ＧＰＲ１１９アゴニスト
糖尿病および肥満を治療するための以下の式
のＧＰＲ１１９アゴニスト化合物、および医薬組成物。
のＧＰＲ１１９アゴニスト化合物、および医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧＰＲ１１９アゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ１１９は、ヒトにおいて、大部分は膵臓（β細胞）および腸組織（腸内分泌細胞）に限定されているＧタンパク質共役受容体であり、ＳＮＯＲＦ２５、ＲＵＰ３、ＧＰＣＲ２、１９ＡＪ、ＯＳＧＰＲ１１６およびグルコース依存性インスリン分泌促進受容体を含む、種々の同義語を使用して研究および説明されている。
【０００３】
ＧＰＲ１１９についての薬理学および治療可能性は、最近、概説されており（非特許文献１）、糖尿病および肥満の治療のための興味のある標的としてＧＰＲ１１９を開示している。
【０００４】
多くのＧＰＲ１１９の合成アゴニストは糖尿病および肥満の治療のために開示されており、例えば特許文献１に開示されているものがある。抗糖尿病および抗肥満治療としての代替のＧＰＲ１１９アゴニストについての必要性が依然として存在する。
【０００５】
典型的に、経口投与が、抗糖尿病および抗肥満治療についての好ましい投与経路である。良好な経口バイオアベイラビリティを示す化合物について、典型的に、それらの化合物は、吸収を可能にするために十分な水溶解度、および肝臓における最初の移動による分解を最小化するために十分な代謝的安定性を有さなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０９／０３８９７４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，１５３，Ｓ７６−Ｓ８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式Ｉの化合物は、インビトロにおいてＧＰＲ１１９のアゴニストであることが見出されている。本発明の特定の化合物は、インビボにおいてＧＩＰ分泌を刺激することが示されている。本発明の特定の化合物は、既存のアゴニストより非常に有効であることを示す。本発明の特定の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティを有する。
【０００９】
本発明は、糖尿病または肥満、特にＩＩ型糖尿病の治療または予防における、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のアゴニストである式Ｉの化合物、活性成分としてそれらを含む医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒａは、ＦおよびＣＦ３から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、または結合してＣ３〜５シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦから選択される）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、糖尿病および肥満の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はさらに、糖尿病または肥満の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明の別の態様において、糖尿病および肥満を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、糖尿病または肥満を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明はまた、糖尿病および肥満を治療するための方法を提供し、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。本発明はさらに、糖尿病または肥満を治療するための方法を提供し、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。本発明の化合物は、糖尿病または肥満、特にＩＩ型糖尿病の治療に使用されることが好ましい。
【００１４】
式Ｉの化合物の好ましい種は、式
【化２】
（式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書に定義される通りである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１５】
式Ｉの化合物の好ましい種は、式
【化３】
（式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書に定義される通りである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の特定のクラスが好ましい。以下に列挙した選択は、このような好ましいクラスを記載する。
１）ＸはＮであり、
２）ＸはＣＨであり、
３）Ｒ２はＨであり、
４）ＲａはＦであり、
５）ＲａはＣＦ３であり、
６）ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
７）ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
８）ＸはＮであり、ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
９）ＸはＣＨであり、ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
１０）ＲｂおよびＲｃはメチルであり、ＲａはＦであり、
１１）ＲｂおよびＲｃは結合してＣ３シクロアルキルを形成し、ＲａはＣＦ３である。
【００１７】
本発明の化合物の各々の薬学的に受容可能な塩は、本明細書の範囲内であると意図される。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル、および１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書全体にわたって使用される場合、基が、「本明細書に定義される（ｄｅｆｉｎｅｄ ｈｅｒｅｉｎ）」または「本明細書に定義される（ｈｅｒｅｉｎ ｄｅｆｉｎｅｄ）」として特定される場合、その基は、最初に現れ、かつ最も広い範囲の定義ならびにその基の特定の定義の各々および全てを包含することが理解されるべきである。
【００２０】
上記および本発明の説明全体にわたって使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２１】
本明細書に使用される場合、用語「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを意味すると考慮される。好ましいＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロブチルを含み、別の好ましい基はシクロプロピルである。
【００２２】
本明細書に使用される場合、用語「異性体１」および「異性体２」は、最終化合物または中間体の特定の鏡像異性体に関し、「異性体１」は、記載されるクロマトグラフプロセスから溶出する第１の化合物に関し、「異性体２」は第２に関する。用語「異性体１」または「異性体２」は、最初に中間体に属する場合、その用語は最終化合物まで保たれる。
【００２３】
本明細書に使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生物に対して実質的に非毒性である本発明の化合物の塩をいう。そのような塩およびそれらを調製するための一般的な方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，２−１９（１９７７）を参照のこと。好ましい薬学的に受容可能な塩には、塩酸塩、メシラートおよびフマレートが含まれ、より好ましい塩は塩酸塩およびメシラートである。
【００２４】
本発明の化合物は、好ましくは、種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。そのような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ，Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。好ましい医薬組成物は、０．５Ｍのリン酸（１００ｍｇ／ｍｌの最大濃度）；ヒドロキシエチルセルロース（１％ｗ／ｖ）、ポリソルベート８０（０．２５％ｖ／ｖ）、消泡剤（０．０５％ｖ／ｖ）および脱イオン水（１１０ｍｇ／ｍｌの最大濃度）；ならびにビタミンＥ ＴＰＧＳ（コハク酸ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００）（１０％ｖ／ｖ）、消泡剤（０．０５％ｖ／ｖ）および脱イオン水（２５０ｍｇ／ｍｌの最大濃度）からなる群より選択されるビヒクルと混合される本発明の化合物を含む。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、１つ以上の治療成分と併せて投与される。そのような治療成分は、例えば、メトホルミンまたはＤＰＰＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）を含む。
【００２６】
併用投与は、同時、別個または連続投与を含む。
【００２７】
糖尿病を治療するための併用投与に関して、本発明の化合物は、メトホルミンと同時、別個または連続して投与されることが好ましい。肥満を治療をするための併用投与に関して、本発明の化合物は、シタグリプチンと同時、別個または連続して投与されることが好ましい。
【００２８】
以下のスキーム、調製例および実施例は、本発明の実施をより明らかにするために提供する。これらのスキーム、調製例および実施例の工程についての適切な反応条件は当該技術分野において周知であり、溶媒および共試薬の置換を含む、反応条件の適切な修飾は当業者ができる範囲内である。以下の調製例および実施例に示される温度は、他に示されない限り、外部の槽温度に対応する。
【００２９】
さらに、当業者は、一部の状況において、部分が導入される順序は重要でないことを理解するだろう。式Ｉの化合物を生成するのに必要とされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発物質、および置換部分の相対不安定性に依存し、熟練した化学者により十分に理解される。当業者は、全ての置換基が全ての反応条件と適合するとは限らないことを理解するだろう。それらの化合物は、当該技術分野において周知の方法によって合成における都合の良い点で保護または修飾されてもよい。
【００３０】
適切な保護基には、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１（本明細書以下で「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）に記載されているものが含まれる。Ｇｒｅｅｎｅは、当業者に使用される適切な保護基を「保護」および「脱保護」するための適切な条件を示している。
【００３１】
所望の場合、再結晶またはシリカゲルもしくはアルミナなどの固体支持上でのクロマトグラフィーなどの一般的技術によって、本発明の中間体および最終生成物はさらに精製されてもよい。
【００３２】
本発明の実施例についての化合物名はＡｕｔｏＮｏｍ２０００を使用して生成する。
【００３３】
本明細書に使用される略語は以下のように定義する。
「ｈ」は時間を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｃＡＭＰ」は環状アデノシン一リン酸を意味し；「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地を意味し；「ＨＴＲＦ」は均一時間分解蛍光測定を意味し；「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し；「ＩＢＭＸ」はイソブチルメチルキサンチンを意味し；「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを意味し；「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を意味し；「ＥＢＳＳ」はアール平衝塩類溶液を意味し；「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＮＡＤＰＨ」はニコチンアミドアデノシンジヌクレオチドリン酸を意味し；「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースを意味し；「ＬＣ−ＥＳＩ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレーイオン化質量分析を意味し；「Ｐｇ」は保護基を意味し；「Ｔｆ」はトリフルオロメチルスルホニルを意味し；「Ｔｓ」はパラ−トルエンスルホニルを意味し；「Ｍｓ」はメチルスルホニルを意味する。
【００３４】
【化４】
開始ヒドロキシル（ａ）を、高温にて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの適切な保護基および炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いてピペリジンを有するメシラートと反応する。単離した生成物を、当業者に周知の条件下で脱保護して、化合物（ｂ）を得る。化合物（ｂ）を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤を用いて、標準的な還元的アミノ化条件下でアルデヒドと反応して、最終化合物（Ｉ）を得る。代替として、化合物（ｂ）を、高温にて、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を使用して、適切に置換した酸と反応する。単離した生成物を、高温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤と反応して、最終化合物（Ｉ）を得る。代替として、化合物（ｂ）を、高温にて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、Ｒ’ＯＹおよび炭酸カリウムなどの適切な塩基と反応して、最終化合物（Ｉ）を得る。
【００３５】
代替として、ＲａがＦであり、ＲｂおよびＲｃの両方がメチルである場合、化合物Ｉ’を以下のスキームＢに記載されるように調製してもよい。
【化５】
【００３６】
開始ピペリジン（ｂ）を、メタノールなどの適切な溶媒中で、窒素などの不活性雰囲気下で、２，２−ジメチルオキシランと反応する。単離した生成物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドなどの適切なフッ素化剤と反応して、最終化合物（Ｉ’）を得る。
【００３７】
必要なヒドロキシル（ａ）を以下のスキームＣに記載されるように調製してもよい。
【化６】
【００３８】
開始ピペリジン−４−オール（ｃ）を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基と反応して、化合物（ｄ）を得る。化合物（ｄ）を、高温にて、トルエンなどの適切な溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸と反応して、テトラヒドロ−ピリジン（ｅ）を得る。化合物（ｅ）を、高温にて、ジオキサン／水などの適切な溶媒中で、水酸化カリウム、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニルおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを使用して、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ２００６，１２８，１０６９４−１０６９５に記載される方法により反応して、テトラヒドロ−ピリジン化合物（ａ）を得る。
【００３９】
代替として、必要なブロモ（ｅ）およびヒドロキシル（ａ）を以下のスキームＤおよびＥに記載されるように調製してもよい。
【化７】
【００４０】
開始ピペリドン（ｆ）を、低温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基と混合し、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応して、化合物（ｇ）を得る。テトラヒドロ−ピリジン化合物（ｇ）を、高温にて、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、ビス（ピナコラト）ジボロン、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、および酢酸カリウムと反応して、化合物（ｈ）を得る。
【００４１】
【化８】
開始臭化物を、高温にて、ジオキサン／水などの適切な溶媒中で、カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの適切な保護基、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムなどの適切なパラジウム触媒および炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いてボロネート化合物（ｈ）と反応する。単離した生成物を、当業者に周知の条件下で脱保護して、化合物（ｉ）を得る。化合物（ｉ）を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンなどの適切な塩基と反応して、化合物（ｊ）を得る。置換基ＹがＯＣＨ３である場合、当業者に周知の条件を使用して、さらなる脱保護工程を、化合物（ｊ）を得るために必要とする。
【００４２】
代替として、Ｒ１がＨである化合物を、以下のスキームＦに記載されるように調製してもよい。
【化９】
【００４３】
適切に置換した酸を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応し、それに、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを加える。単離した生成物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤と反応して、化合物（ｋ）を得る。化合物（ｋ）を、低温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどの標準的な光延条件を使用して化合物（ａ）と反応して、最終化合物（Ｉ’’）を得る。
【００４４】
調製例１
４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノール
１：４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール。
窒素雰囲気下、２３℃（内部温度）にて、塩化メタンスルホニル（２１．９１ｇ，１４．８１ｍＬ，１９１．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５７５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（５０．００ｇ，１９１．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．０４ｇ，４０．００ｍＬ，２８６．９５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり（１０分）加える。混合物を２３℃にて３０分間撹拌する。５００ｍＬの１Ｍ塩酸水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌する。この混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、白色固体として６０．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３３３，３３５（Ｍ＋１）。
【００４５】
２：４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
トルエン（１．０８Ｌ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（６０．００ｇ，１７９．５１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（９．３７ｇ，５３．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌する。反応物を２３℃まで冷却し、ｐＨ１０まで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、および水で連続して洗浄する。相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、薄茶色の固体として３５．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３１５，３１７（Ｍ＋１）。
【００４６】
３：４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノール。
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２３．５０ｇ，７４．３２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４．７２ｇ，２２２．９５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２．５２ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで脱酸素１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および脱酸素水（１５０ｍＬ）を加える。混合物を１００℃にて１時間撹拌する。混合物を２３℃まで冷却し、ｐＨが２〜３になるまで１Ｍ塩酸水溶液を加える。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、赤色の固体を得る。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過して、オフホワイトの固体として１６ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５４（Ｍ＋１）。
【００４７】
調製例２
１−メタンスルホニル−４−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１：４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
窒素雰囲気下、９℃（内部温度）にて、塩化メタンスルホニル（２９．２６ｇ，１９．７７ｍＬ，２５５．４７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．００ｇ，２３２．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．２５ｇ，４８．５６ｍＬ，３４８．３６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり（１０分）加える。混合物を２３℃にて１６時間撹拌する。反応混合物を、１Ｍ塩酸水溶液、水、およびブラインで連続して洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、白色固体として６０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（Ｍ＋２３）。
【００４８】
２：４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．９５ｇ，６１．１９ｍｍｏｌ）、調製例１（１５．５０ｇ，６１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．９１ｇ，１２２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、還流下で加熱する。反応物を２３℃まで冷却し、溶媒を除去する。残渣を１Ｌのジクロロメタンおよび５００ｍＬの水の混合物で溶解し、相を分離する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得た固体を２５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理して、２２．０ｇの標題生成物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋２３）。
【００４９】
３：１−メタンスルホニル−４−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
トリフルオロ酢酸（２．９８ｇ，１．９７ｍＬ，２６．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を２３℃にて３０分間撹拌する。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄する。母液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、白色固体を得、それを初期の沈殿物と合わせ、高真空下で１６時間乾燥させる。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、０．８１０ｇのオフホワイトの固体を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１（Ｍ＋１）。
