も、水素原子の存在を示す。
【００１２】
用語「置換されている」は、他に特に定義されない限り、特定された基又は部分が、１、２、３、４、５又は６個の置換基を持ち得ることを意味する。任意の基が複数の置換基を有してよく、様々な可能な置換基が提示される場合、それら置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、特定された基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定された基が、非置換であるか、又は、可能な置換基の群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を指す場合、用語「１個以上」は、１個の置換基から最大可能数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから、すべての水素の置き換えまでを意味する。他に特に定義されない限り、１、２、３、４又は５個の置換基が好ましい。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素が好ましい。
【００１４】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基を意味する。好ましい低級アルキル基は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及び１−メチル−ブチルである。特に好ましいのは、メチル、イソプロピル及びブチルである。
【００１５】
用語「低級アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、先に定義したとおりの低級アルキルである）、好ましくはイソブトキシを意味する。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の飽和環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基を指す。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。特に好ましいのは、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和単環式の環を指す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好ましいのは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含む、４員〜６員のヘテロシクリルである。Ｓは、場合により、２個のオキソ基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピロリジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリル（pyryl）、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、又はジヒドロ−オキサゾリル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基である。好ましいヘテロシクリルの中には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル及び１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルがある。特に好ましいのは、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、一価の芳香族炭素環系を指す。アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基である。好ましいアリールは、フェニルである。アリールはまた、例えば以下及び特許請求の範囲に定義されているように置換され得る。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員〜６員単環式環、又は９員〜１０員二環式環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル又はイソキノリニル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基を指す。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾール−３−イル及びピラゾール−４−イルである。ヘテロアリールはまた、例えば、以下及び特許請求の範囲で定義されるように置換され得る。低級アルキルで置換されている好ましいヘテロアリールの中には、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルがある。特に好ましいのは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００２０】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、ハロゲンで一置換又は多置換されている低級アルキル基を指す。ハロゲン基で置換されている低級アルキルの例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ又はＣＦ２Ｈ−ＣＦ２、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基である。好ましい、ハロゲンで置換されている低級アルキルの中には、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル及び３，３，３−トリフルオロ−プロピルがある。
【００２１】
用語「ヒドロキシで置換されている低級アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。ヒドロキシで置換されている低級アルキルの例には、１個以上のヒドロキシ基で、特に１、２又は３個のヒドロキシ基で、好ましくは１又は２個のヒドロキシ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい、ヒドロキシ基で置換されている低級アルキルの中には、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルがある。特に好ましいのは、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。
【００２２】
用語「低級アルキルで置換されているシクロアルキル」は、シクロアルキル部分の水素原子のうちの少なくとも１個が低級アルキル基で置き換えられている、先に定義したとおりのシクロアルキル基を意味する。低級アルキルで置換されているシクロアルキルの例には、１−メチル−シクロプロピル、２−エチル−シクロペンチル及び３−メチル−シクロヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい、低級アルキルで置換されているシクロアルキルの中には、１−メチル−シクロプロピルがある。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。かかる薬学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸のような生理的に適合する鉱酸との；又は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸のような有機酸との、式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、かかる塩を指す。例えば、ＣＯＯＨ基のような酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は更に、塩基と塩を形成することができる。かかる塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、そのような塩も指す。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシで置換されている低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアリール低級アルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は更に、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸又は有機酸で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物を包含し、これらは生物に対して非毒性である。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１は、
ａ） 低級アルキル又は低級アルコキシ（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか、或いは、
ｂ） シクロアルキル又はヘテロシクリル（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）を形成する］で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は個別的に好ましく、及びそれらの薬学的に許容しうる塩は個別的に好ましく、ならびにそれらの薬学的に許容しうるエステルは個別的に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００２８】
更に、本明細書に開示したような特定残基Ｒ１〜Ｒ４に関連するあらゆる実施態様は、本明細書に開示したような別の残基Ｒ１〜Ｒ４に関連する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されるべきである。
【００２９】
更に、本発明は、
Ｘが、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１が、
ａ） 低級アルキル又は低級アルコキシ（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか、或いは、
ｂ） シクロアルキル又はヘテロシクリル（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２が、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ３が、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）を形成する、
一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｘは、好ましくはＯである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はヘテロシクリルである。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はピロリジニルである、化合物である。最も好ましいものは、Ｒ１が、ブチル、シクロヘキシル、イソブトキシ又はピロリジン−１−イルである、化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又は低級アルキル、好ましくは低級アルキルである。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ２が、メチルである、化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、好ましくは水素である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、好ましくは、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルで置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル又は低級アルキルで置換されているヘテロアリールである。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ４が、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル又は低級アルキルで置換されているピラゾリルである、化合物である。最も好ましいものは、Ｒ４が、イソプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、シクロプロピル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、化合物である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、好ましくはヘテロシクリルを形成する。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル又は１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルを形成する化合物である。
【００３６】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する場合、それらはそのとき、好ましくは、アゼチジン−１−イル又は１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルを形成する。
【００３７】
特に、好ましい化合物は、実施例において個々の化合物として記載されている式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルである。更に、以下に記載する特定の実施例に見出されるような置換基が、個々に本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。
【００３８】
本発明の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３９】
本発明のより更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、及び
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４０】
本発明は更に、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（ＩＩ）：
【化３】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させること、又は、
ｂ） 式（ＩＩＩ）：
【化４】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させること、又は
ｃ） 式（ＩＩ）の化合物のけん化により、式（ＩＩＩ）の化合物を得て、続いてＮＨＲ３Ｒ４と反応させること
を含む、製造方法に関し、
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物とＮＨＲ３Ｒ４との反応は、実施例に記載されるような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、反応は、高温で、例えば８５〜９５℃で、ジオキサンのような適切な溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で実施することができる。代替的に、反応は、高温で、例えば５０℃で、トルエンのような適切な溶媒中、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの存在下で実施することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物を得るための、式（ＩＩＩ）の化合物とＮＨＲ３Ｒ４との反応は、実施例に記載されるような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、反応は、室温で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、ヒューニッヒ（Hunigs）塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの存在下で実施することができる。代替的に、反応は、高温で、例えば８０℃で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で実施することができる。更に、反応は、室温で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物のけん化は、実施例に記載されるような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、反応は、室温で、水のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で実施することができる。代替的に、反応は、室温で、メタノール、テトラヒドロフラン又は水のような適切な溶媒中、水酸化リチウムの存在下で実施することができる。
【００４４】
本発明はまた、上記の方法により調製される場合の、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
式（Ｉ）の本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、以下の工程を含む方法によって調製することができる：
ａ） 式（１）：
【化５】
で示される化合物を、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下で、エタノール及び水のような適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（２）：
【化６】
で示される化合物を得る工程；
ｂ） 続いて、式（２）の化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤と反応させて、式（３）：
【化７】
で示される化合物を得る工程；
ｃ） そして次に、式（３）の化合物を、式（４）：
【化８】
で示される化合物と、クロロホルムのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（７）：
【化９】
で示される化合物を得る工程；
ｄ） 又はかわりに式（３）の化合物を、式（５）：
【化１０】
で示される化合物と、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（７）の化合物を得る工程；
ｅ） 又はかわりに式（３）の化合物を、式（６）：
【化１１】
で示される化合物と、ＤＣＭのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（７）の化合物を得る工程のいずれか；
【００４６】
ｆ） 式（７）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させて、式（８）：
【化１２】
で示される化合物を得ることができる工程；
ｇ） 又はかわりに式（７）の化合物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水のような適切な溶媒中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような加水分解剤と反応させて、式（９）：
【化１３】
で示される化合物を得る工程；
ｈ） 続いて、式（９）の化合物を、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルのような還元剤と反応させて、式（８）の化合物を得ることができる工程；
【００４７】
ｉ） 式（８）の化合物を、式（１０）：
【化１４】
で示される化合物と、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１５】
で示される化合物を得ることができる工程；
【００４８】
ｊ） 代替的に、式（８）の化合物を、ＤＣＭのような適切な溶媒中、塩化チオニルと反応させて、式（１１）：
【化１６】
で示される化合物を得ることができる工程；
ｋ） 続いて、式（１１）で示される化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、フタルイミドカリウムと反応させて、式（１２）：
【化１７】
で示される化合物を得る工程；
ｌ） そして次に、式（１２）の化合物をＭｅＯＨのような適切な溶媒中、ヒドラジン水和物と反応させて、式（１３）：
【化１８】
で示される化合物を得る工程；
【００４９】
ｍ） 式（１３）の化合物を、式（１０）：
【化１９】
で示される化合物と、ＤＭＳＯのような適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ−Ｂ）：
【化２０】
で示される化合物を得ることができる工程；
【００５０】
ｎ） 代替的に、式（１４）：
【化２１】
で示される化合物を、ＤＣＭのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で２−ペンチン酸エチルと反応させて、式（１５）：
【化２２】
で示される化合物を得ることができる工程；
ｏ） 続いて、式（１５）の化合物を、マイクロ波オーブン中、１８０℃のような高温で、ＢＥＭＰのような適切な塩基を用い、ピロリジンのような求核性アミンでの処理により、式（１６）：
【化２３】
で示される化合物を得る工程；
【００５１】
ｐ） 式（１６）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させて、式（１７）：
【化２４】
で示される化合物を得ることができる工程；
【００５２】
ｑ） 式（１７）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、式（１０）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を得ることができる工程。
【００５３】
スキーム１のとおりに、式（Ｉ）の化合物は、以下の標準的な方法に従って調製することができる：
【化２５】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである］。
【００５４】
ＢＥＭＰ＝２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＯＢｔ＝Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ３Ａｌ＝トリメチルアルミニウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル
【００５５】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的方法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解して、適当量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は、通常、濾過によって又はクロマトグラフィーによって単離することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩基との塩への変換は、かかる化合物のかかる塩基による処理によって行うことができる。かかる塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の該化合物の溶液に添加し、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによるものである。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を使用し、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を適切なアルコールで処理することによるか、或いは、例えば、塩酸、硫酸等のような強鉱酸の存在下のような酸性条件下、適切なアルコールと直接反応させることによって実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、類似の方法によって、適切な酸によりエステルに変換することができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物及び全ての中間生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない場合、類似の方法に従うか、又は先に述べた方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野で公知の方法もしくはそれに類似する方法によって調製することができる。
【００５８】
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基のところで誘導体化されて、インビボで親化合物に戻る変換ができる誘導体を提供しうることが理解されるだろう。
【００５９】
先に記載したように、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有しており、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対するリガンドであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独で又は他の薬剤と組み合わせてのいずれかで、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体に対するリガンドによって調節される疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの疾患には、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中、注意障害ならびに認知力の向上の必要性が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
したがって、本発明はまた、先に定義したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明は同様に、治療活性物質として、特に、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のため、或いは向知性薬としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含する。
【００６２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のため、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、或いは認識力の向上のための方法であって、先に定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００６３】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のため、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、或いは認識力の向上のための先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
