ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストとしてのアントラニル酸誘導体
式（Ｉ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは、本明細書中で定義されるとおりである］
で示される治療上活性なアントラニル酸誘導体、該誘導体の製法、該活性化合物を含有する医薬処方、および治療、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における該化合物の使用が開示される。
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは、本明細書中で定義されるとおりである］
で示される治療上活性なアントラニル酸誘導体、該誘導体の製法、該活性化合物を含有する医薬処方、および治療、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が疾患に寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療における該化合物の使用が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラニル酸誘導体である治療上活性な化合物、該誘導体の製造方法、該活性化合物を含有する医薬製剤、該化合物の治療における使用、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらす疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異常脂質血症は、異常なリポタンパク質プロファイルを有する個体を表すのに使用される一般的な用語である。臨床上、異常脂質血症の患者、したがって、心血管疾患の危険性がある患者の治療に使用される化合物の主要なクラスは、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ）は、様々な形態の異常脂質血症の患者に対し、４０年以上もの間、臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の主な作用様式は、ホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害を介したものであり、血漿非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の減少をもたらし、次いで、肝脂肪代謝を変化させて、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低および超低密度リポタンパク質）の産生を低下させる。ＶＬＤＬレベルの減少は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を低下させ、その結果、心臓血管調整効果が観察される原因になりうるＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の増加をもたらすと考えられる。かくして、ニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルに非常に望ましい変化をもたらし、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低下させると同時に、ＨＤＬを増加させる。ニコチン酸は、疾患修飾効果があることも明らかにされており、アテローム性動脈硬化病変の進行を遅くし、かつ退行を速くし、いくつかの治験では、心臓血管系事象数を減少させる。
【０００３】
ニコチン酸治療によって観察されるＨＳＬの阻害は、アデニリルシクラーゼのＧタンパク質媒介型阻害によって引き起こされる細胞性環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。最近、Ｇタンパク質結合受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａがニコチン酸の受容体であることが確認された（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／８４２９８；Ｗｉｓｅ他 Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００３ ２７８（１１）９８６９〜９８７４）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ；受入れ番号ＡＹ１４８８８４に見出すことができる。その他、２つの論文が、この発見を裏付けているが（Ｔｕｎａｒｕ他 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００３（３）３５２〜２５５、およびＳｏｇａ他 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｎ．２００３ ３０３（１）３６４〜３６９）、命名がわずかに異なっている。Ｔｕｎａｒｕの論文でヒトＨＭ７４と呼ばれるものは、実際にはＨＭ７４Ａであり、Ｓｏｇａの論文におけるＨＭ７４ｂは、ＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に曝された後、ＧｉＧタンパク質媒介型応答を顕在化する能力を獲得する。ＨＭ７４Ａ相同物が不足しているマウス（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）では、ニコチン酸は、血漿ＮＥＦＡレベルを低下させることができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、今回、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであって、したがって、該受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防、および抑制において有効な一連のアントラニル酸誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、治療上活性なアントラニル酸誘導体、該誘導体の治療での使用、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が利益をもたらす疾患、特に、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療における該誘導体の使用を提供する。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療薬として好ましい場合がある。該化合物は、以下にさらに述べるように、炎症性の疾患または状態の治療にも役立てることができる。
【０００６】
本明細書に記述されている中間体、製剤、方法、およびプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明の１の態様によると、発明者らは、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルを示し；
Ｒ２は、６または１０員のアリールまたはヘテロアリール環系を示し；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５３−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−ＣＨ２−、
【化２】
から選択されるリンカーを示し；
Ｖは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳを示し、但し、Ｘ、ＹおよびＺの３つ全てがＣＨを示すことはなく；
Ａは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−および−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−から選択されるリンカーを示し；
ｎは、０、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキルを示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキルを示すか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４、５、６または７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを示す］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を提供する。
【０００８】
該化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化（under-activation）が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患、特に、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の疾患、例えば、糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療に有用である。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療薬として好ましい場合がある。
【０００９】
ある特定の具体例において、Ｒ１は、水素、フッ素またはメチル（例えば、水素）を示す。
【００１０】
ある特定の具体例において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−）、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−ＣＨ２−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−ＣＨ２−）または
【化３】
を示す。
【００１１】
ある特定の具体例において、Ｒ３およびＲ４のうち１つは水素を示し、他方はＣ１−Ｃ２アルキル、
【化４】
【００１２】
本発明の特定の具体例において、ｎは１を示す。
本発明のある特定の具体例において、Ｒ５は、水素またはメチルを示す。
【００１３】
Ｒ２は、本明細書中に定義されるようなアリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロ−ビアリール、縮合アリール−シクロアルキル、縮合ヘテロアリール−シクロアルキル、縮合アリール−複素環または縮合ヘテロアリール−複素環系を示していてもよい。Ｒ２がヘテロ原子を包含するある特定の具体例において、１〜３個のヘテロ原子が存在する。該Ｒ２環系は、環炭素原子または存在するならば、ヘテロ原子のいずれかを介して、Ｚリンカーに結合していてもよい。
【００１４】
Ｒ２単位が１０員環系である本発明のある特定の具体例において、これはナフチルであってもよく、１、２または３個のヘテロ原子を有していてもよい。２または３個のヘテロ原子が存在する場合、特定の具体例において、それら全てが該縮合系の同じ環に存在する。特定の具体例において、１０員環系のヘテロ原子は、窒素原子である。ある特定の具体例において、１０員のＲ２基は、
【化５】
からなる群から選択される。
【００１５】
Ｒ２単位が１０員環系である場合、これは不飽和であってもよい。Ｒ２が置換された１０員環系であるある特定の具体例において、置換基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、＝Ｏ、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。
【００１６】
Ｒ２が６員ヘテロアリール環を示す場合、Ｒ２は、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択されてもよい。ある特定の他の具体例において、Ｒ２は、６員のアリール、例えば、フェニルを示す。Ｒ２単位が６員アリールまたはヘテロアリール環を示す場合、これは非置換であってもよい。Ｒ２がフェニルを示す場合、これは非置換であってもよく、またはメチルもしくは非置換フェニルで一置換されていてもよい（すなわち、メチルフェニルまたはビフェニルであってもよい）。Ｒ２環が置換された６員ヘテロアリールである特定の具体例において、１以上の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）、ペルフルオロＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、非置換Ｃ６アリール（例えば、フェニル）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｍｅから選択される。
【００１７】
Ｒ２が単置換フェニルを示す具体例において、置換基は、メタ位またはパラ位、例えば、パラ位にある。
【００１８】
本発明が、特定の具体例の組み合わせのいずれかを包含し、上記の特定の置換基のあらゆる組み合わせを包含することが理解されよう。
【００１９】
本発明の明細書および添付される特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語と、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形例は、全てを含むと解釈すべきである。即ち、これらの単語は、文脈が許す場合には、具体的に列挙されていないその他の要素または整数を含むことが可能であることを示唆するものとする。
【００２０】
本明細書で使用される、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は（基として、または基の一部として使用する場合）、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を指す。例えばＣ１〜Ｃ３アルキルは、少なくとも１個、かつ多くとも３個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用されるアルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルなどが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は（基として、または基の一部として使用する場合）、アルキルエーテル基を指し、この「アルキル」という用語は、上記にて定義した通りである。本明細書で使用されるアルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉ−プロポキシなどが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、「アリール」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の炭素原子を含有する芳香環をいう。本明細書中で使用する場合、アリールの例は、限定するものではないが、フェニルを包含する。該アリール基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「ビアリール」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の原子を含有し、かつ、２個の原子を共通で有する２個の芳香環を含む基をいう。本明細書中で使用する場合、ビアリールの例は、限定するものではないが、ナフチルを包含する。該ビアリール基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ−ビアリール」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の原子を含有し、かつ、１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有するビアリール基をいう。本明細書中で使用する場合、ヘテロ−ビアリールの例は、限定するものではないが、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびベンゾトリアジン基を包含する。該ヘテロ−ビアリール基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「縮合アリール−シクロアルキル」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の原子を含有し、かつ、２個の原子を共通で有する１つの芳香環および１つの脂環を含む基をいう。該縮合アリール−シクロアルキル基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「縮合ヘテロアリール−シクロアルキル」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、そのアリール環が１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有する特定数の原子を含有する縮合アリール−シクロアルキル基をいう。該縮合ヘテロアリール−シクロアルキル基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、「縮合アリール−複素環」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、その複素環が１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有する特定数の原子を含有する縮合アリール−シクロアルキル基をいう。該縮合アリール−複素環基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「縮合ヘテロアリール−複素環」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が２つの環の間で共有の原子として存在するか、または１以上のヘテロ原子が各環に存在する特定数の原子を含有する縮合アリール−シクロアルキル基をいう。該縮合ヘテロアリール−複素環基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００３０】
本明細書で使用される「生理学上機能的な誘導体」という用語は、本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体を指し、例えば、そのエステルまたはアミドを指し、ヒトなどの哺乳類に投与した後に、式（Ｉ）の化合物、あるいはその活性代謝産物または残渣を提供する（直接または間接的に）ことが可能ないずれかの医薬上許容される式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を含む。式（Ｉ）の化合物は、該化合物中の官能基のいずれかで、その生理学上機能的な誘導体が得られるように修飾されていてもよく、また式（Ｉ）の化合物は、複数の位置でそのように修飾されていてもよいことが、当業者に理解されよう。
【００３１】
本明細書で使用される場合、患者に投与するための医薬処方に含めることができる成分（活性成分または賦形剤）に関して使用される「医薬上許容される」という用語は、成分が医薬処方中に存在するいずれか他の成分に対して適合性であって、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されることを指す。
【００３２】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはその生理学上機能的な誘導体）および溶媒によって形成された種々の化学量論量の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。適当な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、および酢酸が含まれる。使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒であることが好ましい。適当な医薬上許容される溶媒の例には、水、エタノール、および酢酸が含まれる。使用される溶媒は、水であることが最も好ましく、その場合は溶媒和物を、問題となっている溶質の水和物と呼ぶことができる。
【００３３】
医薬の用途では、上記にて言及された「塩または溶媒和物」が、医薬上許容される塩または溶媒和物であることが理解されよう。しかしながら、他の塩または溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の化合物の調製、あるいは医薬上許容されるその塩または溶媒和物の調製で用途を見出すことができる。
【００３４】
医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１〜１９に記載されているものが含まれる。適当な医薬上許容される塩には、無機酸または有機酸、好ましくは無機酸の付加から形成された酸付加塩が含まれる。適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、および酢酸塩が含まれる。医薬上許容される塩のさらに代表的な例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸から形成されたものが含まれる。適当な医薬上許容される塩には、アルカリ金属水酸化物などのアルカリ金属塩基の付加から形成されたアルカリ金属塩も含まれる。適当なアルカリ金属塩の例は、ナトリウム塩である。
【００３５】
本発明の化合物は、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の多くの疾患、例えば、糖尿病性異常脂質血症、および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の症状の治療および改善において治療上の利益をもたらす可能性がある。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療薬として好ましい場合がある。これら疾患の１つまたは複数の治療における、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のさらなる態様である。
【００３６】
さらに、ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体は炎症に関与すると考えられている。炎症とは、外傷に対する血管、細胞および神経の一連の応答を表す。炎症は、単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織内への移動として特徴付けることができる。これは通常、内皮障壁機能の低下および組織内への浮腫に関連する。疾患に関する炎症は、典型的に、慢性炎症と呼ばれ、生涯続く可能性がある。このような慢性炎症は、疾患症状を通じて発現しうる。したがって、抗炎症療法の目的は、この慢性炎症を低下させ、かつ、治癒および組織修復の生理学的プロセスを進行させることである。
【００３７】
したがって、本発明のさらなる態様は、関節の炎症性疾患または炎症状態、特に、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症、人工関節障害）、あるいは胃腸管の炎症性疾患または炎症状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染由来の胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発される腸疾患）、肺の炎症性疾患または炎症状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、心筋炎）、神経組織の炎症性疾患または炎症状態（例えば、多発性硬化症）、膵臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、真性糖尿病およびその合併症に関連する炎症）、腎臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、糸球体腎炎）、皮膚の炎症性疾患または炎症状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、日焼け）、眼の炎症性疾患または炎症状態（例えば、緑内障）、ならびに移植臓器（例えば、拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、腐敗症）の炎症性疾患または炎症状態、およびウイルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症に関連する炎症状態、および例えば、脳または虚血性心臓病における、低酸素症または虚血性傷害（再潅流を伴う、または伴わない）後の炎症状態の治療における、上記にて定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の使用にある。
