ＨＩＶ／ＡＩＤＳの処置用の他の抗ウイルス剤と組み合わせたパラポックスウイルス
本発明は、ウイルス性疾患、特にＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置用の他の物質と組み合わせたパラポックスウイルスの使用に関する。本発明はまた、パラポックスウイルスと他の抗ウイルス剤の組合せをベースとする医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、抗レトロウイルス剤療法および高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）に使用される種類の物質と組み合わせたパラポックスウイルスの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患、特にＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置用の他の物質と組み合わせたパラポックスウイルス（Parapoxvirus）の使用に関する。本発明はまた、パラポックスウイルスと他の抗ウイルス剤の組合せをベースとする医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、抗レトロウイルス剤療法（ＡＲＴ）および高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）に使用される種類の物質と組み合わせたパラポックスウイルスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス感染の処置のためのＰＰＶＯの使用は、知られている［１］。免疫系の増強のためのＰＰＶＯの使用も知られている［２］。
【０００３】
ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染のウイルス量（ＨＩウイルス量）を低減するための、既知の治療手法である。ＨＡＡＲＴが患者のＣＤ４＋細胞の増加をもたらすことも知られている［３］。しかしながら、当業者は、ＨＡＡＲＴがウイルスの排除には至らず、感染は低減されたウイルス量で持続することを知っている。ＨＡＡＲＴが免疫系の永久的な再構成を誘起しないことも知られている［４］。治療を中止または中断すると、ウイルス量は再度増加し、ＣＤ４＋細胞の数は低下する［５］。
【０００４】
ＨＡＡＲＴとサイトカイン（ＩＬ−２など）の組合せは、ＨＡＡＲＴ患者の免疫系を強化するが、免疫系の永久的再構成は誘起されず、副作用が発生する［６］。
【０００５】
他のタイプの治療（例えば、自己の、エクスビボで増殖または改変されたＨＩＶ特異的ＣＴＬ（細胞傷害性Ｔリンパ球）クローンの再注入）は、ＣＤ８＋細胞の応答を増加させる。しかしながら、この増加も一過性にすぎない［７］。免疫不全の正確な原因およびＨＩＶからの免疫保護の相関は、未だに解明されていない［８］。抗ウイルス処置により初感染の初期段階でＨＩウイルス量が低減されるならば、特異的に免疫不全ウイルスに対する有効な免疫を確立できる［９］。対照的に、ＨＡＡＲＴで処置された慢性感染患者では、ＨＩＶ特異的免疫応答の増強は起こらない。全く反対に、ＨＩＶ特異的免疫応答は減少しさえする［８］。Lu らによる実験は、免疫制御の欠陥が免疫応答の誘導期に、即ち、樹状細胞によるウイルス特異的応答の開始にあり得ることを示している［１０］。これらの著者は、ＳＩＶ感染アカゲザルが、不活性化ＨＩＶ粒子を負荷された自家性樹状細胞の獲得的移動の後に、特異的な細胞性および体液性免疫応答を示すことを立証するのに成功した。
【０００６】
上述の先行技術から明らかな通り、慢性感染患者におけるウイルス量を低下させるのみならず、同時に感染患者の免疫系の永久的再構築を誘起する治療法は、今まで開示されなかった。
【０００７】
従って、本発明は、患者のウイルス量を低減させるのみならず、免疫系の永久的再構築をもたらす治療法を提供するという技術的課題をベースとしている。この治療法は、また、望まざる副作用が殆どまたは全くないべきである。
【０００８】
本発明はさらに、本発明による治療法で使用するための医薬を提供するという技術的課題をベースとしている。
【０００９】
図面の簡単な説明
図１：ＰＰＶＯによる刺激後の、健康または免疫無防備状態のドナーのＣＤ１４高単球のＴＮＦ−α産生。各場合で２人のドナーの全血を分析した。（Ａ）健康なドナー（Ｂ）ＨＩＶ感染ドナー（ＨＩＶ＋）または（Ｃ）移植患者（Ｔｘ）の血液を、スタフィロコッカスエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ；２.５μｇ／ｍｌ）、ＰＰＶＯ（６ｘ１０８個のウイルス粒子）、ＰＰＶＯのプラセボ対照としての媒体、またはリポペプチド（ＬＰ１μｇ／ｍｌ）と６時間インキュベートした。その後、ＴＮＦ−αを産生するＣＤ１４ｈｉｇｈ単球の相対量（％）をＦＡＣＳ分析により決定した。
【００１０】
図２：ＰＰＶＯ処置は、ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスのＨＩＶウイルス量を低減させる。ＨＩＶＢａｌに感染したｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスの脾臓中のＨＩＶのコピー数（ヒトＧＡＰＤＨ ＲＮＡに対して標準化）。各処置群の平均±標準誤差を示す。ＰＢＳ（＋媒体）ｎ＝１３、ＡＺＴ（＋媒体）ｎ＝１７、ＰＢＳ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１５、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１９。＊＊ウイルス量は、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ処置群で、ＰＢＳ（＋媒体）（ｐ＜０.０１）と比較して有意に減少する。データは、２つの別の実験に由来し、媒体は１つの実験のみで使用した。
【００１１】
図３：ＡＲＴと組み合わせたＰＰＶＯは、ＳＩＶ感染マカークのより長い生存を導く。実験過程における生存動物の数を示す。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、全ての他の群と比較して、死亡率の低下および寿命の延長を導く。全ての死亡した動物は、免疫不全に関連する症候群で死んだ。
【００１２】
図４：ＰＰＶＯではなくＡＲＴがＳＩＶウイルス量の低減を導く。ＳＩＶ血漿ウイルス量と相関する、細胞に結合しているウイルス量を示す。各群（ｎ＝２−４）の平均を示す。速いウイルスのリバウンドがＡＲＴおよびＡＲＴ＋ＰＰＶＯ群で観察できた。
【００１３】
図５Ａ：ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の絶対数／血液１μｌの各群の平均をベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯは、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する。
【００１４】
図５Ｂ：ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、群毎の平均と共に示す。色つきのボックス中の数字は、感染前の全群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数、または、ｐ.ｉ.５９週での各群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数を各々表す。；□処置期間；＊ＡＲＴ：ｐ.ｉ.５３週；＊＊ＰＰＶＯ：１匹の動物の値がない。ＰＰＶＯ処置は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する（処置後間もなく、例えば６３週まで）。
【００１５】
図６：ＰＰＶＯ処置は、ベースラインより高いＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞数の増加を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、ベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、ベースラインの値を超えており、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞の増加についてＰＰＶＯ単独より効果的である。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、以下に関する：
１．ウイルス性疾患の処置用の医薬を製造するための、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせたパラポックスウイルスの使用。
【００１７】
本発明はさらに、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせたウイルス性疾患の処置用医薬を製造するための、パラポックスウイルスの使用に関する。本発明の別の態様は、ウイルス性疾患に苦しんでいる患者を処置するためのパラポックスウイルスの使用に関し、ここで、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤が、該患者に該ウイルス性疾患を処置するために与えられる。さらに、本発明は、ウイルス性疾患の処置方法に関し、その方法では、パラポックスウイルスが他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。
