KDRおよびVEGF/KDR結合ペプチドならびに診断および治療におけるその使用
本発明は、KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する結合ポリペプチドを提供する。それらは血管形成を治療、検出、単離または局在化することが好都合であるどのような場合でも多様な用途を有する。特に、KDRまたはVEGF/KDR複合体を高親和性(たとえばKD<1μMを有する)で結合可能な、合成され、単離されたポリペプチドが開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する単離されたポリペプチド:
コンセンサス配列I:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Glu、またはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、MetまたはTyr)であり;
X4はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X5はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrpまたはTyr)であり;
X6はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;そして
X7はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはLysまたはTyr)である;または
コンセンサス配列II:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys(TN12)、
ここで、
X2はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、IleまたはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、PheまたはTyr)であり;
X4はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X6はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X7はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X8はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X9はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X10はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;そして
X11はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)である;または
コンセンサス配列III:Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−Cys(TN7)、
ここで、
X2はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X3はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はAsp、Gln、Leu、Lys、MetもしくはTyrであり;そして
X6はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValである;または
コンセンサス配列IV:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(TN9)、
ここで、
X2はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X3はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X4はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくはMet)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X6はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはProまたはTrp)であり;
X7はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;そして
X8はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpである;または
コンセンサス配列V:Cys−X2−X3−X4−X5−Ser−Gly−Pro−X9−X10−X11−X12−Cys(MTN13;配列番号1)、
ここで、
X2はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X3はArg、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X5はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X9はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X10はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X11はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;そして
X12はGlu、Ile、Ser、もしくはValである。
【請求項2】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項1に記載のポリペプチド:
コンセンサス配列VI:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−Tyr−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Glu、Lys、もしくはSer(好ましくはGlu)であり;
X3はAla、Asp、Gln、Glu、ThrもしくはVal(好ましくはAspまたはGlu)であり;
X4はAspもしくはGluであり;
X5はTrpもしくはTyrであり;そして
X6はThrもしくはTyr(好ましくはTyr)である;または
コンセンサス配列VII:Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAsp、Gln、もしくはHisであり;
X3はHisもしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X4はHis、Ile、もしくはTyrであり;
X6はIle、Met、もしくはValであり;そして
X7はGlyもしくはTyrである;または
コンセンサス配列VIII:Cys−X2−X3−X4−X5−Gly−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Asn、Asp、His、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはTyr、Trp、またはPhe)であり;
X3はAla、Asp、Gln、His、Lys、Met、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X4はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、もしくはValであり;
X5はAsp、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはThr、Ser、またはAsp)であり;そして
X7はAla、Arg、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはArg、またはLys)である。