【００３８】
特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症、およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異常脂質血症を包含する心血管疾患または状態の治療および予防に有用である。
【００３９】
したがって、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症、および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の使用が提供される。該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療における使用のために提供される。
【００４０】
ニコチン酸は、おそらく高レベルで（毎日、グラム量で）投与されるので、著しい副作用プロファイルを有している。最も一般的な副作用は、激しい皮膚の発赤である。本発明の化合物は、好ましくは、ニコチン酸に比べて少ない副作用を示す。ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸に対して高親和性の受容体であることが確認されているのに対し、ＨＭ７４は、低親和性の受容体である。望ましくは、本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａに対して選択的であり、これは、本発明の化合物が、ＨＭ７４に対してよりもＨＭ７４Ａに対してより大きい親和性を示すことを意味している。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物がＨＭ７４Ａを活性化する能力は、例えば、下記の酵素およびイン・ビトロ全細胞アッセイを用いて実証することができる。
【００４２】
イン・ビトロ試験
一過性トランスフェクションのために、ＨＥＫ２９３細胞（ＳＶ４０ラージＴ抗原を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞）を、１０％胎仔ウシ血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ中で維持する。細胞を９０ｍｍ培養皿に播き、トランスフェクション前に、６０〜８０％の集密度になるまで（１８〜２４時間）成長させる。ヒトＨＭ７４Ａ（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ（登録商標）受入れ番号ＡＹ１４８８８４）を哺乳動物発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内でサブクローニングし、リポフェクタミン試薬を使用してトランスフェクトする。トランスフェクションのために、ＤＮＡ ９μｇを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）０．６ｍｌ中で３０μｌのリポフェクタミンと混合し、室温で３０分間インキュベートした後に、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ １．６ｍｌを添加する。細胞をリポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間曝し、次いで、ＤＭＥＭ中における２０％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清６ｍｌを添加する。トランスフェクション後４８時間で細胞を収集する。百日咳毒素処理を、５０ｎｇｍｌ−１で培地に補うことにより、１６時間実施する。全ての一過性トランスフェクション研究は、受容体と、Ｇｉ／ｏＧタンパク質、Ｇｏ１αとの同時トランスフェクションを含む。
【００４３】
安定な細胞系統の作成のために、上記の方法を使用して、３０％の集密度に成長させた６ウェルプレートに播かれたＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトする。これらの細胞を、１０％胎仔ウシ血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ Ｆ−１２ ＨＡＭ培地中で維持する。トランスフェクション後４８時間で、培地に４００μｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を補い、抗生物質抵抗性細胞の選択を行う。ＨＭ７４Ａを安定して発現するクローンＣＨＯ−Ｋ１細胞系統は、がニコチン酸添加後の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認される。
【００４４】
Ｐ２膜調製
原形質膜含有Ｐ２粒状画分を、採取後に−８０℃で凍結させた細胞ペーストから調製する。全ての手順は、４℃で実施する。細胞ペレットを、１ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで２０秒間均質化し、その後、２５ゲージ針に通す（５回）。細胞可溶化物を、１０００ｇで１０分間マイクロ遠心機で遠心分離して、核および破壊されていない細胞をペレット化し、Ｐ２粒状画分を１６０００ｇで３０分間、マイクロ遠心機により回収する。Ｐ２粒状画分を、緩衝液Ａ中に再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保管する。
【００４５】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合−アッセイは、以前に記載されたように、９６ウェルフォーマットで（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．およびＪａｋｏｂｓ，Ｋ．Ｈ．（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３７，３〜１３）、または３８４ウェルフォーマットで実施された適応済みプロトコルにおいて室温で行う。
【００４６】
９６ウェルフォーマット：
手短に言うと、膜（１点当たり１０μｇ）を、サポニン（１０ｍｇ／ｌ）が補われたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中で０．０８３ｍｇ／ｍｌに希釈し、１０ｍＭ ＧＤＰと共にプレインキュベートする。様々な濃度のニコチン酸または関連する分子を添加し、その後、０．３ｎＭ（１００μｌの総容量）の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加し、室温で３０分間、結合を進行させる。非特異的結合を、０．６ｍＭ ＧＴＰを含めることによって測定する。２５μｌのアッセイ緩衝液中における小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（０．５ｍｇ）を添加し、その全体を撹拌しながら室温で３０分間インキュベートする。プレートを１５００ｇで５分間遠心分離し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを、Ｗａｌｌａｃ １４５０マイクロベータＴｒｉｌｕｘシンチレーションカウンタでシンチレーションカウントすることによって測定する。
【００４７】
３８４ウェルフォーマット：
簡単に言うと、標準または試験化合物の希釈物を調製し、１０μｌの容量で３８４ウェルプレートに添加する。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５０μｇ／ウェル）および１０μＭ ＧＤＰが補われたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中に希釈し、その結果、各ウェルに添加された２０μｌの容量が膜５μｇを含有するようにする。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイ緩衝液中に希釈し（１：１５００）、２０μｌを各ウェルに添加する。放射性リガンドを添加した後、プレートを密封し、パルススピンを行い、室温で４時間インキュベートする。インキュベーション期間の終わりに、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ ＰＬＵＳ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取って、特異的結合のレベルを測定する。
【００４８】
イン・ビボ試験
ＨＭ７４Ａアゴニストについて、研究前に少なくとも１２時間絶食させた雄性Ｓｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）で試験をする。化合物を、静脈内（５ｍｌ／ｋｇ）または経口栄養補給（１０ｍｌ／ｋｇ）によって投与する。血液サンプル（０．３ｍｌ 尾静脈から採血）を投与前および投与後に３回採取する（投与後、１５分から８時間に及ぶ時間で）。各血液サンプルをヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ，ＰＳＴ ＬＨ）に移し、遠心分離して（１００００ｇで５分間）、血漿サンプルを作製する。血漿サンプルの非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベルに関し、市販のキット（Ｒａｎｄｏｘ）を使用してアッセイを行う。投与前のレベルに相対的な血漿ＮＥＦＡレベルの阻害を、ＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代わりとして使用する。
【００４９】
本発明の化合物が、ニコチン酸に関連した発赤応答を示すか否かを決定するために、本発明の化合物を、麻酔下にあるモルモットに投与する。ニコチン酸は、陽性対照として使用する。雄性Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜８００ｇ）を１２時間絶食させ、その後に、塩酸ケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ、４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）、キシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ、８ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）、およびペントバルビタール酸ナトリウム（Ｓａｇａｔａｌ、３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の混合物で麻酔をかける。麻酔後、気管切開を行い、この動物を、大気を用いて機械的に呼吸させる（１０〜１２ｍＬ／ｋｇ、呼吸６０回／分）。頚静脈および頚動脈に、試験化合物の静脈内投与のためのカニューレ処置を施し、それぞれ血液を収集する。赤外線温度プローブ（Ｅｘｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を、左耳の先端から３〜５ｍｍの位置に置く。温度測定値を、試験化合物またはニコチン酸の投与前の５分から、試験化合物またはニコチン酸の投与後の４０分まで、毎分記録する。データは、Ｐｓｉｏｎコンピュータで自動的に収集され、その後、Ｅｘｃｅｌスプレッドシート内でデータ解析するために転送される。化合物投与の前、および化合物投与の後の短い間隔で、血液サンプル（０．３ｍｌ）を頚動脈カニューレを介して採取し、リチウムヘパリンが入っているＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（ＢＤ）管に移す。サンプルを、血液ローラ上で完全に混合し、次いで氷上で保管した後に、１２００ｇで５分間遠心分離する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物を合成した（下記の合成例を参照）。
【００５１】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、異常脂質血症および高リポタンパク血症を管理する際の、ヒトおよび動物の医療において、特にＨＭ７４Ａの活性化剤として有用である。
【００５２】
かくして、本発明のさらなる態様として、ヒトの医学または獣医学において、特に、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症を包含する心血管疾患、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体が提供される。
【００５３】
当然のことながら、本明細書における治療への言及は、予防、再発防止および症状抑制ならびに確立された状態の治療にまで及ぶ。
【００５４】
本発明の別の態様によると、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体の使用が提供される。特に、糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００５５】
本発明の該態様が医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関して、特定の具体例のいずれの組み合わせも包含し、かつ、上記の式（Ｉ）の化合物の特定の置換基のあらゆる組み合わせを包含することが理解されよう。
【００５６】
さらに、本発明は、関節の炎症性疾患または炎症状態、特に、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症、人工関節障害）、あるいは胃腸管の炎症性疾患または炎症状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染由来の胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発される腸疾患）、肺の炎症性疾患または炎症状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、心筋炎）、神経組織の炎症性疾患または炎症状態（例えば、多発性硬化症）、膵臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、真性糖尿病およびその合併症に関連する炎症）、腎臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、糸球体腎炎）、皮膚の炎症性疾患または炎症状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、日焼け）、眼の炎症性疾患または炎症状態（例えば、緑内障）、ならびに移植臓器（例えば、拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、腐敗症）の炎症性疾患または炎症状態、およびウイルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症に関連する炎症状態、および例えば、脳または虚血性心臓病における、低酸素症または虚血性傷害（再潅流を伴う、または伴わない）後の炎症状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５７】
さらなる、または別の態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患を罹患しているヒトまたは動物の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００５８】
また、本発明の該態様は、治療方法における式（Ｉ）の化合物の使用に関して、特定の具体例のいずれの組み合わせも包含し、かつ、上記の式（Ｉ）の化合物の特定の置換基のあらゆる組み合わせを包含することが理解されよう。
【００５９】
より詳細には、本発明は、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満の治療方法であって、ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療方法であって、ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法においても好ましい。
【００６０】
望ましい生物学的効果を達成するのに必要とされるＨＭ７４Ａモジュレーターの量は、当然ながら、いくつかの要因、例えば、投与様式およびレシピエントの正確な臨床状態に依存する。一般に、日用量は、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇの範囲、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇになる。静脈内用量は、例えば、１分当たり、０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇの範囲、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇであってもよく、好都合には、０．１μｇから１ｍｇの輸液として投与することができる。この目的に適した輸液は、例えば、１ミリリットル当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含有してよい。単位用量は、例えば、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．０１μｇから１ｇ含有してよい。したがって、注射用アンプルは、例えば、０．０１μｇから０．１ｇを含有することができ、錠剤やカプセルなどの経口投与可能な単位用量処方は、例えば、０．１ｍｇから１ｇを含有することができる。本発明の化合物を上記の投薬範囲で投与した場合、毒物学的効果は示されず／予測されない。
【００６１】
本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらすことになる疾患の治療において、化合物そのものとして用いてもよいが、好ましくは、医薬処方の形態で許容される担体と共に提供される。担体は、当然ながら、処方の他の成分と適合性があるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントに有害であってはならない。担体は、固体または液体でもよく、あるいはその両方でもよく、単位用量処方として、例えば、錠剤として、ＨＭ７４Ａモジュレーターと共に処方することが好ましく、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．０５重量％から９５重量％含有することができる。
【００６２】
処方には、経口、直腸、局所、バッカル（例えば舌下）、および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適したものが含まれる。
【００６３】
本発明によれば、成分を混合する工程を含むかかる医薬組成物を調製するための方法も提供される。
【００６４】
経口投与に適した処方は、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤など、それぞれが所定量のＨＭ７４Ａモジュレーターを含有している別個の単位において、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水エマルジョンとして提供されうる。一般に、処方は、活性なＨＭ７４Ａモジュレーターと、液体または微粉化固形担体あるいはこれら両方とを、均一にかつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、所望により１種または複数の副成分と共に、ＨＭ７４Ａモジュレーターの粉末または顆粒を圧縮または成型することによって調製されうる。圧縮された錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または表面活性／分散剤と共に混合した、粉末や顆粒などの易流動性形態の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製されうる。成型された錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物を適切な機械で成型することによって作製されうる。
【００６５】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘漿剤、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、微結晶質セルロース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム；あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤など、従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当該分野で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形をとることができ、あるいは、使用前に水またはその他の適切なビヒクルを加えて元に戻すための乾燥生成物として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸など、従来の添加剤を含有してもよい。製剤は、緩衝塩、香料、着色剤、および／または甘味料（例えばマンニトール）を、必要に応じて含有してもよい。
【００６６】
バッカル（舌下）投与に適した処方には、風味付けした基剤、通常はシュークロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に、ＨＭ７４Ａモジュレーターを含むロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中にＨＭ７４Ａモジュレーターを含む香錠が含まれる。
【００６７】
非経口投与に適した本発明の処方は、好都合には、好ましくは意図されるレシピエントの血液と浸透圧が等しいＨＭ７４Ａモジュレーターの滅菌水性製剤を含む。これらの製剤は、静脈内投与することが好ましいが、投与は、皮下、筋肉内、または皮内注射を用いて行ってもよい。そのような製剤は、好都合には、ＨＭ７４Ａモジュレーターと水とを混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と浸透圧を等しくすることによって調製することができる。本発明による注射可能な組成物は、一般に、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．１から５％ｗ／ｗ含有することになる。
【００６８】
したがって、本発明の化合物を含む非経口投与に適した本発明の処方は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与に合わせて処方することができ、単位用量形態、例えばアンプルやバイアル、小容量輸液、または充填済みシリンジで、あるいは保存剤が添加された多回用量容器において提供することができる。該組成物は、水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの形をとることができ、酸化防止剤、緩衝液、抗菌剤および／または毒性調節剤などの製剤助剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質を除去した水を加えることによって元に戻すことができるような粉末形態であってもよい。該乾燥固体は、滅菌粉末を無菌状態で個々の滅菌容器内に充填することによって、または滅菌溶液を無菌状態で各容器に充填し、次いで、凍結乾燥することによって調製されうる。