【００１８】
本発明によると、パラポックスウイルスは、パラポックスウイルスファミリーのウイルス、例えば、パラポックスウイルスオヴィス（ovis）、パラポックスウイルスオヴィス株Ｄ１７０１、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−２、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−７、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−１０またはｏｒｆウイルス（例えば、ｏｒｆ−１１）と理解される。
【００１９】
本発明はまた、ＡＲＴおよび／またはＨＡＡＲＴで有効な物質と組み合わせた、ヒトおよび動物におけるウイルス感染に対する医薬を製造するための、例えばＷＩ−３８、ＭＲＣ−５などのヒト細胞、サル細胞、例えばＶｅｒｏ細胞、ウシ細胞、例えばＢＫ−Ｋｌ３Ａ４７／ＲｅｇまたはＭＤＢＫ、およびウシ細胞、例えばＭＤＯＫなどの適当な細胞系を使用する植え継ぎまたは順応により得られる上述のパラポックスウイルス株の誘導体の使用に関する。
【００２０】
加えて、本発明は、ＡＲＴおよび／またはＨＡＡＲＴで有効な物質と組み合わせた、上述の株およびそれらの植え継ぎおよび順応変異体の一部またはフラグメントの使用に関する。本発明によると、ウイルスの一部またはフラグメントは、ウイルス全体またはその遺伝的核酸のゲノムまたはサブゲノムのフラグメントまたは他のウイルスの成分であると理解され、それは、線維芽細胞培養などの適当な系で、ワクシニアウイルスなどの適当なベクターを利用して発現される。好ましい変法では、本発明によるパラポックスウイルスの一部またはフラグメントは、例えば濾過またはクロマトグラフィーなどの常套法により精製される。他の好ましい変異体では、本発明によるパラポックスウイルスの一部またはフラグメントは、当業者に知られている方法による組換えにより産生される。本発明によると、ウイルス性疾患は、ウイルス感染によりもたらされるか、またはウイルス感染に伴う、全てのヒトおよび動物の疾患である。
本発明の好ましい変法では、抗ウイルス剤は抗レトロウイルス剤である。
【００２１】
２．本発明はまた、ウイルス性疾患がＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳである、第１項に従う使用に関する。
【００２２】
３．本発明はまた、パラポックスウイルスが、パラポックスウイルスオヴィス、パラポックスウイルスオヴィス株Ｄ１７０１、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ２、パラポックスウイルスオヴィス、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−７、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−１０またはパラポックスウイルスオヴィス株ｏｒｆ−１１である、第１項または第２項に従う使用に関する。本発明のさらなる変法では、パラポックスウイルスは、これらの株の植え継ぎにより得られるパラポックスウイルスである。
【００２３】
４．本発明はまた、パラポックスウイルスが不活性化形態で存在する第１項ないし第３項のいずれかに従う使用に関する。パラポックスウイルスの不活性化は、当業者に知られているウイルスの不活性化法により実行する。好ましい変法では、パラポックスウイルスは、欧州特許番号ＥＰ−Ｂ１−０３１２８３９に記載の方法により不活性化される。
【００２４】
５．本発明はまた、ウイルス性疾患の処置が患者のウイルス量の低減をもたらす、第１項ないし第４項のいずれかに従う使用に関する。本発明によると、ウイルス量の低減は、特に、患者の体内のウイルス粒子の数の低減であると理解される。
【００２５】
６．本発明はまた、ウイルス性疾患の処置が免疫系の再構成を誘起する、第１項ないし第５項のいずれかに従う使用に関する。本発明によると、免疫系の再構成は、血中のＣＤ３＋およびＣＤ４＋細胞の濃度の上昇を特徴とする。本発明の好ましい態様では、免疫系の再構成は、血中のＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の濃度の上昇を特徴とする。本発明の他の好ましい態様では、免疫系の再構成は、血中のＣＤ４＋およびＣＤ８＋およびＣＤ３＋細胞の濃度の上昇を特徴とする。本発明の他の好ましい態様では、免疫系は、永久的に、即ち、恒久的に、再構成される。
【００２６】
７．本発明はまた、ウイルス性疾患の処置が、患者の血中のＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の増加をもたらす、上述の第１項ないし第６項のいずれかに従う使用に関する。血中のＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の濃度の同時上昇が特に好ましい。
【００２７】
８．本発明はまた、抗ウイルス剤がＨＡＡＲＴ療法用の物質である、上述の第１項ないし第７項のいずれかに従う使用に関する。本発明はまた、抗ウイルス剤がＡＲＴ療法用の物質である、上述の第１項ないし第７項のいずれかに従う使用に関する。
【００２８】
９．本発明はまた、抗ウイルス剤が、Gilead Sciences の Viread（登録商標）(テノフォビルジスプロキシル（disproxil）フマレート、TDF)、Gilead Sciences の Emtriva（商標）(エムトリシタビン（emtricitabine）、FTC)、Bristol-Myers Squibb の Videx（登録商標）および Videx（登録商標）EC (ジダノシン、ddI)、Bristol-Myers Squibb の Zerit（登録商標）および Zerit（登録商標）XR (スタブジン、d4T)、GlaxoSmithKline の Epivir（登録商標）(ラミブジン、3TC)、GlaxoSmithKline の Retrovir（登録商標）(ジドブジン、AZT)、GlaxoSmithKline の Ziagen（登録商標）(アバカビル、ABC)、GlaxoSmithKline の Combivir（登録商標）(AZT および 3TC)、GlaxoSmithKline の Trizivir（登録商標）(AZT、3TC および ABC)、Roche Laboratories の Hivid（登録商標）(ザルシタビン、ddC)、Bristol-Myers Squibb の Sustiva（登録商標）(エファビレンツ、EFV)、Boehringer Ingelheim の Viramune（登録商標）(ネビラピン、NVP)、Agouron Pharmaceuticals の Rescriptor（登録商標）(デラビルジン、DLV)、Bristol-Myers Squibb の Reyataz（商標）(アタザナビル（atazanavir）、ATV)、Abbott Laboratories の Norvir（登録商標）(リトナビル、RTV)、GlaxoSmithKline の Agenerase（登録商標）(アンプレナビル、APV)、Abbott Laboratories の Kaletra（登録商標）(ロピナビル／リトナビル、LPV/RTV)、Agouron Pharmaceuticals の Viracept（登録商標）(ネルフィナビル、NFV)、Merck&Co.の Crixivan（登録商標）(インジナビル、IDV)、Roche Laboratories の Fortovase（登録商標）(サキナビル、SQV-SGC)、Roche Laboratories の Invirase（登録商標）(サキナビルメシレート、SQV-HGC)、Roche Laboratories の Fuzeon（商標）(エンフビルチド（enfuvirtide）、T-20)、The Immune Response Corp.の Remune、Janssen Research Foundation Worldwide の Etravirine (TMC-125、R-165335)、Shionogi&Co. Ltd.の Capravirine、Pfizer の UK-427857 もしくは Gilead Sciences の Tenofovir (PMPA) または他の抗ウイルスまたは免疫調節性医薬を活性成分として含む、上述の第１項ないし第８項のいずれかに従う使用に関する。
【００２９】
本発明はまた、抗ウイルス剤がＡＺＴまたは３ＴＣまたはＰＭＰＡを活性成分として含む上述の第１項ないし第８項のいずれかに従う使用に関し、特に好ましい。
【００３０】
１０．本発明はまた、疾患の処置が樹状細胞または他の抗原提示細胞の成熟化および／または刺激をもたらす、上述の第１項ないし第９項のいずれかに従う使用に関する。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、通常および腸溶性被覆の錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤および乳剤など（これらに限定されない）の経口の形態で投与し得る。それらはまた、医薬分野の当業者に周知の、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内など（これらに限定されない）の非経腸形態などの形態で投与し得る。本発明の医薬組成物は、適当な鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で、または、当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。