【００５０】
調製例３
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１：４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
添加漏斗、温度プローブおよび磁気撹拌器を備えた３つ口フラスコ中で、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３２．３０ｇ，４４．９３ｍＬ，３１９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃（内部温度）まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１３３．０ｍＬ，３３２．５０ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下して加える（１０分、−１０℃〜１℃まで温度を変化させる）。混合物を−１０℃にて１０分間撹拌し、次いで−６０℃（内部温度、−７５℃の槽）まで冷却する。テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５３．００ｇ，２６６．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加える（１０分）。混合物を−６０℃にて１．５時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（９９．７８ｇ，２７９．３０ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃にて滴下して加える（５分）。さらにテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間、２３℃まで加温する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を混合物に加え、次いでそれを酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルプラグに通し、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して、黄色の油状物として７８．００ｇの標題化合物を得る。その物質をさらに精製せずに次の工程に使用する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】
２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５．４３ｍｍｏｌ；７８．００ｇ）を、１，４−ジオキサン（１１７０ｍＬ）中に溶解し、溶液を５分間脱気する。ビス（ピナコラト）ジボロン（６５．７６ｇ，２５８．９７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．５３ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．６１ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６９．３２ｇ，７０６．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃にて３時間、窒素下で撹拌する。混合物を２３℃まで冷却し、１６時間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮する。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（１２：１〜４：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７２．００ｇの標題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５４（Ｍ−５５）。
【００５２】
調製例４
４−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１：４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
−７８℃にて、テトラヒドロフラン中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（３２．２０ｇ，１５１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中に２Ｍ，１００．９６ｍＬ，３０２．８９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を−７８℃にて４．５時間撹拌し、次いで３０分間、−５０℃まで加温する。反応物を−５０℃にて水でクエンチし、１６時間、室温まで加温する。溶媒を除去し、物質をジエチルエーテルと０．１Ｍの塩酸との間に分配する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を０．１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として１６．９０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋１）。
【００５３】
２：４−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
０℃にて、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２．２０ｍＬ，８７．４９ｍｍｏｌ）中の４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．２４ｇ，７９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９．２３ｍＬ，１１９．３０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間にわたって、室温まで加温する。混合物を、０．１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄する。物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として２２．６５ｇの標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ）。
【００５４】
調製例５
４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン
１：４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
アセトニトリル（９３．００ｍＬ）中の調製例１（２．３５ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）および調製例４（２．８５ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．０２ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４９ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７２時間、８０℃まで加熱する。混合物を真空中で濃縮し、残存物質を酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を１Ｍの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄する。物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。得られた物質を１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、３分間超音波処理し、残存固体を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として２．０２ｇの標題生成物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７（Ｍ＋３２），３６５（Ｍ−５５）。
【００５５】
２：４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン。
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３２ｍＬ，１７．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて１８時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、３ｍＬの酢酸エチルで希釈する。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、白色固体を生成する。その固体を濾過し、乾燥させて、０．８６ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ＋１）。標題化合物（０．３２０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ／分にて４．６×１５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム上で２：３のアセトニトリル：メタノール中の０．２％のジメチルエチルアミンの溶出液を用いてその鏡像異性体に分離して、０．１１５ｇの異性体１を得る（１００％ｅｅ、ＲＴ＝５．２７分）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ＋１）および０．１１２ｇの異性体２（１００％ｅｅ、ＲＴ＝８．５９分）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ＋１）。
【００５６】
調製例６
４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジニウム二塩酸塩
１：５−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
１，４−ジオキサン（６３３ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（５０．００ｇ，２１１．０７ｍｍｏｌ）、調製例３（７１．７９ｇ，２３２．１７ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５８．３０ｍＬ，３１６．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３２ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩窒素雰囲気下で１００℃にて加熱する。反応物を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を５００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、６：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５５ｇの白色固体を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３３９，３４１（Ｍ＋１の両方の同位体）。
【００５７】
２：５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イウム；二塩酸塩。
１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（１７０．２４ｇ，１６２．１３ｍＬ，６４８．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．００ｇ，１６２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温にて１２時間撹拌し、４０℃にて６時間加熱する。混合物を蒸発させ、固体を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄する。固体を４０℃にて１２時間、オーブン中で乾燥させて、５０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２３８／２４０（Ｍ＋１）。
【００５８】
３：５−ブロモ−１’−メタンスルホニル−１’２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル。
標題化合物を、出発物質として５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イウム；二塩酸塩を使用して調製例１（工程１）の方法によって実質的に調製する。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３１６／３１８（Ｍ＋１）。
【００５９】
４：１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−オール。
標題化合物を、出発物質として５−ブロモ−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニルを使用して調製例１（工程３）の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５５（Ｍ＋１）。
【００６０】
５：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
標題化合物を、出発物質として１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−オールを使用する調製例２（工程２）の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋１）。
【００６１】
６：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジニウム；二塩酸塩
標題化合物を、この調製例の工程２のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋１）。
【実施例】
【００６２】
実施例１
４−｛４−［１−（１−フルオロ−シクロペンチルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１０】
１：１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン−２−カルボニトリル。
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１８４．４ｍＬ，１８４．４ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒ−ブトキシドの１Ｍの溶液を、無水ｔ−ブチルアルコール（３３ｍＬ）中のクロロアセトニトリル（１０．８ｍＬ，１６７．６ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（１５．０ｍＬ，１６７．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加える。反応物を室温にて１６時間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を除去し、残渣を水で希釈する。混合物を３０％のリン酸二ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として１４．１ｇの標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４６（ｓ，１Ｈ），１．６５−２．２０（ｍ，８Ｈ）。
【００６３】
２：（１−フルオロ−シクロペンチル）−ヒドロキシ−アセトニトリル。
ピリジン中の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）および７０％ｗ／ｗのフッ化水素の溶液（２．６８ｍＬ，２０．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃にて、ポリエチレンボトル内で混合する。無水ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中の１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン−２−カルボニトリル（３．３０ｇ，２６．７６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加える。反応物を０℃にて１時間、室温にて１時間撹拌する。混合物を０℃にて冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を注意深く加える。水層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。ヘキサン：ジエチルエーテル（１００：０〜８０：２０）で溶出する２０ｇのシリカゲルカートリッジ中のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として１．７ｇの所望の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４７（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．１２−１．６７（ｍ，８Ｈ）。
【００６４】
３：１−フルオロ−シクロペンタンカルバルデヒド。
２５％の水酸化ナトリウム水溶液（７．００ｍＬ，７２．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の（１−フルオロ−シクロペンチル）−ヒドロキシ−アセトニトリル（０．５０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温にて１５分間撹拌する。混合物を水およびジエチルエーテルで希釈し、水層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、４３０ｍｇの黄色の油状物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
【００６５】
４：４−｛４−［１−（１−フルオロ−シクロペンチルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
酢酸（０．０２４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−シクロペンタンカルバルデヒド（０．３６７ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の調製例２（１５０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を４０℃にて４５分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３６．２２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣を、２０％、５０％、および１００％のジクロロメタン：酢酸エチルで溶出する１０ｇのシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフして、淡黄色の固体を得る。化合物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、白色固体として２５ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（Ｍ＋１）。
【００６６】
実施例２
４−｛４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１１】
１：２−フルオロ−１−｛４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン。
ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｇ，２．１６ｍＬ，１２．４０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の調製例２（１．６０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．９９ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−２−メチル−プロピオン酸（０．４８ｇ，０．５４ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を４０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸水溶液、水、および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で連続して洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣を、０％、５％次いで１０％のジクロロメタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートッリジ上のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として１．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（Ｍ＋１）。
【００６７】
２：４−｛４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
室温にて、テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中の２−フルオロ−１−｛４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（１．００ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（７．１８ｇ，７．９８ｍＬ，７．９８ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液を、カニューレを介して加える。１時間後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加える。混合物を１５分間撹拌し、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。溶媒を除去し、残渣を、５．６：１〜２：１のジクロロメタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を得る。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、白色固体として０．２４５ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋１）。
【００６８】
以下の化合物を、実施例２に示したものと同様の方法により実質的に調製する。
【００６９】
【表１】
【００７０】
実施例６
５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
【化１２】
１：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリド。
調製例６（４７ｇ，１１４．５ｍｍｏｌ）を、２Ｍの水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色固体として４０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋１）。
【００７１】
２：１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
２５℃にて窒素雰囲気下で、メタノール（２３０ｍＬ）中の４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリド（４０ｇ，１１３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（１５．１８ｍＬ；１７０．７１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を２５℃にて１６時間撹拌する。水（５００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として３３ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ＋１）。
【００７２】
３：５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