【請求項3】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項1に記載のポリペプチド:
コンセンサス配列IX:Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−Gly−Gly−X9−X10−Cys(配列番号3;TN11、すなわちTN12ライブラリーの単離物に基づいた11量体)、
ここで、
X2はAla、Phe、もしくはTrp(好ましくはTrpもしくはPhe)であり;
X3はGlu、もしくはLys(好ましくはGlu)であり;
X4はAsp、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Trp、もしくはTyr)であり;
X5はPhe、Pro、もしくはSer(好ましくはSer)であり;
X9はGlnもしくはGlu(好ましくはGlu)であり;そして
X10はIle、PheもしくはValである;または
コンセンサス配列X:Cys−X2−Glu−X4−Ser−X6−Ser−X8−X9−X10−Phe−Cys(配列番号4;TN12)、
ここで、
X2はHisもしくはTyrであり;
X4はLeu、His、もしくはThrであり;
X6はAspもしくはLeu(好ましくはAsp)であり;
X8はGlyもしくはVal(好ましくはVal)であり;
X9はThrもしくはVal(好ましくはThr)であり;そして
X10はArgもしくはTrp(好ましくはArg)である;または
コンセンサス配列XI:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−Gly−X9−Trp−X11−Cys(TN12;配列番号5)、
ここで、
X2はGlu、Met、もしくはThr(好ましくはGlu)であり;
X3はIle、Leu、Met、もしくはPhe(好ましくはMet、Leu、Phe)であり;
X4はArg、Asp、Glu、Met、Trp、もしくはValであり;
X5はAsn、Gln、Gly、Ser、もしくはValであり;
X6はGluもしくはAspであり;
X7はLys、Ser、Thr、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X9はArg、Gln、Lys、もしくはTrp(好ましくはTrp、Arg、またはLys)であり;そして
X11はAsn、Leu、Phe、もしくはTyr(好ましくはTyr、Phe、またはAsn)である;または
コンセンサス配列XII:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys(TN12)、
ここで、
X2はGluもしくはGlyであり;
X3はTrpもしくはTyrであり;
X4はSerもしくはThrであり;
X5はAsnもしくはGlnであり;
X6はGlyもしくはMetであり;
X7はPheもしくはTyrであり;
X8はAspもしくはGlnであり;
X9はLysもしくはTyrであり;
X10はGluもしくはThrであり;そして
X11はGluもしくはPheである。
【請求項4】
以下のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド:
Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−Cys(TN7)、
ここで、
X2はAsn、Asp、またはGluであり;
X3はGlu、His、Lys、またはPheであり;
X4はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、またはTyrであり;そして
X6はArg、Gln、Leu、Lys、またはValである。
【請求項5】
以下のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド:
Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(TN9)、
ここで、
X2はAla、Lys、Ser、Trp、またはVal(好ましくはLys)であり;
X3はAsn、Glu、Gly、His、またはLeuであり;
X4はGlu、Gly、Lys、Met、またはTyr(好ましくはMet)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Leu、Met、Pro、またはSerであり;
X6はHis、Pro、またはTrp(好ましくはPro)であり;
X7はHis、Leu、TrpまたはTyr(好ましくはTrpまたはHis)であり;そして
X8はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、またはTrpである。
【請求項6】
以下のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド:
Cys−X2−X3−X4−X5−Ser−Gly−Pro−X9−X10−X11−X12−Cys(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X2はAsp、Glu、His、またはThrであり;
X3はArg、His、Lys、またはPheであり;
X4はGln、Ile、Lys、Tyr、またはValであり;
X5はGln、Ile、Leu、Met、またはPheであり;
X9はAsn、Asp、Gly、His、またはTyrであり;
X10はGln、Gly、Ser、またはThrであり;
X11はGlu、Lys、Phe、またはSerであり;そして
X12はGlu、Ile、Ser、またはValである。
【請求項7】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する単離されたポリペプチド:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、又はTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである。
【請求項8】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項7に記載のポリペプチド:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−Tyr−Cys−X12−X13−X14、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Leu、Lys、Pro、Ser、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Lys、Thr、もしくはSer(好ましくはAsn、Asp、Glu、またはLys)であり;
X3はIle、Leu、Trpであり;
X5はAla、Arg、Glu、Lys、もしくはSer(好ましくはGlu)であり;
X6はAla、Asp、Gln、Glu、Thr、もしくはVal(好ましくはAsp、またはGlu)であり;
X7はAspもしくはGluであり;
X8はTrpもしくはTyrであり;
X9はThrもしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X12はGlu、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、Phe、Met、またはTyr)であり;;
X13はIle、Leu、もしくはMetであり;そして
X14はIle、Leu、Met、Phe、もしくはThr(好ましくはThrまたはLeu)である;または
Trp−Tyr−Trp−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−X10−Cys−X12−X13−X14、
ここで、
X5はAsp、Gln、もしくはHisであり;
X6はHisもしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X7はIle、His、もしくはTyrであり;
X9はIle、Met、もしくはValであり;