【００３２】
本発明の医薬組成物の使用を伴う投薬法は、受容者の年齢、体重、性別および健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、用いる投与形を非限定的に含む様々な要因に鑑みて、当業者により選択される。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、投与に先立ち製剤化され、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤を含む。補助剤は、担体、希釈剤、風味剤、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料など（これらに限定されない）の不活性物質である。
【００３４】
また他の実施態様では、本発明の医薬製剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でない、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤を含む。本発明の組成物の製造において、有効成分を希釈剤と混合し得るか、または、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入し得る。担体は、希釈剤として働き得、それは媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得るか、または、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、例えば活性医薬組成物の１０重量％までを含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装散剤の形態であることができる。
【００３５】
経口投与のために、有効成分を、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなど（これらに限定されない）の経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸など（これらに限定されない）の崩壊剤；および、場合により、例えば、ゼラチン、ポリゲリン（polygeline）、天然の糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋など（これらに限定されない）の結合剤；および、場合により、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されない）潤滑剤と一緒に、合わせ得る。
【００３６】
散剤形態では、担体は、微粉化された有効成分と混合されている、微粉化された固体であり得る。有効成分は、結合特性のある担体と適当な割合で混合し、錠剤を産生するのに望ましい形と大きさに圧縮し得る。散剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適当な固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点の蝋およびカカオバターである。滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。
【００３７】
有効成分は、例えば、水性プロピレングリコールなどの適当な有機溶媒に溶解することもできる。他の組成物は、微粉化された有効成分を水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースの溶液または適当な油に分散させることにより製造できる。
【００３８】
製剤は、ヒトまたは他の哺乳動物での投与に適する単位用量を含有する物理的に分離した単位である、投薬単位形であり得る。投薬単位形は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または、数個のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位用量」は、１種またはそれ以上の賦形剤と共同して所望の治療効果を奏するように計算された本発明の活性医薬組成物の予め定められた量である。投薬量は、約１０３ないし約１０１２の投与毎の物理的なウイルス粒子数の範囲にあるか、または物理的な粒子数／ｋｇ／日に基づく。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、１回の１日用量で投与し得るか、または、総１日用量を、分割された用量で、１日２回、３回またはそれ以上の回数で投与し得る。送達が経皮形態である場合、当然、投与は好ましくは継続的である。
【実施例】
【００４０】
本発明のさらなる態様を、以下の実施例により例示説明する。
実施例１：ＰＰＶＯは、インビトロで樹状細胞の成熟化を誘導する
樹状細胞は、一次免疫応答の開始に主要な役割を果たす抗原提示細胞である。それらの表現型および機能の特徴は、それらの成熟段階に密接に関連している［１１］。ＰＰＶＯによる全血細胞の刺激はＤＣの成熟化を導き、それにより、それらが免疫応答を非常に効率的に誘導できる機能的状態にそれらを変換する：ＰＰＶＯは、ＣＤ１４高単球（図１）および未成熟ＤＣにおいて、ＴＮＦ−αの発現を刺激できる。全血サンプル由来のＣＤ１４高単球におけるＴＮＦ−αの産生は、健康なドナーに限定されないだけでなく、ＰＰＶＯは、免疫抑制ＨＩＶ患者並びに移植患者由来のＣＤ１４高単球でもＴＮＦ−α発現を刺激する（図１）。加えて、ＰＰＶＯによる２４時間にわたる全血の刺激は、健康なドナーおよび免疫無防備状態のドナーに由来する血液における初期活性化マーカーＣＤ６９の発現によりわかる通り、Ｔ−細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）の活性化を導く（データは開示しない）。従って、免疫抑制の、特にＨＩＶ感染患者において、免疫応答の初期段階はＰＰＶＯにより影響を及ぼされ得ると考えられる。
【００４１】
実施例２：ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤにおけるＨＩＶ
ＰＰＶＯのＨＩＶに対する活性を試験するために、該免疫調節物質をｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤモデルで調べた。簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウスにヒトＰＢＭＣを移植した。再構成が確認された動物を選択し、腹腔内注射によりＨＩＶＢａｌに感染させた。注射の３０分後に処置を開始した。ＡＺＴ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）を１日２回経口で与え、一方、ＰＰＶＯは、ｉ.ｐ.経路で週に２回のみ与えた。ＰＰＶＯの１用量は、ＥＬＩＳＡで測定される２ｘ１０４抗原単位からなった。各々の処置スケジュールに従い、プラセボ（パイロジェン不含ＰＢＳおよび媒体の対照）を使用した。ＨＩＶ感染後の３週間目にマウスを殺した。脾臓組織から抽出したＲＮＡ中でウイルス量をモニターした。プラセボ（ＰＢＳ＋媒体）と比較して、ＰＰＶＯ処置は、ＨＩＶのウイルス量を低減すると立証できた。標準的抗レトロウイルス剤療法（ＡＺＴ）へのＰＰＶＯの追加は、ＨＩＶ複製のより良好な阻害を導いた−ウイルス量は約９０％まで有意に低減された（ｐ＜０.０１、Kruskal-Wallis 検定）（図２）。
【００４２】
実施例３：ＳＩＶ
ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスは、ＨＩＶ感染の急性期に相当した。通常、ＨＩＶ感染者の処置は、感染経過の後期に始まる。ＰＰＶＯの効力を臨床的により意味のある設定で調べるために、ＳＩＶ（サル免疫不全ウイルス、ＨＩＶのサルホモログ）感染モデルを用いた。
【００４３】
１４匹のアカゲザルをＳＩＶに感染させた。第１の処置期間は、ウイルス血症後、慢性期の開始時、感染後（ｐ.ｉ.）８週目に開始し、９週間にわたった。４匹の動物を抗レトロウイルス剤療法（ＡＲＴ）で処置し、４匹をＰＰＶＯで処置し、４匹をＡＲＴおよびＰＰＶＯの両方で処置した。２匹の動物はプラセボ処置し、対照として供した。ＡＲＴ処置を毎日皮下に与え、一方、ＰＰＶＯ処置は週に２回のみ、筋肉内注射で与えた。２回目および３回目の８週間の処置期間を、ｐ.ｉ.２２週目および５１週目に、各々ＰＰＶＯの静脈内投与で開始した。
【００４４】