２２〜２３℃の内部温度にて、ジクロロメタン（１５５ｍＬ）中の２−メチル−１−［４−［［６−（１−メチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−ピリジル］オキシメチル］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（３３ｇ；７７．９１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１６．６３ｍＬ；８５．７０ｍｍｏｌｅ）を加える。反応物を２５℃にて２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ７に加える。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮する。粗物質を、９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。固体を５００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで粉砕し、濾過する。固体を４０℃にて３日間、オーブン中で乾燥させて、白色固体として２４ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（Ｍ＋１）。
【００７３】
実施例６を調製するための代替の方法は以下の通りである。
１：４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
機械的撹拌器を備えた３つ口フラスコに、４−（１−ヒドロキシ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４７ｇ，２．４４ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１７５０ｍＬ）を加える。その溶液を０℃にて３０分間撹拌する。メタンスルホニルクロリド（２２３．５ｇ，１．９５ｍｏｌ）を０〜５℃にてゆっくりと加える。混合物を約５℃にて１．５時間撹拌する。１０５０ｍＬの０．５Ｎの塩酸水溶液を、０〜１５℃にて混合物に滴下して加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を１０５０ｍＬの水で洗浄し、乾燥するまで濃縮する。７００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、混合物を０．５時間還流する。混合物を約５℃までゆっくり冷却した後、懸濁液を濾過する。固体を５００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、９８．６％のＨＰＬＣ純度で４３４ｇのオフホワイトの固体を得る。
【００７４】
２：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３つ口フラスコに、１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−オール（２５４．３ｇ，１．０ｍｏｌ）、続いて４−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９６．１ｇ，１．３４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４８．８ｇ，１．８ｍｏｌ）を加える。ジメチルホルムアミド（３８００ｍＬ）を加え、混合物を８０〜９０℃にて６時間加熱する。３８１０ｍＬの水を７０〜８０℃にて滴下して加える。混合物を２０〜３０℃までゆっくりと冷却し、濾過する。ケーキを１０００ｍＬの水でスラリーにし、濃縮し、真空下で乾燥させて、９７．１３％のＨＰＬＣ純度で４０７ｇの固体を得る。
【００７５】
３：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン
機械的撹拌器を備えた３つ口フラスコに、４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０７ｇ，０．９０ｍｏｌ）および６Ｎの塩化水素水溶液（２０００ｍＬ，１２．０ｍｏｌ）を２５℃にて滴下して加える。混合物を２５℃にて０．５時間、機械的に撹拌する。１０００ｍＬのジクロロメタンを２５℃にて加え、混合物を２０〜３０分間撹拌する。層を分離し、ＮａＯＨ水溶液（１５００ｍＬ，１１．６ｍｏｌ）を、２５℃にてｐＨ＝９〜１０まで水溶液に滴下して加える。３２００ｍＬのジクロロメタンを加え、混合物を２５〜３０℃にて４０分間撹拌する。ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ，２．３ｍｏｌ）を、固体が完全に溶解するまで、ｐＨ＞１４まで滴下して加え、溶液を２０〜３０分間撹拌し、層を分離する。水層を１７００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を９００ｍＬの水で洗浄し、濃縮する。残渣を、さらに精製せずに次の工程に使用する。
【００７６】
４：１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジンを、８００ｍＬのメタノールに懸濁し、機械的撹拌器を備えたオートクレーブに加える。１５００ｍＬのメタノールを加え、次いでジメチルオキシラン（１１７ｇ，１．６２ｍｏｌ）を加える。混合物を６０〜７０℃にて８８時間撹拌し、２５〜３０℃まで冷却し、約１０００ｍＬまで濃縮する。混合物を６０〜７０℃にて加熱し、４２００ｍＬの水を加える。得られた混合物を６０〜７０℃にて３０分間撹拌し、１．５〜２時間、０〜５℃までゆっくり冷却する。それをこの温度にて３０分間撹拌し、濾過する。ケーキを０〜５℃に予め冷却したＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ＝３：１（６００ｍＬ）でスラリーにし、濃縮する（２×）。生成物を４０〜５０℃にて真空下で乾燥させて、９８．３％のＨＰＬＣ純度で３２０ｇのオフホワイトの固体を得る。
【００７７】
５：５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（３００ｇ，０．５８ｍｏｌ）を３０００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液を３５℃未満にて１Ｌ容量まで濃縮する。このプロセスを５００ｍＬの容量のジクロロメタン、次いで１０００ｍＬの容量のジクロロメタンで繰り返す。３５℃未満にて１Ｌ容量まで濃縮した後、溶液を１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈する。別のフラスコ中で、デオキソフルオル（１７３ｇ，０．７４ｍｏｌ）を１２５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、−３０〜−４０℃まで冷却する。−３０〜−４０℃にて混合物を維持しながら、この溶液にジクロロメタン中の１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールの溶液を加える。反応物を２０〜３０℃までゆっくりと加温し、この温度で１６時間撹拌する。混合物を０〜１０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが６．０〜６．５になるまで滴下して加える。混合物を３０分間撹拌し、層を分離する。水層を１０００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を１０００ｍＬの水で洗浄し、５０℃未満にて約１Ｌの混合物まで濃縮する。１７５０ｍＬのアセトニトリルを加え、混合物を５０℃未満にて約１Ｌの混合物まで濃縮する。５００ｍＬのアセトニトリルを加え、混合物を８０〜８２℃にて３０分間加熱して、透明な溶液を得る。１２５０ｍＬの水を８０〜８２℃にて滴下して加え、混合物を２０〜３０℃にゆっくり冷却する。得られた懸濁液を濾過する。ケーキを５００ｍＬの１：１のアセトニトリルと水の混合物でスラリーにし、濃縮する。残渣を真空下で乾燥させて、２１０ｇの粗固体を得る。粗固体を、９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、９８％の純度で１６５ｇの標題化合物を得る。（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ＝８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），３，８９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７８】
実施例７
４−｛３−フルオロ−４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１３】
１：４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
４−ブロモ−２−フルオロアニソール（２．６８ｇ，１２．９４ｍｍｏｌ）、調製例３（４．４０ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５２８．４０ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）を、再び閉じることのできるチューブに入れ、窒素でパージする。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２３．７１ｍＬ，３８．８２ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉し、９０℃にて１時間撹拌する。反応物を酢酸エチルと水との間に分配する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（８：１）で溶出する２０ｇのシリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィーにより精製して、白色の油状物として２．６ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２（Ｍ−５５）。
【００７９】
２：４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩。
出発物質として４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して調製例６（工程２）のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８（Ｍ＋１）。
【００８０】
３：４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（４６２．００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁する。トリエチルアミン（４７９．５８ｍｇ，６６０．５７μＬ，４．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２６０．５９ｍｇ，１７６．０７μＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、室温にて１６時間撹拌する。反応物をジクロロメタンと水との間に分配する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質を、ジクロロメタンで溶出する５ｇのシリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３４９ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６（Ｍ＋１）。
【００８１】
４：４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール。
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１．１２ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃まで冷却し、三臭化ホウ素（１１．５２ｇ，７．８５ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加える。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌し、続いて５％の炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加える。不溶性の固体が形成し、濾過して、ピンク色の固体として７２９ｍｇの標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１，８０（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
５：２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−イル）−フェノール。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（７２６．００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．３６ｇ，１０．０４ｍＬ，１１７．５７ｍｍｏｌ）に溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸（４３．６５ｍｇ，２５０．９３μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて加熱する。固体の炭酸ナトリウムを加え、反応物を濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの間に分配し、１Ｍの塩化水素でｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、白色固体として７１４ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋１）。
【００８３】
６：４−［２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
出発物質として４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノールを使用して調製例２（工程２）のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４（Ｍ−５５）。
【００８４】
７：４−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩。
出発物質として４−［２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して調製例６（工程２）のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（Ｍ＋１）。
【００８５】
８：４−｛３−フルオロ−４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
４−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩および２−フルオロ−２−メチル−プロピオン酸から開始して実施例２のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３（Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例８
４−（４−｛１−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１４】
出発物質として調製例５（ラセミ化合物）を使用して実施例２のように実質的に調製して、標題化合物を得る。標題化合物（０．１９４ｇ）を、８ｍＬ／分にて４２０×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪで１００％のメタノール中の０．２％のジメチルエチルアミンの溶出液を使用してその鏡像異性体に分離して、７７ｍｇの異性体１（９６％ｅｅ、ＲＴ＝１０．７分）を得る。
【００８７】
実施例９
４−｛４−［１−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１５】
１：トルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロ−プロピルエステル。
０℃にて、ジクロロメタン（５２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５０ｇ，０．７３ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ）中の２，２−ジフルオロプロパノール（０．５０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９９ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２４時間にわたって室温までゆっくりと加温する。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと水との間に分配する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。物質をシリカゲル上で精製して、透明な結晶として１．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５０（Ｍ＋１）。
【００８８】
２：４−｛４−［１（２，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
調製例２（０．２５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロ−プロピルエステル（０．２５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（７ｍＬ）を加える。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器に入れ、１７５℃まで１時間加熱し、次いで１８０℃まで１時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質をシリカゲル上で精製して、白色固体として０．０３ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（Ｍ＋１）。
【００８９】
実施例１０
１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１６】
１：１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
３０℃未満に内部温度を維持しながら、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７７．３６ｇ；４６７．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（７２．０４ｇ；４６７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１０分後にピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ；３１１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温にて窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。制御した真空下で溶媒を除去し、残渣を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との間に分配する。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９３．４５ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４（Ｍ＋１）。
【００９０】
２：［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ；１７０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１７０．４８ｍＬ；１７０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌する。反応混合物を０℃にて冷却し、水／２Ｍの水酸化ナトリウム／水（１：３：１）を連続して加える（８．５ｍＬ：１２ｍＬ：８．５ｍＬ）。得られたスラリーをセライト（登録商標）パッドで濾過し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を制御した真空下で濃縮して、無色の油状物として１７ｇの揮発性の標題化合物を得る。粗物質をさらに精製せずに使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３８（Ｍ＋１）。
【００９１】
３：１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
０℃にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２７．４３ｇ；１２８．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３３．８０ｇ；１２８．８７ｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を２０分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（２４ｇ；９９．１３ｍｍｏｌ）、調製例１（２５．８９ｇ；９９．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して加える。反応物を０℃にて１０分間撹拌し、室温まで加温し、一晩反応させる。溶媒を蒸発させ、得られたスラリーをジクロロメタン（３５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ピンク色の固体を、ヘキサン／アセトン：１００％；９５：５；９０：１０；８０：２０および７０：３０で溶出するシリカゲル上で精製して、約８０％の純度の１６ｇの標題化合物を得る。固体を２Ｎの塩化水素水溶液で処理する。白色固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させる。固体を水（１５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウムのペレットでｐＨ１２に塩基性化する。得られた固体を濾過し、乾燥させ、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で結晶化し、濾過し、５０℃にてオーブン中で乾燥させて、８ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋１）。
【００９２】
実施例１０の調製例についての代替の方法は以下の通りである。
１：１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（４００ｇ，２．６ｍｏｌ）を、３．２Ｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０〜２０℃まで冷却する。カルボニルジイミダゾール（４６２．４ｇ，１．１当量）を一部ずつ加える。混合物を２５〜３０℃にて２０分間撹拌する。次いでピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（４４５．６ｇ，１．２当量）を３０℃未満にて滴下して加える。混合物を２５〜３０℃にて１８〜２０時間撹拌する。３．２Ｌの水を３０℃未満にて滴下して加え、溶液を約１Ｌ容量まで濃縮して、大部分のテトラヒドロフランを除去する。得られた溶液をジクロロメタン（２×）で抽出する。合わせた有機層を３容量の０．５Ｍ塩酸で洗浄し、濃縮する。５００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、溶液を濃縮する。このプロセスを２回実施する。有機層を濃縮して、９５％の純度で５６７ｇの標題化合物を得る。
【００９３】
２：［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
水素化アルミニウムリチウム（２０８ｇ，５．０当量）を、３．９Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに懸濁し、その懸濁液を１０分間撹拌する。１．３Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエーテル（２６０ｇ，０．９３ｍｏｌ）の溶液を３０℃未満にて滴下して加える。混合物を２０時間還流させ、０〜１０℃まで冷却する。５００ｍＬの水を０〜１０℃にて加え、混合物を３０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを１．８Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。真空下、３５℃未満にて、濾液を約３Ｌの容量まで濃縮する。溶媒をテトラヒドロフラン（１．０Ｌ×２）と置き換え、濃縮して、９６．８％の純度で２１２ｇの標題化合物を得る。
【００９４】