X10はGlyもしくはTyrであり;
X12はAsp、Lys、もしくはProであり;
X13はGln、Gly、もしくはTrpであり;そして
X14はPhe、Ser、もしくはThrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Gly−X10−Cys−X12−X13−X14、
ここで、
X1はGly、Leu、His、Thr、Trp、Tyr、(好ましくはTrp、Tyr、Leu、His)であり;
X2はIle、Leu、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはVal、Ile、またはLeu)であり;
X3はAsp、Glu、Gln、Trp、もしくはThr(好ましくはGlu、AspまたはGln)であり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、His、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはTyr、TrpまたはPhe)であり;
X6はAla、Asp、Gln、His、Lys、Met、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、もしくはValであり;
X8はAsp、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはThr、SerまたはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはArgまたはLys)であり;
X12はArg、Gln、His、Ile、Lys、Met、Phe、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Trp、Phe、Ile、またはVal)であり;
X13はArg、Asn、Asp、Glu、His、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;そして
X14はArg、Gln、Glu、Gly、Phe、Ser、Trp、もしくはTyrである。
【請求項9】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項7に記載のポリペプチド:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Trp−Gly−Gly−X12−X13−Cys−X15−X16−X17(配列番号3)、
ここで、
X1はSer、Phe、Trp、Tyr、もしくはGly(好ましくはSer)であり;
X2はArg、Gly、Ser、もしくはTrp(好ましくはArg)であり;
X3はAla、Glu、Ile、もしくはVal(好ましくはValまたはIle)であり;
X5はAla、Phe、もしくはTrp(好ましくはTrpまたはPhe)であり;
X6はGluもしくはLys(好ましくはGlu)であり;
X7はAsp、Ser、Trp、もしくは(好ましくはAsp、Trp、またはTyr)であり;
X8はPhe、Pro、もしくはSer(好ましくはSer)であり;
X12はGlnもしくはGlu(好ましくはGlu)であり;
X13はIle、Phe、もしくはValであり;
X15はGln、Ile、Leu、Phe、もしくは(好ましくはPhe、Tyr、またはLeu)であり;
X16はArg、Gly、もしくはPro(好ましくはArg)であり;そして
X17はGln、His、Phe、Ser、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Phe、His、またはVal)である;または
Tyr−Pro−X3−Cys−X5−Glu−X7−Ser−X9−Ser−X11−X12−X13−Phe−Cys−X16−X17−X18(配列番号4;TN12)、
ここで、
X3はGlyもしくはTrp(好ましくはTrp)であり;
X5はHisもしくはTyr(好ましくはHis、またはTyr)であり;
X7はHis、Leu、もしくはThrであり;
X9はAspもしくはLeu(好ましくはAsp)であり;
X11はGlyもしくはVal(好ましくはVal)であり;
X12はThrもしくはVal(好ましくはThr)であり;
X13はArgもしくはTrp(好ましくはArg)であり;
X16はAlaもしくはVal(好ましくはVal)であり;
X17はAspもしくはPro(好ましくはPro)であり;そして
X18はGlyもしくはTrp(好ましくはTrp)であり、
ここで、ポリペプチドはKDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Gly−X12−Trp−X14−Cys−X16−X17−X18(配列番号5;TN12)、
ここで、
X1はAsp、Gly、Pro、もしくはSer(好ましくはAsp)であり;
X2はArg、Asn、Asp、Gly、もしくはSer(好ましくはAsp、Asn、またはSer)であり;
X3はGly、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrpまたはTyr)であり;
X5はGlu、Met、もしくはThr(好ましくはGlu)であり;
X6はIle、Leu、Met、もしくはPhe(好ましくはMet、Leu、またはPhe)であり;
X7はArg、Asp、Glu、Met、Trp、もしくはValであり;
X8はAsn、Gln、Gly、Ser、もしくはValであり;
X9はAsp、もしくはGluであり;
X10はLys、Ser、Thr、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X12はArg、Gln、Lys、もしくはTrp(好ましくはTrp、Arg、またはLys)であり;
X14はAsn、Leu、Phe、もしくはTyr(好ましくはTyr、PheまたはAsn)であり;
X16はGly、Phe、Ser、もしくはTyr(好ましくはTyr、またはPhe)であり;
X17はGly、Leu、Pro、もしくはSer(好ましくはProまたはSer)であり;そして
X18はAla、Asp、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrである;または
Asn−Trp−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(配列番号6;TN12)、
ここで、
X3はGluもしくはLysであり;
X5はGluもしくはGlyであり;
X6はTrpもしくはTyrであり;
X7はSerもしくはThrであり;
X8はAsnもしくはGlnであり;
X9はGlyもしくはMetであり;
X10はPheもしくはTyrであり;
X11はAspもしくはGlnであり;
X12はLysもしくはTyrであり;
X13はGluもしくはThrであり;
X14はGluもしくはPheであり;
X16はAlaもしくはValであり;
X17はArgもしくはTyrであり;そして
X18はLeuもしくはProである。
【請求項10】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する単離されたポリペプチド:
Z1−X1−X2−X3−X4−X5−Z2(Lin20);
ここで、
Z1は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、もしくは存在せず;
X1はAla、Asp、Gln、もしくはGlu(好ましくはGlnまたはGlu)であり;
X2はAla、Asp、Gln、Glu、Pro(好ましくはAsp、Glu、またはGln)であり;
X3はAla、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、Tyr、Phe、またはLeu)であり;
X4はAsp、Leu、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Trp、Leu、またはVal)であり;