【００６４】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、或いは向知性薬の製造のための、先に記載したとおりの化合物の使用に関する。かかる医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
【００６５】
認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、ダウン症候群、及び神経線維腫症Ｉ型の治療又は予防が好ましい。
【００６６】
特に好ましいのは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
【００６７】
特に好ましいのは、ダウン症候群の治療又は予防である。
【００６８】
特に好ましいのは、神経線維腫症Ｉ型の治療又は予防である。
【００６９】
本化合物を、以下で示す試験に従って検討した：
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトした）又はヒト（一過的にトランスフェクトした）の構成の受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ/mmol；Roche）に対する競合によって測定した。
【００７０】
細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁して、ポリトロンによって氷上でおよそ２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：SM24＝２００００rpm）。細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンによって氷上でおよそ１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード（Bradford）方法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製して、−８０℃で保存した。
【００７１】
放射性リガンド結合アッセイを、細胞膜１００mL、α１、α２、α３サブユニットに対して１nM、及びα５サブユニットに対して０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル、ならびに１０−１０−３×１０−６M の範囲の試験化合物を含有する、容量２００mL（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合を、１０−５M ジアゼパムによって明確にし、典型的には全結合の５％未満を示した。分析物を４℃で１時間、平衡になるようインキュベートし、Packard回収機を使用した濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）での洗浄によって、ＧＦ／Ｃ ユニフィルター（Packard）上に回収した。乾燥後、フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を使用して算出し、２つの測定値の平均である。
【００７２】
添付の実施例の化合物は、先に記載したアッセイで試験し、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換に対して１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいのは、Ｋｉ（nM）＜３５の化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して結合選択的である。
【００７３】
ヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する、先に記載したアッセイによって得た代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
【００７４】
【表１】
表１：代表的実施例のヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性
【００７５】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態で使用することができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００７７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００７８】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００７９】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８０】
更に、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００８１】
本発明の化合物の用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させられる。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば前記の上限を超えることもできる。
【００８２】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００８３】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表２】
【００８４】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な製粉装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切なプレスで圧縮する。
【００８５】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
【００８６】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００８７】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【００８８】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表４】
【００８９】
製造手順
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉化した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、静置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００９０】
以下の実施例１〜４４を、本発明の例示のために提供する。これらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００９１】
実施例１
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
【化２６】
【００９２】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−ブチルアルデヒドオキシム
エタノール（２２５ml）及び水（４５０ml）中のブチルアルデヒド（１０．０ｇ、１３９mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｇ、１５３mmol）の撹拌した溶液に、２℃でＮａＯＨ（水中の５０％溶液、２０ml）を滴下し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温に一晩温めた。反応混合物をＨＣｌ（６N ）でｐＨ６に酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物（１２．０ｇ、９９％）を無色の液体として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【００９３】
ｂ） ５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１８．４ｇ、１３８mmol）の懸濁液に、室温で、ピリジン（１．０９ｇ、１３．８mmol）を加え、次にクロロホルム（２６０ml）中の（Ｅ及び／又はＺ）−ブチルアルデヒドオキシム（１２．０ｇ、１３８mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム（１２０ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２５．２ｇ、１３８mmol）の溶液を滴下した。応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０ml）中のトリエチルアミン（１３．９ｇ、１３８mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸（１０％ w/w水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１３．８ｇ、５１％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ｃ） （５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１４０ml）中の５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３．８ｇ、７０mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３．０５ｇ、８０mmol）を５回に分けて加えた。９０分後、反応混合物をセニエット（Seignette）塩溶液を滴下してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８．７ｇ、８０％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｄ） ６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（４０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液の２．７８ｇ、６４mmol）の撹拌した懸濁液に、０℃で、アルゴン下、テトラヒドロフラン（４０ml）中の（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（７．６０ｇ、４９mmol）の溶液を滴下した。混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＴＨＦ（４０ml）中の６−クロロニコチン酸メチル（８．４０ｇ、４９mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、水を加え、次に得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８．４ｇ、５０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２９０mg、１．０mmol）、イソプロピルアミン（７１mg、１．２mmol）及びＴＢＤ（４２mg、０．３０mmol）の混合物を、周囲温度で、アルゴン下、１５時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製し、ジイソプロピルエーテルでの研和（trituration）の後、標記化合物（９５mg、３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例２
６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化２７】
実施例１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１４５mg、０．５０mmol）を標記化合物（３５mg、１９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）による精製の後、そしてジイソプロピルエーテルでの研和の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例３
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化２８】
【００９９】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアルデヒドオキシム
実施例１ａに関して記載したように、ブチルアルデヒドの代わりに４，４，４−トリフルオロ−ブチルアルデヒド（９．８ｇ、７７．７mmol）で、標記化合物（１０．６ｇ、９７％）を、黄色の液体として、かつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０１００】
ｂ） ５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｂに関して記載したように、（Ｅ及び／又はＺ）−ブタナールオキシムの代わりに（Ｅ及び／又はＺ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアルデヒドオキシム（１０．６ｇ、７５．１mmol）で、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（９．９５ｇ、５３％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｃ） ［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例１ｃに関して記載したように、３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８５ｇ、３９．２mmol）で、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（７．８７ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ｄ） ６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．０ｇ、９．６mmol）で、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（０．８６ｇ、２６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２M 溶液１．２２ml、２．４４mmol）を、ジオキサン（４ml）中のイソプロピルアミン（１４４mg、２．４６mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、滴下した。１時間後、ジオキサン（４ml）中の６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２１０mg、０．６１mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。１０時間後、反応混合物を冷却し、氷／水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物をセニエット塩溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製し、次にジイソプロピルエーテルで研和して、標記化合物（１４５mg、６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例４
６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化２９】
実施例１ｅに関して記載したように、６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２１５mg、０．６２mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（２６mg、１０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製そして酢酸エチル及びヘキサンでの研和の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例５
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３０】
【０１０６】
ａ） ３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）の懸濁液に、室温でピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を加え、次にクロロホルム（２５０ml）中のペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム（１２０ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２２．１ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０ml）中のトリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸（１０％ w/w水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）による精製により、標記化合物（１０．９ｇ、４３％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ｂ） （３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１００ml）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５回に分けて加えた。１時間後、反応混合物をセニエット塩溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）による精製により、標記化合物（７．５ｇ、９５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ｃ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．９mmol）を、標記化合物（９０５mg、４５％）に変換し、該標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ｄ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２M 溶液３ml、６mmol）を、ジオキサン（４ml）中のイソプロピルアミン（３５５mg、６．０mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、滴下した。１時間後、ジオキサン（４ml）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３７mg、１．５mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。２時間後、反応混合物を冷却し、氷／水に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物をセニエット塩溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製し、次にジイソプロピルエーテルで研和して、標記化合物（７６mg、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例６
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
【化３１】
【０１１１】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３７mg、１．５mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（８５mg、１７％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体としてとして得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例７
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化３２】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３５８mg、１．２mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１６０mg、４３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例８
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３３】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３７mg、１．５mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１５５mg、２９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例９
rac−６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３４】
６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２５０mg、０．８２mmol）、rac−２−アミノ−１−プロパノール（６３mg、０．８４mmol）及びＴＢＤ（２９mg、０．２１mmol）の混合物を、室温で、アルゴン下、１５時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により精製し、ジイソプロピルエーテルでの研和の後で、標記化合物（１４５mg、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１０
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
【化３５】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５００mg、１．４mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（２８０mg、６０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例１１
（＋）−６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３６】
エタノール：ヘプタン（１：１、４ml）中のrac−６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド（実施例９、５００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出を行いながら、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）の移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の＋ｖｅサイン）を白色の固体（２００mg）として得た。
【０１１７】
実施例１２
（−）−６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３７】
【０１１８】
エタノール：ヘプタン（１：１、４ml）中のrac−６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド（実施例９、５００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出を行いながらイソプロパノール：ヘプタン（２：８）の移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（１７０mg）として得た。
【０１１９】
実施例１３
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド
【化３８】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、標記化合物（１０mg、６％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例１４
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド
【化３９】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、標記化合物（１２０mg、６８％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例１５
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４０】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、標記化合物（５３mg、３０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例１６
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド
【化４１】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物（７０mg、４０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４．５％メタノール）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例１７
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
【化４２】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにrac−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、標記化合物（５mg、３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例１８
［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
【化４３】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用して、標記化合物（２１mg、９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例１９
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４４】
【０１２６】