実験全体の間に、ＰＰＶＯの毒性は観察されなかった。ＰＰＶＯプラスＡＲＴ処置で、ＡＲＴまたはＰＰＶＯ単独で処置された動物と比較して、生き残る動物の数は増加し、それらの寿命は延長される（図３）。ウイルス量の減少はＡＲＴで処置した両群で観察されたが、寿命の延長はＰＰＶＯ＋ＡＲＴ群でのみ見られたので、これは、ＡＲＴのためではない（図４）。図５Ａおよび５Ｂに示す通り、ＰＰＶＯ処置はＡＲＴプラスＰＰＶＯおよびＰＰＶＯ単独の群でＣＤ４＋細胞数の回復を導き（ｐ.ｉ.５９週目の平均：各々、４５２または３９０個のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌ）、一方、ＡＲＴ単独の処置は、連続的なＣＤ４＋細胞の喪失をもたらす（ｐ.ｉ.５９週目の平均：３３個のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌ）（図５Ａおよび５Ｂ）。
【００４５】
ＰＰＶＯは、ＣＤ８＋細胞の増加を導き、ＡＲＴと組み合わせるとより一層効果的に導く（図６）。ＡＲＴ単独は、より多いＣＤ８＋細胞数を導かない。ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比は、ほぼ全ての動物でゆっくりと低下している（データは開示しない）。
【００４６】
この処置し難いＳＩＶ疾患のモデルでウイルス量が減少し得なくても、これらは非常に興味をそそる結果である。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の増加によりわかる通り、ＰＰＶＯは、これらの慢性感染動物においてＴ細胞応答を増強する。ＡＲＴ＋ＰＰＶＯ処置群での寿命の延長および生き残る動物数が多いことから推定して、病原体に対する免疫防御は増強されると考えられる。
【００４７】
文献
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【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ＰＰＶＯによる刺激後の、健康または免疫無防備状態のドナーのＣＤ１４高単球のＴＮＦ−α産生。各場合で２人のドナーの全血を分析した。（Ａ）健康なドナー（Ｂ）ＨＩＶ感染ドナー（ＨＩＶ＋）または（Ｃ）移植患者（Ｔｘ）の血液を、スタフィロコッカスエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ；２.５μｇ／ｍｌ）、ＰＰＶＯ（６ｘ１０８個のウイルス粒子）、ＰＰＶＯのプラセボ対照としての媒体、またはリポペプチド（ＬＰ１μｇ／ｍｌ）と６時間インキュベートした。その後、ＴＮＦ−αを産生するＣＤ１４ｈｉｇｈ単球の相対量（％）をＦＡＣＳ分析により決定した。
【図２】ＰＰＶＯ処置は、ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスのＨＩＶウイルス量を低減させる。ＨＩＶＢａｌに感染したｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスの脾臓中のＨＩＶのコピー数（ヒトＧＡＰＤＨ ＲＮＡに対して標準化）。各処置群の平均±標準誤差を示す。ＰＢＳ（＋媒体）ｎ＝１３、ＡＺＴ（＋媒体）ｎ＝１７、ＰＢＳ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１５、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１９。＊＊ウイルス量は、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ処置群で、ＰＢＳ（＋媒体）（ｐ＜０.０１）と比較して有意に減少する。データは、２つの別の実験に由来し、媒体は１つの実験のみで使用した。
【図３】ＡＲＴと組み合わせたＰＰＶＯは、ＳＩＶ感染マカークのより長い生存を導く。実験過程における生存動物の数を示す。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、全ての他の群と比較して、死亡率の低下および寿命の延長を導く。全ての死亡した動物は、免疫不全に関連する症候群で死んだ。
【図４】ＰＰＶＯではなくＡＲＴがＳＩＶウイルス量の低減を導く。ＳＩＶ血漿ウイルス量と相関する、細胞に結合しているウイルス量を示す。各群（ｎ＝２−４）の平均を示す。速いウイルスのリバウンドがＡＲＴおよびＡＲＴ＋ＰＰＶＯ群で観察できた。
【図５Ａ】ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の絶対数／血液１μｌの各群の平均をベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯは、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する。
【図５Ｂ】ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、群毎の平均と共に示す。色つきのボックス中の数字は、感染前の全群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数、または、ｐ.ｉ.５９週での各群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数を各々表す。；□処置期間；＊ＡＲＴ：ｐ.ｉ.５３週；＊＊ＰＰＶＯ：１匹の動物の値がない。ＰＰＶＯ処置は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する（処置後間もなく、例えば６３週まで）。
【図６】ＰＰＶＯ処置は、ベースラインより高いＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞数の増加を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、ベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、ベースラインの値を超えており、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞の増加についてＰＰＶＯ単独より効果的である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性疾患、特にＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの処置用の他の物質と組み合わせたパラポックスウイルス（Parapoxvirus）の使用に関する。本発明はまた、パラポックスウイルスと他の抗ウイルス剤の組合せをベースとする医薬の製造方法に関する。特に、本発明は、抗レトロウイルス剤療法（ＡＲＴ）および高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）に使用される種類の物質と組み合わせたパラポックスウイルスの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス感染の処置のためのＰＰＶＯの使用は、知られている［１］。免疫系の増強のためのＰＰＶＯの使用も知られている［２］。
【０００３】
ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染のウイルス量（ＨＩウイルス量）を低減するための、既知の治療手法である。ＨＡＡＲＴが患者のＣＤ４＋細胞の増加をもたらすことも知られている［３］。しかしながら、当業者は、ＨＡＡＲＴがウイルスの排除には至らず、感染は低減されたウイルス量で持続することを知っている。ＨＡＡＲＴが免疫系の永久的な再構成を誘起しないことも知られている［４］。治療を中止または中断すると、ウイルス量は再度増加し、ＣＤ４＋細胞の数は低下する［５］。
【０００４】
ＨＡＡＲＴとサイトカイン（ＩＬ−２など）の組合せは、ＨＡＡＲＴ患者の免疫系を強化するが、免疫系の永久的再構成は誘起されず、副作用が発生する［６］。
【０００５】
他のタイプの治療（例えば、自己の、エクスビボで増殖または改変されたＨＩＶ特異的ＣＴＬ（細胞傷害性Ｔリンパ球）クローンの再注入）は、ＣＤ８＋細胞の応答を増加させる。しかしながら、この増加も一過性にすぎない［７］。免疫不全の正確な原因およびＨＩＶからの免疫保護の相関は、未だに解明されていない［８］。抗ウイルス処置により初感染の初期段階でＨＩウイルス量が低減されるならば、特異的に免疫不全ウイルスに対する有効な免疫を確立できる［９］。対照的に、ＨＡＡＲＴで処置された慢性感染患者では、ＨＩＶ特異的免疫応答の増強は起こらない。全く反対に、ＨＩＶ特異的免疫応答は減少しさえする［８］。Lu らによる実験は、免疫制御の欠陥が免疫応答の誘導期に、即ち、樹状細胞によるウイルス特異的応答の開始にあり得ることを示している［１０］。これらの著者は、ＳＩＶ感染アカゲザルが、不活性化ＨＩＶ粒子を負荷された自家性樹状細胞の獲得的移動の後に、特異的な細胞性および体液性免疫応答を示すことを立証するのに成功した。
【０００６】
上述の先行技術から明らかな通り、慢性感染患者におけるウイルス量を低下させるのみならず、同時に感染患者の免疫系の永久的再構築を誘起する治療法は、今まで開示されなかった。
【０００７】
従って、本発明は、患者のウイルス量を低減させるのみならず、免疫系の永久的再構築をもたらす治療法を提供するという技術的課題をベースとしている。この治療法は、また、望まざる副作用が殆どまたは全くないべきである。
【０００８】
本発明はさらに、本発明による治療法で使用するための医薬を提供するという技術的課題をベースとしている。
【０００９】
図面の簡単な説明