【００６９】
直腸投与に適した処方は、好ましくは、単位用量の坐薬として提供される。これらは、ＨＭ７４Ａモジュレーターと、１種または複数の従来の固体担体、例えばココアバターまたはグリセリドとを混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製されうる。
【００７０】
皮膚への局所施用に適した処方は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形をとる。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの２種以上の組合せが含まれる。ＨＭ７４Ａモジュレーターは、一般に、組成物の０．１から１５％ｗ／ｗの濃度、例えば０．５から２％の濃度で配合される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、局所施用には、吹送および吸入による投与も含められる。局所投与のための様々なタイプの製剤の例には、軟膏、クリーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エアロゾル、吸入器または吹送器で使用されるカプセルまたはカートリッジ、あるいは点滴薬（例えば点眼薬または点鼻薬）が含まれる。
【００７２】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加して、水性または油性基剤と共に処方することができる。したがってそのような基剤には、例えば、水、および／または油、例えば、液体パラフィン、または落花生油やヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を含めることができる。使用することのできる増粘剤には、パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶質ワックス、および蜜蝋を含めることができる。
【００７３】
ローションは、水性または油性基剤と共に処方することができ、一般に、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、または増粘剤も含有することになる。
【００７４】
外部施用のための粉末は、いずれかの適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、またはデンプンの助けにより形成することができる。点滴薬は、１種または複数の分散剤、可溶化剤または懸濁剤も含めた水性または非水性基剤と共に処方することができる。
【００７５】
スプレー組成物は、例えば、加圧されたパックから送出される水性溶液または懸濁液としてあるいはエアロゾルとして、適切なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体を使用して処方することができる。
【００７６】
本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する吸入器または吹送器で使用されるカプセルおよびカートリッジ、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、他の治療薬と組み合わせて、例えば他の種類の異常脂質血症薬（例えばスタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、またはニコチン酸）と組み合わせて使用してもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、１種または複数の治療薬と組み合わせて、例えば、他の種類の異常脂質血症薬、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）またはフィブラートまたは胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸と組み合わせて使用してもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらすことになる疾患の治療におけるかかる組合せの使用、および異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の多くの疾患、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、または肥満の併用療法のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学錠機能的な誘導体の使用を提供する。
【００７９】
本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって、連続的または同時に投与すすればよい。
【００８０】
上記にて言及された組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供することができ、かくして、上記の組み合わせを最適には医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、個別または組み合わされた医薬処方において、連続的または同時に投与すればよい。
【００８１】
同じ処方中で組み合わせられる場合、２つの成分は安定であり、互いに適合性であり、かつ処方の他の成分とも適合性でなければならず、投与に相応しくなるよう処方されうることが理解されよう。別々に処方される場合、これらの成分は、いずれか好都合な処方において、好都合には当該分野でこのような化合物に対して知られているような方法で提供すればよい。
【００８２】
同じ疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせる場合、各成分の投与量は、化合物が単独で使用される場合の投与量と異なってもよい。適切な投与量は、当業者に容易に理解されよう。
【００８３】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を別の治療上活性な薬剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００８４】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供され、したがって、上記の組み合わせを医薬上許容される担体と共に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を表す。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記述される方法によって調製されうる。
【００８６】
略語
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＰｙＨＯＴｓ ピリジニウムトシラート
ＨＡＴＵ Ｎ−｛（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００８７】
方法Ａ
Ｗが
【化６】
を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ａ）：
【化７】
スキーム（ａ）
に示される。
【００８８】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）メチル２−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエートと３−（１−ピペラジニル）−１，２，４−ベンゾトリアジンとの反応；
ｂ）水酸化リチウムを用いるメチルエステルの加水分解；および
ｃ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００８９】
方法Ｂ
Ｗが
【化８】
を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ｂ）：
【化９】
に示される。
【００９０】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）ＨＡＴＵを用いるメチル２−アミノベンゾエートとカルボン酸とのカップリング；
ｂ）ＴＦＡを用いるＢｏｃ基の除去；
ｃ）アミンと３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシドとのカップリング；
ｄ）Ｎ−オキシドの水素化による還元；
ｅ）炭酸ナトリウムを用いるメチルエステルの加水分解；
ｆ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００９１】
方法Ｃ
Ｗが−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ｃ）：
【化１０】
スキーム（ｃ）
［式中、Ａｒは、Ｒ２を示し、Ｒ２は、フェニルまたは置換されたフェニルを示す］
に示される。
【００９２】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）１，１−ジメチルエチル２−アミノベンゾエートと塩化２−クロロプロパノイルとを反応させて、α−クロロアミドを形成し；
ｂ）芳香族アルコールを用いるα−クロロアミドのアルキル化；
ｃ）ＴＦＡを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去；
ｄ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００９３】
方法Ｄ
Ｗが
【化１１】
を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ｄ）：
【化１２】
［式中、Ｒは、上記のとおりの−Ａ−Ｒ２を示す］
に示される。
【００９４】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）アミドカップリング；
ｂ）ニトリルとヒドロキシルアミンとの反応；
ｃ）カルボン酸を用いる環化；
ｄ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００９５】
下記の非限定的な実施例は、本発明を説明するものである。
【実施例】
【００９６】
合成例
Ａ．方法Ａを用いて合成された実施例化合物
実施例１：
２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化１３】
ａ）メチル２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（１２２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中攪拌溶液を３−（１−ピペラジニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１２２μｌ，０．７０ｍｍｏｌ，１．３当量）で処理した。反応物を５０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色／茶色残渣を得た（２６０ｍｇ，定量的）。
δＨ(400MHz, d6-DMSO) 2.73 (4H, m), 3.27 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.16 (4H, br. s), 7.19 (1H, app. t, J=7.5 Hz), 7.51 (1H, dt, J=1.1 and 8.3 Hz), 7.64 (2H, m), 7.84 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.3 and 8.0 Hz), 8.25 (1H, app. d, J=8.3 Hz), 8.70 (1H, d, 8.6 Hz), 11.98 (1H, s). m/z 407.2 [MH+].
【００９７】
ｂ）２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
メチル２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート（２６０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，３．０当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を約ｐＨ４に酸性化し、クロロホルムと水との間に分配した。有機相を分離し、水層をクロロホルムで２回以上抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、次いで、ろ過して、黄色／緑色固体を得た（１５４ｍｇ，６１％）。
δＨ(400MHz, d6-DMSO) 2.73 (4H, m), 3.27 (2H, s), 4.14 (4H, br. s), 7.16 (1H, app. t, J=7.7 Hz), 7.52 (1H, app. t, J=7.7 Hz), 7.63 (2H, m), 7.86 (1H, app. t, J=7.7 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.1 and 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.75 (1H, d, J=8.3 Hz), 12.29 (1H, s), 13.61 (1H, br. s); m/z 393.2 [MH+].
【００９８】
Ｂ．方法Ｂを用いて合成された実施例化合物
実施例２：
２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１４】
ａ）１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（２．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ，０．０１ｍｏｌ）、（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）およびジイロプロピルエチルアミン（５ｍｌ）をジメチルホルムアミド中で１０分間攪拌した。メチル２−アミノベンゾエート（１．３ｍｌ，０．０１ｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１７時間攪拌し、次いで、８０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルとＨＣｌ（２Ｎ）との間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するＫＰ ＳｉｌＴＭシリカ（３２−６３μｍ，６０Ａ，９０ｇ）上で精製して、標題化合物を得た（１．２ｇ，３３％）。m/z 363 [MH+], Rt 3.35 分。
【００９９】
ｂ）メチル２−［（４−ピペリジニルカルボニル）アミノ］ベンゾエート
１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．２ｇ，０．００３３ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１，３０ ｍｌ）の混合液で３時間処理した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、標題化合物を茶色シロップとして得た。m/z 263 [MH+], Rt 1.88 分。
【０１００】
ｃ）メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−［（４−ピペリジニルカルボニル）アミノ］ベンゾエート（２９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１４．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．１ｍｌ）中、２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムとＨＣｌ（２Ｎ）との間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく、次工程に用いた。
m/z 408 [MH+], Rt 3.49 分。
【０１０１】
ｄ）メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｗｔ．％）（５ｍｇ，Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１，５０％Ｈ２Ｏｗｅｔ／ｗｔ）をエタノール（１０ｍｌ）中、水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を窒素下で脱気し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。
m/z 392 [MH+], Rt 3.50 分。
【０１０２】
ｅ）２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中混合液に溶解した。次いで、該混合物を７０℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をマス・ディレクテッド（mass directed）ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５．０ｍｇ，１７％）。
δＨ(400MHz, CDCl3) 1.96 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.74 (1H, m), 3.27 (2H, m), 5.18 (2H, m), 7.14 (1H, br. t, J= 7.6 Hz), 7.41 (1H, br.t, J=7.6 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.72 (1H, m), 8.14 (1H, br d, J=8.0 Hz), 8.24 (1H, br.d, J=8.3 Hz), 8.76 (1H, d, J= 8.3 Hz), 11.23 (1H, s)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 378 [MH+], Rt 3.61 分
【０１０３】
実施例３：
２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化１５】
ａ）１，１−ジメチルエチル４−［２−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸（２．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ，０．０１ｍｏｌ）、（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）をアセトニトリル中で１０分間攪拌した。メチル２−アミノベンゾエート（１．３ｍｌ，０．０１ｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１７時間攪拌し、次いで、さらに１時間、還流温度で攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルとＨＣｌ（２Ｎ）の間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するＫＰ ＳｉｌＴＭシリカ（３２−６３μｍ，６０Ａ，９０ｇ）上で精製して、標題化合物を得た（９７４ｍｇ，２６％）。
δＨ(400MHz, CDCl3) 1.23 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.37 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.75 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, m), 7.10 (1H, br. t, J= 8.2 Hz), 7.56 (1H, br.t, J=7.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 8.74(1H, br.d, J=8.5 Hz) 11.13 (1H, br.s); m/z 377 [MH+].
【０１０４】
ｂ）メチル２−［（４−ピペリジニルアセチル）アミノ］ベンゾエート
１，１−ジメチルエチル４−［２−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（９７４ｍｇ，０．００２６ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１，３０ｍｌ）の混合液で３時間処理した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、標題化合物を茶色シロップとして得た（１．０ｇ，１００％）。m/z 277 [MH+]
【０１０５】
ｃ）メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−［（４−ピペリジニルアセチル）アミノ］ベンゾエート（３１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１４．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．１ｍｌ）中、２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムとＨＣｌ（２Ｎ）との間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。m/z 422 [MH+].
【０１０６】
ｄ）メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｗｔ．％）（５ｍｇ，Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１，５０％Ｈ２Ｏｗｅｔ／ｗｔ）をエタノール（１０ｍｌ）中、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を窒素下で脱気し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。m/z 406 [MH+].
【０１０７】
ｅ）２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）と、炭酸ナトリウム（３３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含有する水（１ｍｌ）との混合液中に溶解した。次いで、該混合物を７０℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をマス・ディレクテッドＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５．９ｍｇ，１９％）。
δＨ(400MHz, CDCl3) 1.41 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.42 (2H, d, J= 7.3 Hz), 3.14 (2H, m), 5.12 (2H, m), 7.12 (1H, br. t, J= 7.6 Hz), 7.38 (1H, br.t, J=7.8 Hz), 7.50-7.75 (3H, m), 8.13 (1H, br d, J=8.0 Hz), 8.21(1H, br.d, J=8.5 Hz), 8.77 (1H, d, J=8.0 Hz), 11.12 (1H, s)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 392 [MH+].