３：１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（３７１ｇ，１．５６ｍｏｌ）を、１．８５Ｌのジクロロメタンおよびトリエチルアミン（２３７．３ｇ，２．３４ｍｏｌ）に溶解し、その混合物を０〜１０℃まで冷却する。塩化メタンスルホニル（２１５ｇ，１．２当量）を滴下して加える。反応物を２０〜２５℃まで加温し、１時間撹拌する。１．８５Ｌの水を滴下して加える。層を分離し、水層を１Ｌのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を１．８５Ｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４９１ｇの油状物を得て、それを２つのバッチで次の工程に使用する。
【００９５】
調製例１（１９７．８ｇ，０．７８１ｍｏｌ）を１．８Ｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０〜１０℃まで冷却する。その溶液に、１．６Ｌのジメチルホルムアミドに溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７．６ｇ，０．７８１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を２０〜３０℃にて３０分間撹拌する。その溶液に、０．５Ｌのジメチルホルムアミド中の［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（２４６ｇ，０．７８１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。混合物を約６０℃にて加熱し、１．５時間撹拌する。それを３０〜４０℃まで冷却し、４．４Ｌの水を滴下して加える。混合物を３０℃にて１時間撹拌し、濾過する。このプロセスを、［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの２つのバッチで行い、得られたケーキを精製するために合わせる。そのケーキを８００ｍＬの１：１のジメチルホルムアミドと水との混合物で洗浄する。固体を４Ｌのジクロロメタンで撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、９９％の純度で１８０ｇの標題化合物を得る。（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ＝７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．００−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
実施例１１
１−（メチルスルホニル）−４−（４−（１−（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化１７】
１．（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
ジエチルエーテル（９０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３３．９１ｍｍｏｌｅ；１．２９ｇ）の氷冷した懸濁液に、３０ｍＬのジエチルエーテル中のメチル１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１６．９５ｍｍｏｌｅ；３．００ｇ）を２５分にわたって滴下して加える。反応物を０℃にて２時間撹拌する。７．５ｍＬの水、次いで１５ｍＬの５Ｍ水酸化ナトリウムおよび９ｍＬの水をゆっくり加えることによって混合物をクエンチする。厚いスラリーを室温にて３時間激しく撹拌する。混合物を分液漏斗に移し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。無色の油状物として２．３７ｇの標題化合物を得る。２．３７ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：０．７６２−０．８０７（ｍ，２Ｈ），１．０１８−１．０５５（ｍ，２Ｈ），３．７３２（ｓ，２Ｈ）。
【００９７】
２．（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
出発物質として（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノールを使用して調製例２（工程１）のように実質的に調製する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：０．９２１−０．９７５（ｍ，２Ｈ），１．１８２−１．２２３（ｍ，２Ｈ），３．０５７（ｓ，３Ｈ），４．２９６（ｓ，２Ｈ）。
【００９８】
３．１−（メチルスルホニル）−４−（４−（１−（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
バイアル中の調製例５（異性体２）（６２ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．１２ｍＬ，２１．４６ｍｍｏｌ）に、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１４７ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密閉し、１１０℃にて１６時間加熱する。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得る。その固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０５７ｇの白色固体を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７．２（Ｍ＋１）。
【００９９】
実施例１２
２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン
【化１８】
マイクロ波バイアル中の調製例６（２０６ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．９３ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）に、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（２５６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１４０℃にて２時間、次いで１５０℃にて３０分間加熱する。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、標題生成物を真空濾過により回収して、０．１８１ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋１）。
【０１００】
実施例１３
２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（１−（２，２，２，−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン
【化１９】
アセトニトリル（１．５０ｍＬ）中の調製例６（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、マイクロ波で８５℃にて１時間加熱し、室温にて冷却し、水で希釈する。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として３０ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋１）。
【０１０１】
ヒトＧＰＲ１１９活性アッセイ
誘導プロモーターからヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を、２９３ Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で生成する。Ｔ−ＲＥｘ（商標）（テトラサイクリンにより調節された発現）細胞株はテトラサイクリン抑制タンパク質を安定に発現するので、ドキシサイクリンを有する目的の遺伝子（ＧＰＲ１１９）の誘導発現を可能にする。ヒトＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニストを、ｈＧＰＲ１１９を発現する２９３ Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞中のｃＡＭＰレベルの増加を測定することにより特徴付ける。１０，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート中に播種し、１０％のウシ胎仔血清培地、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジンおよび２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを加えたＤＭＥＭ中で２４時間培養する。次の日、細胞を、ハイグロマイシンＢおよびブラストサイジンをさらに加えていないＤＭＥＭ中の１ｎｇ／ｍＬのドキシサイクリンで刺激する。ドキシサイクリンと共の１８時間のインキュベーション後にｃＡＭＰアッセイを行う。ｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅ ＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用してｃＡＭＰを測定する。細胞をＰＢＳで洗浄し、２ｍＭのグルコース、０．２５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％のＢＳＡを加えたＰＢＳで１５分間プレインキュベートする。プレインキュベーションバッファーで希釈した試験化合物を加え、細胞を室温にて１時間さらにインキュベートする。溶解バッファーで希釈したＨＴＲＦ試薬を加えることによりインキュベーションを停止し、続いて１時間インキュベートし、６２０および６５５ｎｍにて蛍光を測定する。アゴニストの効果を、ｈＧＰＲ１１９により媒介されるｃＡＭＰ増加の５０％の活性を与えるアゴニスト濃度（ＥＣ５０）として測定する。
【０１０２】
例示した化合物の全てを上記のように実質的に試験し、各々が１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することを見出した。実施例１は４．６１ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例６は０．９５ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例７は２．１３ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例８は１．１０ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例１０は０．９５ｎＭのＥＣ５０値を有する。
【０１０３】
このように、本発明の特定の化合物は、インビトロにおいてＧＰＲ１１９のアゴニストとして作用することが示される。
【０１０４】
ＧＬＵＴａｇ細胞におけるグルカゴン様ペプチド１分泌
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）分泌に対するＧＰＲ１１９アゴニストの効果をＧＬＵＴａｇ細胞においてインビトロで測定する。ＧＬＵＴａｇ細胞は、プレプログルカゴン遺伝子を発現し、調節された形態でＧＬＰ−１を分泌する不死化マウス腸内分泌細胞株である（Ｂｒｕｂａｋｅｒ ＰＬ，Ｓｃｈｌｏｏｓ Ｊ，Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＧＬＵＴａｇ ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９８ １３９：４１０８−１４）。ＧＬＰ−１分泌を測定するために、１５，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種し、１０％のＦＢＳおよび１％のグルタミンを加えたＤＭＥＭ中で３日間インキュベートする。実験の日に、細胞をインキュベーションバッファーである、５ｍＭのグルコースおよび０．１％のＢＳＡを加えたＥＢＳＳで２回洗浄する。試験化合物を含有する１５０μＬのインキュベーションバッファーを各ウェルに加え、細胞を３７℃にて２時間インキュベートする。インキュベーション後、上清を回収し、９６ウェルフィルタープレートを使用して濾過する。濾液中のＧＬＰ−１含有量を、マウス／ラット全ＧＬＰ−１アッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて測定する。ＧＬＰ−１分泌を刺激するＧＰＲ１１９アゴニストの効果を、ＧＬＰ−１の５０％増加を与えるアゴニスト濃度（ＥＣ５０）として測定する。
【０１０５】
実施例６および９を上記のように実質的に試験し、それぞれ、６２．７および３６．８ｎＭのＥＣ５０値を有することを見出した。
【０１０６】
従って、本発明の特定の化合物は、インビトロにおいてＧＰＲ１１９のアゴニストとして機能的活性を有することが示される。
【０１０７】
バイオアベイラビリティ
経口バイオアベイラビリティを評価するための方法は、当該技術分野において十分に理解されている。１つのかかる参考文献はＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｖｏｌ２１ Ｎｏ．５ ３８２−３９６（２００１）である。本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは以下のように実質的に評価できる。
【０１０８】
３匹の２５０〜４００グラムの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットまたは約１０ｋｇのビーグル犬（雌または雄）の群を使用する。この研究の静脈注射（ＩＶ）部分のために動物を絶食させる必要はない。イヌに、カニューレを挿入した橈側皮静脈により化合物をＩＶ投与し、頸静脈により血液を採取する。最初、１ｍｇ／ｋｇにて動物にＩＶ投与し、次いで血液試料（０．１〜０．２ｍＬ）を、０．０８３０、０．２５、０．５０、１、２、４、８、１２、および２４時間にて抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して採取する。少なくとも２日、および一晩の絶食後、３ｍｇ／ｋｇにて動物に強制経口投与する。次いで血液試料（０．１〜０．２ｍＬ）を、０．２５、０．５０、１、２、４、６、８、１２、および２４時間にて抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して採取する。研究過程の間、採取した血液の合計（ｍＬ）は、全体重（グラム）の１％を超えない。
【０１０９】
化合物の血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイにより測定する。次いでデータを、標準的な非コンパートメント薬物動態分析を使用して分析する。経口バイオアベイラビリティは以下：
（ＡＵＣ０−無限、経口／ＡＵＣ０−無限、ＩＶ）×（用量、ＩＶ／用量、経口）×１００％
のように計算する。
【０１１０】
実施例６を上記のように実質的に試験し、ビーグル犬において９０％の経口バイオアベイラビリティを有することを見出した。実施例１０を上記のように実質的に試験し、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて５３％の経口バイオアベイラビリティを有することを見出した。
【０１１１】
従って、本発明の特定の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティを有することが示される。
【０１１２】
マウスの胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）アッセイ
雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週齢、ｎ＝２０／用量レベル、ｎ＝５／時点）を一晩（１６時間）絶食させ、翌朝体重を測定し、次いでビヒクル（１％ＨＥＣ）または種々の用量の試験物を５ｍＬ／ｋｇにて経口投与する。動物を１分間のＣＯ２窒息により安楽死させ、次いで、種々の時間（化合物投与から０．５、１．５、３および６時間後）にて心穿刺により血液を、１０μＬ／ｍＬのＤＰＰ４阻害剤（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＤＰＰ４−０１０）および１．１×１０５ＫＩＵ／ｍＬのアプロチニンを含有するＥＤＴＡ血漿チューブ中に採取する。３０００×ｇにて５分間、遠心分離により血漿が分離するまで、血液試料を氷上に維持する。得られた血漿試料を９６ウェルプレートに入れ、分析するまで−２０℃に保存する。全ＧＩＰの測定（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅキットＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋによって測定した）を各時点について実施する。各処置群について、ＧＩＰについてのＡＵＣを、時点に固有の平均ＧＩＰレベルに台形公式を適用することによって測定する。用量反応研究から、ビヒクルより上の算出したＧＩＰ ＡＵＣの回収にわたって区分的線形補間法を使用して効果を評価した。化合物の効果は、実験の時間経過にわたってビヒクル群のＧＩＰ ＡＵＣより上の３５０ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬの増加を生じる化合物の用量および／または濃度と定義する。
【０１１３】
実質的に上記の手順を使用すると、１０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例３は７６２ｐｇ＊ｈ／ｍＬのビヒクルより上のＧＩＰ ＡＵＣの増加を生じ、１０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例１０は７６２ｐｇ＊ｈ／ｍＬのビヒクルより上のＧＩＰ ＡＵＣの増加を生じ、１．６ｍｇ／ｋｇ用量の実施例６は４２２ｐｇ＊ｈ／ｍＬのビヒクルより上のＧＩＰ ＡＵＣの増加を生じた。
【０１１４】
本発明の特定の化合物は、インスリン分泌を誘導する、インビボでのＧＩＰ分泌を刺激することが示され、このようなデータは、糖尿病の処置において本発明の化合物を使用するための可能性を示す。
【０１１５】
マウス経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）
正常なＣ５７ＢＬ／６マウスを一晩絶食させ、群（ｎ＝６）に無作為化し、ビヒクル（１％のＨＥＣ、０．２５％のｔｗｅｅｎ８０、０．０５％の消泡剤）またはビヒクルに懸濁した０．９、２、６および１８ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。化合物を投与してから３０分後、３ｇ／ｋｇにて５０％のデキストロース溶液をマウスに経口投与する。種々の時点（グルコース後、０、２０、４０、または６０分）にて、マウスをコットングローブまたはペーパータオル内に拘束し、尾を１ｍｍ以下切断する。血液の小液滴を、グルコース測定のためのＡｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（登録商標）グルコース測定器（Ｒｏｃｈｅモデル２２−０４４２１７）に置く。３つのグルコース測定器を使用して、各々の採取した試料中のグルコースを読み取り、最終グルコース値として中央値を報告する。血漿グルコース曲線下の領域（グルコースＡＵＣ）を各群について算出し、コントロール群に対するグルコースＡＵＣの減少の割合を、血漿グルコースを減少させる化合物の効果の尺度として使用する。
【０１１６】
実施例６を実質的に上記のように試験し、向上したグルコース耐性を示すことを見出した。実施例６は空腹時血漿グルコースに影響を及ぼさなかったが、食後の血漿グルコースを顕著に減少させた。このデータは、曲線下のグルコース領域の５０％の減少を生じる実施例６の用量（ＥＤ５０）は０．４ｍｇ／ｋｇに等しいことを示す。
【０１１７】
従って、本発明の化合物は、インビボにおいて血漿グルコースレベル減少させることが示され、糖尿病の治療において本発明の化合物を使用するための可能性を示す。
【０１１８】
食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの長期処置
ＤＩＯの雄のＣ５７／ＢＬ６マウスをカロリーが多い食餌で維持し、少なくとも２週間、食物および水を自由に取らせ、その後、体重により群（ｎ＝８）を無作為化し、処置する。１２時間の明期、１２時間の暗期のサイクルで温度制御した（２４℃）施設に動物を個々に収容する。体重は３４〜４０ｇの範囲である。ビヒクル（１％のＨＥＣ）、３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９アゴニスト、３０ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害剤または３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９アゴニストおよび３０ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害剤の組み合わせを、マウスに１日１回投与する。処置を３週間継続する。暗周期の前に、食物および体重を毎日記録する。累積体重変化を、各動物について１日の体重−処置前の体重として算出し、各群についての平均として示す。各動物について食物摂取を毎日測定し、全ての以前の日から動物によって消費された食物の全量と合わせて、累積食物摂取を得て、次いで群について平均化する。研究の終わりに、一晩絶食後、ＯＧＴＴを行う。
【０１１９】
ＤＰＰＩＶ阻害剤がシタグリプチンである、実施例６を実質的に上記のように試験する。この研究において、シタグリプチン単独では、体重または食物摂取は変化しなかった。実施例６単独では、処置の第１週の間のみで観察された食物摂取および体重増加の両方の穏やかな低下が生じた。シタグリプチンおよび実施例６の組み合わせは、研究過程全体にわたって維持された体重および食物摂取の大きな低下を生じた。実施例６単独またはシタグリプチンとの組み合わせは、このモデルにおいて血漿グルコースレベルを顕著に変化させなかった。
【０１２０】
従って、本発明の化合物は食物摂取および体重を低下させ、糖尿病の治療において本発明の化合物を使用するための可能性を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧＰＲ１１９アゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ１１９は、ヒトにおいて、大部分は膵臓（β細胞）および腸組織（腸内分泌細胞）に限定されているＧタンパク質共役受容体であり、ＳＮＯＲＦ２５、ＲＵＰ３、ＧＰＣＲ２、１９ＡＪ、ＯＳＧＰＲ１１６およびグルコース依存性インスリン分泌促進受容体を含む、種々の同義語を使用して研究および説明されている。
【０００３】
ＧＰＲ１１９についての薬理学および治療可能性は、最近、概説されており（非特許文献１）、糖尿病および肥満の治療のための興味のある標的としてＧＰＲ１１９を開示している。
【０００４】
多くのＧＰＲ１１９の合成アゴニストは糖尿病および肥満の治療のために開示されており、例えば特許文献１に開示されているものがある。抗糖尿病および抗肥満治療としての代替のＧＰＲ１１９アゴニストについての必要性が依然として存在する。
【０００５】
典型的に、経口投与が、抗糖尿病および抗肥満治療についての好ましい投与経路である。良好な経口バイオアベイラビリティを示す化合物について、典型的に、それらの化合物は、吸収を可能にするために十分な水溶解度、および肝臓における最初の移動による分解を最小化するために十分な代謝的安定性を有さなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０９／０３８９７４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，１５３，Ｓ７６−Ｓ８１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
式Ｉの化合物は、インビトロにおいてＧＰＲ１１９のアゴニストであることが見出されている。本発明の特定の化合物は、インビボにおいてＧＩＰ分泌を刺激することが示されている。本発明の特定の化合物は、既存のアゴニストより非常に有効であることを示す。本発明の特定の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティを有する。
【０００９】