図１：ＰＰＶＯによる刺激後の、健康または免疫無防備状態のドナーのＣＤ１４高単球のＴＮＦ−α産生。各場合で２人のドナーの全血を分析した。（Ａ）健康なドナー（Ｂ）ＨＩＶ感染ドナー（ＨＩＶ＋）または（Ｃ）移植患者（Ｔｘ）の血液を、スタフィロコッカスエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ；２.５μｇ／ｍｌ）、ＰＰＶＯ（６ｘ１０８個のウイルス粒子）、ＰＰＶＯのプラセボ対照としての媒体、またはリポペプチド（ＬＰ１μｇ／ｍｌ）と６時間インキュベートした。その後、ＴＮＦ−αを産生するＣＤ１４ｈｉｇｈ単球の相対量（％）をＦＡＣＳ分析により決定した。
【００１０】
図２：ＰＰＶＯ処置は、ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスのＨＩＶウイルス量を低減させる。ＨＩＶＢａｌに感染したｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスの脾臓中のＨＩＶのコピー数（ヒトＧＡＰＤＨ ＲＮＡに対して標準化）。各処置群の平均±標準誤差を示す。ＰＢＳ（＋媒体）ｎ＝１３、ＡＺＴ（＋媒体）ｎ＝１７、ＰＢＳ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１５、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１９。＊＊ウイルス量は、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ処置群で、ＰＢＳ（＋媒体）（ｐ＜０.０１）と比較して有意に減少する。データは、２つの別の実験に由来し、媒体は１つの実験のみで使用した。
【００１１】
図３：ＡＲＴと組み合わせたＰＰＶＯは、ＳＩＶ感染マカークのより長い生存を導く。実験過程における生存動物の数を示す。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、全ての他の群と比較して、死亡率の低下および寿命の延長を導く。全ての死亡した動物は、免疫不全に関連する症候群で死んだ。
【００１２】
図４：ＰＰＶＯではなくＡＲＴがＳＩＶウイルス量の低減を導く。ＳＩＶ血漿ウイルス量と相関する、細胞に結合しているウイルス量を示す。各群（ｎ＝２−４）の平均を示す。速いウイルスのリバウンドがＡＲＴおよびＡＲＴ＋ＰＰＶＯ群で観察できた。
【００１３】
図５Ａ：ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の絶対数／血液１μｌの各群の平均をベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯは、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する。
【００１４】
図５Ｂ：ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、群毎の平均と共に示す。色つきのボックス中の数字は、感染前の全群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数、または、ｐ.ｉ.５９週での各群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数を各々表す。；□処置期間；＊ＡＲＴ：ｐ.ｉ.５３週；＊＊ＰＰＶＯ：１匹の動物の値がない。ＰＰＶＯ処置は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する（処置後間もなく、例えば６３週まで）。
【００１５】
図６：ＰＰＶＯ処置は、ベースラインより高いＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞数の増加を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、ベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、ベースラインの値を超えており、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞の増加についてＰＰＶＯ単独より効果的である。
【発明の開示】
【００１６】
本発明は、以下に関する：
１．ウイルス性疾患の処置用の医薬を製造するための、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせたパラポックスウイルスの使用。
【００１７】
本発明はさらに、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせたウイルス性疾患の処置用医薬を製造するための、パラポックスウイルスの使用に関する。本発明の別の態様は、ウイルス性疾患に苦しんでいる患者を処置するためのパラポックスウイルスの使用に関し、ここで、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤が、該患者に該ウイルス性疾患を処置するために与えられる。さらに、本発明は、ウイルス性疾患の処置方法に関し、その方法では、パラポックスウイルスが他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。
【００１８】
本発明によると、パラポックスウイルスは、パラポックスウイルスファミリーのウイルス、例えば、パラポックスウイルスオヴィス（ovis）、パラポックスウイルスオヴィス株Ｄ１７０１、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−２、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−７、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−１０またはｏｒｆウイルス（例えば、ｏｒｆ−１１）と理解される。
【００１９】
本発明はまた、ＡＲＴおよび／またはＨＡＡＲＴで有効な物質と組み合わせた、ヒトおよび動物におけるウイルス感染に対する医薬を製造するための、例えばＷＩ−３８、ＭＲＣ−５などのヒト細胞、サル細胞、例えばＶｅｒｏ細胞、ウシ細胞、例えばＢＫ−Ｋｌ３Ａ４７／ＲｅｇまたはＭＤＢＫ、およびウシ細胞、例えばＭＤＯＫなどの適当な細胞系を使用する植え継ぎまたは順応により得られる上述のパラポックスウイルス株の誘導体の使用に関する。
【００２０】
加えて、本発明は、ＡＲＴおよび／またはＨＡＡＲＴで有効な物質と組み合わせた、上述の株およびそれらの植え継ぎおよび順応変異体の一部またはフラグメントの使用に関する。本発明によると、ウイルスの一部またはフラグメントは、ウイルス全体またはその遺伝的核酸のゲノムまたはサブゲノムのフラグメントまたは他のウイルスの成分であると理解され、それは、線維芽細胞培養などの適当な系で、ワクシニアウイルスなどの適当なベクターを利用して発現される。好ましい変法では、本発明によるパラポックスウイルスの一部またはフラグメントは、例えば濾過またはクロマトグラフィーなどの常套法により精製される。他の好ましい変異体では、本発明によるパラポックスウイルスの一部またはフラグメントは、当業者に知られている方法による組換えにより産生される。本発明によると、ウイルス性疾患は、ウイルス感染によりもたらされるか、またはウイルス感染に伴う、全てのヒトおよび動物の疾患である。
本発明の好ましい変法では、抗ウイルス剤は抗レトロウイルス剤である。
【００２１】
２．本発明はまた、ウイルス性疾患がＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳである、第１項に従う使用に関する。
【００２２】
３．本発明はまた、パラポックスウイルスが、パラポックスウイルスオヴィス、パラポックスウイルスオヴィス株Ｄ１７０１、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ２、パラポックスウイルスオヴィス、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−７、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−１０またはパラポックスウイルスオヴィス株ｏｒｆ−１１である、第１項または第２項に従う使用に関する。本発明のさらなる変法では、パラポックスウイルスは、これらの株の植え継ぎにより得られるパラポックスウイルスである。
【００２３】
４．本発明はまた、パラポックスウイルスが不活性化形態で存在する第１項ないし第３項のいずれかに従う使用に関する。パラポックスウイルスの不活性化は、当業者に知られているウイルスの不活性化法により実行する。好ましい変法では、パラポックスウイルスは、欧州特許番号ＥＰ−Ｂ１−０３１２８３９に記載の方法により不活性化される。
【００２４】
５．本発明はまた、ウイルス性疾患の処置が患者のウイルス量の低減をもたらす、第１項ないし第４項のいずれかに従う使用に関する。本発明によると、ウイルス量の低減は、特に、患者の体内のウイルス粒子の数の低減であると理解される。
【００２５】
６．本発明はまた、ウイルス性疾患の処置が免疫系の再構成を誘起する、第１項ないし第５項のいずれかに従う使用に関する。本発明によると、免疫系の再構成は、血中のＣＤ３＋およびＣＤ４＋細胞の濃度の上昇を特徴とする。本発明の好ましい態様では、免疫系の再構成は、血中のＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の濃度の上昇を特徴とする。本発明の他の好ましい態様では、免疫系の再構成は、血中のＣＤ４＋およびＣＤ８＋およびＣＤ３＋細胞の濃度の上昇を特徴とする。本発明の他の好ましい態様では、免疫系は、永久的に、即ち、恒久的に、再構成される。