【０１０８】
Ｃ．方法Ｃを用いて調製された実施例化合物
実施例４：
２−｛［２−（４−ビフェニルイルオキシ）プロパノイル］アミノ｝安息香酸
【化１６】
１，１−ジメチルエチル２−アミノベンゾエート（０．５８ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０．６ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロプロパノイル（０．０３８ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液で処理した。３０分後、混合物を１０％水性クエン酸で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルオール（０．０５２ｇ，０．３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンおよび１０％水性クエン酸の間に用心深く分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中に溶解した。１時間後、該溶液を蒸発乾固させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解し、生成物をマス・ディレクテッドＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ，７％）。
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO) 1.59 (d, 3H, J=6.8Hz), 5.06 (q, 1H, J=6.8Hz), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.32 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.5Hz), 7.61-7.64 (m, 5H), 8.01 (dd, 1H, J=1.5, 8.0Hz), 8.68 (d, 1H, J=8.0Hz), 12.21(bs, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 362 [MH+].
【０１０９】
Ｄ．方法Ｄを用いて合成された実施例化合物
調製例１：
２−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸
【化１７】
ａ）１，１−ジメチルエチル２−［（シアノアセチル）アミノ］ベンゾエート
１，１−ジメチルエチル２−アミノベンゾエート（５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液をシアノ酢酸（２．２ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（４．２ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）の間に分配した。水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗標題化合物を薄茶色固体として得た（６．８ｇ，１００％）。m/z 278 [MNH4+].
【０１１０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル２−｛［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプパノイル］アミノ｝ベンゾエート
エタノール（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合液中における１，１−ジメチルエチル２−［（シアノアセチル）アミノ］ベンゾエート（６．８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（６ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．６ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）の間に分配した。水相をさらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。生成物を、ＫＰ ＳｉｌＴＭシリカ（３２−６３μｍ，６０Ａ，９０ｇ）を用い、酢酸エチル／シクロヘキサン ２：１〜酢酸エチルの勾配、次いで、酢酸エチル／メタノール １９：１を用いて溶出するクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションの蒸発により、標題化合物を白色固体として得た（４．９ｇ，６５％）。m/z 294 [MH+].
【０１１１】
ｃ）２−（｛［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
［２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（０．０２５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液をエチル［ビス（１−メチルエチル）］アミン（０．０９ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）中におけるＮ−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（０．０３３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．０３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物の溶液で処理した。該混合物を５分間攪拌し、次いで、１，１−ジメチルエチル２−｛［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロパノイル］アミノ｝ベンゾエート（０．０３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液で処理し、周囲温度で１．５時間攪拌し、次いで、１１５℃で４時間攪拌し、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中溶液で処理した。２時間後、該混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、生成物を、マス・ディレクテッドＨＰＬＣを用いて精製した。これにより、標題化合物を白色固体として得た（０．００３４ｇ，９％）。
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO) 3.71(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.24(s, 2H), 6.93(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.01(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.15(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.26-7.33(m, 2H), 7.56(t, 1H, J=8.3 Hz), 7.97(dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz), 8.40(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.61(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 368 [MH+]．
【０１１２】
下記の化合物は、方法Ｄを用いる２−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸（調製例１）の製法と類似の方法で調製された。
【０１１３】
【化１８】
【０１１４】
【表１−１】
【表１−２】
【０１１５】
分析データ
【０１１６】
実施例５：
２−［（｛５−［１−（２−メチルフェニル）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3) 0.94(t, 3H, J=7.3 Hz), 1.25-1.39(m, 2H), 2.00-2.13(m, 1H), 2.23-2.36(m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (app t, 1H, J=7.7 Hz), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.32 (app d, 1H, J=5.7Hz), 7.54 (app t, 1H, J=7.9Hz), 8.01 (dd, 1H, J=8 and 1.5 Hz), 8.67 (d, 1H, J=7.7Hz), 11.45 (br s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１１７】
実施例６：
２−［（｛５−［１−（フェニルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3) 1.83(d, 3H, J=6.5 Hz), 4.10(s, 2H), 5.62(q, 1H, J=6.8 Hz), 6.91-7.01(m, 3H), 7.11(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.20-7.29(m, 2H), 7.56(dt, 1H, J=8.3, 1.5 Hz), 8.05(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.66(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.35(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１１８】
実施例７：
２−（｛［５−（３−メチル−１−フェニルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.92(d, 6H, J=6.8 Hz), 1.46(dt, 1H, J=13.8, 6.7 Hz), 1.98-2.09(m, 1H), 2.09-2.19(m, 1H), 4.15(s, 2H), 4.39(t, 1H, J=8.3 Hz), 7.10(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.24-7.39(m, 5H), 7.55(dt, 1H, J=8.8, 1.5 Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.46(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１１９】
実施例８：
２−［（｛５−［１−（フェニルオキシ）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 1.08(t, 3H, J=7.3 Hz), 2.10-2. 26 (m, 2H), 4.09(s, 2H), 5.40(dd, 1H, J=7.0, 5.8 Hz), 6.88-7.02 (m, 2H), 7.06-7.16(m, 1H), 7.16-7.30(m, 2H), 7.50-7.60(m, 1H), 7.67-7.76(m, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.66(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.34(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２０】
実施例９：
２−（｛［５−（１−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.93(t, 3H, J=7.3 Hz), 2.11(s, 1H), 2.21-2.39(m, 1H), 4.12(s, 2H), 4.16(t, 1H, J=8.0 Hz), 7.07(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.26-7.34(m, 5H), 7.53(dt, 1H, J=7.3, 1.3 Hz), 8.01(dd, 1H, J=7.8, 1.3 Hz), 8.65(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.42(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２１】
実施例１０：
２−（｛［５−（１−フェニルヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.83(t, 3H, J=6.8 Hz), 1.21-1.32(m, 6H), 2.05-2.18(m, 1H), 2.20-2.33(m, 1H), 4.14(s, 2H), 4.26(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.10(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.28-7.36(m, 5H), 7.55(td, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 8.04(dd, 1H, J=8.1, 1.3 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.43(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２２】
実施例１１：
２−（｛［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 1.71-1.88(m, 4H), 2.24-2.36(m, 2H), 2.75-2.87(m, 2H), 4.12(s, 2H), 7.08(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.20-7.36(m, 3H), 7.40(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.54(dt, 1H, J=7.0, 1.5 Hz), 8.02(dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz), 8.65(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.41(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２３】
実施例１２：
２−（｛［５−（１−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 1.31-1.42(m, 1H), 1.42-1.55(m, 2H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.69-1.80(m, 2H), 2.11(dt, 2H, J=10.9, 2.8 Hz), 2.71(d, 2H, J=13.9 Hz), 4.14(s, 2H), 7.09(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.19-7.40(m, 5H), 7.54(dt, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 8.02(dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.39(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２４】
実施例１３：
２−（｛［５−（２−フェニルヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.80(t, 3H, J=6.8 Hz), 1.07-1.36(m, 4H), 1.72(q, 2H, J=7.6 Hz), 3.16-3.31(m, 3H), 4.10(s, 2H), 7.07-7.20(m, 4H), 7.20-7.29(m, 2H), 7.55(dt, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 8.07(dd, 1H, J=8.1, 1.3 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.6 Hz), 11.43(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２５】
実施例１４：
２−（｛［５−（２，２−ジフェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO); 3.79(d, 2H, J=8.3 Hz), 3.89(s, 2H), 4.62(t, 1H, , =8.0 Hz), 7.07-7.29(m, 7H), 7.37(d, 4H, J=7.5 Hz), 7.59(t, 1H, J=8.5 Hz), 7.98(dd, 1H, J=7.8, 1.3 Hz), 8.39(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.28(s, 1H), 13.64 (v br s, 1H).
【０１２６】
実施例１５：
２−［（｛５−［シクロヘキシル（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d4-MeOD); 1.11-1.29(m, 2H), 1.43-1.72(m, 8H), 2.69-2.84(m, 1H), 3.95(s, 2H), 4.05(d, 1H, J=10.9 Hz), 7.15(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.23(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.30(t, 2H, J=8.1 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.54(t, 1H, J=7.6 Hz), 8.07(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.53(d, 1H, J=8.3 Hz)，両交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２７】
実施例１６：
２−［（｛５−［２−メチル−１−（フェニルチオ）−１−プロペン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 2.27(s, 3H), 2.30(s, 3H), 4.00(s, 2H), 7.01-7.22 (m, 6H), 7.55(dt, 1H, J=7.2, 1.6 Hz), 8.03(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 8.65(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.19(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２８】
実施例１７：
２−（｛［５−（１−フェニルペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO), 0.86(t, 3H, J=7.0 Hz), 1.22-1.31(m, 2H), 1.31-1.39(m, 3H), 2.03-2.18(m, 1H), 2.21-2.35(s, 1H), 4.26(t, 2H, J=8.0 Hz), 7.09(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.23-7.29(m, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.55(dt, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.43(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２９】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に示されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、本明細書の一部とする。
該記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかのその後の出願に関し優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書中に記載される特徴のいずれか、または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生成物、組成物、製法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示目的で、かつ、限定するものではなく、本出願の特許請求の範囲を包含していてもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラニル酸誘導体である治療上活性な化合物、該誘導体の製造方法、該活性化合物を含有する医薬製剤、該化合物の治療における使用、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらす疾患の治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
異常脂質血症は、異常なリポタンパク質プロファイルを有する個体を表すのに使用される一般的な用語である。臨床上、異常脂質血症の患者、したがって、心血管疾患の危険性がある患者の治療に使用される化合物の主要なクラスは、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂およびニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ）は、様々な形態の異常脂質血症の患者に対し、４０年以上もの間、臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の主な作用様式は、ホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害を介したものであり、血漿非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の減少をもたらし、次いで、肝脂肪代謝を変化させて、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低および超低密度リポタンパク質）の産生を低下させる。ＶＬＤＬレベルの減少は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を低下させ、その結果、心臓血管調整効果が観察される原因になりうるＨＤＬ（高密度リポタンパク質）の増加をもたらすと考えられる。かくして、ニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルに非常に望ましい変化をもたらし、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低下させると同時に、ＨＤＬを増加させる。ニコチン酸は、疾患修飾効果があることも明らかにされており、アテローム性動脈硬化病変の進行を遅くし、かつ退行を速くし、いくつかの治験では、心臓血管系事象数を減少させる。