ａ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（６ml）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．３mmol）の懸濁液に、水（６ml）中の水酸化リチウム一水和物（２４８mg、９．８mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、４．５ml）でｐＨ４に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）による精製により、標記化合物（６５４mg、７６％）を得て、これは白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ｂ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン（ABCR F07820EFA、４２．９mg、０．３８mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２１．７mg、０．３８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２．６mg、１．７２mmol）を加えた。２．５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製により、標記化合物（８９mg、６７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
実施例２０
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４５】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン（ABCR F07820EFA）の代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン（ABCR AB146651）を使用して、標記化合物（８１mg、６１％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２９】
実施例２１
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−ニコチンアミド
【化４６】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに１−メチルシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（８３mg、７０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３０】
実施例２２
アゼチジン−１−イル−［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【化４７】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して、標記化合物（４５mg、３９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例２３
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
【化４８】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを使用して、標記化合物（７０mg、５５％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル ９：１〜１：１）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例２４
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド
【化４９】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して、標記化合物（７０mg、５５％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル ９：１〜１：１）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例２５
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５０】
【０１３４】
ａ） ３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ブチルアルデヒドの代わりにバレルアルデヒド（１２．４ml、１１６mmol）を使用する以外は実施例１ａに関して記載したように、ペンタナールオキシム中間体生成物（１１．７ｇ、９９％）を、黄色の固体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１０１．０［Ｍ］＋。次に、（Ｅ及び／又はＺ）−ブタナールオキシムの代わりに（Ｅ及び／又はＺ）−ペンタナールオキシム（１１．４ｇ、１１３mmol）を使用し、かつ（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチルの代わりに３，３−ジメチルアミノアクリル酸エチルを使用した以外は実施例１ｂに関して記載したようにして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（１３．６ｇ、６１％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｂ） ３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１００ml）中の（Ｅ及び／又はＺ）−３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、５１mmol）の懸濁液に、水（１００ml）中の水酸化リチウム一水和物（４．２５ｇ、１０１mmol）の溶液を加え、次にメタノール（１００ml）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２N）でｐＨ１に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（８．３３ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３６】
ｃ） （３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（４９５ml）中の３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２７．８ｇ、１６４mmol）の溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（２２．９ml、１６４mmol）を加え、次に温度を−５℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（８５ml）中のクロロギ酸エチル（１５．７ml、１６４mmol）の溶液を加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、温度を１０℃未満に保持しながら、水（１６５ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（３１．１ｇ、８２１mmol）の懸濁液を１５分間かけて加えた。次に混合物を一晩室温に温まるにまかせて、水酸化ナトリウム（２N、８２ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（１８．６ｇ、７３％）を得て、該標記化合物を、クーゲルロール（kugelrohr）蒸留後、無色の液体として得た。沸点：０．４mbarで１５０℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５０．１［Ｍ］＋。
【０１３７】
ｄ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（８．０ｇ、５１．６mmol）を使用する以外は、実施例１ｄに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（９．６ｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｅ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６９mmol）を標記化合物（２００mg、９１％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例２６
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
【化５１】
実施例２５ｅに関して記載したように、６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２，−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（１７０mg、６９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例２７
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化５２】
実施例２５ｅに関して記載したように、６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１８０mg、７３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例２８
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化５３】
【０１４２】
ａ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（２５ml）中の６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（４．０ｇ、１３．８mmol）の懸濁液に、水（２５ml）中の水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ、２７．６mmol）の溶液を加え、次にメタノール（７ml）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、８０ml）でｐＨ１に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３．９ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ｂ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例１９ｂに関して記載したように、rac−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．７２mmol）を標記化合物（１９０mg、７９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル ７：３〜０：１）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４４】
実施例２９
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化５４】
【０１４５】
ａ） ［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
バレルアルデヒドの代わりに２−メチル−Ｎ−バレルアルデヒド（１０ｇ、１００mmol）を使用する以外は、実施例２５ａに関して記載したように、オキシム中間体生成物（１２．５ｇ、９８％）を、明黄色の液体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１１５．０［Ｍ］＋。次に（Ｅ及び／又はＺ）−ペンタナールオキシムの代わりに（Ｅ及び／又はＺ）−２−メチル−Ｎ−バレルアルデヒドオキシム（１２．４ｇ、１００mmol）を使用し、かつ３，３−ジメチルアミノアクリル酸エチルの代わりに（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチルを使用する以外は、実施例２５ｂに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）による精製の後で、イソオキサゾールエステル中間体生成物（１１．３ｇ、５２％）を無色の液体として得た。ＴＨＦ（１２０ml）中のエチルエステル（１１．２ｇ、５０mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．１７ｇ、５７mmol）を５回に分けて加えた。９０分後、反応混合物をセニエット塩溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮しクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７．４ｇ、８１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｂ） ６−［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．０ｇ、５．５mmol）を標記化合物（８５０mg、４１％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ｃ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例９に関して記載したように、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにイソプロピルアミンを使用して、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６３mmol）を標記化合物（４０mg、１７％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例３０
６−（（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５５】
【０１４９】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−シクロペンタンカルバルデヒドオキシム
２−メチル−Ｎ−バレルアルデヒドの代わりにシクロペンチルメタナール（１０．０ｇ、１０２mmol）を使用する以外は、実施例２９ａに関して記載したように、標記化合物（１１．６ｇ、１００％）を黄色の液体として、かつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０１５０】
ｂ） ３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロペンタンカルバルデヒドオキシム（１１．６ｇ、１０２．５mmol）を使用する以外は、実施例２９ａに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（１２．１ｇ、５３％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｃ） （３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１．０ｇ、４９．３mmol）を使用する以外は、実施例２９ａに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（８．１ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ｄ） ６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．０ｇ、１１．０mmol）を使用する以外は、実施例２９ｂに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（１．５３ｇ、４１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ｅ） ６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２３０mg、０．７３mmol）を標記化合物（１５５mg、６２％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例３１
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５６】
【０１５５】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−シクロヘキサンカルバルデヒドオキシム
シクロペンチルメタナールの代わりにシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１０．０ｇ、８９mmol）を使用する以外は、実施例３０ａに関して記載したように、標記化合物（１２．５ｇ、９９％）を、明黄色の液体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０１５６】
ｂ） ３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロペンタンカルバルデヒドオキシムの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドオキシム（１２．４ｇ、８７．７mmol）を使用する以外は、実施例３０ｂに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（９．１ｇ、４４％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｂ） （３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８．００ｇ、３３．７mmol）を使用する以外は、実施例３０ｃに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（５．９６ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ｄ） ６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（５．３ｇ、２７．１mmol）を使用する以外は、実施例３０ｄに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（４．１７ｇ、３３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３０ｄに関して記載したように、６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（１９mg、４％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製そしてジイソプロピルエーテルでの研和の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例３２
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
【化５７】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（２１９mg、４１％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例３３
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化５８】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（４７２mg、１．０mmol）を標記化合物（１５５mg、３９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例３４
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
【化５９】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（５５mg、１０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例３５
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化６０】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（３４０mg、５８％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例３６
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化６１】
６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５００mg、１．１mmol）、rac−２−アミノ−１−プロパノール（９５mg、１．３mmol）及びＴＢＤ（４４mg、０．３１mmol）の混合物を、アルゴン下、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物（２９０mg、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例３７
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化６２】
【０１６６】
ａ） テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドオキシム
エタノール（２４６ml）及び水（２４６ml）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（３６．９ｇ、２５９mmol）及びヒドロキシルアミン（２７．２ｇ、３８８mmol）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（４２．９ｇ、５１７mmol）を加え、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を次に蒸発させ、ジエチルエーテル及び水で抽出した。次に有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）による精製により、標記化合物（１６．８ｇ、５０％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｂ） ５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（４７ml）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドオキシム（６．５ｇ、５０mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．９５ｇ、５０mmol）を室温で加え、３時間後、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（１００ml）で抽出した。次に有機抽出物を、tert−ブチルメチルエーテル（４７ml）中の２−ブチン酸エチル（６１．２ml、５２．５mmol）及びトリエチルアミン（８．４ml、６０mmol）の溶液に２時間かけて滴下し、加熱還流し、得られた混合物を一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、塩酸水溶液（１N ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、標記化合物（４．２ｇ、３５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｃ） ［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５５ml）中の５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１６．７mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３４９mg、９．０mmol）を加えた。そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水（０．５ml）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．０ml）及び水（２．２ml）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。次に濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（１．１ｇ、３４％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｄ） ６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（５５ml）中の６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル（１．６７ｇ、１０．９mmol）及び［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．１５ｇ、１０．９mmol）の撹拌した溶液に、５℃で、アルゴン下、トリフェニルホスフィン（１０．６ｇ、３９mmol）を加え、次にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４０％、６．５ml、１４．２mmol）を滴下した。反応混合物を室温に２時間温めた。次に反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、ＨＣｌ水溶液（２N ）で洗浄し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）による精製により、標記化合物（１．３１ｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３１ｅに関して記載したように、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．３mol）を標記化合物（８０mg、７４％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例３８
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化６３】
６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．３mol）、Ｓ−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（２８．８μL、０．３６mmol）及びＴＢＤ（１２．８mg、０．０９mmol）の混合物を、アルゴン下、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中０〜１５％メタノール）による精製により、標記化合物（３０mg、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例３９
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化６４】
【０１７３】
ａ） ３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール
アセトン（１２５ml）中の３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール（５．０ｇ、５０．５mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１０１mmol）を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。３０分後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１０．４ｇ、７５．７mmol）を２分間かけて滴下した。１６時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチル）による精製により、標記化合物（７００mg、９％）を揮発性の黄色の液体として得た。
【０１７４】
ｂ） ４−ヨード−３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール
ＡｃＯＨ（１５ml）及び水（１８ml）中の３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール（５７０mg、３．６７mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度で、ＩＣｌ（７１６mg、４．４０mmol）を加え、反応混合物を８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷ました。１４時間後、水（１５ml）中の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３、１ｇ）の溶液を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を水（３×３０ml）及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製により、標記化合物（７０６mg、６８％）を無色の液体として得た。
【０１７５】
ｃ） ３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ml）中の４−ヨード−３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール（６６９mg、２．３８）の撹拌した溶液に、−３０℃で、アルゴン下、臭化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０M 溶液、１．４９ml）を滴下した。反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌し、次にＴＨＦ（１ml）中の１，３，５−トリオキサン（４２９mg、４．７６mmol）を加え、反応混合物を５０℃に温めた。１．５時間後、反応混合物に、更に１，３，５−トリオキサン（８６０mg、９．５２mmol）を加え、反応混合物を７０℃で加熱した。２時間後、混合物を０℃に冷却し、固体ＣＯ２（約１０ｇ）を加えた。１時間後、反応混合物を水（１５ml）で希釈し、次にジエチルエーテルで抽出した。水相をＨＣｌ（１N、１０ml）で酸性化し、得られた沈殿物を次に濾別し、水（５ml）で洗浄し、次に減圧下で乾燥（６０℃）させて、標記化合物（１５２mg、３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７６】
ｄ） （３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン（５ml）中の３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１４６mg、０．７３mmol）及びトリエチルアミン（７４mg、０．７３mmol）の撹拌した溶液に、−１０℃で、アルゴン下、クロロギ酸エチル（８０mg、１．４６mmol）を加えた。３０分後、混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（４ml）で洗浄した。合わせた濾液を、水（２ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（６９mg、１．８３mmol）の溶液に５℃で加えた。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（２N、４ml）で希釈し、次に乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１１１mg、８２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｅ） ６−（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例３７ｄに関して記載したように、［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（９０mg、０．４９mmol）を標記化合物（６４mg、３３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）による精製の後で、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｆ） ６−（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例３７ｅに関して記載したように、６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（６２mg、０．１９mmol）を標記化合物（３２mg、４％）に、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例４０
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
【化６５】
【０１８０】
ａ） ヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド
水（１２５ml）中のグリオキシル酸（３７．０ｇ、５００mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．１ｇ、５００mmol）の溶液を、１時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム（５０．９３ｇ、１．２７mmol）を、氷浴冷却をしながら加えた。次に一塩基性リン酸ナトリウムＨ２Ｏ（１３８ｇ、１mol）の溶液を加えた。次に反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、臭素（５１．２２ml、１mol）を２時間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２２．０ｇ、２２％）を橙色の固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１８１】
ｂ） ３−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（８０ml）中の２−ペンチン酸エチル（１６．０９ml、１３８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２０．６５ｇ、１４７．９mmol）を加え、次にジクロロメタン（１００ml）中のヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド（２０．０ｇ、９８．６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に溶媒を除去し、濾過（シリカ、ジクロロメタン、次に酢酸エチル）による精製により、標記化合物（２６．３ｇ、８８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．０［Ｍ］＋。
【０１８２】
ｃ） ５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．８mmol）、ピロリジン（１３．３７ｇ、１８８mmol）及びＢＥＭＰ（１０．５３ｇ、３７．６mmol）を含有している混合物を、マイクロ波中１８０℃で１０分間加熱した。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸カリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：メタノール １：９〜３：７）による精製により、標記化合物（１．１ｇ、２１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５．３［Ｍ］＋。
【０１８３】
ｄ） （５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例１ｃに関して記載したように、３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、３．９mmol）を標記化合物（７９０mg、９０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
ｅ） ６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（７９０mg、３．９mmol）を標記化合物（３５０mg、２８％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｆ） Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１ｅに関して記載したように、６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（３０mg、５５％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例４１
６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化６６】
実施例４０ｆに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（３０mg、４９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０〜９０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例４２
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化６７】
【０１８８】
ａ） ３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール
ジクロロメタン（１０ml）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．００ｇ、５．９mmol）の溶液に、塩化チオニル（１．４１ｇ、１１．８mmol）を０℃で滴下した。１時間後、反応混合物を蒸発させて、標記化合物（９８０mg、８８％）を明褐色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｂ） ２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
フタルイミドカリウムをＤＭＦ（３５ml）に懸濁し、反応混合物を９０℃に加熱した。ＤＭＦ（２５ml）中の３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール（９７０mg、５．２mmol）の溶液を加えた。４５分後、反応混合物を冷却し、蒸発させ、得られた残留物を水で希釈し、次にエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．２１ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１９０】
ｃ） Ｃ−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチルアミン
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．２０ｇ、４．０mmol）をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、次にヒドラジン水和物（１．５１ｇ、３０．１mmol）を加え、反応混合物を５５℃で加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（５５０mg、８１％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｄ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Ｃ−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチルアミン（３２０mg、１．９０mmol）をＤＭＳＯ（３ml）に溶解し、６−クロロニコチン酸メチル（３２６mg、１．９０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９２mg、３．８０mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２８０mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｅ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．３mmol）を標記化合物（６９mg、７０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜７％メタノール）による精製の後で、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例４３
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化６８】
６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．３mmol）、rac−２−アミノ−１−プロパノール（２７mg、０．３６mmol）及びＴＢＤ（１２mg、０．０９mmol）の混合物を、５０℃で４時間、アルゴン下、加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中０〜７％メタノール）による精製により、標記化合物（５５mg、５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例４４
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化６９】
【０１９５】
ａ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸
ＴＨＦ（１１ml）中の６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１．０９ｇ、４．０mmol）の懸濁液に、水（１１ml）及びメタノール（１１ml）中の水酸化リチウム一水和物（３０２mg、７．０mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N ）でｐＨ４に酸性化し、得られた混合物をジエチルエーテルで希釈した。水相を除去し、有機相をヘキサン−ジエチルエーテルで研和して、標記化合物（９１０mg、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９６】
ｂ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１９ｂに関して記載したように、rac−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（７０mg、０．２４mmol）を標記化合物（７７mg、８６％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対して親和性及び選択性を有するイソオキサゾール−ピリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、下記及び特許請求の範囲に記載のとおりである］で示されるイソオキサゾール誘導体に関する。
【０００３】
主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する受容体は、２つの主要なクラスに分類される：（１）リガンド開口型イオンチャンネルスーパーファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ａ受容体及び（２）Ｇタンパク質結合受容体ファミリーのメンバーである、ＧＡＢＡ Ｂ受容体。膜結合型ヘテロ五量体タンパク質ポリマーであるＧＡＢＡ Ａ受容体複合体は、主としてα、β及びγサブユニットで構成されている。
【０００４】
現在、ＧＡＢＡ Ａ受容体の合計２１種のサブユニットがクローン化され、そして配列決定されている。３種のサブユニット（α、β及びγ）が、哺乳類の脳細胞から得られる天然ＧＡＢＡ Ａ受容体の生化学的、電気生理学的及び薬理学的機能を最も厳密に模倣する組換えＧＡＢＡ Ａ受容体の構築に必要である。ベンゾジアゼピン結合部位がαサブユニットとγサブユニットの間にあることを示す有力な証拠が存在する。組換えＧＡＢＡ Ａ受容体のうち、α１β２γ２は、古典的なＩ型ＢｚＲサブタイプの多くの作用を模倣し、一方、α２β２γ２、α３β２γ２及びα５β２γ２イオンチャンネルはＩＩ型ＢｚＲと名付けられている。
【０００５】
McNamara及びSkeltonは、Psychobiology, 1993, 21:101-108において、ベンゾジアゼピン受容体のインバースアゴニストであるβ−ＣＣＭが、モーリス（Morris）水迷路における空間学習を増強することを明らかにしている。しかし、β−ＣＣＭ及び他の従来のベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストは、痙攣促進性または痙攣性であり、これがヒトにおける認知増強剤としてのそれらの使用を妨げている。加えて、これらの化合物は、ＧＡＢＡ Ａ受容体サブユニット内では非選択性であるが、それに対し、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位で比較的活性がないＧＡＢＡ Ａ α５受容体の部分もしくは完全インバースアゴニストを用いると、痙攣促進活性が低いか又は痙攣促進活性がない状態で認知を増強するのに有用な医薬を提供することができる。また、ＧＡＢＡ Ａ α１及び／又はα２及び／又はα３受容体結合部位において活性がなくはないが、α５含有サブユニットに対して機能的に選択性であるＧＡＢＡ Ａ α５インバースアゴニストを使用することも可能である。しかしながら、ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットに対して選択性であり、かつＧＡＢＡ Ａ α１、α２及びα３受容体結合部位で比較的活性がないインバースアゴニストが、好ましい。
【０００６】
ＧＡＢＡ Ａ α５サブユニットと中枢神経系の様々な疾患の処置との関連を確立する文献が発表されており、例えば、Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43(3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11(2): 135-47, Investigacion Clinica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts., 2008, 433, 22-7及びCell 2008, 135, 549-60である。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、そしてＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防における、前述の化合物の使用である。本発明の化合物は、好ましくはＧＡＢＡ Ａ α５のインバースアゴニストである。
【０００８】
本発明の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、向知性薬として、或いは、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のために、使用することができる。
【０００９】
特に断りのない限り、下記の定義は、本明細書において本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記されている。
【００１０】
一般用語の下記の定義は、該用語が単独又は組み合わせのいずれで表わされているかに関係なく、適用される。
【００１１】
本出願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系命名の作成のためのAutoNom（商標）2000というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（商標）／Draw version 2.5を使用して作成した。本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れるいかなる空原子価（open valency）も、水素原子の存在を示す。
【００１２】
用語「置換されている」は、他に特に定義されない限り、特定された基又は部分が、１、２、３、４、５又は６個の置換基を持ち得ることを意味する。任意の基が複数の置換基を有してよく、様々な可能な置換基が提示される場合、それら置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換」は、特定された基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定された基が、非置換であるか、又は、可能な置換基の群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていることを意味する。置換基の数を指す場合、用語「１個以上」は、１個の置換基から最大可能数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから、すべての水素の置き換えまでを意味する。他に特に定義されない限り、１、２、３、４又は５個の置換基が好ましい。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素が好ましい。
【００１４】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する、飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基を意味する。好ましい低級アルキル基は、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及び１−メチル−ブチルである。特に好ましいのは、メチル、イソプロピル及びブチルである。
【００１５】
用語「低級アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、先に定義したとおりの低級アルキルである）、好ましくはイソブトキシを意味する。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の飽和環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基を指す。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。特に好ましいのは、シクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する、一価の３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和単環式の環を指す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。好ましいのは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含む、４員〜６員のヘテロシクリルである。Ｓは、場合により、２個のオキソ基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、ピロリジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリル（pyryl）、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、又はジヒドロ−オキサゾリル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基である。好ましいヘテロシクリルの中には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル及び１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルがある。特に好ましいのは、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、一価の芳香族炭素環系を指す。アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインダニル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基である。好ましいアリールは、フェニルである。アリールはまた、例えば以下及び特許請求の範囲に定義されているように置換され得る。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５員〜６員単環式環、又は９員〜１０員二環式環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル又はイソキノリニル、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基を指す。好ましいヘテロアリール基は、ピラゾール−３−イル及びピラゾール−４−イルである。ヘテロアリールはまた、例えば、以下及び特許請求の範囲で定義されるように置換され得る。低級アルキルで置換されている好ましいヘテロアリールの中には、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルがある。特に好ましいのは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００２０】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、ハロゲンで一置換又は多置換されている低級アルキル基を指す。ハロゲン基で置換されている低級アルキルの例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ又はＣＦ２Ｈ−ＣＦ２、及び本明細書において以下の実施例で具体的に例示する基である。好ましい、ハロゲンで置換されている低級アルキルの中には、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル及び３，３，３−トリフルオロ−プロピルがある。
【００２１】
用語「ヒドロキシで置換されている低級アルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。ヒドロキシで置換されている低級アルキルの例には、１個以上のヒドロキシ基で、特に１、２又は３個のヒドロキシ基で、好ましくは１又は２個のヒドロキシ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい、ヒドロキシ基で置換されている低級アルキルの中には、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルがある。特に好ましいのは、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。