【００２６】
７．本発明はまた、ウイルス性疾患の処置が、患者の血中のＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の増加をもたらす、上述の第１項ないし第６項のいずれかに従う使用に関する。血中のＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の濃度の同時上昇が特に好ましい。
【００２７】
８．本発明はまた、抗ウイルス剤がＨＡＡＲＴ療法用の物質である、上述の第１項ないし第７項のいずれかに従う使用に関する。本発明はまた、抗ウイルス剤がＡＲＴ療法用の物質である、上述の第１項ないし第７項のいずれかに従う使用に関する。
【００２８】
９．本発明はまた、抗ウイルス剤が、Gilead Sciences の Viread（登録商標）(テノフォビルジスプロキシル（disproxil）フマレート、TDF)、Gilead Sciences の Emtriva（商標）(エムトリシタビン（emtricitabine）、FTC)、Bristol-Myers Squibb の Videx（登録商標）および Videx（登録商標）EC (ジダノシン、ddI)、Bristol-Myers Squibb の Zerit（登録商標）および Zerit（登録商標）XR (スタブジン、d4T)、GlaxoSmithKline の Epivir（登録商標）(ラミブジン、3TC)、GlaxoSmithKline の Retrovir（登録商標）(ジドブジン、AZT)、GlaxoSmithKline の Ziagen（登録商標）(アバカビル、ABC)、GlaxoSmithKline の Combivir（登録商標）(AZT および 3TC)、GlaxoSmithKline の Trizivir（登録商標）(AZT、3TC および ABC)、Roche Laboratories の Hivid（登録商標）(ザルシタビン、ddC)、Bristol-Myers Squibb の Sustiva（登録商標）(エファビレンツ、EFV)、Boehringer Ingelheim の Viramune（登録商標）(ネビラピン、NVP)、Agouron Pharmaceuticals の Rescriptor（登録商標）(デラビルジン、DLV)、Bristol-Myers Squibb の Reyataz（商標）(アタザナビル（atazanavir）、ATV)、Abbott Laboratories の Norvir（登録商標）(リトナビル、RTV)、GlaxoSmithKline の Agenerase（登録商標）(アンプレナビル、APV)、Abbott Laboratories の Kaletra（登録商標）(ロピナビル／リトナビル、LPV/RTV)、Agouron Pharmaceuticals の Viracept（登録商標）(ネルフィナビル、NFV)、Merck&Co.の Crixivan（登録商標）(インジナビル、IDV)、Roche Laboratories の Fortovase（登録商標）(サキナビル、SQV-SGC)、Roche Laboratories の Invirase（登録商標）(サキナビルメシレート、SQV-HGC)、Roche Laboratories の Fuzeon（商標）(エンフビルチド（enfuvirtide）、T-20)、The Immune Response Corp.の Remune、Janssen Research Foundation Worldwide の Etravirine (TMC-125、R-165335)、Shionogi&Co. Ltd.の Capravirine、Pfizer の UK-427857 もしくは Gilead Sciences の Tenofovir (PMPA) または他の抗ウイルスまたは免疫調節性医薬を活性成分として含む、上述の第１項ないし第８項のいずれかに従う使用に関する。
【００２９】
本発明はまた、抗ウイルス剤がＡＺＴまたは３ＴＣまたはＰＭＰＡを活性成分として含む上述の第１項ないし第８項のいずれかに従う使用に関し、特に好ましい。
【００３０】
１０．本発明はまた、疾患の処置が樹状細胞または他の抗原提示細胞の成熟化および／または刺激をもたらす、上述の第１項ないし第９項のいずれかに従う使用に関する。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、通常および腸溶性被覆の錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、固体および液体エアゾル剤および乳剤など（これらに限定されない）の経口の形態で投与し得る。それらはまた、医薬分野の当業者に周知の、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内など（これらに限定されない）の非経腸形態などの形態で投与し得る。本発明の医薬組成物は、適当な鼻腔内媒体の局所使用により鼻腔内形態で、または、当業者に周知の経皮送達システムを使用して経皮経路で、投与できる。
【００３２】
本発明の医薬組成物の使用を伴う投薬法は、受容者の年齢、体重、性別および健康状態、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、受容者の代謝および排出機能のレベル、用いる投与形を非限定的に含む様々な要因に鑑みて、当業者により選択される。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、投与に先立ち製剤化され、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤を含む。補助剤は、担体、希釈剤、風味剤、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料など（これらに限定されない）の不活性物質である。
【００３４】
また他の実施態様では、本発明の医薬製剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でない、１種またはそれ以上の医薬的に許容し得る補助剤を含む。本発明の組成物の製造において、有効成分を希釈剤と混合し得るか、または、カプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得る担体に封入し得る。担体は、希釈剤として働き得、それは媒体として作用する固体、半固体または液体物質であり得るか、または、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾル剤、例えば活性医薬組成物の１０重量％までを含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能液剤および滅菌包装散剤の形態であることができる。
【００３５】
経口投与のために、有効成分を、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロースなど（これらに限定されない）の経口用、非毒性、医薬的に許容し得る担体と；場合により、トウモロコシ、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、アルギン酸など（これらに限定されない）の崩壊剤；および、場合により、例えば、ゼラチン、ポリゲリン（polygeline）、天然の糖、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋など（これらに限定されない）の結合剤；および、場合により、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルクなど（これらに限定されない）潤滑剤と一緒に、合わせ得る。
【００３６】
散剤形態では、担体は、微粉化された有効成分と混合されている、微粉化された固体であり得る。有効成分は、結合特性のある担体と適当な割合で混合し、錠剤を産生するのに望ましい形と大きさに圧縮し得る。散剤および錠剤は、好ましくは、約１ないし約９９重量パーセントの本発明の新規組成物である有効成分を含有する。適当な固体担体は、マグネシウムカルボキシメチルセルロース、低融点の蝋およびカカオバターである。滅菌液体製剤には、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。有効成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒または滅菌水と滅菌有機溶媒の両方の混合物などの医薬的に許容し得る担体に溶解または懸濁できる。
【００３７】
有効成分は、例えば、水性プロピレングリコールなどの適当な有機溶媒に溶解することもできる。他の組成物は、微粉化された有効成分を水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースの溶液または適当な油に分散させることにより製造できる。
【００３８】