【０００３】
ニコチン酸治療によって観察されるＨＳＬの阻害は、アデニリルシクラーゼのＧタンパク質媒介型阻害によって引き起こされる細胞性環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。最近、Ｇタンパク質結合受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａがニコチン酸の受容体であることが確認された（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／８４２９８；Ｗｉｓｅ他 Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００３ ２７８（１１）９８６９〜９８７４）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ；受入れ番号ＡＹ１４８８８４に見出すことができる。その他、２つの論文が、この発見を裏付けているが（Ｔｕｎａｒｕ他 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００３（３）３５２〜２５５、およびＳｏｇａ他 Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｎ．２００３ ３０３（１）３６４〜３６９）、命名がわずかに異なっている。Ｔｕｎａｒｕの論文でヒトＨＭ７４と呼ばれるものは、実際にはＨＭ７４Ａであり、Ｓｏｇａの論文におけるＨＭ７４ｂは、ＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に曝された後、ＧｉＧタンパク質媒介型応答を顕在化する能力を獲得する。ＨＭ７４Ａ相同物が不足しているマウス（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）では、ニコチン酸は、血漿ＮＥＦＡレベルを低下させることができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、今回、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであって、したがって、該受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防、および抑制において有効な一連のアントラニル酸誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、治療上活性なアントラニル酸誘導体、該誘導体の治療での使用、特に、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が利益をもたらす疾患、特に、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療における該誘導体の使用を提供する。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療薬として好ましい場合がある。該化合物は、以下にさらに述べるように、炎症性の疾患または状態の治療にも役立てることができる。
【０００６】
本明細書に記述されている中間体、製剤、方法、およびプロセスは、本発明のさらなる態様を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明の１の態様によると、発明者らは、式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルを示し；
Ｒ２は、６または１０員のアリールまたはヘテロアリール環系を示し；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５３−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−ＣＨ２−、
【化２】
から選択されるリンカーを示し；
Ｖは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳを示し、但し、Ｘ、ＹおよびＺの３つ全てがＣＨを示すことはなく；
Ａは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−および−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−から選択されるリンカーを示し；
ｎは、０、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキルを示し；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ５−Ｃ６アリールまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキルを示すか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４、５、６または７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを示す］
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学上機能的な誘導体を提供する。
【０００８】
該化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化（under-activation）が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患、特に、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の疾患、例えば、糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療に有用である。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療薬として好ましい場合がある。
【０００９】
ある特定の具体例において、Ｒ１は、水素、フッ素またはメチル（例えば、水素）を示す。
【００１０】
ある特定の具体例において、Ｗは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−）、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｓ−）、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−ＣＨ２−（例えば、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−ＣＨ２−）または
【化３】
を示す。
【００１１】
ある特定の具体例において、Ｒ３およびＲ４のうち１つは水素を示し、他方はＣ１−Ｃ２アルキル、
【化４】
【００１２】
本発明の特定の具体例において、ｎは１を示す。
本発明のある特定の具体例において、Ｒ５は、水素またはメチルを示す。
【００１３】
Ｒ２は、本明細書中に定義されるようなアリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロ−ビアリール、縮合アリール−シクロアルキル、縮合ヘテロアリール−シクロアルキル、縮合アリール−複素環または縮合ヘテロアリール−複素環系を示していてもよい。Ｒ２がヘテロ原子を包含するある特定の具体例において、１〜３個のヘテロ原子が存在する。該Ｒ２環系は、環炭素原子または存在するならば、ヘテロ原子のいずれかを介して、Ｚリンカーに結合していてもよい。
【００１４】
Ｒ２単位が１０員環系である本発明のある特定の具体例において、これはナフチルであってもよく、１、２または３個のヘテロ原子を有していてもよい。２または３個のヘテロ原子が存在する場合、特定の具体例において、それら全てが該縮合系の同じ環に存在する。特定の具体例において、１０員環系のヘテロ原子は、窒素原子である。ある特定の具体例において、１０員のＲ２基は、
【化５】
からなる群から選択される。
【００１５】
Ｒ２単位が１０員環系である場合、これは不飽和であってもよい。Ｒ２が置換された１０員環系であるある特定の具体例において、置換基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル（例えば、メチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、＝Ｏ、およびＣ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。
【００１６】
Ｒ２が６員ヘテロアリール環を示す場合、Ｒ２は、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択されてもよい。ある特定の他の具体例において、Ｒ２は、６員のアリール、例えば、フェニルを示す。Ｒ２単位が６員アリールまたはヘテロアリール環を示す場合、これは非置換であってもよい。Ｒ２がフェニルを示す場合、これは非置換であってもよく、またはメチルもしくは非置換フェニルで一置換されていてもよい（すなわち、メチルフェニルまたはビフェニルであってもよい）。Ｒ２環が置換された６員ヘテロアリールである特定の具体例において、１以上の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、メトキシ）、ペルフルオロＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、非置換Ｃ６アリール（例えば、フェニル）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｍｅから選択される。
【００１７】
Ｒ２が単置換フェニルを示す具体例において、置換基は、メタ位またはパラ位、例えば、パラ位にある。
【００１８】
本発明が、特定の具体例の組み合わせのいずれかを包含し、上記の特定の置換基のあらゆる組み合わせを包含することが理解されよう。
【００１９】
本発明の明細書および添付される特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語と、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形例は、全てを含むと解釈すべきである。即ち、これらの単語は、文脈が許す場合には、具体的に列挙されていないその他の要素または整数を含むことが可能であることを示唆するものとする。
【００２０】
本明細書で使用される、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は（基として、または基の一部として使用する場合）、指定された数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を指す。例えばＣ１〜Ｃ３アルキルは、少なくとも１個、かつ多くとも３個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用されるアルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルなどが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は（基として、または基の一部として使用する場合）、アルキルエーテル基を指し、この「アルキル」という用語は、上記にて定義した通りである。本明細書で使用されるアルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびｉ−プロポキシなどが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００２３】
本明細書中で使用する場合、「アリール」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の炭素原子を含有する芳香環をいう。本明細書中で使用する場合、アリールの例は、限定するものではないが、フェニルを包含する。該アリール基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２４】
本明細書中で使用する場合、「ビアリール」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の原子を含有し、かつ、２個の原子を共通で有する２個の芳香環を含む基をいう。本明細書中で使用する場合、ビアリールの例は、限定するものではないが、ナフチルを包含する。該ビアリール基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ−ビアリール」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の原子を含有し、かつ、１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有するビアリール基をいう。本明細書中で使用する場合、ヘテロ−ビアリールの例は、限定するものではないが、キノリン、イソキノリン、キノキサリンおよびベンゾトリアジン基を包含する。該ヘテロ−ビアリール基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２６】
本明細書中で使用する場合、「縮合アリール−シクロアルキル」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、特定数の原子を含有し、かつ、２個の原子を共通で有する１つの芳香環および１つの脂環を含む基をいう。該縮合アリール−シクロアルキル基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２７】
本明細書中で使用する場合、「縮合ヘテロアリール−シクロアルキル」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、そのアリール環が１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有する特定数の原子を含有する縮合アリール−シクロアルキル基をいう。該縮合ヘテロアリール−シクロアルキル基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２８】
本明細書中で使用する場合、「縮合アリール−複素環」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、その複素環が１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有する特定数の原子を含有する縮合アリール−シクロアルキル基をいう。該縮合アリール−複素環基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「縮合ヘテロアリール−複素環」なる語（基として、または基の一部として使用する場合）は、１以上の窒素、硫黄または酸素ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が２つの環の間で共有の原子として存在するか、または１以上のヘテロ原子が各環に存在する特定数の原子を含有する縮合アリール−シクロアルキル基をいう。該縮合ヘテロアリール−複素環基は、置換されていてもよく、別記しない場合、置換基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅおよび＝Ｏから選択される１以上の基であってもよい。
【００３０】
本明細書で使用される「生理学上機能的な誘導体」という用語は、本発明の化合物のいずれかの医薬上許容される誘導体を指し、例えば、そのエステルまたはアミドを指し、ヒトなどの哺乳類に投与した後に、式（Ｉ）の化合物、あるいはその活性代謝産物または残渣を提供する（直接または間接的に）ことが可能ないずれかの医薬上許容される式（Ｉ）の化合物の塩、エステル、またはそのようなエステルの塩を含む。式（Ｉ）の化合物は、該化合物中の官能基のいずれかで、その生理学上機能的な誘導体が得られるように修飾されていてもよく、また式（Ｉ）の化合物は、複数の位置でそのように修飾されていてもよいことが、当業者に理解されよう。
【００３１】
本明細書で使用される場合、患者に投与するための医薬処方に含めることができる成分（活性成分または賦形剤）に関して使用される「医薬上許容される」という用語は、成分が医薬処方中に存在するいずれか他の成分に対して適合性であって、かつ、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されることを指す。
【００３２】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはその生理学上機能的な誘導体）および溶媒によって形成された種々の化学量論量の複合体を指す。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げない。適当な溶媒の例には、水、メタノール、エタノール、および酢酸が含まれる。使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒であることが好ましい。適当な医薬上許容される溶媒の例には、水、エタノール、および酢酸が含まれる。使用される溶媒は、水であることが最も好ましく、その場合は溶媒和物を、問題となっている溶質の水和物と呼ぶことができる。
【００３３】
医薬の用途では、上記にて言及された「塩または溶媒和物」が、医薬上許容される塩または溶媒和物であることが理解されよう。しかしながら、他の塩または溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の化合物の調製、あるいは医薬上許容されるその塩または溶媒和物の調製で用途を見出すことができる。
【００３４】
医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１〜１９に記載されているものが含まれる。適当な医薬上許容される塩には、無機酸または有機酸、好ましくは無機酸の付加から形成された酸付加塩が含まれる。適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、および酢酸塩が含まれる。医薬上許容される塩のさらに代表的な例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸から形成されたものが含まれる。適当な医薬上許容される塩には、アルカリ金属水酸化物などのアルカリ金属塩基の付加から形成されたアルカリ金属塩も含まれる。適当なアルカリ金属塩の例は、ナトリウム塩である。
【００３５】
本発明の化合物は、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の多くの疾患、例えば、糖尿病性異常脂質血症、および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の症状の治療および改善において治療上の利益をもたらす可能性がある。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療薬として好ましい場合がある。これら疾患の１つまたは複数の治療における、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のさらなる態様である。
【００３６】
さらに、ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体は炎症に関与すると考えられている。炎症とは、外傷に対する血管、細胞および神経の一連の応答を表す。炎症は、単球、好中球および顆粒球などの炎症細胞の組織内への移動として特徴付けることができる。これは通常、内皮障壁機能の低下および組織内への浮腫に関連する。疾患に関する炎症は、典型的に、慢性炎症と呼ばれ、生涯続く可能性がある。このような慢性炎症は、疾患症状を通じて発現しうる。したがって、抗炎症療法の目的は、この慢性炎症を低下させ、かつ、治癒および組織修復の生理学的プロセスを進行させることである。
【００３７】
したがって、本発明のさらなる態様は、関節の炎症性疾患または炎症状態、特に、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症、人工関節障害）、あるいは胃腸管の炎症性疾患または炎症状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染由来の胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発される腸疾患）、肺の炎症性疾患または炎症状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、心筋炎）、神経組織の炎症性疾患または炎症状態（例えば、多発性硬化症）、膵臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、真性糖尿病およびその合併症に関連する炎症）、腎臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、糸球体腎炎）、皮膚の炎症性疾患または炎症状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、日焼け）、眼の炎症性疾患または炎症状態（例えば、緑内障）、ならびに移植臓器（例えば、拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、腐敗症）の炎症性疾患または炎症状態、およびウイルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症に関連する炎症状態、および例えば、脳または虚血性心臓病における、低酸素症または虚血性傷害（再潅流を伴う、または伴わない）後の炎症状態の治療における、上記にて定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の使用にある。
【００３８】
特に、式（Ｉ）の化合物は、炎症、およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異常脂質血症を包含する心血管疾患または状態の治療および予防に有用である。
【００３９】
したがって、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症、および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学上機能的な誘導体の使用が提供される。該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療における使用のために提供される。
【００４０】
ニコチン酸は、おそらく高レベルで（毎日、グラム量で）投与されるので、著しい副作用プロファイルを有している。最も一般的な副作用は、激しい皮膚の発赤である。本発明の化合物は、好ましくは、ニコチン酸に比べて少ない副作用を示す。ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸に対して高親和性の受容体であることが確認されているのに対し、ＨＭ７４は、低親和性の受容体である。望ましくは、本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａに対して選択的であり、これは、本発明の化合物が、ＨＭ７４に対してよりもＨＭ７４Ａに対してより大きい親和性を示すことを意味している。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物がＨＭ７４Ａを活性化する能力は、例えば、下記の酵素およびイン・ビトロ全細胞アッセイを用いて実証することができる。