本発明は、糖尿病または肥満、特にＩＩ型糖尿病の治療または予防における、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のアゴニストである式Ｉの化合物、活性成分としてそれらを含む医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒａは、ＦおよびＣＦ３から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、または結合してＣ３〜５シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦから選択される）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくは担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はまた、糖尿病および肥満の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明はさらに、糖尿病または肥満の治療に使用するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。本発明の別の態様において、糖尿病および肥満を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、糖尿病または肥満を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明はまた、糖尿病および肥満を治療するための方法を提供し、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。本発明はさらに、糖尿病または肥満を治療するための方法を提供し、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。本発明の化合物は、糖尿病または肥満、特にＩＩ型糖尿病の治療に使用されることが好ましい。
【００１４】
式Ｉの化合物の好ましい種は、式
【化２】
（式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書に定義される通りである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１５】
式Ｉの化合物の好ましい種は、式
【化３】
（式中、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは本明細書に定義される通りである）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の特定のクラスが好ましい。以下に列挙した選択は、このような好ましいクラスを記載する。
１）ＸはＮであり、
２）ＸはＣＨであり、
３）Ｒ２はＨであり、
４）ＲａはＦであり、
５）ＲａはＣＦ３であり、
６）ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
７）ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
８）ＸはＮであり、ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
９）ＸはＣＨであり、ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、または結合してＣ３シクロアルキルを形成し、
１０）ＲｂおよびＲｃはメチルであり、ＲａはＦであり、
１１）ＲｂおよびＲｃは結合してＣ３シクロアルキルを形成し、ＲａはＣＦ３である。
【００１７】
本発明の化合物の各々の薬学的に受容可能な塩は、本明細書の範囲内であると意図される。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル、および１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本明細書全体にわたって使用される場合、基が、「本明細書に定義される（ｄｅｆｉｎｅｄ ｈｅｒｅｉｎ）」または「本明細書に定義される（ｈｅｒｅｉｎ ｄｅｆｉｎｅｄ）」として特定される場合、その基は、最初に現れ、かつ最も広い範囲の定義ならびにその基の特定の定義の各々および全てを包含することが理解されるべきである。
【００２０】
上記および本発明の説明全体にわたって使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２１】
本明細書に使用される場合、用語「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを意味すると考慮される。好ましいＣ３〜Ｃ５シクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロブチルを含み、別の好ましい基はシクロプロピルである。
【００２２】
本明細書に使用される場合、用語「異性体１」および「異性体２」は、最終化合物または中間体の特定の鏡像異性体に関し、「異性体１」は、記載されるクロマトグラフプロセスから溶出する第１の化合物に関し、「異性体２」は第２に関する。用語「異性体１」または「異性体２」は、最初に中間体に属する場合、その用語は最終化合物まで保たれる。
【００２３】
本明細書に使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、生物に対して実質的に非毒性である本発明の化合物の塩をいう。そのような塩およびそれらを調製するための一般的な方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，２−１９（１９７７）を参照のこと。好ましい薬学的に受容可能な塩には、塩酸塩、メシラートおよびフマレートが含まれ、より好ましい塩は塩酸塩およびメシラートである。
【００２４】
本発明の化合物は、好ましくは、種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。そのような医薬組成物およびそれらを調製するためのプロセスは当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ，Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。好ましい医薬組成物は、０．５Ｍのリン酸（１００ｍｇ／ｍｌの最大濃度）；ヒドロキシエチルセルロース（１％ｗ／ｖ）、ポリソルベート８０（０．２５％ｖ／ｖ）、消泡剤（０．０５％ｖ／ｖ）および脱イオン水（１１０ｍｇ／ｍｌの最大濃度）；ならびにビタミンＥ ＴＰＧＳ（コハク酸ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００）（１０％ｖ／ｖ）、消泡剤（０．０５％ｖ／ｖ）および脱イオン水（２５０ｍｇ／ｍｌの最大濃度）からなる群より選択されるビヒクルと混合される本発明の化合物を含む。
【００２５】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、１つ以上の治療成分と併せて投与される。そのような治療成分は、例えば、メトホルミンまたはＤＰＰＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）を含む。
【００２６】
併用投与は、同時、別個または連続投与を含む。
【００２７】
糖尿病を治療するための併用投与に関して、本発明の化合物は、メトホルミンと同時、別個または連続して投与されることが好ましい。肥満を治療をするための併用投与に関して、本発明の化合物は、シタグリプチンと同時、別個または連続して投与されることが好ましい。
【００２８】
以下のスキーム、調製例および実施例は、本発明の実施をより明らかにするために提供する。これらのスキーム、調製例および実施例の工程についての適切な反応条件は当該技術分野において周知であり、溶媒および共試薬の置換を含む、反応条件の適切な修飾は当業者ができる範囲内である。以下の調製例および実施例に示される温度は、他に示されない限り、外部の槽温度に対応する。
【００２９】
さらに、当業者は、一部の状況において、部分が導入される順序は重要でないことを理解するだろう。式Ｉの化合物を生成するのに必要とされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発物質、および置換部分の相対不安定性に依存し、熟練した化学者により十分に理解される。当業者は、全ての置換基が全ての反応条件と適合するとは限らないことを理解するだろう。それらの化合物は、当該技術分野において周知の方法によって合成における都合の良い点で保護または修飾されてもよい。
【００３０】
適切な保護基には、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９１（本明細書以下で「Ｇｒｅｅｎｅ」と称する）に記載されているものが含まれる。Ｇｒｅｅｎｅは、当業者に使用される適切な保護基を「保護」および「脱保護」するための適切な条件を示している。
【００３１】
所望の場合、再結晶またはシリカゲルもしくはアルミナなどの固体支持上でのクロマトグラフィーなどの一般的技術によって、本発明の中間体および最終生成物はさらに精製されてもよい。
【００３２】
本発明の実施例についての化合物名はＡｕｔｏＮｏｍ２０００を使用して生成する。
【００３３】
本明細書に使用される略語は以下のように定義する。
「ｈ」は時間を意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｃＡＭＰ」は環状アデノシン一リン酸を意味し；「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地を意味し；「ＨＴＲＦ」は均一時間分解蛍光測定を意味し；「ＰＢＳ」はリン酸緩衝生理食塩水を意味し；「ＩＢＭＸ」はイソブチルメチルキサンチンを意味し；「ＢＳＡ」はウシ血清アルブミンを意味し；「ＦＢＳ」はウシ胎仔血清を意味し；「ＥＢＳＳ」はアール平衝塩類溶液を意味し；「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸を意味し；「ＮＡＤＰＨ」はニコチンアミドアデノシンジヌクレオチドリン酸を意味し；「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースを意味し；「ＬＣ−ＥＳＩ／ＭＳ」は液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレーイオン化質量分析を意味し；「Ｐｇ」は保護基を意味し；「Ｔｆ」はトリフルオロメチルスルホニルを意味し；「Ｔｓ」はパラ−トルエンスルホニルを意味し；「Ｍｓ」はメチルスルホニルを意味する。
【００３４】
【化４】
開始ヒドロキシル（ａ）を、高温にて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの適切な保護基および炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いてピペリジンを有するメシラートと反応する。単離した生成物を、当業者に周知の条件下で脱保護して、化合物（ｂ）を得る。化合物（ｂ）を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤を用いて、標準的な還元的アミノ化条件下でアルデヒドと反応して、最終化合物（Ｉ）を得る。代替として、化合物（ｂ）を、高温にて、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどのカップリング試薬およびジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を使用して、適切に置換した酸と反応する。単離した生成物を、高温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤と反応して、最終化合物（Ｉ）を得る。代替として、化合物（ｂ）を、高温にて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、Ｒ’ＯＹおよび炭酸カリウムなどの適切な塩基と反応して、最終化合物（Ｉ）を得る。
【００３５】
代替として、ＲａがＦであり、ＲｂおよびＲｃの両方がメチルである場合、化合物Ｉ’を以下のスキームＢに記載されるように調製してもよい。
【化５】
【００３６】
開始ピペリジン（ｂ）を、メタノールなどの適切な溶媒中で、窒素などの不活性雰囲気下で、２，２−ジメチルオキシランと反応する。単離した生成物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドなどの適切なフッ素化剤と反応して、最終化合物（Ｉ’）を得る。
【００３７】
必要なヒドロキシル（ａ）を以下のスキームＣに記載されるように調製してもよい。
【化６】
【００３８】
開始ピペリジン−４−オール（ｃ）を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどの適切な塩基と反応して、化合物（ｄ）を得る。化合物（ｄ）を、高温にて、トルエンなどの適切な溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸と反応して、テトラヒドロ−ピリジン（ｅ）を得る。化合物（ｅ）を、高温にて、ジオキサン／水などの適切な溶媒中で、水酸化カリウム、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニルおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを使用して、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ ２００６，１２８，１０６９４−１０６９５に記載される方法により反応して、テトラヒドロ−ピリジン化合物（ａ）を得る。
【００３９】
代替として、必要なブロモ（ｅ）およびヒドロキシル（ａ）を以下のスキームＤおよびＥに記載されるように調製してもよい。
【化７】
【００４０】
開始ピペリドン（ｆ）を、低温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基と混合し、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）と反応して、化合物（ｇ）を得る。テトラヒドロ−ピリジン化合物（ｇ）を、高温にて、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中で、ビス（ピナコラト）ジボロン、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、および酢酸カリウムと反応して、化合物（ｈ）を得る。
【００４１】
【化８】
開始臭化物を、高温にて、ジオキサン／水などの適切な溶媒中で、カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの適切な保護基、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウムなどの適切なパラジウム触媒および炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いてボロネート化合物（ｈ）と反応する。単離した生成物を、当業者に周知の条件下で脱保護して、化合物（ｉ）を得る。化合物（ｉ）を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンなどの適切な塩基と反応して、化合物（ｊ）を得る。置換基ＹがＯＣＨ３である場合、当業者に周知の条件を使用して、さらなる脱保護工程を、化合物（ｊ）を得るために必要とする。
【００４２】
代替として、Ｒ１がＨである化合物を、以下のスキームＦに記載されるように調製してもよい。
【化９】
【００４３】
適切に置換した酸を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応し、それに、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを加える。単離した生成物を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤と反応して、化合物（ｋ）を得る。化合物（ｋ）を、低温にて、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンなどの標準的な光延条件を使用して化合物（ａ）と反応して、最終化合物（Ｉ’’）を得る。
【００４４】
調製例１
４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノール
１：４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール。
窒素雰囲気下、２３℃（内部温度）にて、塩化メタンスルホニル（２１．９１ｇ，１４．８１ｍＬ，１９１．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５７５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（５０．００ｇ，１９１．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．０４ｇ，４０．００ｍＬ，２８６．９５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり（１０分）加える。混合物を２３℃にて３０分間撹拌する。５００ｍＬの１Ｍ塩酸水溶液を加え、混合物を１０分間撹拌する。この混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、白色固体として６０．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３３３，３３５（Ｍ＋１）。
【００４５】
２：４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
トルエン（１．０８Ｌ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（６０．００ｇ，１７９．５１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（９．３７ｇ，５３．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて１６時間撹拌する。反応物を２３℃まで冷却し、ｐＨ１０まで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、および水で連続して洗浄する。相を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、薄茶色の固体として３５．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３１５，３１７（Ｍ＋１）。
【００４６】
３：４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノール。
４−（４−ブロモ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２３．５０ｇ，７４．３２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１４．７２ｇ，２２２．９５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（２．５２ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、次いで脱酸素１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）および脱酸素水（１５０ｍＬ）を加える。混合物を１００℃にて１時間撹拌する。混合物を２３℃まで冷却し、ｐＨが２〜３になるまで１Ｍ塩酸水溶液を加える。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、赤色の固体を得る。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過して、オフホワイトの固体として１６ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５４（Ｍ＋１）。
【００４７】
調製例２
１−メタンスルホニル−４−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
１：４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
窒素雰囲気下、９℃（内部温度）にて、塩化メタンスルホニル（２９．２６ｇ，１９．７７ｍＬ，２５５．４７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．００ｇ，２３２．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．２５ｇ，４８．５６ｍＬ，３４８．３６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり（１０分）加える。混合物を２３℃にて１６時間撹拌する。反応混合物を、１Ｍ塩酸水溶液、水、およびブラインで連続して洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、白色固体として６０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６（Ｍ＋２３）。
【００４８】
２：４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．９５ｇ，６１．１９ｍｍｏｌ）、調製例１（１５．５０ｇ，６１．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．９１ｇ，１２２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間、還流下で加熱する。反応物を２３℃まで冷却し、溶媒を除去する。残渣を１Ｌのジクロロメタンおよび５００ｍＬの水の混合物で溶解し、相を分離する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得た固体を２５０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理して、２２．０ｇの標題生成物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋２３）。
【００４９】
３：１−メタンスルホニル−４−［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
トリフルオロ酢酸（２．９８ｇ，１．９７ｍＬ，２６．１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１３ｍＬ）中の４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を２３℃にて３０分間撹拌する。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加える。得られた白色沈殿物を濾過し、水で洗浄する。母液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、白色固体を得、それを初期の沈殿物と合わせ、高真空下で１６時間乾燥させる。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、０．８１０ｇのオフホワイトの固体を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１（Ｍ＋１）。
【００５０】
調製例３
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１：４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
添加漏斗、温度プローブおよび磁気撹拌器を備えた３つ口フラスコ中で、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３２．３０ｇ，４４．９３ｍＬ，３１９．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃（内部温度）まで冷却する。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１３３．０ｍＬ，３３２．５０ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）を滴下して加える（１０分、−１０℃〜１℃まで温度を変化させる）。混合物を−１０℃にて１０分間撹拌し、次いで−６０℃（内部温度、−７５℃の槽）まで冷却する。テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５３．００ｇ，２６６．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加える（１０分）。混合物を−６０℃にて１．５時間撹拌し、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（９９．７８ｇ，２７９．３０ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃にて滴下して加える（５分）。さらにテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、混合物を１６時間、２３℃まで加温する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を混合物に加え、次いでそれを酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた混合物をシリカゲルプラグに通し、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出して、黄色の油状物として７８．００ｇの標題化合物を得る。その物質をさらに精製せずに次の工程に使用する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｓ，９Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），４．０３−４．１１（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】