X5はAla、Arg、Asp、Glu、Gly、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、TyrまたはLeu)であり;そして
Z2は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、または存在しない;または
X1−X2−X3−Tyr−Trp−Glu−X7−X8−X9−Leu(Lin20;配列番号7);
ここで、配列(配列番号7;Lin20)は場合によりN末端ポリペプチド、C末端ポリペプチド、または両末端において少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドを有することができ;
ここで、
X1はAsp、Gly、もしくはSer(好ましくはGly)であり;
X2はIle、Phe、もしくはTyrであり;
X3はAla、Ser、もしくはValであり;
X7はGln、Glu、Ile、もしくはValであり;
X8はAla、Ile、もしくはVal(好ましくはIleまたはVal)であり;
X9はAla、Glu、Val、もしくはThrである;そして
【請求項11】
配列番号20〜86、87〜136、187〜192、193〜203、および207〜259から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載のポリペプチド。
【請求項12】
配列番号137〜186から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載のポリペプチド。
【請求項13】
1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、請求項1のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項14】
アミノ酸置換、およびアミド結合置換、D−アミノ酸置換、グリコシル化アミノ酸、ジスルフィド様置換、アミノ酸転位、レトロインベルソペプチド、ペプトイド、レトロインベルソペプトイド、ならびに合成ペプチドから成る群より選択される改変を含む、請求項1のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項15】
検出可能な標識または治療薬に結合し、場合によりポリペプチドと検出可能な標識または治療薬との間にリンカーまたはスペーサーをさらに含む、請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチド。
【請求項16】
検出可能な標識または治療薬が:酵素、蛍光化合物、リポソーム、光学色素、常磁性金属イオン、超音波造影剤および放射性核種から成る群より選択される、請求項15に記載のポリペプチド。
【請求項17】
治療薬または検出可能な標識が放射性核種を含む、請求項16に記載のポリペプチド。
【請求項18】
放射性核種が:18F、124I、125I、131I、123I、77Br、76Br、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auから成る群より選択される、請求項17に記載のポリペプチド。
【請求項19】
治療薬または検出可能な標識がキレート剤をさらに含む、請求項18に記載のポリペプチド。
【請求項20】
キレート剤が式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される化合物を含む、請求項19に記載のポリペプチド。
【請求項21】
放射性核種が99mTcまたは111Inである、請求項19に記載のポリペプチド。
【請求項22】
放射性核種が177Lu、90Y、153Smおよび166Hoから成る群より選択される、請求項19に記載のポリペプチド。
【請求項23】
検出可能な標識が超音波造影剤を含む、請求項16に記載のポリペプチド。
【請求項24】
超音波造影剤がリン脂質安定化マイクロバブルであるか、または気体を含む超音波造影剤を含む、請求項23に記載のポリペプチド。
【請求項25】
超音波造影剤がフッ素化ガスを含む、請求項23または24に記載のポリペプチド。
【請求項26】
検出可能な標識が常磁性金属イオンおよびキレート剤を含む、請求項16に記載のポリペプチド。
【請求項27】
治療薬が:生理活性物質、細胞毒性物質、薬物、化学療法剤または放射線療法剤から成る群より選択される、請求項15に記載のポリペプチド。
【請求項28】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが10μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項29】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが1.0μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項30】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが0.1μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項31】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが0.05μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項32】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合するファージを単離するための方法であって、以下の工程:
(a)固体支持体上にKDRまたはVEGF/KDR複合体の標的を固定化すること;
(b)潜在的なKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ファージのライブラリーを固体支持体と接触させて、ライブラリーのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ファージを結合させること;および
(c)固体支持体から未結合のファージライブラリー部分を除去すること、
を含み、それによりKDRまたはVEGF/KDR複合体に結合するファージを単離する前記方法。
【請求項33】
動物またはヒト対象においてKDRまたはVEGF/KDR複合体を検出し、そして場合により動物またはヒト対象の少なくとも一部を画像化する方法であって、以下の工程:
(a)請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチドを検出可能に標識すること;
(b)標識ポリペプチドを対象に投与すること;ならびに
(c)対象において標識ポリペプチドを検出すること、および場合により画像を構築すること、
を含む、前記方法。
【請求項34】
標識が:酵素、蛍光化合物、超音波造影剤、リポソームおよび光学色素から成る群より選択され、該標識が場合によりさらにリンカーまたはスペーサーを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
超音波造影剤がリン脂質安定化マイクロバブルであるか、または気体を含む超音波造影剤である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
超音波造影剤がフッ素化ガスを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
標識が放射性標識または常磁性金属イオンであり、場合によりリンカーまたはスペーサーをさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項38】
放射性標識が:18F、124I、125I、131I、123I、77Br、76Br、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auから成る群より選択される放射性核種を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
放射性標識がキレート剤をさらに含む、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