【００２２】
用語「低級アルキルで置換されているシクロアルキル」は、シクロアルキル部分の水素原子のうちの少なくとも１個が低級アルキル基で置き換えられている、先に定義したとおりのシクロアルキル基を意味する。低級アルキルで置換されているシクロアルキルの例には、１−メチル−シクロプロピル、２−エチル−シクロペンチル及び３−メチル−シクロヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい、低級アルキルで置換されているシクロアルキルの中には、１−メチル−シクロプロピルがある。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。かかる薬学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸のような生理的に適合する鉱酸との；又は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸のような有機酸との、式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、かかる塩を指す。例えば、ＣＯＯＨ基のような酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は更に、塩基と塩を形成することができる。かかる塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩のような、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、そのような塩も指す。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、低級アルコキシで置換されている低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキル及びアリール低級アルキルエステルは、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルは、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は更に、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機酸又は有機酸で、ヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物を包含し、これらは生物に対して非毒性である。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１は、
ａ） 低級アルキル又は低級アルコキシ（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか、或いは、
ｂ） シクロアルキル又はヘテロシクリル（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）を形成する］で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は個別的に好ましく、及びそれらの薬学的に許容しうる塩は個別的に好ましく、ならびにそれらの薬学的に許容しうるエステルは個別的に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００２８】
更に、本明細書に開示したような特定残基Ｒ１〜Ｒ４に関連するあらゆる実施態様は、本明細書に開示したような別の残基Ｒ１〜Ｒ４に関連する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことが理解されるべきである。
【００２９】
更に、本発明は、
Ｘが、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１が、
ａ） 低級アルキル又は低級アルコキシ（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか、或いは、
ｂ） シクロアルキル又はヘテロシクリル（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２が、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ３が、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）を形成する、
一般式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｘは、好ましくはＯである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はヘテロシクリルである。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はピロリジニルである、化合物である。最も好ましいものは、Ｒ１が、ブチル、シクロヘキシル、イソブトキシ又はピロリジン−１−イルである、化合物である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又は低級アルキル、好ましくは低級アルキルである。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ２が、メチルである、化合物である。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、好ましくは水素である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、好ましくは、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルで置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル又は低級アルキルで置換されているヘテロアリールである。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ４が、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル又は低級アルキルで置換されているピラゾリルである、化合物である。最も好ましいものは、Ｒ４が、イソプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、シクロプロピル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、化合物である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様において、Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、好ましくはヘテロシクリルを形成する。本発明のより更に好ましい化合物は、Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル又は１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルを形成する化合物である。
【００３６】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する場合、それらはそのとき、好ましくは、アゼチジン−１−イル又は１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルを形成する。
【００３７】
特に、好ましい化合物は、実施例において個々の化合物として記載されている式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルである。更に、以下に記載する特定の実施例に見出されるような置換基が、個々に本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。
【００３８】
本発明の特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００３９】
本発明のより更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、及び
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
【００４０】
本発明は更に、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（ＩＩ）：
【化３】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させること、又は、
ｂ） 式（ＩＩＩ）：
【化４】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させること、又は
ｃ） 式（ＩＩ）の化合物のけん化により、式（ＩＩＩ）の化合物を得て、続いてＮＨＲ３Ｒ４と反応させること
を含む、製造方法に関し、
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物とＮＨＲ３Ｒ４との反応は、実施例に記載されるような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、反応は、高温で、例えば８５〜９５℃で、ジオキサンのような適切な溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下で実施することができる。代替的に、反応は、高温で、例えば５０℃で、トルエンのような適切な溶媒中、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの存在下で実施することができる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物を得るための、式（ＩＩＩ）の化合物とＮＨＲ３Ｒ４との反応は、実施例に記載されるような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、反応は、室温で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、ヒューニッヒ（Hunigs）塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートの存在下で実施することができる。代替的に、反応は、高温で、例えば８０℃で、ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で実施することができる。更に、反応は、室温で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、式（ＩＩ）の化合物のけん化は、実施例に記載されるような条件下で、又は当業者に周知の条件下で行うことができる。例えば、反応は、室温で、水のような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で実施することができる。代替的に、反応は、室温で、メタノール、テトラヒドロフラン又は水のような適切な溶媒中、水酸化リチウムの存在下で実施することができる。
【００４４】
本発明はまた、上記の方法により調製される場合の、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
式（Ｉ）の本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、以下の工程を含む方法によって調製することができる：
ａ） 式（１）：
【化５】
で示される化合物を、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下で、エタノール及び水のような適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式（２）：
【化６】
で示される化合物を得る工程；
ｂ） 続いて、式（２）の化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドのような塩素化剤と反応させて、式（３）：
【化７】
で示される化合物を得る工程；
ｃ） そして次に、式（３）の化合物を、式（４）：
【化８】
で示される化合物と、クロロホルムのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（７）：
【化９】
で示される化合物を得る工程；
ｄ） 又はかわりに式（３）の化合物を、式（５）：
【化１０】
で示される化合物と、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（７）の化合物を得る工程；
ｅ） 又はかわりに式（３）の化合物を、式（６）：
【化１１】
で示される化合物と、ＤＣＭのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（７）の化合物を得る工程のいずれか；
【００４６】
ｆ） 式（７）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させて、式（８）：
【化１２】
で示される化合物を得ることができる工程；
ｇ） 又はかわりに式（７）の化合物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ、水のような適切な溶媒中、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨのような加水分解剤と反応させて、式（９）：
【化１３】
で示される化合物を得る工程；
ｈ） 続いて、式（９）の化合物を、ＴＨＦ又は水のような適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルのような還元剤と反応させて、式（８）の化合物を得ることができる工程；
【００４７】
ｉ） 式（８）の化合物を、式（１０）：
【化１４】
で示される化合物と、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ−Ａ）：
【化１５】
で示される化合物を得ることができる工程；
【００４８】
ｊ） 代替的に、式（８）の化合物を、ＤＣＭのような適切な溶媒中、塩化チオニルと反応させて、式（１１）：
【化１６】
で示される化合物を得ることができる工程；
ｋ） 続いて、式（１１）で示される化合物を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、フタルイミドカリウムと反応させて、式（１２）：
【化１７】
で示される化合物を得る工程；
ｌ） そして次に、式（１２）の化合物をＭｅＯＨのような適切な溶媒中、ヒドラジン水和物と反応させて、式（１３）：
【化１８】
で示される化合物を得る工程；
【００４９】
ｍ） 式（１３）の化合物を、式（１０）：
【化１９】
で示される化合物と、ＤＭＳＯのような適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡのような適切な塩基の存在下で反応させて、式（ＩＩ−Ｂ）：
【化２０】
で示される化合物を得ることができる工程；
【００５０】
ｎ） 代替的に、式（１４）：
【化２１】
で示される化合物を、ＤＣＭのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で２−ペンチン酸エチルと反応させて、式（１５）：
【化２２】
で示される化合物を得ることができる工程；
ｏ） 続いて、式（１５）の化合物を、マイクロ波オーブン中、１８０℃のような高温で、ＢＥＭＰのような適切な塩基を用い、ピロリジンのような求核性アミンでの処理により、式（１６）：
【化２３】
で示される化合物を得る工程；
【００５１】
ｐ） 式（１６）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤と反応させて、式（１７）：
【化２４】
で示される化合物を得ることができる工程；
【００５２】
ｑ） 式（１７）の化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で、式（１０）の化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ａ）の化合物を得ることができる工程。
【００５３】
スキーム１のとおりに、式（Ｉ）の化合物は、以下の標準的な方法に従って調製することができる：
【化２５】
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである］。
【００５４】
ＢＥＭＰ＝２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−ピリジン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＯＢｔ＝Ｎ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ３Ａｌ＝トリメチルアルミニウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｏｎ＝一晩
ｒｔ＝室温
ＴＢＤ＝１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＢＤＭＳ＝tert−ブチルジメチルシリル
【００５５】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的方法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解して、適当量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は、通常、濾過によって又はクロマトグラフィーによって単離することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩基との塩への変換は、かかる化合物のかかる塩基による処理によって行うことができる。かかる塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の該化合物の溶液に添加し、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによるものである。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を使用し、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を適切なアルコールで処理することによるか、或いは、例えば、塩酸、硫酸等のような強鉱酸の存在下のような酸性条件下、適切なアルコールと直接反応させることによって実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、類似の方法によって、適切な酸によりエステルに変換することができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物及び全ての中間生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない場合、類似の方法に従うか、又は先に述べた方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野で公知の方法もしくはそれに類似する方法によって調製することができる。
【００５８】
本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基のところで誘導体化されて、インビボで親化合物に戻る変換ができる誘導体を提供しうることが理解されるだろう。
【００５９】
先に記載したように、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有しており、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に対するリガンドであることが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独で又は他の薬剤と組み合わせてのいずれかで、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡ Ａ受容体に対するリガンドによって調節される疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの疾患には、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中、注意障害ならびに認知力の向上の必要性が含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
したがって、本発明はまた、先に定義したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明は同様に、治療活性物質として、特に、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のため、或いは向知性薬としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含する。
【００６２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のため、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、或いは認識力の向上のための方法であって、先に定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【００６３】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のため、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための、或いは認識力の向上のための先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
【００６４】
本発明はまた、ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、或いは向知性薬の製造のための、先に記載したとおりの化合物の使用に関する。かかる医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
【００６５】
認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、ダウン症候群、及び神経線維腫症Ｉ型の治療又は予防が好ましい。
【００６６】
特に好ましいのは、アルツハイマー病の治療又は予防である。
【００６７】
特に好ましいのは、ダウン症候群の治療又は予防である。
【００６８】
特に好ましいのは、神経線維腫症Ｉ型の治療又は予防である。
【００６９】
本化合物を、以下で示す試験に従って検討した：
膜調製及び結合アッセイ
ＧＡＢＡ Ａ受容体サブタイプでの化合物の親和性を、α１β３γ２、α２β３γ２、α３β３γ２及びα５β３γ２のラット（安定的にトランスフェクトした）又はヒト（一過的にトランスフェクトした）の構成の受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に結合する［３Ｈ］フルマゼニル（８５Ｃｉ/mmol；Roche）に対する競合によって測定した。
【００７０】
細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液（４．８mM ＫＣｌ、１．２mM ＣａＣｌ２、１．２mM ＭｇＣｌ２、１２０mM ＮａＣｌ、１５mM トリス；ｐＨ７．５；結合アッセイ緩衝液）に懸濁して、ポリトロンによって氷上でおよそ２０秒間ホモジナイズし、４℃で６０分間遠心分離した（５００００ｇ；Sorvall、ローター：SM24＝２００００rpm）。細胞ペレットを、クレブス−トリス緩衝液に再懸濁し、ポリトロンによって氷上でおよそ１５秒間ホモジナイズした。タンパク質を測定し（ブラッドフォード（Bradford）方法、Bio-Rad）、１mLのアリコートを調製して、−８０℃で保存した。
【００７１】
放射性リガンド結合アッセイを、細胞膜１００mL、α１、α２、α３サブユニットに対して１nM、及びα５サブユニットに対して０．５nMの濃度の［３Ｈ］フルマゼニル、ならびに１０−１０−３×１０−６M の範囲の試験化合物を含有する、容量２００mL（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合を、１０−５M ジアゼパムによって明確にし、典型的には全結合の５％未満を示した。分析物を４℃で１時間、平衡になるようインキュベートし、Packard回収機を使用した濾過及び氷冷洗浄緩衝液（５０mM トリス；ｐＨ７．５）での洗浄によって、ＧＦ／Ｃ ユニフィルター（Packard）上に回収した。乾燥後、フィルターに保持された放射能を、液体シンチレーション計数によって検出した。Ｋｉ値は、Excel-Fit（Microsoft）を使用して算出し、２つの測定値の平均である。
【００７２】
添付の実施例の化合物は、先に記載したアッセイで試験し、好ましい化合物は、ラットＧＡＢＡ Ａ受容体のα５サブユニットからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換に対して１００nM以下のＫｉ値を有することが見出された。最も好ましいのは、Ｋｉ（nM）＜３５の化合物である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、α１、α２及びα３サブユニットと比較してα５サブユニットに対して結合選択的である。
【００７３】
ヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する、先に記載したアッセイによって得た代表的な試験結果を、以下の表１に示す。
【００７４】
【表１】
表１：代表的実施例のヒト（ｈ）受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性
【００７５】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態で使用することができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤に用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００７７】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
【００７８】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【００７９】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８０】
更に、医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００８１】
本発明の化合物の用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させられる。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば前記の上限を超えることもできる。