【００４２】
イン・ビトロ試験
一過性トランスフェクションのために、ＨＥＫ２９３細胞（ＳＶ４０ラージＴ抗原を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞）を、１０％胎仔ウシ血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ中で維持する。細胞を９０ｍｍ培養皿に播き、トランスフェクション前に、６０〜８０％の集密度になるまで（１８〜２４時間）成長させる。ヒトＨＭ７４Ａ（ＧｅｎＢａｎｋＴＭ（登録商標）受入れ番号ＡＹ１４８８８４）を哺乳動物発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）内でサブクローニングし、リポフェクタミン試薬を使用してトランスフェクトする。トランスフェクションのために、ＤＮＡ ９μｇを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）０．６ｍｌ中で３０μｌのリポフェクタミンと混合し、室温で３０分間インキュベートした後に、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ １．６ｍｌを添加する。細胞をリポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間曝し、次いで、ＤＭＥＭ中における２０％（ｖ／ｖ）胎仔ウシ血清６ｍｌを添加する。トランスフェクション後４８時間で細胞を収集する。百日咳毒素処理を、５０ｎｇｍｌ−１で培地に補うことにより、１６時間実施する。全ての一過性トランスフェクション研究は、受容体と、Ｇｉ／ｏＧタンパク質、Ｇｏ１αとの同時トランスフェクションを含む。
【００４３】
安定な細胞系統の作成のために、上記の方法を使用して、３０％の集密度に成長させた６ウェルプレートに播かれたＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトする。これらの細胞を、１０％胎仔ウシ血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ Ｆ−１２ ＨＡＭ培地中で維持する。トランスフェクション後４８時間で、培地に４００μｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を補い、抗生物質抵抗性細胞の選択を行う。ＨＭ７４Ａを安定して発現するクローンＣＨＯ−Ｋ１細胞系統は、がニコチン酸添加後の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認される。
【００４４】
Ｐ２膜調製
原形質膜含有Ｐ２粒状画分を、採取後に−８０℃で凍結させた細胞ペーストから調製する。全ての手順は、４℃で実施する。細胞ペレットを、１ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで２０秒間均質化し、その後、２５ゲージ針に通す（５回）。細胞可溶化物を、１０００ｇで１０分間マイクロ遠心機で遠心分離して、核および破壊されていない細胞をペレット化し、Ｐ２粒状画分を１６０００ｇで３０分間、マイクロ遠心機により回収する。Ｐ２粒状画分を、緩衝液Ａ中に再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保管する。
【００４５】
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合−アッセイは、以前に記載されたように、９６ウェルフォーマットで（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．およびＪａｋｏｂｓ，Ｋ．Ｈ．（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３７，３〜１３）、または３８４ウェルフォーマットで実施された適応済みプロトコルにおいて室温で行う。
【００４６】
９６ウェルフォーマット：
手短に言うと、膜（１点当たり１０μｇ）を、サポニン（１０ｍｇ／ｌ）が補われたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中で０．０８３ｍｇ／ｍｌに希釈し、１０ｍＭ ＧＤＰと共にプレインキュベートする。様々な濃度のニコチン酸または関連する分子を添加し、その後、０．３ｎＭ（１００μｌの総容量）の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加し、室温で３０分間、結合を進行させる。非特異的結合を、０．６ｍＭ ＧＴＰを含めることによって測定する。２５μｌのアッセイ緩衝液中における小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（０．５ｍｇ）を添加し、その全体を撹拌しながら室温で３０分間インキュベートする。プレートを１５００ｇで５分間遠心分離し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを、Ｗａｌｌａｃ １４５０マイクロベータＴｒｉｌｕｘシンチレーションカウンタでシンチレーションカウントすることによって測定する。
【００４７】
３８４ウェルフォーマット：
簡単に言うと、標準または試験化合物の希釈物を調製し、１０μｌの容量で３８４ウェルプレートに添加する。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５０μｇ／ウェル）および１０μＭ ＧＤＰが補われたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中に希釈し、その結果、各ウェルに添加された２０μｌの容量が膜５μｇを含有するようにする。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイ緩衝液中に希釈し（１：１５００）、２０μｌを各ウェルに添加する。放射性リガンドを添加した後、プレートを密封し、パルススピンを行い、室温で４時間インキュベートする。インキュベーション期間の終わりに、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ ＰＬＵＳ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取って、特異的結合のレベルを測定する。
【００４８】
イン・ビボ試験
ＨＭ７４Ａアゴニストについて、研究前に少なくとも１２時間絶食させた雄性Ｓｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）で試験をする。化合物を、静脈内（５ｍｌ／ｋｇ）または経口栄養補給（１０ｍｌ／ｋｇ）によって投与する。血液サンプル（０．３ｍｌ 尾静脈から採血）を投与前および投与後に３回採取する（投与後、１５分から８時間に及ぶ時間で）。各血液サンプルをヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ，ＰＳＴ ＬＨ）に移し、遠心分離して（１００００ｇで５分間）、血漿サンプルを作製する。血漿サンプルの非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）レベルに関し、市販のキット（Ｒａｎｄｏｘ）を使用してアッセイを行う。投与前のレベルに相対的な血漿ＮＥＦＡレベルの阻害を、ＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代わりとして使用する。
【００４９】
本発明の化合物が、ニコチン酸に関連した発赤応答を示すか否かを決定するために、本発明の化合物を、麻酔下にあるモルモットに投与する。ニコチン酸は、陽性対照として使用する。雄性Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜８００ｇ）を１２時間絶食させ、その後に、塩酸ケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ、４０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）、キシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ、８ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ．）、およびペントバルビタール酸ナトリウム（Ｓａｇａｔａｌ、３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）の混合物で麻酔をかける。麻酔後、気管切開を行い、この動物を、大気を用いて機械的に呼吸させる（１０〜１２ｍＬ／ｋｇ、呼吸６０回／分）。頚静脈および頚動脈に、試験化合物の静脈内投与のためのカニューレ処置を施し、それぞれ血液を収集する。赤外線温度プローブ（Ｅｘｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を、左耳の先端から３〜５ｍｍの位置に置く。温度測定値を、試験化合物またはニコチン酸の投与前の５分から、試験化合物またはニコチン酸の投与後の４０分まで、毎分記録する。データは、Ｐｓｉｏｎコンピュータで自動的に収集され、その後、Ｅｘｃｅｌスプレッドシート内でデータ解析するために転送される。化合物投与の前、および化合物投与の後の短い間隔で、血液サンプル（０．３ｍｌ）を頚動脈カニューレを介して採取し、リチウムヘパリンが入っているＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（ＢＤ）管に移す。サンプルを、血液ローラ上で完全に混合し、次いで氷上で保管した後に、１２００ｇで５分間遠心分離する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物を合成した（下記の合成例を参照）。
【００５１】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、異常脂質血症および高リポタンパク血症を管理する際の、ヒトおよび動物の医療において、特にＨＭ７４Ａの活性化剤として有用である。
【００５２】
かくして、本発明のさらなる態様として、ヒトの医学または獣医学において、特に、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症を包含する心血管疾患、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体が提供される。
【００５３】
当然のことながら、本明細書における治療への言及は、予防、再発防止および症状抑制ならびに確立された状態の治療にまで及ぶ。
【００５４】
本発明の別の態様によると、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学上機能的な誘導体の使用が提供される。特に、糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中、ならびに、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００５５】
本発明の該態様が医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関して、特定の具体例のいずれの組み合わせも包含し、かつ、上記の式（Ｉ）の化合物の特定の置換基のあらゆる組み合わせを包含することが理解されよう。
【００５６】
さらに、本発明は、関節の炎症性疾患または炎症状態、特に、関節炎（例えば、関節リウマチ、骨関節症、人工関節障害）、あるいは胃腸管の炎症性疾患または炎症状態（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の炎症性腸および胃腸疾患、感染由来の胃炎および粘膜炎症、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発される腸疾患）、肺の炎症性疾患または炎症状態（例えば、成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、心筋炎）、神経組織の炎症性疾患または炎症状態（例えば、多発性硬化症）、膵臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、真性糖尿病およびその合併症に関連する炎症）、腎臓の炎症性疾患または炎症状態（例えば、糸球体腎炎）、皮膚の炎症性疾患または炎症状態（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、日焼け）、眼の炎症性疾患または炎症状態（例えば、緑内障）、ならびに移植臓器（例えば、拒絶）および多臓器疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、腐敗症）の炎症性疾患または炎症状態、およびウイルスまたは細菌感染の炎症性続発症、およびアテローム性動脈硬化症に関連する炎症状態、および例えば、脳または虚血性心臓病における、低酸素症または虚血性傷害（再潅流を伴う、または伴わない）後の炎症状態の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５７】
さらなる、または別の態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与するか、または該受容体の活性化が有益である疾患を罹患しているヒトまたは動物の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００５８】
また、本発明の該態様は、治療方法における式（Ｉ）の化合物の使用に関して、特定の具体例のいずれの組み合わせも包含し、かつ、上記の式（Ｉ）の化合物の特定の置換基のあらゆる組み合わせを包含することが理解されよう。
【００５９】
より詳細には、本発明は、異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の障害、例えば、糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、肥満の治療方法であって、ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。同様に、該化合物は、また、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患および卒中の治療方法であって、ヒトまたは動物対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法においても好ましい。
【００６０】
望ましい生物学的効果を達成するのに必要とされるＨＭ７４Ａモジュレーターの量は、当然ながら、いくつかの要因、例えば、投与様式およびレシピエントの正確な臨床状態に依存する。一般に、日用量は、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇの範囲、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇになる。静脈内用量は、例えば、１分当たり、０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇの範囲、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇであってもよく、好都合には、０．１μｇから１ｍｇの輸液として投与することができる。この目的に適した輸液は、例えば、１ミリリットル当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含有してよい。単位用量は、例えば、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．０１μｇから１ｇ含有してよい。したがって、注射用アンプルは、例えば、０．０１μｇから０．１ｇを含有することができ、錠剤やカプセルなどの経口投与可能な単位用量処方は、例えば、０．１ｍｇから１ｇを含有することができる。本発明の化合物を上記の投薬範囲で投与した場合、毒物学的効果は示されず／予測されない。
【００６１】
本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらすことになる疾患の治療において、化合物そのものとして用いてもよいが、好ましくは、医薬処方の形態で許容される担体と共に提供される。担体は、当然ながら、処方の他の成分と適合性があるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントに有害であってはならない。担体は、固体または液体でもよく、あるいはその両方でもよく、単位用量処方として、例えば、錠剤として、ＨＭ７４Ａモジュレーターと共に処方することが好ましく、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．０５重量％から９５重量％含有することができる。
【００６２】
処方には、経口、直腸、局所、バッカル（例えば舌下）、および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適したものが含まれる。
【００６３】
本発明によれば、成分を混合する工程を含むかかる医薬組成物を調製するための方法も提供される。
【００６４】
経口投与に適した処方は、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤など、それぞれが所定量のＨＭ７４Ａモジュレーターを含有している別個の単位において、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水エマルジョンとして提供されうる。一般に、処方は、活性なＨＭ７４Ａモジュレーターと、液体または微粉化固形担体あるいはこれら両方とを、均一にかつ十分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、所望により１種または複数の副成分と共に、ＨＭ７４Ａモジュレーターの粉末または顆粒を圧縮または成型することによって調製されうる。圧縮された錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または表面活性／分散剤と共に混合した、粉末や顆粒などの易流動性形態の化合物を適切な機械で圧縮することによって調製されうる。成型された錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物を適切な機械で成型することによって作製されうる。
【００６５】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘漿剤、またはポリビニルピロリドン；増量剤、例えば、ラクトース、微結晶質セルロース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム；あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤など、従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、当該分野で周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形をとることができ、あるいは、使用前に水またはその他の適切なビヒクルを加えて元に戻すための乾燥生成物として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸など、従来の添加剤を含有してもよい。製剤は、緩衝塩、香料、着色剤、および／または甘味料（例えばマンニトール）を、必要に応じて含有してもよい。
【００６６】
バッカル（舌下）投与に適した処方には、風味付けした基剤、通常はシュークロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に、ＨＭ７４Ａモジュレーターを含むロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中にＨＭ７４Ａモジュレーターを含む香錠が含まれる。
【００６７】
非経口投与に適した本発明の処方は、好都合には、好ましくは意図されるレシピエントの血液と浸透圧が等しいＨＭ７４Ａモジュレーターの滅菌水性製剤を含む。これらの製剤は、静脈内投与することが好ましいが、投与は、皮下、筋肉内、または皮内注射を用いて行ってもよい。そのような製剤は、好都合には、ＨＭ７４Ａモジュレーターと水とを混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と浸透圧を等しくすることによって調製することができる。本発明による注射可能な組成物は、一般に、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．１から５％ｗ／ｗ含有することになる。
【００６８】
したがって、本発明の化合物を含む非経口投与に適した本発明の処方は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与に合わせて処方することができ、単位用量形態、例えばアンプルやバイアル、小容量輸液、または充填済みシリンジで、あるいは保存剤が添加された多回用量容器において提供することができる。該組成物は、水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの形をとることができ、酸化防止剤、緩衝液、抗菌剤および／または毒性調節剤などの製剤助剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質を除去した水を加えることによって元に戻すことができるような粉末形態であってもよい。該乾燥固体は、滅菌粉末を無菌状態で個々の滅菌容器内に充填することによって、または滅菌溶液を無菌状態で各容器に充填し、次いで、凍結乾燥することによって調製されうる。
【００６９】
直腸投与に適した処方は、好ましくは、単位用量の坐薬として提供される。これらは、ＨＭ７４Ａモジュレーターと、１種または複数の従来の固体担体、例えばココアバターまたはグリセリドとを混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製されうる。
【００７０】
皮膚への局所施用に適した処方は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油の形をとる。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの２種以上の組合せが含まれる。ＨＭ７４Ａモジュレーターは、一般に、組成物の０．１から１５％ｗ／ｗの濃度、例えば０．５から２％の濃度で配合される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、局所施用には、吹送および吸入による投与も含められる。局所投与のための様々なタイプの製剤の例には、軟膏、クリーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エアロゾル、吸入器または吹送器で使用されるカプセルまたはカートリッジ、あるいは点滴薬（例えば点眼薬または点鼻薬）が含まれる。
【００７２】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加して、水性または油性基剤と共に処方することができる。したがってそのような基剤には、例えば、水、および／または油、例えば、液体パラフィン、または落花生油やヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を含めることができる。使用することのできる増粘剤には、パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶質ワックス、および蜜蝋を含めることができる。