キレート剤が:式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
放射性核種が99mTcまたは111Inである、請求項39に記載の方法。
【請求項42】
常磁性標識が:Mn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Gd3+、Eu3+、Dy3+、Pr3+、Cr3+、Co3+、Fe3+、Ti3+、Tb3+、Nd3+、Sm3+、Ho3+、Er3+、Pa4+およびEu2+から成る群より選択される常磁性金属原子を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項43】
常磁性標識がキレート剤をさらに含む、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
キレート剤が:DTPA、DO3A、DOTA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM、およびMECAMから成る群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
標識ポリペプチドの検出がマラリア株、HIV、SIV、サル出血熱ウイルスおよび腸管出血性大腸菌株から成る群より選択される病原体の存在を示す、請求項35に記載の方法。
【請求項46】
標識ポリペプチドの検出が血管形成または血管新生を示す、請求項33に記載の方法。
【請求項47】
超音波造影剤が、SF6フレオン、CF4、C2F6、C3F8、C4F10、CBrF3、CCl2F2、C2ClF5、CBrClF2およびペルフルオロカーボンの群より選択されるフッ素化ガスを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項48】
超音波造影剤が式CnFn+2(nは1〜12である)を有するペルフルオロカーボンガスを含む、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
請求項1に記載の少なくとも1つのポリペプチドを含む組成物を、KDRの活性化に関連する状態の治療が必要な動物またはヒト対象に投与することを含む、そのような状態を治療する方法。
【請求項50】
請求項1に記載のポリペプチドを含む組成物を、マラリア、HIV感染、SIV感染、サル出血熱ウイルス感染、および腸管出血性大腸菌感染の治療が必要な動物またはヒト対象に投与することを含む、そのような状態を治療する方法。
【請求項51】
状態が固形腫瘍増殖である、請求項49に記載の方法。
【請求項52】
ポリペプチドが殺腫瘍剤に結合する、請求項49に記載の方法。
【請求項53】
KDR結合またはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを提示する組換えバクテリオファージであって、そのポリペプチドが以下のアミノ酸配列の1つを含む、前記組換えバクテリオファージ:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;かまたは
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、ポリペプチドは組換えバクテリオファージの表面に提示される。
【請求項54】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含む、核磁気共鳴画像用造影剤:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;かまたは
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、ポリペプチドは常磁性金属と錯体を形成可能な少なくとも1つのキレート剤に結合する。
【請求項55】
少なくとも1つの常磁性金属原子、および請求項1に記載のポリペプチドを含む少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合部分を含む、核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項56】
DTPA、DOTA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM、およびMECAMから成る群より選択される少なくとも1つのキレート剤をさらに含む、請求項55に記載の前記核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項57】
キレート剤が:ジエチレントリアミン、テトラアザシクロドデカンおよびそのカルボキシメチル置換誘導体から成る群より選択される、請求項56に記載の核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項58】
常磁性金属原子が:Mn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Gd3+、Eu3+、Dy3+、Pr3+、Cr3+、Co3+、Fe3+、Ti3+、Tb3+、Nd3+、Sm3+、Ho3+、Er3+、Pa4+およびEu2+から成る群より選択される、請求項55に記載の核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項59】
多価カチオンがGd3+である、請求項55に記載の核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項60】
以下の工程を含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体結合化合物を同定するための方法:
(a)請求項1のいずれか1つに記載のKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを利用して、KDRまたはVEGF/KDR複合体の標的と複合体を形成すること;
(b)複合体と1以上の潜在的なKDRまたはVEGF/KDR複合体結合化合物とを接触させること;および
(c)潜在的なKDRまたはVEGF/KDR複合体結合化合物が、KDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドと競合して、KDRまたはVEGF/KDR複合体の標的と複合体を形成するかどうかを確認すること。
【請求項61】
請求項1に記載のポリペプチドを含む、診断画像用造影剤。
【請求項62】
少なくとも1つの請求項1に記載のポリペプチドを含む造影剤の製剤を動物またはヒト対象に投与し、核磁気共鳴画像法、超音波画像法、光学画像法、音ルミネセンス画像法、光音響画像法、および放射性画像法から成る群より選択される方法により造影剤を画像化する工程を含む、医用画像法。
【請求項63】
放射線療法に有用な放射性核種に結合した少なくとも1つの請求項1に記載のポリペプチドを含む化合物を、そのような療法が必要な動物またはヒト対象に投与することを含む、放射線療法の方法。
【請求項64】
化合物がキレート剤をさらに含む、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
化合物がスペーサーまたはリンカーをさらに含む、請求項64に記載の方法。
【請求項66】
キレート剤が式20、21、22、23、24および25から成る群より選択される化合物である、請求項64に記載の方法
【請求項67】
放射性核種が186Re、188Re、177Lu、90Y、153Smまたは166Hoである、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチド、放射性核種に対するキレート剤、および還元剤を含む放射性医薬品の調製のためのキット。
【請求項69】
遺伝物質が必要な動物またはヒトに、遺伝物質に結合もしくは会合した請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチド、またはそのような遺伝物質を含有する送達ビヒクルを投与することを含む、遺伝物質をKDR発現細胞に標的化する方法。