２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５．４３ｍｍｏｌ；７８．００ｇ）を、１，４−ジオキサン（１１７０ｍＬ）中に溶解し、溶液を５分間脱気する。ビス（ピナコラト）ジボロン（６５．７６ｇ，２５８．９７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．５３ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．６１ｇ，１１．７７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６９．３２ｇ，７０６．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃にて３時間、窒素下で撹拌する。混合物を２３℃まで冷却し、１６時間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮する。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（１２：１〜４：１）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７２．００ｇの標題化合物を得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５４（Ｍ−５５）。
【００５２】
調製例４
４−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１：４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
−７８℃にて、テトラヒドロフラン中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（３２．２０ｇ，１５１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中に２Ｍ，１００．９６ｍＬ，３０２．８９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を−７８℃にて４．５時間撹拌し、次いで３０分間、−５０℃まで加温する。反応物を−５０℃にて水でクエンチし、１６時間、室温まで加温する。溶媒を除去し、物質をジエチルエーテルと０．１Ｍの塩酸との間に分配する。混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を０．１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として１６．９０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９（Ｍ＋１）。
【００５３】
２：４−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
０℃にて、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２．２０ｍＬ，８７．４９ｍｍｏｌ）中の４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．２４ｇ，７９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９．２３ｍＬ，１１９．３０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間にわたって、室温まで加温する。混合物を、０．１Ｍの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄する。物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として２２．６５ｇの標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１９−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ）。
【００５４】
調製例５
４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン
１：４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
アセトニトリル（９３．００ｍＬ）中の調製例１（２．３５ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）および調製例４（２．８５ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３．０２ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．４９ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７２時間、８０℃まで加熱する。混合物を真空中で濃縮し、残存物質を酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を１Ｍの水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄する。物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。得られた物質を１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、３分間超音波処理し、残存固体を濾過し、真空下で乾燥させて、白色固体として２．０２ｇの標題生成物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７（Ｍ＋３２），３６５（Ｍ−５５）。
【００５５】
２：４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン。
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の４−｛１−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１６ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３２ｍＬ，１７．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて１８時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、３ｍＬの酢酸エチルで希釈する。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、白色固体を生成する。その固体を濾過し、乾燥させて、０．８６ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ＋１）。標題化合物（０．３２０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬ／分にて４．６×１５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム上で２：３のアセトニトリル：メタノール中の０．２％のジメチルエチルアミンの溶出液を用いてその鏡像異性体に分離して、０．１１５ｇの異性体１を得る（１００％ｅｅ、ＲＴ＝５．２７分）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ＋１）および０．１１２ｇの異性体２（１００％ｅｅ、ＲＴ＝８．５９分）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ＋１）。
【００５６】
調製例６
４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジニウム二塩酸塩
１：５−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
１，４−ジオキサン（６３３ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（５０．００ｇ，２１１．０７ｍｍｏｌ）、調製例３（７１．７９ｇ，２３２．１７ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１５８．３０ｍＬ，３１６．６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．３２ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩窒素雰囲気下で１００℃にて加熱する。反応物を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を５００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗物質を、６：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５５ｇの白色固体を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３３９，３４１（Ｍ＋１の両方の同位体）。
【００５７】
２：５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イウム；二塩酸塩。
１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（１７０．２４ｇ，１６２．１３ｍＬ，６４８．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５．００ｇ，１６２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。混合物を室温にて１２時間撹拌し、４０℃にて６時間加熱する。混合物を蒸発させ、固体を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄する。固体を４０℃にて１２時間、オーブン中で乾燥させて、５０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）２３８／２４０（Ｍ＋１）。
【００５８】
３：５−ブロモ−１’−メタンスルホニル−１’２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル。
標題化合物を、出発物質として５−ブロモ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イウム；二塩酸塩を使用して調製例１（工程１）の方法によって実質的に調製する。ＭＳ ｍ／ｅ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ）３１６／３１８（Ｍ＋１）。
【００５９】
４：１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−オール。
標題化合物を、出発物質として５−ブロモ−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニルを使用して調製例１（工程３）の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５５（Ｍ＋１）。
【００６０】
５：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
標題化合物を、出発物質として１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−オールを使用する調製例２（工程２）の方法によって実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ＋１）。
【００６１】
６：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジニウム；二塩酸塩
標題化合物を、この調製例の工程２のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋１）。
【実施例】
【００６２】
実施例１
４−｛４−［１−（１−フルオロ−シクロペンチルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１０】
１：１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン−２−カルボニトリル。
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１８４．４ｍＬ，１８４．４ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒ−ブトキシドの１Ｍの溶液を、無水ｔ−ブチルアルコール（３３ｍＬ）中のクロロアセトニトリル（１０．８ｍＬ，１６７．６ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（１５．０ｍＬ，１６７．６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加える。反応物を室温にて１６時間撹拌する。混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を除去し、残渣を水で希釈する。混合物を３０％のリン酸二ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として１４．１ｇの標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４６（ｓ，１Ｈ），１．６５−２．２０（ｍ，８Ｈ）。
【００６３】
２：（１−フルオロ−シクロペンチル）−ヒドロキシ−アセトニトリル。
ピリジン中の無水ジクロロメタン（３ｍＬ）および７０％ｗ／ｗのフッ化水素の溶液（２．６８ｍＬ，２０．４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃にて、ポリエチレンボトル内で混合する。無水ジクロロメタン（３．２ｍＬ）中の１−オキサ−スピロ［２．４］ヘプタン−２−カルボニトリル（３．３０ｇ，２６．７６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加える。反応物を０℃にて１時間、室温にて１時間撹拌する。混合物を０℃にて冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を注意深く加える。水層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。ヘキサン：ジエチルエーテル（１００：０〜８０：２０）で溶出する２０ｇのシリカゲルカートリッジ中のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、無色の油状物として１．７ｇの所望の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４７（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），２．１２−１．６７（ｍ，８Ｈ）。
【００６４】
３：１−フルオロ−シクロペンタンカルバルデヒド。
２５％の水酸化ナトリウム水溶液（７．００ｍＬ，７２．８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の（１−フルオロ−シクロペンチル）−ヒドロキシ−アセトニトリル（０．５０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を室温にて１５分間撹拌する。混合物を水およびジエチルエーテルで希釈し、水層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、４３０ｍｇの黄色の油状物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
【００６５】
４：４−｛４−［１−（１−フルオロ−シクロペンチルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
酢酸（０．０２４ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−シクロペンタンカルバルデヒド（０．３６７ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の調製例２（１５０ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を４０℃にて４５分間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３６．２２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃にて１．５時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣を、２０％、５０％、および１００％のジクロロメタン：酢酸エチルで溶出する１０ｇのシリカゲルカートリッジ上でクロマトグラフして、淡黄色の固体を得る。化合物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過して、白色固体として２５ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５１（Ｍ＋１）。
【００６６】
実施例２
４−｛４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１１】
１：２−フルオロ−１−｛４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン。
ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｇ，２．１６ｍＬ，１２．４０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の調製例２（１．６０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．９９ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−２−メチル−プロピオン酸（０．４８ｇ，０．５４ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を４０℃にて１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍの塩酸水溶液、水、および２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で連続して洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣を、０％、５％次いで１０％のジクロロメタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカートッリジ上のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として１．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９（Ｍ＋１）。
【００６７】
２：４−｛４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
室温にて、テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中の２−フルオロ−１−｛４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン（１．００ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（７．１８ｇ，７．９８ｍＬ，７．９８ｍｍｏｌ）中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの溶液を、カニューレを介して加える。１時間後、硫酸ナトリウム十水和物を注意深く加える。混合物を１５分間撹拌し、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄する。溶媒を除去し、残渣を、５．６：１〜２：１のジクロロメタン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を得る。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して、白色固体として０．２４５ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５（Ｍ＋１）。
【００６８】
以下の化合物を、実施例２に示したものと同様の方法により実質的に調製する。
【００６９】
【表１】
【００７０】
実施例６
５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
【化１２】
１：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリド。
調製例６（４７ｇ，１１４．５ｍｍｏｌ）を、２Ｍの水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色固体として４０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（Ｍ＋１）。
【００７１】
２：１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
２５℃にて窒素雰囲気下で、メタノール（２３０ｍＬ）中の４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリド（４０ｇ，１１３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（１５．１８ｍＬ；１７０．７１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を２５℃にて１６時間撹拌する。水（５００ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として３３ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２４（Ｍ＋１）。
【００７２】
３：５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
２２〜２３℃の内部温度にて、ジクロロメタン（１５５ｍＬ）中の２−メチル−１−［４−［［６−（１−メチルスルホニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−３−ピリジル］オキシメチル］−１−ピペリジル］プロパン−２−オール（３３ｇ；７７．９１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１６．６３ｍＬ；８５．７０ｍｍｏｌｅ）を加える。反応物を２５℃にて２時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ７に加える。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮する。粗物質を、９８：２のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。固体を５００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで粉砕し、濾過する。固体を４０℃にて３日間、オーブン中で乾燥させて、白色固体として２４ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６（Ｍ＋１）。
【００７３】
実施例６を調製するための代替の方法は以下の通りである。
１：４−［４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
機械的撹拌器を備えた３つ口フラスコに、４−（１−ヒドロキシ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４７ｇ，２．４４ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１７５０ｍＬ）を加える。その溶液を０℃にて３０分間撹拌する。メタンスルホニルクロリド（２２３．５ｇ，１．９５ｍｏｌ）を０〜５℃にてゆっくりと加える。混合物を約５℃にて１．５時間撹拌する。１０５０ｍＬの０．５Ｎの塩酸水溶液を、０〜１５℃にて混合物に滴下して加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を１０５０ｍＬの水で洗浄し、乾燥するまで濃縮する。７００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、混合物を０．５時間還流する。混合物を約５℃までゆっくり冷却した後、懸濁液を濾過する。固体を５００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで撹拌し、濾過し、乾燥させて、９８．６％のＨＰＬＣ純度で４３４ｇのオフホワイトの固体を得る。