【００７３】
ローションは、水性または油性基剤と共に処方することができ、一般に、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、または増粘剤も含有することになる。
【００７４】
外部施用のための粉末は、いずれかの適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース、またはデンプンの助けにより形成することができる。点滴薬は、１種または複数の分散剤、可溶化剤または懸濁剤も含めた水性または非水性基剤と共に処方することができる。
【００７５】
スプレー組成物は、例えば、加圧されたパックから送出される水性溶液または懸濁液としてあるいはエアロゾルとして、適切なプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体を使用して処方することができる。
【００７６】
本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有する吸入器または吹送器で使用されるカプセルおよびカートリッジ、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【００７７】
本発明の医薬組成物は、他の治療薬と組み合わせて、例えば他の種類の異常脂質血症薬（例えばスタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、またはニコチン酸）と組み合わせて使用してもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、１種または複数の治療薬と組み合わせて、例えば、他の種類の異常脂質血症薬、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）またはフィブラートまたは胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸と組み合わせて使用してもよい。かくして、本発明は、さらなる態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の不十分な活性化が寄与しているか、または該受容体の活性化が利益をもたらすことになる疾患の治療におけるかかる組合せの使用、および異常脂質血症および高リポタンパク血症を包含する脂質代謝の多くの疾患、例えば、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を包含する心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂質血症、拒食症、または肥満の併用療法のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは生理学錠機能的な誘導体の使用を提供する。
【００７９】
本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、いずれかの好都合な経路によって、連続的または同時に投与すすればよい。
【００８０】
上記にて言及された組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供することができ、かくして、上記の組み合わせを最適には医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組み合わせの個々の成分は、個別または組み合わされた医薬処方において、連続的または同時に投与すればよい。
【００８１】
同じ処方中で組み合わせられる場合、２つの成分は安定であり、互いに適合性であり、かつ処方の他の成分とも適合性でなければならず、投与に相応しくなるよう処方されうることが理解されよう。別々に処方される場合、これらの成分は、いずれか好都合な処方において、好都合には当該分野でこのような化合物に対して知られているような方法で提供すればよい。
【００８２】
同じ疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせる場合、各成分の投与量は、化合物が単独で使用される場合の投与量と異なってもよい。適切な投与量は、当業者に容易に理解されよう。
【００８３】
かくして、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を別の治療上活性な薬剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００８４】
上記の組み合わせは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供され、したがって、上記の組み合わせを医薬上許容される担体と共に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を表す。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記述される方法によって調製されうる。
【００８６】
略語
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＰｙＨＯＴｓ ピリジニウムトシラート
ＨＡＴＵ Ｎ−｛（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン｝−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００８７】
方法Ａ
Ｗが
【化６】
を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ａ）：
【化７】
スキーム（ａ）
に示される。
【００８８】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）メチル２−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエートと３−（１−ピペラジニル）−１，２，４−ベンゾトリアジンとの反応；
ｂ）水酸化リチウムを用いるメチルエステルの加水分解；および
ｃ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００８９】
方法Ｂ
Ｗが
【化８】
を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ｂ）：
【化９】
に示される。
【００９０】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）ＨＡＴＵを用いるメチル２−アミノベンゾエートとカルボン酸とのカップリング；
ｂ）ＴＦＡを用いるＢｏｃ基の除去；
ｃ）アミンと３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシドとのカップリング；
ｄ）Ｎ−オキシドの水素化による還元；
ｅ）炭酸ナトリウムを用いるメチルエステルの加水分解；
ｆ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００９１】
方法Ｃ
Ｗが−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ｃ）：
【化１０】
スキーム（ｃ）
［式中、Ａｒは、Ｒ２を示し、Ｒ２は、フェニルまたは置換されたフェニルを示す］
に示される。
【００９２】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）１，１−ジメチルエチル２−アミノベンゾエートと塩化２−クロロプロパノイルとを反応させて、α−クロロアミドを形成し；
ｂ）芳香族アルコールを用いるα−クロロアミドのアルキル化；
ｃ）ＴＦＡを用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの除去；
ｄ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００９３】
方法Ｄ
Ｗが
【化１１】
を示す本発明の化合物の製法は、スキーム（ｄ）：
【化１２】
［式中、Ｒは、上記のとおりの−Ａ−Ｒ２を示す］
に示される。
【００９４】
したがって、式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、
ａ）アミドカップリング；
ｂ）ニトリルとヒドロキシルアミンとの反応；
ｃ）カルボン酸を用いる環化；
ｄ）所望により、または必要に応じて、式（Ｉ）の得られた遊離の酸または塩基を生理学上許容される塩形態に変換し、またはその逆の変換、または１の塩形態を別の生理学上許容される塩形態に変換する
ことを含む。
【００９５】
下記の非限定的な実施例は、本発明を説明するものである。
【実施例】
【００９６】
合成例
Ａ．方法Ａを用いて合成された実施例化合物
実施例１：
２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化１３】
ａ）メチル２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（１２２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中攪拌溶液を３−（１−ピペラジニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（１２２μｌ，０．７０ｍｍｏｌ，１．３当量）で処理した。反応物を５０℃で５時間加熱した。冷却後、混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回以上抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄色／茶色残渣を得た（２６０ｍｇ，定量的）。
δＨ(400MHz, d6-DMSO) 2.73 (4H, m), 3.27 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.16 (4H, br. s), 7.19 (1H, app. t, J=7.5 Hz), 7.51 (1H, dt, J=1.1 and 8.3 Hz), 7.64 (2H, m), 7.84 (1H, m), 8.01 (1H, dd, J=1.3 and 8.0 Hz), 8.25 (1H, app. d, J=8.3 Hz), 8.70 (1H, d, 8.6 Hz), 11.98 (1H, s). m/z 407.2 [MH+].
【００９７】
ｂ）２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
メチル２−（｛［４−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−ピペラジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート（２６０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ，３．０当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の混合物を４０℃で６時間攪拌した。混合物を約ｐＨ４に酸性化し、クロロホルムと水との間に分配した。有機相を分離し、水層をクロロホルムで２回以上抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、次いで、ろ過して、黄色／緑色固体を得た（１５４ｍｇ，６１％）。
δＨ(400MHz, d6-DMSO) 2.73 (4H, m), 3.27 (2H, s), 4.14 (4H, br. s), 7.16 (1H, app. t, J=7.7 Hz), 7.52 (1H, app. t, J=7.7 Hz), 7.63 (2H, m), 7.86 (1H, app. t, J=7.7 Hz), 8.01 (1H, dd, J=1.1 and 7.9 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.75 (1H, d, J=8.3 Hz), 12.29 (1H, s), 13.61 (1H, br. s); m/z 393.2 [MH+].
【００９８】
Ｂ．方法Ｂを用いて合成された実施例化合物
実施例２：
２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１４】
ａ）１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジンカルボン酸（２．３ｇ，０．０１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ，０．０１ｍｏｌ）、（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）およびジイロプロピルエチルアミン（５ｍｌ）をジメチルホルムアミド中で１０分間攪拌した。メチル２−アミノベンゾエート（１．３ｍｌ，０．０１ｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１７時間攪拌し、次いで、８０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルとＨＣｌ（２Ｎ）との間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するＫＰ ＳｉｌＴＭシリカ（３２−６３μｍ，６０Ａ，９０ｇ）上で精製して、標題化合物を得た（１．２ｇ，３３％）。m/z 363 [MH+], Rt 3.35 分。
【００９９】
ｂ）メチル２−［（４−ピペリジニルカルボニル）アミノ］ベンゾエート
１，１−ジメチルエチル４−［（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）カルボニル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．２ｇ，０．００３３ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１，３０ ｍｌ）の混合液で３時間処理した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、標題化合物を茶色シロップとして得た。m/z 263 [MH+], Rt 1.88 分。
【０１００】
ｃ）メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−［（４−ピペリジニルカルボニル）アミノ］ベンゾエート（２９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１４．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．１ｍｌ）中、２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムとＨＣｌ（２Ｎ）との間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく、次工程に用いた。
m/z 408 [MH+], Rt 3.49 分。
【０１０１】
ｄ）メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｗｔ．％）（５ｍｇ，Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１，５０％Ｈ２Ｏｗｅｔ／ｗｔ）をエタノール（１０ｍｌ）中、水素雰囲気下、室温にて４時間攪拌した。反応混合物を窒素下で脱気し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。
m/z 392 [MH+], Rt 3.50 分。
【０１０２】
ｅ）２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中混合液に溶解した。次いで、該混合物を７０℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をマス・ディレクテッド（mass directed）ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５．０ｍｇ，１７％）。
δＨ(400MHz, CDCl3) 1.96 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.74 (1H, m), 3.27 (2H, m), 5.18 (2H, m), 7.14 (1H, br. t, J= 7.6 Hz), 7.41 (1H, br.t, J=7.6 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.72 (1H, m), 8.14 (1H, br d, J=8.0 Hz), 8.24 (1H, br.d, J=8.3 Hz), 8.76 (1H, d, J= 8.3 Hz), 11.23 (1H, s)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 378 [MH+], Rt 3.61 分
【０１０３】
実施例３：
２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
【化１５】
ａ）１，１−ジメチルエチル４−［２−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）酢酸（２．４ｇ，０．０１ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ，０．０１ｍｏｌ）、（Ｎ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）およびジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）をアセトニトリル中で１０分間攪拌した。メチル２−アミノベンゾエート（１．３ｍｌ，０．０１ｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１７時間攪拌し、次いで、さらに１時間、還流温度で攪拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルとＨＣｌ（２Ｎ）の間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するＫＰ ＳｉｌＴＭシリカ（３２−６３μｍ，６０Ａ，９０ｇ）上で精製して、標題化合物を得た（９７４ｍｇ，２６％）。
δＨ(400MHz, CDCl3) 1.23 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.37 (2H, d, J=7.0 Hz), 2.75 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, m), 7.10 (1H, br. t, J= 8.2 Hz), 7.56 (1H, br.t, J=7.0 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.0, 1.3 Hz), 8.74(1H, br.d, J=8.5 Hz) 11.13 (1H, br.s); m/z 377 [MH+].
【０１０４】
ｂ）メチル２−［（４−ピペリジニルアセチル）アミノ］ベンゾエート
１，１−ジメチルエチル４−［２−（｛２−［（メチルオキシ）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキシレート（９７４ｍｇ，０．００２６ｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１，３０ｍｌ）の混合液で３時間処理した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させて、標題化合物を茶色シロップとして得た（１．０ｇ，１００％）。m/z 277 [MH+]
【０１０５】
ｃ）メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−［（４−ピペリジニルアセチル）アミノ］ベンゾエート（３１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１４．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２７μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０．１ｍｌ）中、２０℃で１７時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムとＨＣｌ（２Ｎ）との間に分配した。有機抽出物を分離し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。m/z 422 [MH+].
【０１０６】
ｄ）メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート
メチル２−（｛［１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０ｗｔ．％）（５ｍｇ，Ｄｅｇｕｓｓａ型Ｅ１０１，５０％Ｈ２Ｏｗｅｔ／ｗｔ）をエタノール（１０ｍｌ）中、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応混合物を窒素下で脱気し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程に用いた。m/z 406 [MH+].
【０１０７】
ｅ）２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）安息香酸
メチル２−（｛［１−（１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−４−ピペリジニル］アセチル｝アミノ）ベンゾエート（０．０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）と、炭酸ナトリウム（３３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を含有する水（１ｍｌ）との混合液中に溶解した。次いで、該混合物を７０℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物をマス・ディレクテッドＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５．９ｍｇ，１９％）。
δＨ(400MHz, CDCl3) 1.41 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.34 (1H, m), 2.42 (2H, d, J= 7.3 Hz), 3.14 (2H, m), 5.12 (2H, m), 7.12 (1H, br. t, J= 7.6 Hz), 7.38 (1H, br.t, J=7.8 Hz), 7.50-7.75 (3H, m), 8.13 (1H, br d, J=8.0 Hz), 8.21(1H, br.d, J=8.5 Hz), 8.77 (1H, d, J=8.0 Hz), 11.12 (1H, s)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 392 [MH+].