【請求項70】
ファージディスプレイにより同定した結合ポリペプチドを、標的を発現する細胞に結合する能力に関してスクリーニングする方法であって、1以上の結合ポリペプチドを含む多量体構築物を作製し;標的を発現する細胞と多量体構築物を接触させ、多量体構築物が標的に結合する能力を評価する工程を含む、前記方法。
【請求項71】
細胞が組換えDNA技術により標的を発現するように操作されている、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
多量体構築物が検出可能に標識されている、請求項70に記載の方法。
【請求項73】
多量体構築物が標的に結合する能力が血清の存在下で評価される、請求項70に記載の方法。
【請求項74】
多量体構築物が、アビジン、ストレプトアビジンまたはニュートラアビジンと複合体を形成したビオチン化結合ポリペプチドを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項75】
標的がKDRまたはVEGF/KDR複合体である、請求項70に記載の方法。
【請求項76】
以下の配列から成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物:
コンセンサス配列I:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Glu、またはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、MetまたはTyr)であり;
X4はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X5はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X6はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;そして
X7はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはLysまたはTyr)である;または
コンセンサス配列II:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys(TN12)、
ここで、
X2はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、IleまたはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、PheまたはTyr)であり;
X4はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X6はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X7はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X8はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X9はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X10はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;そして
X11はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)である;または
コンセンサス配列III:Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−Cys(TN7)、
ここで、
X2はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X3はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;そして
X6はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValである;または
コンセンサス配列IV:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(TN9)、
ここで、
X2はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X3はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X4はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくはMet)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X6はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはProまたはTrp)であり;
X7はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;そして
X8はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpである;または
コンセンサス配列V:Cys−X2−X3−X4−X5−Ser−Gly−Pro−X9−X10−X11−X12−Cys(MTN13;配列番号1)、
ここで、
X2はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X3はAr、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X5はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X9はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X10はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X11はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;そして
X12はGlu、Ile、Ser、もしくはValである。
【請求項77】
以下から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;および
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである。
【請求項78】
以下のアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物:
Z1−X1−X2−X3−X4−X5−Z2(Lin20);
ここで、
Z1は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、または存在せず;
X1はAla、Asp、Gln、もしくはGlu(好ましくはGlnまたはGlu)であり;
X2はAla、Asp、Gln、Glu、Pro(好ましくはAsp、Glu、またはGln)であり;
X3はAla、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、Tyr、Phe、またはLeu)であり;
X4はAsp、Leu、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Trp、Leu、またはVal)であり;
X5はAla、Arg、Asp、Glu、Gly、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、TyrまたはLeu)であり;そして
Z2は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、または存在しない;または
X1−X2−X3−Tyr−Trp−Glu−X7−X8−X9−Leu(Lin20;配列番号7);