製剤は、ヒトまたは他の哺乳動物での投与に適する単位用量を含有する物理的に分離した単位である、投薬単位形であり得る。投薬単位形は、１個のカプセル剤もしくは錠剤、または、数個のカプセル剤または錠剤であり得る。「単位用量」は、１種またはそれ以上の賦形剤と共同して所望の治療効果を奏するように計算された本発明の活性医薬組成物の予め定められた量である。投薬量は、約１０３ないし約１０１２の投与毎の物理的なウイルス粒子数の範囲にあるか、または物理的な粒子数／ｋｇ／日に基づく。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、１回の１日用量で投与し得るか、または、総１日用量を、分割された用量で、１日２回、３回またはそれ以上の回数で投与し得る。送達が経皮形態である場合、当然、投与は好ましくは継続的である。
【実施例】
【００４０】
本発明のさらなる態様を、以下の実施例により例示説明する。
実施例１：ＰＰＶＯは、インビトロで樹状細胞の成熟化を誘導する
樹状細胞は、一次免疫応答の開始に主要な役割を果たす抗原提示細胞である。それらの表現型および機能の特徴は、それらの成熟段階に密接に関連している［１１］。ＰＰＶＯによる全血細胞の刺激はＤＣの成熟化を導き、それにより、それらが免疫応答を非常に効率的に誘導できる機能的状態にそれらを変換する：ＰＰＶＯは、ＣＤ１４高単球（図１）および未成熟ＤＣにおいて、ＴＮＦ−αの発現を刺激できる。全血サンプル由来のＣＤ１４高単球におけるＴＮＦ−αの産生は、健康なドナーに限定されないだけでなく、ＰＰＶＯは、免疫抑制ＨＩＶ患者並びに移植患者由来のＣＤ１４高単球でもＴＮＦ−α発現を刺激する（図１）。加えて、ＰＰＶＯによる２４時間にわたる全血の刺激は、健康なドナーおよび免疫無防備状態のドナーに由来する血液における初期活性化マーカーＣＤ６９の発現によりわかる通り、Ｔ−細胞（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）の活性化を導く（データは開示しない）。従って、免疫抑制の、特にＨＩＶ感染患者において、免疫応答の初期段階はＰＰＶＯにより影響を及ぼされ得ると考えられる。
【００４１】
実施例２：ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤにおけるＨＩＶ
ＰＰＶＯのＨＩＶに対する活性を試験するために、該免疫調節物質をｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤモデルで調べた。簡潔に述べると、ＳＣＩＤマウスにヒトＰＢＭＣを移植した。再構成が確認された動物を選択し、腹腔内注射によりＨＩＶＢａｌに感染させた。注射の３０分後に処置を開始した。ＡＺＴ（１００ｍｇ／ｋｇ／日）を１日２回経口で与え、一方、ＰＰＶＯは、ｉ.ｐ.経路で週に２回のみ与えた。ＰＰＶＯの１用量は、ＥＬＩＳＡで測定される２ｘ１０４抗原単位からなった。各々の処置スケジュールに従い、プラセボ（パイロジェン不含ＰＢＳおよび媒体の対照）を使用した。ＨＩＶ感染後の３週間目にマウスを殺した。脾臓組織から抽出したＲＮＡ中でウイルス量をモニターした。プラセボ（ＰＢＳ＋媒体）と比較して、ＰＰＶＯ処置は、ＨＩＶのウイルス量を低減すると立証できた。標準的抗レトロウイルス剤療法（ＡＺＴ）へのＰＰＶＯの追加は、ＨＩＶ複製のより良好な阻害を導いた−ウイルス量は約９０％まで有意に低減された（ｐ＜０.０１、Kruskal-Wallis 検定）（図２）。
【００４２】
実施例３：ＳＩＶ
ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスは、ＨＩＶ感染の急性期に相当した。通常、ＨＩＶ感染者の処置は、感染経過の後期に始まる。ＰＰＶＯの効力を臨床的により意味のある設定で調べるために、ＳＩＶ（サル免疫不全ウイルス、ＨＩＶのサルホモログ）感染モデルを用いた。
【００４３】
１４匹のアカゲザルをＳＩＶに感染させた。第１の処置期間は、ウイルス血症後、慢性期の開始時、感染後（ｐ.ｉ.）８週目に開始し、９週間にわたった。４匹の動物を抗レトロウイルス剤療法（ＡＲＴ）で処置し、４匹をＰＰＶＯで処置し、４匹をＡＲＴおよびＰＰＶＯの両方で処置した。２匹の動物はプラセボ処置し、対照として供した。ＡＲＴ処置を毎日皮下に与え、一方、ＰＰＶＯ処置は週に２回のみ、筋肉内注射で与えた。２回目および３回目の８週間の処置期間を、ｐ.ｉ.２２週目および５１週目に、各々ＰＰＶＯの静脈内投与で開始した。
【００４４】
実験全体の間に、ＰＰＶＯの毒性は観察されなかった。ＰＰＶＯプラスＡＲＴ処置で、ＡＲＴまたはＰＰＶＯ単独で処置された動物と比較して、生き残る動物の数は増加し、それらの寿命は延長される（図３）。ウイルス量の減少はＡＲＴで処置した両群で観察されたが、寿命の延長はＰＰＶＯ＋ＡＲＴ群でのみ見られたので、これは、ＡＲＴのためではない（図４）。図５Ａおよび５Ｂに示す通り、ＰＰＶＯ処置はＡＲＴプラスＰＰＶＯおよびＰＰＶＯ単独の群でＣＤ４＋細胞数の回復を導き（ｐ.ｉ.５９週目の平均：各々、４５２または３９０個のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌ）、一方、ＡＲＴ単独の処置は、連続的なＣＤ４＋細胞の喪失をもたらす（ｐ.ｉ.５９週目の平均：３３個のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌ）（図５Ａおよび５Ｂ）。
【００４５】
ＰＰＶＯは、ＣＤ８＋細胞の増加を導き、ＡＲＴと組み合わせるとより一層効果的に導く（図６）。ＡＲＴ単独は、より多いＣＤ８＋細胞数を導かない。ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比は、ほぼ全ての動物でゆっくりと低下している（データは開示しない）。
【００４６】
この処置し難いＳＩＶ疾患のモデルでウイルス量が減少し得なくても、これらは非常に興味をそそる結果である。ＣＤ４＋およびＣＤ８＋細胞の増加によりわかる通り、ＰＰＶＯは、これらの慢性感染動物においてＴ細胞応答を増強する。ＡＲＴ＋ＰＰＶＯ処置群での寿命の延長および生き残る動物数が多いことから推定して、病原体に対する免疫防御は増強されると考えられる。
【００４７】
文献
1. Weber, O., et al., Inactivated Parapoxvirus ovis (Orf virus) has antiviral activity against hepatitis B virus and herpes simplex virus. J Gen Virol., 2003. 84: p. 1843-52.
2. Mayr, A., Development of a non-immunising, paraspecific vaccine from attenuated pox viruses: a new type of vaccine. New Microbiol, 2003. 26(1): p. 7-12.
3. Powderly, W., A. Landay, and M. Lederman, Recovery of the Immune System With Antiretroviral Therapy - The End of Opportunism? JAMA, 1998. 280: p. 72-7.
4. Parienti, J., Cytokine therapy or structured treatment interruptions in HIV infection: which is best? Expert Opin. Pharmacother, 2002. 3(6): p. 719-26.
5. Garcia, F., et al., The virological and immunological consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS, 2001. 15(9): p. F29-40.
6. Emery, S., et al., Pooled analysis of 3 randomized, controlled trials of interleukin-2 therapy in adult human immunodeficiency virus type 1 disease. J Infect Dis, 2000. 182(2): p. 428-34.
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8. Letvin, N.L. and B. Walker, Immunopathogenesis and immunotherapy in AIDS virus infections. Nat Med, 2003. 9(7): p. 861-6.
9. Mori, K., et al., Suppression of acute viremia by short-term postexposure prophylaxis of simian/human immunodeficiency virus SHIV-RT-infected monkeys with a novel reverse transcriptase inhibitor (GW420867) allows for development of potent antiviral immune responses resulting in efficient containment of infection. J Virol, 2000. 74(13): p. 5747-53.