【００８２】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【００８３】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【表２】
【００８４】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な製粉装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切なプレスで圧縮する。
【００８５】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
【００８６】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００８７】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【００８８】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表４】
【００８９】
製造手順
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉化した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、静置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００９０】
以下の実施例１〜４４を、本発明の例示のために提供する。これらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【００９１】
実施例１
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
【化２６】
【００９２】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−ブチルアルデヒドオキシム
エタノール（２２５ml）及び水（４５０ml）中のブチルアルデヒド（１０．０ｇ、１３９mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｇ、１５３mmol）の撹拌した溶液に、２℃でＮａＯＨ（水中の５０％溶液、２０ml）を滴下し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温に一晩温めた。反応混合物をＨＣｌ（６N ）でｐＨ６に酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物（１２．０ｇ、９９％）を無色の液体として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【００９３】
ｂ） ５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１８．４ｇ、１３８mmol）の懸濁液に、室温で、ピリジン（１．０９ｇ、１３．８mmol）を加え、次にクロロホルム（２６０ml）中の（Ｅ及び／又はＺ）−ブチルアルデヒドオキシム（１２．０ｇ、１３８mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム（１２０ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２５．２ｇ、１３８mmol）の溶液を滴下した。応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０ml）中のトリエチルアミン（１３．９ｇ、１３８mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸（１０％ w/w水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１３．８ｇ、５１％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ｃ） （５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１４０ml）中の５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３．８ｇ、７０mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３．０５ｇ、８０mmol）を５回に分けて加えた。９０分後、反応混合物をセニエット（Seignette）塩溶液を滴下してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８．７ｇ、８０％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ｄ） ６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（４０ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液の２．７８ｇ、６４mmol）の撹拌した懸濁液に、０℃で、アルゴン下、テトラヒドロフラン（４０ml）中の（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（７．６０ｇ、４９mmol）の溶液を滴下した。混合物を周囲温度に温め、３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、ＴＨＦ（４０ml）中の６−クロロニコチン酸メチル（８．４０ｇ、４９mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温めた。２時間後、水を加え、次に得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８．４ｇ、５０％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２９０mg、１．０mmol）、イソプロピルアミン（７１mg、１．２mmol）及びＴＢＤ（４２mg、０．３０mmol）の混合物を、周囲温度で、アルゴン下、１５時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製し、ジイソプロピルエーテルでの研和（trituration）の後、標記化合物（９５mg、３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例２
６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化２７】
実施例１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１４５mg、０．５０mmol）を標記化合物（３５mg、１９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）による精製の後、そしてジイソプロピルエーテルでの研和の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例３
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化２８】
【００９９】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアルデヒドオキシム
実施例１ａに関して記載したように、ブチルアルデヒドの代わりに４，４，４−トリフルオロ−ブチルアルデヒド（９．８ｇ、７７．７mmol）で、標記化合物（１０．６ｇ、９７％）を、黄色の液体として、かつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０１００】
ｂ） ５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例１ｂに関して記載したように、（Ｅ及び／又はＺ）−ブタナールオキシムの代わりに（Ｅ及び／又はＺ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアルデヒドオキシム（１０．６ｇ、７５．１mmol）で、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（９．９５ｇ、５３％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
ｃ） ［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
実施例１ｃに関して記載したように、３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８５ｇ、３９．２mmol）で、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（７．８７ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ｄ） ６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．０ｇ、９．６mmol）で、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（０．８６ｇ、２６％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２M 溶液１．２２ml、２．４４mmol）を、ジオキサン（４ml）中のイソプロピルアミン（１４４mg、２．４６mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、滴下した。１時間後、ジオキサン（４ml）中の６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２１０mg、０．６１mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。１０時間後、反応混合物を冷却し、氷／水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物をセニエット塩溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製し、次にジイソプロピルエーテルで研和して、標記化合物（１４５mg、６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例４
６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化２９】
実施例１ｅに関して記載したように、６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２１５mg、０．６２mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（２６mg、１０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製そして酢酸エチル及びヘキサンでの研和の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例５
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化３０】
【０１０６】
ａ） ３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
クロロホルム（２５０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６．１ｇ、１２１mmol）の懸濁液に、室温でピリジン（０．９５ｇ、１２．０mmol）を加え、次にクロロホルム（２５０ml）中のペンタナールオキシム（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム（１２０ml）中の（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチル（２２．１ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、クロロホルム（１２０ml）中のトリエチルアミン（１２．２ｇ、１２１mmol）の溶液を滴下した。１５時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸（１０％ w/w水溶液）で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９：１）による精製により、標記化合物（１０．９ｇ、４３％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ｂ） （３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（１００ml）中の３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９．８ｇ、４６．３mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．０３ｇ、５３．４mmol）を５回に分けて加えた。１時間後、反応混合物をセニエット塩溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜４：６）による精製により、標記化合物（７．５ｇ、９５％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ｃ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、５．９mmol）を、標記化合物（９０５mg、４５％）に変換し、該標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
ｄ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
トリメチルアルミニウム（トルエン中２M 溶液３ml、６mmol）を、ジオキサン（４ml）中のイソプロピルアミン（３５５mg、６．０mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、滴下した。１時間後、ジオキサン（４ml）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３７mg、１．５mmol）の溶液を加え、反応混合物を９０℃に温めた。２時間後、反応混合物を冷却し、氷／水に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物をセニエット塩溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製し、次にジイソプロピルエーテルで研和して、標記化合物（７６mg、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例６
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
【化３１】
【０１１１】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３７mg、１．５mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（８５mg、１７％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体としてとして得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例７
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化３２】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（３５８mg、１．２mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１６０mg、４３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例８
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３３】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５３７mg、１．５mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、標記化合物（１５５mg、２９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例９
rac−６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３４】
６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２５０mg、０．８２mmol）、rac−２−アミノ−１−プロパノール（６３mg、０．８４mmol）及びＴＢＤ（２９mg、０．２１mmol）の混合物を、室温で、アルゴン下、１５時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）により精製し、ジイソプロピルエーテルでの研和の後で、標記化合物（１４５mg、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１０
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
【化３５】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５００mg、１．４mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物（２８０mg、６０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例１１
（＋）−６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３６】
エタノール：ヘプタン（１：１、４ml）中のrac−６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド（実施例９、５００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出を行いながら、イソプロパノール：ヘプタン（２：８）の移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分（回転の＋ｖｅサイン）を白色の固体（２００mg）として得た。
【０１１７】
実施例１２
（−）−６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化３７】
【０１１８】
エタノール：ヘプタン（１：１、４ml）中のrac−６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド（実施例９、５００mg）の立体異性体を、２２０nMでのＵＶ検出を行いながらイソプロパノール：ヘプタン（２：８）の移動相を使用する、５×５０cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最大極性成分（回転の−ｖｅサイン）を白色の固体（１７０mg）として得た。
【０１１９】
実施例１３
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド
【化３８】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、標記化合物（１０mg、６％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
実施例１４
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド
【化３９】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−３−アミンを使用して、標記化合物（１２０mg、６８％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例１５
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４０】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを使用して、標記化合物（５３mg、３０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例１６
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド
【化４１】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物（７０mg、４０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４．５％メタノール）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
実施例１７
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド
【化４２】
実施例９に関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにrac−１−アミノ−２−プロパノールを使用して、標記化合物（５mg、３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例１８
［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
【化４３】
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１５０mg、０．４９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリン １，１−ジオキシドを使用して、標記化合物（２１mg、９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
実施例１９
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４４】
【０１２６】
ａ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（６ml）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．３mmol）の懸濁液に、水（６ml）中の水酸化リチウム一水和物（２４８mg、９．８mmol）の溶液を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、４．５ml）でｐＨ４に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）による精製により、標記化合物（６５４mg、７６％）を得て、これは白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ｂ） ６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
ＤＭＦ（２ml）中の６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン（ABCR F07820EFA、４２．９mg、０．３８mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１２１．７mg、０．３８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２．６mg、１．７２mmol）を加えた。２．５時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製により、標記化合物（８９mg、６７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２８】
実施例２０
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化４５】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン（ABCR F07820EFA）の代わりにＬ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミン（ABCR AB146651）を使用して、標記化合物（８１mg、６１％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１２９】
実施例２１
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−ニコチンアミド
【化４６】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに１−メチルシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物（８３mg、７０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．３［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３０】
実施例２２
アゼチジン−１−イル−［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【化４７】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して、標記化合物（４５mg、３９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
実施例２３
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド
【化４８】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを使用して、標記化合物（７０mg、５５％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル ９：１〜１：１）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例２４
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド
【化４９】
実施例１９ｂに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（１００mg、０．３４mmol）を、Ｌ−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用して、標記化合物（７０mg、５５％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル ９：１〜１：１）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例２５
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５０】
【０１３４】