【０１０８】
Ｃ．方法Ｃを用いて調製された実施例化合物
実施例４：
２−｛［２−（４−ビフェニルイルオキシ）プロパノイル］アミノ｝安息香酸
【化１６】
１，１−ジメチルエチル２−アミノベンゾエート（０．５８ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（０．６ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ）および塩化２−クロロプロパノイル（０．０３８ｇ，３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液で処理した。３０分後、混合物を１０％水性クエン酸で洗浄し、蒸発乾固させた。残渣をアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解し、炭酸セシウム（０．１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および４−ビフェニルオール（０．０５２ｇ，０．３ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンおよび１０％水性クエン酸の間に用心深く分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、残渣をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中に溶解した。１時間後、該溶液を蒸発乾固させ、残渣をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に溶解し、生成物をマス・ディレクテッドＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ，７％）。
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO) 1.59 (d, 3H, J=6.8Hz), 5.06 (q, 1H, J=6.8Hz), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.32 (t, 1H, J=7.3Hz), 7.43 (t, 2H, J=7.5Hz), 7.61-7.64 (m, 5H), 8.01 (dd, 1H, J=1.5, 8.0Hz), 8.68 (d, 1H, J=8.0Hz), 12.21(bs, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 362 [MH+].
【０１０９】
Ｄ．方法Ｄを用いて合成された実施例化合物
調製例１：
２−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸
【化１７】
ａ）１，１−ジメチルエチル２−［（シアノアセチル）アミノ］ベンゾエート
１，１−ジメチルエチル２−アミノベンゾエート（５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液をシアノ酢酸（２．２ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（４．２ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１８時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）の間に分配した。水相を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出し、有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗標題化合物を薄茶色固体として得た（６．８ｇ，１００％）。m/z 278 [MNH4+].
【０１１０】
ｂ）１，１−ジメチルエチル２−｛［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプパノイル］アミノ｝ベンゾエート
エタノール（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）の混合液中における１，１−ジメチルエチル２−［（シアノアセチル）アミノ］ベンゾエート（６．８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（６ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．６ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）の間に分配した。水相をさらなる酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。生成物を、ＫＰ ＳｉｌＴＭシリカ（３２−６３μｍ，６０Ａ，９０ｇ）を用い、酢酸エチル／シクロヘキサン ２：１〜酢酸エチルの勾配、次いで、酢酸エチル／メタノール １９：１を用いて溶出するクロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションの蒸発により、標題化合物を白色固体として得た（４．９ｇ，６５％）。m/z 294 [MH+].
【０１１１】
ｃ）２−（｛［５−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
［２−（メチルオキシ）フェニル］酢酸（０．０２５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液をエチル［ビス（１−メチルエチル）］アミン（０．０９ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．２ｍｌ）中におけるＮ−［１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル（ジメチルアミノ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレート（０．０３３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．０３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物の溶液で処理した。該混合物を５分間攪拌し、次いで、１，１−ジメチルエチル２−｛［（３Ｚ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−イミノプロパノイル］アミノ｝ベンゾエート（０．０３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）中溶液で処理し、周囲温度で１．５時間攪拌し、次いで、１１５℃で４時間攪拌し、次いで、冷却し、蒸発乾固させた。残渣をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中溶液で処理した。２時間後、該混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中に溶解し、生成物を、マス・ディレクテッドＨＰＬＣを用いて精製した。これにより、標題化合物を白色固体として得た（０．００３４ｇ，９％）。
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO) 3.71(s, 3H), 3.95(s, 2H), 4.24(s, 2H), 6.93(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.01(d, 1H, J=8.1 Hz), 7.15(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.26-7.33(m, 2H), 7.56(t, 1H, J=8.3 Hz), 7.97(dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz), 8.40(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.61(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。m/z 368 [MH+]．
【０１１２】
下記の化合物は、方法Ｄを用いる２−｛［（５−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝安息香酸（調製例１）の製法と類似の方法で調製された。
【０１１３】
【化１８】
【０１１４】
【表１−１】
【表１−２】
【０１１５】
分析データ
【０１１６】
実施例５：
２−［（｛５−［１−（２−メチルフェニル）ブチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3) 0.94(t, 3H, J=7.3 Hz), 1.25-1.39(m, 2H), 2.00-2.13(m, 1H), 2.23-2.36(m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.09 (app t, 1H, J=7.7 Hz), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.32 (app d, 1H, J=5.7Hz), 7.54 (app t, 1H, J=7.9Hz), 8.01 (dd, 1H, J=8 and 1.5 Hz), 8.67 (d, 1H, J=7.7Hz), 11.45 (br s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１１７】
実施例６：
２−［（｛５−［１−（フェニルオキシ）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3) 1.83(d, 3H, J=6.5 Hz), 4.10(s, 2H), 5.62(q, 1H, J=6.8 Hz), 6.91-7.01(m, 3H), 7.11(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.20-7.29(m, 2H), 7.56(dt, 1H, J=8.3, 1.5 Hz), 8.05(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.66(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.35(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１１８】
実施例７：
２−（｛［５−（３−メチル−１−フェニルブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.92(d, 6H, J=6.8 Hz), 1.46(dt, 1H, J=13.8, 6.7 Hz), 1.98-2.09(m, 1H), 2.09-2.19(m, 1H), 4.15(s, 2H), 4.39(t, 1H, J=8.3 Hz), 7.10(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.24-7.39(m, 5H), 7.55(dt, 1H, J=8.8, 1.5 Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.46(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１１９】
実施例８：
２−［（｛５−［１−（フェニルオキシ）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 1.08(t, 3H, J=7.3 Hz), 2.10-2. 26 (m, 2H), 4.09(s, 2H), 5.40(dd, 1H, J=7.0, 5.8 Hz), 6.88-7.02 (m, 2H), 7.06-7.16(m, 1H), 7.16-7.30(m, 2H), 7.50-7.60(m, 1H), 7.67-7.76(m, 1H), 8.05(d, 1H, J=8.0 Hz), 8.66(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.34(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２０】
実施例９：
２−（｛［５−（１−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.93(t, 3H, J=7.3 Hz), 2.11(s, 1H), 2.21-2.39(m, 1H), 4.12(s, 2H), 4.16(t, 1H, J=8.0 Hz), 7.07(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.26-7.34(m, 5H), 7.53(dt, 1H, J=7.3, 1.3 Hz), 8.01(dd, 1H, J=7.8, 1.3 Hz), 8.65(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.42(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２１】
実施例１０：
２−（｛［５−（１−フェニルヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.83(t, 3H, J=6.8 Hz), 1.21-1.32(m, 6H), 2.05-2.18(m, 1H), 2.20-2.33(m, 1H), 4.14(s, 2H), 4.26(t, 1H, J=8.1 Hz), 7.10(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.28-7.36(m, 5H), 7.55(td, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 8.04(dd, 1H, J=8.1, 1.3 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.43(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２２】
実施例１１：
２−（｛［５−（１−フェニルシクロペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 1.71-1.88(m, 4H), 2.24-2.36(m, 2H), 2.75-2.87(m, 2H), 4.12(s, 2H), 7.08(t, 1H, J=7.3 Hz), 7.20-7.36(m, 3H), 7.40(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.54(dt, 1H, J=7.0, 1.5 Hz), 8.02(dd, 1H, J=7.8, 1.5 Hz), 8.65(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.41(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２３】
実施例１２：
２−（｛［５−（１−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 1.31-1.42(m, 1H), 1.42-1.55(m, 2H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.69-1.80(m, 2H), 2.11(dt, 2H, J=10.9, 2.8 Hz), 2.71(d, 2H, J=13.9 Hz), 4.14(s, 2H), 7.09(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.19-7.40(m, 5H), 7.54(dt, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 8.02(dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.39(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２４】
実施例１３：
２−（｛［５−（２−フェニルヘキシル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 0.80(t, 3H, J=6.8 Hz), 1.07-1.36(m, 4H), 1.72(q, 2H, J=7.6 Hz), 3.16-3.31(m, 3H), 4.10(s, 2H), 7.07-7.20(m, 4H), 7.20-7.29(m, 2H), 7.55(dt, 1H, J=8.6, 1.3 Hz), 8.07(dd, 1H, J=8.1, 1.3 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.6 Hz), 11.43(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２５】
実施例１４：
２−（｛［５−（２，２−ジフェニルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO); 3.79(d, 2H, J=8.3 Hz), 3.89(s, 2H), 4.62(t, 1H, , =8.0 Hz), 7.07-7.29(m, 7H), 7.37(d, 4H, J=7.5 Hz), 7.59(t, 1H, J=8.5 Hz), 7.98(dd, 1H, J=7.8, 1.3 Hz), 8.39(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.28(s, 1H), 13.64 (v br s, 1H).
【０１２６】
実施例１５：
２−［（｛５−［シクロヘキシル（フェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d4-MeOD); 1.11-1.29(m, 2H), 1.43-1.72(m, 8H), 2.69-2.84(m, 1H), 3.95(s, 2H), 4.05(d, 1H, J=10.9 Hz), 7.15(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.23(d, 1H, J=7.1 Hz), 7.30(t, 2H, J=8.1 Hz), 7.39(d, 2H, J=8.1 Hz), 7.54(t, 1H, J=7.6 Hz), 8.07(d, 1H, J=7.8 Hz), 8.53(d, 1H, J=8.3 Hz)，両交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２７】
実施例１６：
２−［（｛５−［２−メチル−１−（フェニルチオ）−１−プロペン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アセチル）アミノ］安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, CDCl3); 2.27(s, 3H), 2.30(s, 3H), 4.00(s, 2H), 7.01-7.22 (m, 6H), 7.55(dt, 1H, J=7.2, 1.6 Hz), 8.03(dd, 1H, J=7.8, 1.6 Hz), 8.65(d, 1H, J=8.5 Hz), 11.19(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２８】
実施例１７：
２−（｛［５−（１−フェニルペンチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アセチル｝アミノ）安息香酸
ＮＭＲ δＨ(400MHz, d6-DMSO), 0.86(t, 3H, J=7.0 Hz), 1.22-1.31(m, 2H), 1.31-1.39(m, 3H), 2.03-2.18(m, 1H), 2.21-2.35(s, 1H), 4.26(t, 2H, J=8.0 Hz), 7.09(t, 1H, J=7.5 Hz), 7.23-7.29(m, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.55(dt, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 8.03(dd, 1H, J=8.0, 1.5 Hz), 8.67(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.43(s, 1H)，１つの交換可能なプロトンはδＨ１３まで観察されず。
【０１２９】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、出典明示により、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に示されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかのように、本明細書の一部とする。
該記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかのその後の出願に関し優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の請求の範囲は、本明細書中に記載される特徴のいずれか、または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、生成物、組成物、製法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示目的で、かつ、限定するものではなく、本出願の特許請求の範囲を包含していてもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルを示し；
Ｒ２は、６または１０員のアリールまたはヘテロアリール環系を示し；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５３−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−ＣＨ２−、
【化２】
から選択されるリンカーを示し；
Ｖは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳを示し、但し、Ｘ、ＹおよびＺの３つ全てがＣＨを示すことはなく；
Ａは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−および−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−から選択されるリンカーを示し；
ｎは、０、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルを示すか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４、５、６または７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを示す］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体から選択される化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３アルキルを示し；
Ｒ２は、６または１０員のアリールまたはヘテロアリール環系を示し；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ５３−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−ＣＨ２−、
【化２】
から選択されるリンカーを示し；
Ｖは、ＣＨまたはＮを示し；
Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＣＨ、Ｏ、ＮまたはＳを示し、但し、Ｘ、ＹおよびＺの３つ全てがＣＨを示すことはなく；
Ａは、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＯ−、−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＮＨ−および−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎＳ−から選択されるリンカーを示し；
ｎは、０、１および２から選択される整数を示し；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ５−Ｃ６アリール、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキルを示すか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４、５、６または７員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルを示す］
で示される化合物、およびその塩、溶媒和物、または生理学上機能的な誘導体から選択される化合物。
【公表番号】特表２００８−５３００７４（Ｐ２００８−５３００７４Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５４６５２（Ｐ２００７−５５４６５２）
【出願日】平成１８年２月１４日（２００６．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０００５０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８５１１２
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月１４日（２００６．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０００５０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８５１１２
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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