【００７４】
２：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３つ口フラスコに、１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−オール（２５４．３ｇ，１．０ｍｏｌ）、続いて４−（１−メタンスルホニルオキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９６．１ｇ，１．３４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４８．８ｇ，１．８ｍｏｌ）を加える。ジメチルホルムアミド（３８００ｍＬ）を加え、混合物を８０〜９０℃にて６時間加熱する。３８１０ｍＬの水を７０〜８０℃にて滴下して加える。混合物を２０〜３０℃までゆっくりと冷却し、濾過する。ケーキを１０００ｍＬの水でスラリーにし、濃縮し、真空下で乾燥させて、９７．１３％のＨＰＬＣ純度で４０７ｇの固体を得る。
【００７５】
３：４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン
機械的撹拌器を備えた３つ口フラスコに、４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０７ｇ，０．９０ｍｏｌ）および６Ｎの塩化水素水溶液（２０００ｍＬ，１２．０ｍｏｌ）を２５℃にて滴下して加える。混合物を２５℃にて０．５時間、機械的に撹拌する。１０００ｍＬのジクロロメタンを２５℃にて加え、混合物を２０〜３０分間撹拌する。層を分離し、ＮａＯＨ水溶液（１５００ｍＬ，１１．６ｍｏｌ）を、２５℃にてｐＨ＝９〜１０まで水溶液に滴下して加える。３２００ｍＬのジクロロメタンを加え、混合物を２５〜３０℃にて４０分間撹拌する。ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ，２．３ｍｏｌ）を、固体が完全に溶解するまで、ｐＨ＞１４まで滴下して加え、溶液を２０〜３０分間撹拌し、層を分離する。水層を１７００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を９００ｍＬの水で洗浄し、濃縮する。残渣を、さらに精製せずに次の工程に使用する。
【００７６】
４：１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジンを、８００ｍＬのメタノールに懸濁し、機械的撹拌器を備えたオートクレーブに加える。１５００ｍＬのメタノールを加え、次いでジメチルオキシラン（１１７ｇ，１．６２ｍｏｌ）を加える。混合物を６０〜７０℃にて８８時間撹拌し、２５〜３０℃まで冷却し、約１０００ｍＬまで濃縮する。混合物を６０〜７０℃にて加熱し、４２００ｍＬの水を加える。得られた混合物を６０〜７０℃にて３０分間撹拌し、１．５〜２時間、０〜５℃までゆっくり冷却する。それをこの温度にて３０分間撹拌し、濾過する。ケーキを０〜５℃に予め冷却したＨ２Ｏ：ＭｅＯＨ＝３：１（６００ｍＬ）でスラリーにし、濃縮する（２×）。生成物を４０〜５０℃にて真空下で乾燥させて、９８．３％のＨＰＬＣ純度で３２０ｇのオフホワイトの固体を得る。
【００７７】
５：５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル
１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（３００ｇ，０．５８ｍｏｌ）を３０００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、溶液を３５℃未満にて１Ｌ容量まで濃縮する。このプロセスを５００ｍＬの容量のジクロロメタン、次いで１０００ｍＬの容量のジクロロメタンで繰り返す。３５℃未満にて１Ｌ容量まで濃縮した後、溶液を１０００ｍＬのジクロロメタンで希釈する。別のフラスコ中で、デオキソフルオル（１７３ｇ，０．７４ｍｏｌ）を１２５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、−３０〜−４０℃まで冷却する。−３０〜−４０℃にて混合物を維持しながら、この溶液にジクロロメタン中の１−［４−（１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールの溶液を加える。反応物を２０〜３０℃までゆっくりと加温し、この温度で１６時間撹拌する。混合物を０〜１０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨが６．０〜６．５になるまで滴下して加える。混合物を３０分間撹拌し、層を分離する。水層を１０００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を１０００ｍＬの水で洗浄し、５０℃未満にて約１Ｌの混合物まで濃縮する。１７５０ｍＬのアセトニトリルを加え、混合物を５０℃未満にて約１Ｌの混合物まで濃縮する。５００ｍＬのアセトニトリルを加え、混合物を８０〜８２℃にて３０分間加熱して、透明な溶液を得る。１２５０ｍＬの水を８０〜８２℃にて滴下して加え、混合物を２０〜３０℃にゆっくり冷却する。得られた懸濁液を濾過する。ケーキを５００ｍＬの１：１のアセトニトリルと水の混合物でスラリーにし、濃縮する。残渣を真空下で乾燥させて、２１０ｇの粗固体を得る。粗固体を、９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、９８％の純度で１６５ｇの標題化合物を得る。（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ＝８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．５６（ｂｓ，１Ｈ），３，８９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７８】
実施例７
４−｛３−フルオロ−４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１３】
１：４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
４−ブロモ−２−フルオロアニソール（２．６８ｇ，１２．９４ｍｍｏｌ）、調製例３（４．４０ｇ，１４．２３ｍｍｏｌ）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５２８．４０ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）を、再び閉じることのできるチューブに入れ、窒素でパージする。ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２３．７１ｍＬ，３８．８２ｍｍｏｌ）を加え、チューブを密閉し、９０℃にて１時間撹拌する。反応物を酢酸エチルと水との間に分配する。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（８：１）で溶出する２０ｇのシリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィーにより精製して、白色の油状物として２．６ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２（Ｍ−５５）。
【００７９】
２：４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩。
出発物質として４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して調製例６（工程２）のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８（Ｍ＋１）。
【００８０】
３：４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩（４６２．００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に懸濁する。トリエチルアミン（４７９．５８ｍｇ，６６０．５７μＬ，４．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２６０．５９ｍｇ，１７６．０７μＬ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物に蓋をし、室温にて１６時間撹拌する。反応物をジクロロメタンと水との間に分配する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質を、ジクロロメタンで溶出する５ｇのシリカゲルカートリッジを使用するクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３４９ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６（Ｍ＋１）。
【００８１】
４：４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール。
４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１．１２ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解する。溶液を−７８℃まで冷却し、三臭化ホウ素（１１．５２ｇ，７．８５ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加える。反応物を室温まで加温し、１時間撹拌し、続いて５％の炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加える。不溶性の固体が形成し、濾過して、ピンク色の固体として７２９ｍｇの標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔｄ，２Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１，８０（ｍ，２Ｈ）。
【００８２】
５：２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−イル）−フェノール。
４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−オール（７２６．００ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．３６ｇ，１０．０４ｍＬ，１１７．５７ｍｍｏｌ）に溶解する。ｐ−トルエンスルホン酸（４３．６５ｍｇ，２５０．９３μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて加熱する。固体の炭酸ナトリウムを加え、反応物を濃縮する。残渣を水と酢酸エチルとの間に分配し、１Ｍの塩化水素でｐＨを７に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、白色固体として７１４ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２（Ｍ＋１）。
【００８３】
６：４−［２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
出発物質として４−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノールを使用して調製例２（工程２）のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１４（Ｍ−５５）。
【００８４】
７：４−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩。
出発物質として４−［２−フルオロ−４−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して調製例６（工程２）のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９（Ｍ＋１）。
【００８５】
８：４−｛３−フルオロ−４−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。
４−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩および２−フルオロ−２−メチル−プロピオン酸から開始して実施例２のように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４３（Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例８
４−（４−｛１−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−エトキシ｝−フェニル）−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１４】
出発物質として調製例５（ラセミ化合物）を使用して実施例２のように実質的に調製して、標題化合物を得る。標題化合物（０．１９４ｇ）を、８ｍＬ／分にて４２０×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪで１００％のメタノール中の０．２％のジメチルエチルアミンの溶出液を使用してその鏡像異性体に分離して、７７ｍｇの異性体１（９６％ｅｅ、ＲＴ＝１０．７分）を得る。
【００８７】
実施例９
４−｛４−［１−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１５】
１：トルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロ−プロピルエステル。
０℃にて、ジクロロメタン（５２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５０ｇ，０．７３ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ）中の２，２−ジフルオロプロパノール（０．５０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９９ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２４時間にわたって室温までゆっくりと加温する。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと水との間に分配する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。物質をシリカゲル上で精製して、透明な結晶として１．０ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５０（Ｍ＋１）。
【００８８】
２：４−｛４−［１（２，２−ジフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
調製例２（０．２５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸２，２−ジフルオロ−プロピルエステル（０．２５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（７ｍＬ）を加える。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器に入れ、１７５℃まで１時間加熱し、次いで１８０℃まで１時間加熱する。混合物を酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。粗物質をシリカゲル上で精製して、白色固体として０．０３ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９（Ｍ＋１）。
【００８９】
実施例１０
１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
【化１６】
１：１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
３０℃未満に内部温度を維持しながら、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７７．３６ｇ；４６７．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（７２．０４ｇ；４６７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。１０分後にピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ；３１１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、室温にて窒素雰囲気下で１６時間撹拌する。制御した真空下で溶媒を除去し、残渣を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との間に分配する。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９３．４５ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４（Ｍ＋１）。
【００９０】
２：［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｇ；１７０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１７０．４８ｍＬ；１７０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌する。反応混合物を０℃にて冷却し、水／２Ｍの水酸化ナトリウム／水（１：３：１）を連続して加える（８．５ｍＬ：１２ｍＬ：８．５ｍＬ）。得られたスラリーをセライト（登録商標）パッドで濾過し、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で洗浄する。有機層を制御した真空下で濃縮して、無色の油状物として１７ｇの揮発性の標題化合物を得る。粗物質をさらに精製せずに使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３８（Ｍ＋１）。
【００９１】
３：１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
０℃にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２７．４３ｇ；１２８．８７ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（３３．８０ｇ；１２８．８７ｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を２０分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（２４ｇ；９９．１３ｍｍｏｌ）、調製例１（２５．８９ｇ；９９．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して加える。反応物を０℃にて１０分間撹拌し、室温まで加温し、一晩反応させる。溶媒を蒸発させ、得られたスラリーをジクロロメタン（３５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。ピンク色の固体を、ヘキサン／アセトン：１００％；９５：５；９０：１０；８０：２０および７０：３０で溶出するシリカゲル上で精製して、約８０％の純度の１６ｇの標題化合物を得る。固体を２Ｎの塩化水素水溶液で処理する。白色固体を沈殿させ、濾過し、乾燥させる。固体を水（１５０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウムのペレットでｐＨ１２に塩基性化する。得られた固体を濾過し、乾燥させ、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で結晶化し、濾過し、５０℃にてオーブン中で乾燥させて、８ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋１）。
【００９２】
実施例１０の調製例についての代替の方法は以下の通りである。
１：１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（４００ｇ，２．６ｍｏｌ）を、３．２Ｌのテトラヒドロフランに溶解し、１０〜２０℃まで冷却する。カルボニルジイミダゾール（４６２．４ｇ，１．１当量）を一部ずつ加える。混合物を２５〜３０℃にて２０分間撹拌する。次いでピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（４４５．６ｇ，１．２当量）を３０℃未満にて滴下して加える。混合物を２５〜３０℃にて１８〜２０時間撹拌する。３．２Ｌの水を３０℃未満にて滴下して加え、溶液を約１Ｌ容量まで濃縮して、大部分のテトラヒドロフランを除去する。得られた溶液をジクロロメタン（２×）で抽出する。合わせた有機層を３容量の０．５Ｍ塩酸で洗浄し、濃縮する。５００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加え、溶液を濃縮する。このプロセスを２回実施する。有機層を濃縮して、９５％の純度で５６７ｇの標題化合物を得る。
【００９３】
２：［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
水素化アルミニウムリチウム（２０８ｇ，５．０当量）を、３．９Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに懸濁し、その懸濁液を１０分間撹拌する。１．３Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中の１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエーテル（２６０ｇ，０．９３ｍｏｌ）の溶液を３０℃未満にて滴下して加える。混合物を２０時間還流させ、０〜１０℃まで冷却する。５００ｍＬの水を０〜１０℃にて加え、混合物を３０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを１．８Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。真空下、３５℃未満にて、濾液を約３Ｌの容量まで濃縮する。溶媒をテトラヒドロフラン（１．０Ｌ×２）と置き換え、濃縮して、９６．８％の純度で２１２ｇの標題化合物を得る。
【００９４】
３：１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（３７１ｇ，１．５６ｍｏｌ）を、１．８５Ｌのジクロロメタンおよびトリエチルアミン（２３７．３ｇ，２．３４ｍｏｌ）に溶解し、その混合物を０〜１０℃まで冷却する。塩化メタンスルホニル（２１５ｇ，１．２当量）を滴下して加える。反応物を２０〜２５℃まで加温し、１時間撹拌する。１．８５Ｌの水を滴下して加える。層を分離し、水層を１Ｌのジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を１．８５Ｌの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４９１ｇの油状物を得て、それを２つのバッチで次の工程に使用する。
【００９５】
調製例１（１９７．８ｇ，０．７８１ｍｏｌ）を１．８Ｌのジメチルホルムアミドに溶解し、０〜１０℃まで冷却する。その溶液に、１．６Ｌのジメチルホルムアミドに溶解したカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８７．６ｇ，０．７８１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物を２０〜３０℃にて３０分間撹拌する。その溶液に、０．５Ｌのジメチルホルムアミド中の［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（２４６ｇ，０．７８１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加える。混合物を約６０℃にて加熱し、１．５時間撹拌する。それを３０〜４０℃まで冷却し、４．４Ｌの水を滴下して加える。混合物を３０℃にて１時間撹拌し、濾過する。このプロセスを、［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの２つのバッチで行い、得られたケーキを精製するために合わせる。そのケーキを８００ｍＬの１：１のジメチルホルムアミドと水との混合物で洗浄する。固体を４Ｌのジクロロメタンで撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、９９％の純度で１８０ｇの標題化合物を得る。（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ＝７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），６．００−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