ここで、配列(配列番号7;Lin20)は場合によりN末端ポリペプチド、C末端ポリペプチド、または両末端において少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドを有することができ;
ここで、
X1はAsp、Gly、もしくはSer(好ましくはGly)であり;
X2はIle、Phe、もしくはTyrであり;
X3はAla、Ser、もしくはValであり;
X7はGln、Glu、Ile、もしくはValであり;
X8はAla、Ile、もしくはVal(好ましくはIleまたはVal)であり;
X9はAla、Glu、Val、もしくはThrである。
【請求項79】
配列番号20〜86、87〜136、187〜192、193〜203、および207〜259から成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、請求項77に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項80】
配列番号137〜186から成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、請求項78に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項81】
少なくとも1つのアミノ酸配列が1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、請求項76、77または78のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項82】
少なくとも1つのアミノ酸配列が、アミノ酸置換、およびアミド結合置換、D−アミノ酸置換、グリコシル化アミノ酸、ジスルフィド様置換、アミノ酸転位、レトロインベルソペプチド、ペプトイド、レトロ−インベルソペプトイド、ならびに合成ペプチドから成る群より選択される改変を含む、請求項76、77または78のいずれかに記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項83】
検出可能な標識または治療薬に結合し、場合によりポリペプチドと検出可能な標識または治療薬との間にリンカーまたはスペーサーをさらに含む、請求項76、77または78のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項84】
検出可能な標識または治療薬が:酵素、蛍光化合物、リポソーム、光学色素、常磁性金属イオン、超音波造影剤および放射性核種から成る群より選択される、請求項83に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項85】
治療薬または検出可能な標識が放射性核種を含む、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項86】
放射性核種が:18F、124I、125I、131I、123I、77Br、76Br、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auから成る群より選択される、請求項85に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項87】
治療薬または検出可能な標識がキレート剤をさらに含む、請求項86に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項88】
キレート剤が:式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される化合物を含む、請求項87に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項89】
放射性核種が99mTcまたは111Inである、請求項87に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項90】
放射性核種が:177Lu、90Y、153Smおよび166Hoから成る群より選択される、請求項87に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項91】
検出可能な標識が超音波造影剤を含む、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項92】
超音波造影剤がリン脂質安定化マイクロバブル、または気体を含むマイクロバルーンを含む、請求項91に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項93】
超音波造影剤がフッ素化ガスを含む、請求項91に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項94】
検出可能な標識が常磁性金属イオンおよびキレート剤を含む、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項95】
治療薬が:生理活性物質、細胞毒性物質、薬物、化学療法剤または放射線療法剤から成る群より選択される、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項96】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、そして場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含む超音波造影剤:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla,Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、少なくとも1つのポリペプチドは、気体で満たされたマイクロ小胞または気体で満たされたマイクロ小胞を作製するのに有用な物質に結合する。
【請求項97】
気体で満たされたマイクロ小胞がリン脂質安定化マイクロバブルまたはマイクロバルーンを含む、請求項96に記載の超音波造影剤。
【請求項98】
リン脂質安定化マイクロバブルまたはマイクロバルーンがフッ素化ガスをさらに含む、請求項97に記載の超音波造影剤。
【請求項99】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、そして場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含むシンチグラフィーイメージング剤:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Pro、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、少なくとも1つのポリペプチドはシンチグラフィーイメージングに有用な放射性核種と錯体を形成可能な少なくとも1つのキレート剤に結合する。
【請求項100】
シンチグラフィーイメージングに有用な少なくとも1つの放射性核種、および請求項99に記載のポリペプチドを含む少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合部分を含む、シンチグラフィーイメージング剤。
【請求項101】
式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される少なくとも1つのキレート剤をさらに含む、請求項100に記載のシンチグラフィーイメージング剤。
【請求項102】
放射性核種が99mTcおよび111Inから成る群より選択される、請求項101に記載のシンチグラフィーイメージング剤。
【請求項103】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、そして場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含む、放射線療法に有用な物質:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Pro、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGly、もしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、少なくとも1つのポリペプチドは放射線療法に有用な放射性核種と錯体を形成可能な少なくとも1つのキレート剤に結合する。