ａ） ３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ブチルアルデヒドの代わりにバレルアルデヒド（１２．４ml、１１６mmol）を使用する以外は実施例１ａに関して記載したように、ペンタナールオキシム中間体生成物（１１．７ｇ、９９％）を、黄色の固体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１０１．０［Ｍ］＋。次に、（Ｅ及び／又はＺ）−ブタナールオキシムの代わりに（Ｅ及び／又はＺ）−ペンタナールオキシム（１１．４ｇ、１１３mmol）を使用し、かつ（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチルの代わりに３，３−ジメチルアミノアクリル酸エチルを使用した以外は実施例１ｂに関して記載したようにして、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（１３．６ｇ、６１％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ｂ） ３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１００ml）中の（Ｅ及び／又はＺ）−３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、５１mmol）の懸濁液に、水（１００ml）中の水酸化リチウム一水和物（４．２５ｇ、１０１mmol）の溶液を加え、次にメタノール（１００ml）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（２N）でｐＨ１に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（８．３３ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１３６】
ｃ） （３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
ＴＨＦ（４９５ml）中の３−ブチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２７．８ｇ、１６４mmol）の溶液に、−１０℃で、トリエチルアミン（２２．９ml、１６４mmol）を加え、次に温度を−５℃未満に保持しながら、ＴＨＦ（８５ml）中のクロロギ酸エチル（１５．７ml、１６４mmol）の溶液を加えた。１時間後、混合物を濾過し、濾液を−１０℃に冷却し、温度を１０℃未満に保持しながら、水（１６５ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（３１．１ｇ、８２１mmol）の懸濁液を１５分間かけて加えた。次に混合物を一晩室温に温まるにまかせて、水酸化ナトリウム（２N、８２ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（１８．６ｇ、７３％）を得て、該標記化合物を、クーゲルロール（kugelrohr）蒸留後、無色の液体として得た。沸点：０．４mbarで１５０℃。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５０．１［Ｍ］＋。
【０１３７】
ｄ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（８．０ｇ、５１．６mmol）を使用する以外は、実施例１ｄに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（９．６ｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ｅ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６９mmol）を標記化合物（２００mg、９１％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例２６
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
【化５１】
実施例２５ｅに関して記載したように、６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに２，２，２，−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物（１７０mg、６９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例２７
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化５２】
実施例２５ｅに関して記載したように、６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６９mmol）を、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物（１８０mg、７３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例２８
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化５３】
【０１４２】
ａ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸
ＴＨＦ（２５ml）中の６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（４．０ｇ、１３．８mmol）の懸濁液に、水（２５ml）中の水酸化リチウム一水和物（１．２ｇ、２７．６mmol）の溶液を加え、次にメタノール（７ml）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N、８０ml）でｐＨ１に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（３．９ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
ｂ） ６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
実施例１９ｂに関して記載したように、rac−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００mg、０．７２mmol）を標記化合物（１９０mg、７９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル ７：３〜０：１）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４４】
実施例２９
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化５４】
【０１４５】
ａ） ［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
バレルアルデヒドの代わりに２−メチル−Ｎ−バレルアルデヒド（１０ｇ、１００mmol）を使用する以外は、実施例２５ａに関して記載したように、オキシム中間体生成物（１２．５ｇ、９８％）を、明黄色の液体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｅ＝１１５．０［Ｍ］＋。次に（Ｅ及び／又はＺ）−ペンタナールオキシムの代わりに（Ｅ及び／又はＺ）−２−メチル−Ｎ−バレルアルデヒドオキシム（１２．４ｇ、１００mmol）を使用し、かつ３，３−ジメチルアミノアクリル酸エチルの代わりに（Ｅ）−３−（１−ピロリジノ）−２−ブテン酸エチルを使用する以外は、実施例２５ｂに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）による精製の後で、イソオキサゾールエステル中間体生成物（１１．３ｇ、５２％）を無色の液体として得た。ＴＨＦ（１２０ml）中のエチルエステル（１１．２ｇ、５０mmol）の撹拌した溶液に、アルゴン下、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．１７ｇ、５７mmol）を５回に分けて加えた。９０分後、反応混合物をセニエット塩溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮しクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７．４ｇ、８１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ｂ） ６−［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．０ｇ、５．５mmol）を標記化合物（８５０mg、４１％）に変換し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
ｃ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例９に関して記載したように、rac−２−アミノ−１−プロパノールの代わりにイソプロピルアミンを使用して、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（２００mg、０．６３mmol）を標記化合物（４０mg、１７％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例３０
６−（（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５５】
【０１４９】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−シクロペンタンカルバルデヒドオキシム
２−メチル−Ｎ−バレルアルデヒドの代わりにシクロペンチルメタナール（１０．０ｇ、１０２mmol）を使用する以外は、実施例２９ａに関して記載したように、標記化合物（１１．６ｇ、１００％）を黄色の液体として、かつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０１５０】
ｂ） ３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロペンタンカルバルデヒドオキシム（１１．６ｇ、１０２．５mmol）を使用する以外は、実施例２９ａに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（１２．１ｇ、５３％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ｃ） （３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１１．０ｇ、４９．３mmol）を使用する以外は、実施例２９ａに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（８．１ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ｄ） ６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
［５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（２．０ｇ、１１．０mmol）を使用する以外は、実施例２９ｂに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（１．５３ｇ、４１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ｅ） ６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（２３０mg、０．７３mmol）を標記化合物（１５５mg、６２％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例３１
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化５６】
【０１５５】
ａ） （Ｅ及び／又はＺ）−シクロヘキサンカルバルデヒドオキシム
シクロペンチルメタナールの代わりにシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（１０．０ｇ、８９mmol）を使用する以外は、実施例３０ａに関して記載したように、標記化合物（１２．５ｇ、９９％）を、明黄色の液体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
【０１５６】
ｂ） ３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シクロペンタンカルバルデヒドオキシムの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドオキシム（１２．４ｇ、８７．７mmol）を使用する以外は、実施例３０ｂに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（９．１ｇ、４４％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
ｂ） （３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８．００ｇ、３３．７mmol）を使用する以外は、実施例３０ｃに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（５．９６ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
ｄ） ６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（５．３ｇ、２７．１mmol）を使用する以外は、実施例３０ｄに関して記載したように、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）による精製の後で、標記化合物（４．１７ｇ、３３％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−シクロヘキシル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３０ｄに関して記載したように、６−（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（１９mg、４％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製そしてジイソプロピルエーテルでの研和の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例３２
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド
【化５７】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（２１９mg、４１％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例３３
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化５８】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（４７２mg、１．０mmol）を標記化合物（１５５mg、３９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
実施例３４
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド
【化５９】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（５５mg、１０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）による精製の後で、明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
実施例３５
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド
【化６０】
実施例３１ｅに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを使用して、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（７０８mg、１．５mmol）を標記化合物（３４０mg、５８％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜４％メタノール）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例３６
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化６１】
６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（５００mg、１．１mmol）、rac−２−アミノ−１−プロパノール（９５mg、１．３mmol）及びＴＢＤ（４４mg、０．３１mmol）の混合物を、アルゴン下、５０℃で１５時間加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、標記化合物（２９０mg、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例３７
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化６２】
【０１６６】
ａ） テトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドオキシム
エタノール（２４６ml）及び水（２４６ml）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒド（３６．９ｇ、２５９mmol）及びヒドロキシルアミン（２７．２ｇ、３８８mmol）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（４２．９ｇ、５１７mmol）を加え、得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を次に蒸発させ、ジエチルエーテル及び水で抽出した。次に有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）による精製により、標記化合物（１６．８ｇ、５０％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｂ） ５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（４７ml）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルバルデヒドオキシム（６．５ｇ、５０mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．９５ｇ、５０mmol）を室温で加え、３時間後、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（１００ml）で抽出した。次に有機抽出物を、tert−ブチルメチルエーテル（４７ml）中の２−ブチン酸エチル（６１．２ml、５２．５mmol）及びトリエチルアミン（８．４ml、６０mmol）の溶液に２時間かけて滴下し、加熱還流し、得られた混合物を一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、塩酸水溶液（１N ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）による精製により、標記化合物（４．２ｇ、３５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｃ） ［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール
ＴＨＦ（５５ml）中の５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１６．７mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３４９mg、９．０mmol）を加えた。そして得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。水（０．５ml）を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１．０ml）及び水（２．２ml）を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で１５分間撹拌し、Hyflo（登録商標）で濾過した。次に濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜１：１）により精製して、標記化合物（１．１ｇ、３４％）を無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ｄ） ６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
ＴＨＦ（５５ml）中の６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル（１．６７ｇ、１０．９mmol）及び［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．１５ｇ、１０．９mmol）の撹拌した溶液に、５℃で、アルゴン下、トリフェニルホスフィン（１０．６ｇ、３９mmol）を加え、次にジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４０％、６．５ml、１４．２mmol）を滴下した。反応混合物を室温に２時間温めた。次に反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、ＨＣｌ水溶液（２N ）で洗浄し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）による精製により、標記化合物（１．３１ｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
ｅ） Ｎ−イソプロピル−６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチンアミド
実施例３１ｅに関して記載したように、６−（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．３mol）を標記化合物（８０mg、７４％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例３８
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド
【化６３】
６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．３mol）、Ｓ−（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（２８．８μL、０．３６mmol）及びＴＢＤ（１２．８mg、０．０９mmol）の混合物を、アルゴン下、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中０〜１５％メタノール）による精製により、標記化合物（３０mg、２７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例３９
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化６４】
【０１７３】
ａ） ３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール
アセトン（１２５ml）中の３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール（５．０ｇ、５０．５mmol）の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（１３．９ｇ、１０１mmol）を加え、反応混合物を６０℃で加熱した。３０分後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１０．４ｇ、７５．７mmol）を２分間かけて滴下した。１６時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチル）による精製により、標記化合物（７００mg、９％）を揮発性の黄色の液体として得た。
【０１７４】
ｂ） ４−ヨード−３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール
ＡｃＯＨ（１５ml）及び水（１８ml）中の３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール（５７０mg、３．６７mmol）の撹拌した溶液に、周囲温度で、ＩＣｌ（７１６mg、４．４０mmol）を加え、反応混合物を８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷ました。１４時間後、水（１５ml）中の亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３、１ｇ）の溶液を加え、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ml）中に抽出した。合わせた抽出物を水（３×３０ml）及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）による精製により、標記化合物（７０６mg、６８％）を無色の液体として得た。
【０１７５】
ｃ） ３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ml）中の４−ヨード−３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール（６６９mg、２．３８）の撹拌した溶液に、−３０℃で、アルゴン下、臭化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０M 溶液、１．４９ml）を滴下した。反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌し、次にＴＨＦ（１ml）中の１，３，５−トリオキサン（４２９mg、４．７６mmol）を加え、反応混合物を５０℃に温めた。１．５時間後、反応混合物に、更に１，３，５−トリオキサン（８６０mg、９．５２mmol）を加え、反応混合物を７０℃で加熱した。２時間後、混合物を０℃に冷却し、固体ＣＯ２（約１０ｇ）を加えた。１時間後、反応混合物を水（１５ml）で希釈し、次にジエチルエーテルで抽出した。水相をＨＣｌ（１N、１０ml）で酸性化し、得られた沈殿物を次に濾別し、水（５ml）で洗浄し、次に減圧下で乾燥（６０℃）させて、標記化合物（１５２mg、３２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７６】