実施例１１
１−（メチルスルホニル）−４−（４−（１−（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【化１７】
１．（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール
ジエチルエーテル（９０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（３３．９１ｍｍｏｌｅ；１．２９ｇ）の氷冷した懸濁液に、３０ｍＬのジエチルエーテル中のメチル１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキシレート（１６．９５ｍｍｏｌｅ；３．００ｇ）を２５分にわたって滴下して加える。反応物を０℃にて２時間撹拌する。７．５ｍＬの水、次いで１５ｍＬの５Ｍ水酸化ナトリウムおよび９ｍＬの水をゆっくり加えることによって混合物をクエンチする。厚いスラリーを室温にて３時間激しく撹拌する。混合物を分液漏斗に移し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮する。無色の油状物として２．３７ｇの標題化合物を得る。２．３７ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：０．７６２−０．８０７（ｍ，２Ｈ），１．０１８−１．０５５（ｍ，２Ｈ），３．７３２（ｓ，２Ｈ）。
【００９７】
２．（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート
出発物質として（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノールを使用して調製例２（工程１）のように実質的に調製する。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：０．９２１−０．９７５（ｍ，２Ｈ），１．１８２−１．２２３（ｍ，２Ｈ），３．０５７（ｓ，３Ｈ），４．２９６（ｓ，２Ｈ）。
【００９８】
３．１−（メチルスルホニル）−４−（４−（１−（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
バイアル中の調製例５（異性体２）（６２ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．１２ｍＬ，２１．４６ｍｍｏｌ）に、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（１４７ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密閉し、１１０℃にて１６時間加熱する。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体を得る。その固体をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．０５７ｇの白色固体を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７．２（Ｍ＋１）。
【００９９】
実施例１２
２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン
【化１８】
マイクロ波バイアル中の調製例６（２０６ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２．９３ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）に、（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（２５６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加える。マイクロ波バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波で１４０℃にて２時間、次いで１５０℃にて３０分間加熱する。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、標題生成物を真空濾過により回収して、０．１８１ｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４（Ｍ＋１）。
【０１００】
実施例１３
２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−（（１−（２，２，２，−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン
【化１９】
アセトニトリル（１．５０ｍＬ）中の調製例６（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、マイクロ波で８５℃にて１時間加熱し、室温にて冷却し、水で希釈する。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体として３０ｍｇの標題化合物を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３（Ｍ＋１）。
【０１０１】
ヒトＧＰＲ１１９活性アッセイ
誘導プロモーターからヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を、２９３ Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で生成する。Ｔ−ＲＥｘ（商標）（テトラサイクリンにより調節された発現）細胞株はテトラサイクリン抑制タンパク質を安定に発現するので、ドキシサイクリンを有する目的の遺伝子（ＧＰＲ１１９）の誘導発現を可能にする。ヒトＧＰＲ１１９受容体に対するアゴニストを、ｈＧＰＲ１１９を発現する２９３ Ｔ−ＲＥｘ（商標）細胞中のｃＡＭＰレベルの増加を測定することにより特徴付ける。１０，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレート中に播種し、１０％のウシ胎仔血清培地、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジンおよび２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを加えたＤＭＥＭ中で２４時間培養する。次の日、細胞を、ハイグロマイシンＢおよびブラストサイジンをさらに加えていないＤＭＥＭ中の１ｎｇ／ｍＬのドキシサイクリンで刺激する。ドキシサイクリンと共の１８時間のインキュベーション後にｃＡＭＰアッセイを行う。ｃＡＭＰ ＨｉＲａｎｇｅ ＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用してｃＡＭＰを測定する。細胞をＰＢＳで洗浄し、２ｍＭのグルコース、０．２５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％のＢＳＡを加えたＰＢＳで１５分間プレインキュベートする。プレインキュベーションバッファーで希釈した試験化合物を加え、細胞を室温にて１時間さらにインキュベートする。溶解バッファーで希釈したＨＴＲＦ試薬を加えることによりインキュベーションを停止し、続いて１時間インキュベートし、６２０および６５５ｎｍにて蛍光を測定する。アゴニストの効果を、ｈＧＰＲ１１９により媒介されるｃＡＭＰ増加の５０％の活性を与えるアゴニスト濃度（ＥＣ５０）として測定する。
【０１０２】
例示した化合物の全てを上記のように実質的に試験し、各々が１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有することを見出した。実施例１は４．６１ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例６は０．９５ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例７は２．１３ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例８は１．１０ｎＭのＥＣ５０値を有し、実施例１０は０．９５ｎＭのＥＣ５０値を有する。
【０１０３】
このように、本発明の特定の化合物は、インビトロにおいてＧＰＲ１１９のアゴニストとして作用することが示される。
【０１０４】
ＧＬＵＴａｇ細胞におけるグルカゴン様ペプチド１分泌
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）分泌に対するＧＰＲ１１９アゴニストの効果をＧＬＵＴａｇ細胞においてインビトロで測定する。ＧＬＵＴａｇ細胞は、プレプログルカゴン遺伝子を発現し、調節された形態でＧＬＰ−１を分泌する不死化マウス腸内分泌細胞株である（Ｂｒｕｂａｋｅｒ ＰＬ，Ｓｃｈｌｏｏｓ Ｊ，Ｄｒｕｃｋｅｒ ＤＪ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＧＬＵＴａｇ ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９８ １３９：４１０８−１４）。ＧＬＰ−１分泌を測定するために、１５，０００細胞／ウェルを９６ウェルプレートに播種し、１０％のＦＢＳおよび１％のグルタミンを加えたＤＭＥＭ中で３日間インキュベートする。実験の日に、細胞をインキュベーションバッファーである、５ｍＭのグルコースおよび０．１％のＢＳＡを加えたＥＢＳＳで２回洗浄する。試験化合物を含有する１５０μＬのインキュベーションバッファーを各ウェルに加え、細胞を３７℃にて２時間インキュベートする。インキュベーション後、上清を回収し、９６ウェルフィルタープレートを使用して濾過する。濾液中のＧＬＰ−１含有量を、マウス／ラット全ＧＬＰ−１アッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて測定する。ＧＬＰ−１分泌を刺激するＧＰＲ１１９アゴニストの効果を、ＧＬＰ−１の５０％増加を与えるアゴニスト濃度（ＥＣ５０）として測定する。
【０１０５】
実施例６および９を上記のように実質的に試験し、それぞれ、６２．７および３６．８ｎＭのＥＣ５０値を有することを見出した。
【０１０６】
従って、本発明の特定の化合物は、インビトロにおいてＧＰＲ１１９のアゴニストとして機能的活性を有することが示される。
【０１０７】
バイオアベイラビリティ
経口バイオアベイラビリティを評価するための方法は、当該技術分野において十分に理解されている。１つのかかる参考文献はＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｖｏｌ２１ Ｎｏ．５ ３８２−３９６（２００１）である。本発明の化合物の経口バイオアベイラビリティは以下のように実質的に評価できる。
【０１０８】
３匹の２５０〜４００グラムの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットまたは約１０ｋｇのビーグル犬（雌または雄）の群を使用する。この研究の静脈注射（ＩＶ）部分のために動物を絶食させる必要はない。イヌに、カニューレを挿入した橈側皮静脈により化合物をＩＶ投与し、頸静脈により血液を採取する。最初、１ｍｇ／ｋｇにて動物にＩＶ投与し、次いで血液試料（０．１〜０．２ｍＬ）を、０．０８３０、０．２５、０．５０、１、２、４、８、１２、および２４時間にて抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して採取する。少なくとも２日、および一晩の絶食後、３ｍｇ／ｋｇにて動物に強制経口投与する。次いで血液試料（０．１〜０．２ｍＬ）を、０．２５、０．５０、１、２、４、６、８、１２、および２４時間にて抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して採取する。研究過程の間、採取した血液の合計（ｍＬ）は、全体重（グラム）の１％を超えない。
【０１０９】
化合物の血漿濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイにより測定する。次いでデータを、標準的な非コンパートメント薬物動態分析を使用して分析する。経口バイオアベイラビリティは以下：
（ＡＵＣ０−無限、経口／ＡＵＣ０−無限、ＩＶ）×（用量、ＩＶ／用量、経口）×１００％
のように計算する。
【０１１０】
実施例６を上記のように実質的に試験し、ビーグル犬において９０％の経口バイオアベイラビリティを有することを見出した。実施例１０を上記のように実質的に試験し、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて５３％の経口バイオアベイラビリティを有することを見出した。
【０１１１】
従って、本発明の特定の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティを有することが示される。
【０１１２】
マウスの胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）アッセイ
雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（８〜１０週齢、ｎ＝２０／用量レベル、ｎ＝５／時点）を一晩（１６時間）絶食させ、翌朝体重を測定し、次いでビヒクル（１％ＨＥＣ）または種々の用量の試験物を５ｍＬ／ｋｇにて経口投与する。動物を１分間のＣＯ２窒息により安楽死させ、次いで、種々の時間（化合物投与から０．５、１．５、３および６時間後）にて心穿刺により血液を、１０μＬ／ｍＬのＤＰＰ４阻害剤（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＤＰＰ４−０１０）および１．１×１０５ＫＩＵ／ｍＬのアプロチニンを含有するＥＤＴＡ血漿チューブ中に採取する。３０００×ｇにて５分間、遠心分離により血漿が分離するまで、血液試料を氷上に維持する。得られた血漿試料を９６ウェルプレートに入れ、分析するまで−２０℃に保存する。全ＧＩＰの測定（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅキットＥＺＲＭＧＩＰ−５５Ｋによって測定した）を各時点について実施する。各処置群について、ＧＩＰについてのＡＵＣを、時点に固有の平均ＧＩＰレベルに台形公式を適用することによって測定する。用量反応研究から、ビヒクルより上の算出したＧＩＰ ＡＵＣの回収にわたって区分的線形補間法を使用して効果を評価した。化合物の効果は、実験の時間経過にわたってビヒクル群のＧＩＰ ＡＵＣより上の３５０ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬの増加を生じる化合物の用量および／または濃度と定義する。
【０１１３】
実質的に上記の手順を使用すると、１０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例３は７６２ｐｇ＊ｈ／ｍＬのビヒクルより上のＧＩＰ ＡＵＣの増加を生じ、１０ｍｇ／ｋｇ用量の実施例１０は７６２ｐｇ＊ｈ／ｍＬのビヒクルより上のＧＩＰ ＡＵＣの増加を生じ、１．６ｍｇ／ｋｇ用量の実施例６は４２２ｐｇ＊ｈ／ｍＬのビヒクルより上のＧＩＰ ＡＵＣの増加を生じた。
【０１１４】
本発明の特定の化合物は、インスリン分泌を誘導する、インビボでのＧＩＰ分泌を刺激することが示され、このようなデータは、糖尿病の処置において本発明の化合物を使用するための可能性を示す。
【０１１５】
マウス経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）
正常なＣ５７ＢＬ／６マウスを一晩絶食させ、群（ｎ＝６）に無作為化し、ビヒクル（１％のＨＥＣ、０．２５％のｔｗｅｅｎ８０、０．０５％の消泡剤）またはビヒクルに懸濁した０．９、２、６および１８ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９アゴニストを経口投与する。化合物を投与してから３０分後、３ｇ／ｋｇにて５０％のデキストロース溶液をマウスに経口投与する。種々の時点（グルコース後、０、２０、４０、または６０分）にて、マウスをコットングローブまたはペーパータオル内に拘束し、尾を１ｍｍ以下切断する。血液の小液滴を、グルコース測定のためのＡｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（登録商標）グルコース測定器（Ｒｏｃｈｅモデル２２−０４４２１７）に置く。３つのグルコース測定器を使用して、各々の採取した試料中のグルコースを読み取り、最終グルコース値として中央値を報告する。血漿グルコース曲線下の領域（グルコースＡＵＣ）を各群について算出し、コントロール群に対するグルコースＡＵＣの減少の割合を、血漿グルコースを減少させる化合物の効果の尺度として使用する。
【０１１６】
実施例６を実質的に上記のように試験し、向上したグルコース耐性を示すことを見出した。実施例６は空腹時血漿グルコースに影響を及ぼさなかったが、食後の血漿グルコースを顕著に減少させた。このデータは、曲線下のグルコース領域の５０％の減少を生じる実施例６の用量（ＥＤ５０）は０．４ｍｇ／ｋｇに等しいことを示す。
【０１１７】
従って、本発明の化合物は、インビボにおいて血漿グルコースレベル減少させることが示され、糖尿病の治療において本発明の化合物を使用するための可能性を示す。
【０１１８】
食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの長期処置
ＤＩＯの雄のＣ５７／ＢＬ６マウスをカロリーが多い食餌で維持し、少なくとも２週間、食物および水を自由に取らせ、その後、体重により群（ｎ＝８）を無作為化し、処置する。１２時間の明期、１２時間の暗期のサイクルで温度制御した（２４℃）施設に動物を個々に収容する。体重は３４〜４０ｇの範囲である。ビヒクル（１％のＨＥＣ）、３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９アゴニスト、３０ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害剤または３０ｍｇ／ｋｇのＧＰＲ１１９アゴニストおよび３０ｍｇ／ｋｇのＤＰＰＩＶ阻害剤の組み合わせを、マウスに１日１回投与する。処置を３週間継続する。暗周期の前に、食物および体重を毎日記録する。累積体重変化を、各動物について１日の体重−処置前の体重として算出し、各群についての平均として示す。各動物について食物摂取を毎日測定し、全ての以前の日から動物によって消費された食物の全量と合わせて、累積食物摂取を得て、次いで群について平均化する。研究の終わりに、一晩絶食後、ＯＧＴＴを行う。
【０１１９】
ＤＰＰＩＶ阻害剤がシタグリプチンである、実施例６を実質的に上記のように試験する。この研究において、シタグリプチン単独では、体重または食物摂取は変化しなかった。実施例６単独では、処置の第１週の間のみで観察された食物摂取および体重増加の両方の穏やかな低下が生じた。シタグリプチンおよび実施例６の組み合わせは、研究過程全体にわたって維持された体重および食物摂取の大きな低下を生じた。実施例６単独またはシタグリプチンとの組み合わせは、このモデルにおいて血漿グルコースレベルを顕著に変化させなかった。
【０１２０】
従って、本発明の化合物は食物摂取および体重を低下させ、糖尿病の治療において本発明の化合物を使用するための可能性を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
（式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒａは、ＦおよびＣＦ３から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、もしくは結合してＣ３〜５シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦから選択される）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、もしくは結合してＣ３シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、もしくは結合してＣ３シクロアルキルを形成する、請求項１もしくは２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒａは、ＣＦ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル、および１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の他の治療成分をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
シタグリプチンがさらなる治療成分である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
糖尿病または肥満の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
ＩＩ型糖尿病の治療に使用するための請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
糖尿病または肥満を治療するための方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、それらを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＩＩ型糖尿病を治療するための請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
以下の式
【化１】
（式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒａは、ＦおよびＣＦ３から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、もしくは結合してＣ３〜５シクロアルキル環を形成し、
Ｒ１は、Ｈおよびメチルから選択され、
Ｒ２は、ＨおよびＦから選択される）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＲｂおよびＲｃは、Ｆおよびメチルから独立して選択されるか、もしくは結合してＣ３シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
ＲｂおよびＲｃは、メチルであるか、もしくは結合してＣ３シクロアルキルを形成する、請求項１もしくは２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒａは、ＣＦ３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
５−［１−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−１’−メタンスルホニル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル、および１−メタンスルホニル−４−｛４−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
１つ以上の他の治療成分をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
シタグリプチンがさらなる治療成分である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療に使用するための請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
糖尿病または肥満の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
ＩＩ型糖尿病の治療に使用するための請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
糖尿病または肥満を治療するための方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、それらを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
ＩＩ型糖尿病を治療するための請求項１３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５３３５４６（Ｐ２０１２−５３３５４６Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２０６９１（Ｐ２０１２−５２０６９１）
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１６４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８６６３
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月１２日（２０１０．７．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１６４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００８６６３
【国際公開日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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