10. Lu, W., et al., Therapeutic dendritic-cell vaccine for simian AIDS. Nat Med, 2003. 9(1): p. 27-32.
11. Richards, J., et al., Integrated genomic and proteomic analysis of signaling pathways in dendritic cell differentiation and maturation. Ann N Y Acad Sci, 2002. 975: p. 91-100.
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】ＰＰＶＯによる刺激後の、健康または免疫無防備状態のドナーのＣＤ１４高単球のＴＮＦ−α産生。各場合で２人のドナーの全血を分析した。（Ａ）健康なドナー（Ｂ）ＨＩＶ感染ドナー（ＨＩＶ＋）または（Ｃ）移植患者（Ｔｘ）の血液を、スタフィロコッカスエンテロトキシンＢ（ＳＥＢ；２.５μｇ／ｍｌ）、ＰＰＶＯ（６ｘ１０８個のウイルス粒子）、ＰＰＶＯのプラセボ対照としての媒体、またはリポペプチド（ＬＰ１μｇ／ｍｌ）と６時間インキュベートした。その後、ＴＮＦ−αを産生するＣＤ１４ｈｉｇｈ単球の相対量（％）をＦＡＣＳ分析により決定した。
【図２】ＰＰＶＯ処置は、ｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスのＨＩＶウイルス量を低減させる。ＨＩＶＢａｌに感染したｈｕ−ＰＢＬ−ＳＣＩＤマウスの脾臓中のＨＩＶのコピー数（ヒトＧＡＰＤＨ ＲＮＡに対して標準化）。各処置群の平均±標準誤差を示す。ＰＢＳ（＋媒体）ｎ＝１３、ＡＺＴ（＋媒体）ｎ＝１７、ＰＢＳ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１５、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ ｎ＝１９。＊＊ウイルス量は、ＡＺＴ＋ＰＰＶＯ処置群で、ＰＢＳ（＋媒体）（ｐ＜０.０１）と比較して有意に減少する。データは、２つの別の実験に由来し、媒体は１つの実験のみで使用した。
【図３】ＡＲＴと組み合わせたＰＰＶＯは、ＳＩＶ感染マカークのより長い生存を導く。実験過程における生存動物の数を示す。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、全ての他の群と比較して、死亡率の低下および寿命の延長を導く。全ての死亡した動物は、免疫不全に関連する症候群で死んだ。
【図４】ＰＰＶＯではなくＡＲＴがＳＩＶウイルス量の低減を導く。ＳＩＶ血漿ウイルス量と相関する、細胞に結合しているウイルス量を示す。各群（ｎ＝２−４）の平均を示す。速いウイルスのリバウンドがＡＲＴおよびＡＲＴ＋ＰＰＶＯ群で観察できた。
【図５Ａ】ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の絶対数／血液１μｌの各群の平均をベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯは、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する。
【図５Ｂ】ＰＰＶＯ処置は、ＳＩＶ感染サルにおけるＣＤ４＋細胞の回復を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、群毎の平均と共に示す。色つきのボックス中の数字は、感染前の全群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数、または、ｐ.ｉ.５９週での各群のＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞／血液１μｌの平均絶対数を各々表す。；□処置期間；＊ＡＲＴ：ｐ.ｉ.５３週；＊＊ＰＰＶＯ：１匹の動物の値がない。ＰＰＶＯ処置は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞数の安定化または増加さえ導くが、一方ＡＲＴ単独の群の動物は、ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の損失を経験する（処置後間もなく、例えば６３週まで）。
【図６】ＰＰＶＯ処置は、ベースラインより高いＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞数の増加を導く。示した時点における、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞／血液１μｌの個々の絶対数を、ベースラインの％で示す（ｎ＝２ないし４匹の動物）。ＰＰＶＯ＋ＡＲＴは、ベースラインの値を超えており、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞の増加についてＰＰＶＯ単独より効果的である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイルス性疾患の処置用の医薬を製造するための、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせたパラポックスウイルスの使用。
【請求項２】
少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせた、ウイルス性疾患の処置用の医薬を製造するためのパラポックスウイルスの使用。
【請求項３】
ウイルス性疾患に苦しんでいる患者を処置するためのパラポックスウイルスの使用であって、該ウイルス性疾患を処置するために少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤を該患者に与える、使用。
【請求項４】
ウイルス性疾患がＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
パラポックスウイルスが、パラポックスウイルスオヴィス、パラポックスウイルスオヴィス株Ｄ１７０１、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ２、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−７、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−１０、パラポックスウイルスオヴィス株ｏｒｆ−１１、または該パラポックスウイルス株のいずれかを植え継ぐことにより得られるパラポックスウイルスである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
パラポックスウイルスが不活性化形態で存在する、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ウイルス性疾患の処置が、患者のウイルス量の低減をもたらす、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
ウイルス性疾患の処置が免疫系の再構成を誘起する、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
ウイルス性疾患の処置が、患者のＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の増加を誘起する、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
抗ウイルス剤がＨＡＡＲＴ療法用の物質である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
抗ウイルス剤が、活性成分としてＡＺＴまたは３ＴＣまたはＰＭＰＡを含む、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
疾患の処置が樹状細胞または他の抗原提示細胞の成熟化および／または刺激を誘起する、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１】
ウイルス性疾患の処置用の医薬を製造するための、少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせたパラポックスウイルスの使用。
【請求項２】
少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤と組み合わせた、ウイルス性疾患の処置用の医薬を製造するためのパラポックスウイルスの使用。
【請求項３】
ウイルス性疾患に苦しんでいる患者を処置するためのパラポックスウイルスの使用であって、該ウイルス性疾患を処置するために少なくとも１種のさらなる抗ウイルス剤を該患者に与える、使用。
【請求項４】
ウイルス性疾患がＨＩＶ感染および／またはＡＩＤＳである、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
パラポックスウイルスが、パラポックスウイルスオヴィス、パラポックスウイルスオヴィス株Ｄ１７０１、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ２、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−７、パラポックスウイルスオヴィス株ＮＺ−１０、パラポックスウイルスオヴィス株ｏｒｆ−１１、または該パラポックスウイルス株のいずれかを植え継ぐことにより得られるパラポックスウイルスである、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
パラポックスウイルスが不活性化形態で存在する、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
ウイルス性疾患の処置が、患者のウイルス量の低減をもたらす、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
ウイルス性疾患の処置が免疫系の再構成を誘起する、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
ウイルス性疾患の処置が、患者のＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の増加を誘起する、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
抗ウイルス剤がＨＡＡＲＴ療法用の物質である、請求項１ないし請求項９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
抗ウイルス剤が、活性成分としてＡＺＴまたは３ＴＣまたはＰＭＰＡを含む、請求項１ないし請求項１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
疾患の処置が樹状細胞または他の抗原提示細胞の成熟化および／または刺激を誘起する、請求項１ないし請求項１１のいずれかに記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【公表番号】特表２００８−５０５９５２（Ｐ２００８−５０５９５２Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２０７２１（Ｐ２００７−５２０７２１）
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５５２９
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０６２０７９０１）アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト (30)
【氏名又は名称原語表記】ＡｉＣｕｒｉｓ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００７３９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５５２９
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（５０６２０７９０１）アイキュリス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コムパニー・コマンディットゲゼルシャフト (30)
【氏名又は名称原語表記】ＡｉＣｕｒｉｓ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ
【Ｆターム（参考）】
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