ｄ） （３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
テトラヒドロフラン（５ml）中の３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１４６mg、０．７３mmol）及びトリエチルアミン（７４mg、０．７３mmol）の撹拌した溶液に、−１０℃で、アルゴン下、クロロギ酸エチル（８０mg、１．４６mmol）を加えた。３０分後、混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（４ml）で洗浄した。合わせた濾液を、水（２ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（６９mg、１．８３mmol）の溶液に５℃で加えた。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＯＨ（２N、４ml）で希釈し、次に乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１１１mg、８２％）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
ｅ） ６−（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例３７ｄに関して記載したように、［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの代わりに（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（９０mg、０．４９mmol）を標記化合物（６４mg、３３％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）による精製の後で、無色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７８】
ｆ） ６−（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例３７ｅに関して記載したように、６−［５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（６２mg、０．１９mmol）を標記化合物（３２mg、４％）に、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
実施例４０
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
【化６５】
【０１８０】
ａ） ヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド
水（１２５ml）中のグリオキシル酸（３７．０ｇ、５００mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３５．１ｇ、５００mmol）の溶液を、１時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム（５０．９３ｇ、１．２７mmol）を、氷浴冷却をしながら加えた。次に一塩基性リン酸ナトリウムＨ２Ｏ（１３８ｇ、１mol）の溶液を加えた。次に反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、臭素（５１．２２ml、１mol）を２時間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（２２．０ｇ、２２％）を橙色の固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１８１】
ｂ） ３−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（８０ml）中の２−ペンチン酸エチル（１６．０９ml、１３８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２０．６５ｇ、１４７．９mmol）を加え、次にジクロロメタン（１００ml）中のヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド（２０．０ｇ、９８．６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に溶媒を除去し、濾過（シリカ、ジクロロメタン、次に酢酸エチル）による精製により、標記化合物（２６．３ｇ、８８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４．０［Ｍ］＋。
【０１８２】
ｃ） ５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
３−ブロモ−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、１８．８mmol）、ピロリジン（１３．３７ｇ、１８８mmol）及びＢＥＭＰ（１０．５３ｇ、３７．６mmol）を含有している混合物を、マイクロ波中１８０℃で１０分間加熱した。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸カリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル：メタノール １：９〜３：７）による精製により、標記化合物（１．１ｇ、２１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２５．３［Ｍ］＋。
【０１８３】
ｄ） （５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール
実施例１ｃに関して記載したように、３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの代わりに５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、３．９mmol）を標記化合物（７９０mg、９０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８４】
ｅ） ６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル
実施例１ｄに関して記載したように、（３−プロピル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノールの代わりに（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（７９０mg、３．９mmol）を標記化合物（３５０mg、２８％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）による精製の後で、無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
ｆ） Ｎ−イソプロピル−６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチンアミド
実施例１ｅに関して記載したように、６−［５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（３０mg、５５％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中３０〜６０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例４１
６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化６６】
実施例４０ｆに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル（１００mg、０．２８mmol）を標記化合物（３０mg、４９％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中４０〜９０％酢酸エチル）による精製の後で、白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例４２
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
【化６７】
【０１８８】
ａ） ３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール
ジクロロメタン（１０ml）中の（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノール（１．００ｇ、５．９mmol）の溶液に、塩化チオニル（１．４１ｇ、１１．８mmol）を０℃で滴下した。１時間後、反応混合物を蒸発させて、標記化合物（９８０mg、８８％）を明褐色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
ｂ） ２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
フタルイミドカリウムをＤＭＦ（３５ml）に懸濁し、反応混合物を９０℃に加熱した。ＤＭＦ（２５ml）中の３−ブチル−４−クロロメチル−５−メチル−イソオキサゾール（９７０mg、５．２mmol）の溶液を加えた。４５分後、反応混合物を冷却し、蒸発させ、得られた残留物を水で希釈し、次にエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．２１ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１９０】
ｃ） Ｃ−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチルアミン
２−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．２０ｇ、４．０mmol）をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、次にヒドラジン水和物（１．５１ｇ、３０．１mmol）を加え、反応混合物を５５℃で加熱した。２時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、次にクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中２〜１０％メタノール）により精製して、標記化合物（５５０mg、８１％）を黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ｄ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル
Ｃ−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）−メチルアミン（３２０mg、１．９０mmol）をＤＭＳＯ（３ml）に溶解し、６−クロロニコチン酸メチル（３２６mg、１．９０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９２mg、３．８０mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２８０mg、４９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ｅ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド
実施例５ｄに関して記載したように、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステルの代わりに６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．３mmol）を標記化合物（６９mg、７０％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中０〜７％メタノール）による精製の後で、白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例４３
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド
【化６８】
６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（９０mg、０．３mmol）、rac−２−アミノ−１−プロパノール（２７mg、０．３６mmol）及びＴＢＤ（１２mg、０．０９mmol）の混合物を、５０℃で４時間、アルゴン下、加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル中０〜７％メタノール）による精製により、標記化合物（５５mg、５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例４４
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
【化６９】
【０１９５】
ａ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸
ＴＨＦ（１１ml）中の６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１．０９ｇ、４．０mmol）の懸濁液に、水（１１ml）及びメタノール（１１ml）中の水酸化リチウム一水和物（３０２mg、７．０mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（１N ）でｐＨ４に酸性化し、得られた混合物をジエチルエーテルで希釈した。水相を除去し、有機相をヘキサン−ジエチルエーテルで研和して、標記化合物（９１０mg、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８８．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９６】
ｂ） ６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
実施例１９ｂに関して記載したように、rac−２，２，２−トリフルオロ−１−（メチル）エチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを使用して、６−（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−ニコチン酸の代わりに６−［（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ニコチン酸（７０mg、０．２４mmol）を標記化合物（７７mg、８６％）に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）による精製の後で、オフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７０】
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１は、
ａ） 低級アルキル又は低級アルコキシ（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか、或いは、
ｂ） シクロアルキル又はヘテロシクリル（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）を形成する］で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はヘテロシクリルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はピロリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ブチル、シクロヘキシル、イソブトキシ又はピロリジン−１−イルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル，ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル，低級アルキルで置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル又は低級アルキルで置換されているヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル又は低級アルキルで置換されているピラゾリルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、イソプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、シクロプロピル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル又は１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルを形成する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
からなる群より選択される請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１６】
下記：
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、及び
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
からなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に定義されている式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（ＩＩ）：
【化７１】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させること、又は、
ｂ） 式（ＩＩＩ）：
【化７２】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させることを含み、
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法により得ることができる、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患、特に急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防、或いは認識力の向上のための方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、或いは向知性薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
本明細書に前述の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７０】
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ１は、
ａ） 低級アルキル又は低級アルコキシ（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか、或いは、
ｂ） シクロアルキル又はヘテロシクリル（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であり；
Ｒ２は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ４は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）であるか；或いは、
Ｒ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル（場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される１、２、３又は４個の置換基で置換されている）を形成する］で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はヘテロシクリルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はピロリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ブチル、シクロヘキシル、イソブトキシ又はピロリジン−１−イルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素又は低級アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル，ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル，低級アルキルで置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル又は低級アルキルで置換されているヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル又は低級アルキルで置換されているピラゾリルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、イソプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、シクロプロピル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル又は１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イルを形成する、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−（（５−メチル−３−プロピル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−［（５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）−ニコチンアミド、
［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−（１，１−ジオキソ−１，６−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−シクロプロピル）−ニコチンアミド、
アゼチジン−１−イル−［６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（１−メチル−ブチル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロペンチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−６−［（５−メチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、及び
６−［（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メチル）−アミノ］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ニコチンアミド
からなる群より選択される請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１６】
下記：
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−ブチル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド、
６−（（３−シクロヘキシル−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ニコチンアミド、
６−（（３−イソブトキシ−５−メチル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−イソプロピル−ニコチンアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド、及び
Ｎ−イソプロピル−６−（（５−メチル−３−ピロリジン−１−イル−イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−ニコチンアミド
からなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に定義されている式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（ＩＩ）：
【化７１】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させること、又は、
ｂ） 式（ＩＩＩ）：
【化７２】
で示される化合物をＮＨＲ３Ｒ４と反応させることを含み、
ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義したとおりである、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法により得ることができる、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患、特に急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防、或いは認識力の向上のための方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
ＧＡＢＡ Ａ α５受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
急性及び／もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状（neuropsychiatric conditions）、精神病、注意欠陥／多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、或いは向知性薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
本明細書に前述の発明。
【公表番号】特表２０１２−５２６０７２（Ｐ２０１２−５２６０７２Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０８９９４（Ｐ２０１２−５０８９９４）
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５７０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７９７８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２８日（２０１０．４．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５５７０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２７９７８
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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