【請求項104】
放射線療法に有用な少なくとも1つの放射性核種、および請求項1に記載のポリペプチドを含む少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合部分を含む、放射線療法に有用な物質。
【請求項105】
式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される少なくとも1つのキレート剤をさらに含む、請求項103に記載の放射線療法に有用な物質。
【請求項106】
放射性核種が177Lu、90Y、153Smおよび166Hoから成る群より選択される、請求項103に記載の放射線療法に有用な物質。
【請求項107】
組成物が治療薬をさらに含む、請求項49に記載の方法。
【請求項108】
2つの側鎖間にアミド結合を導入することにより形成される環状ポリペプチドを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有するポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物を合成する方法。
【請求項109】
セリン、スレオニンおよびホモセリンから成る群より選択される少なくとも1つのグリコシル化アミノ酸を含むポリペプチドまたはリンカーを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有するポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物を合成する方法。
【請求項110】
D1、2、D3、D4、D5、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26およびD27から成る群より選択される、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物を合成する方法。
【請求項1】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する単離されたポリペプチド:
コンセンサス配列I:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Glu、またはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、MetまたはTyr)であり;
X4はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X5はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrpまたはTyr)であり;
X6はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;そして
X7はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはLysまたはTyr)である;または
コンセンサス配列II:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys(TN12)、
ここで、
X2はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、IleまたはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、PheまたはTyr)であり;
X4はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X6はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X7はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X8はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X9はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X10はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;そして
X11はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)である;または
コンセンサス配列III:Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−Cys(TN7)、
ここで、
X2はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X3はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はAsp、Gln、Leu、Lys、MetもしくはTyrであり;そして
X6はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValである;または
コンセンサス配列IV:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(TN9)、
ここで、
X2はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X3はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X4はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくはMet)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X6はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはProまたはTrp)であり;
X7はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;そして
X8はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpである;または
コンセンサス配列V:Cys−X2−X3−X4−X5−Ser−Gly−Pro−X9−X10−X11−X12−Cys(MTN13;配列番号1)、
ここで、
X2はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X3はArg、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X5はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X9はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X10はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X11はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;そして
X12はGlu、Ile、Ser、もしくはValである。
【請求項2】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項1に記載のポリペプチド:
コンセンサス配列VI:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−Tyr−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Glu、Lys、もしくはSer(好ましくはGlu)であり;
X3はAla、Asp、Gln、Glu、ThrもしくはVal(好ましくはAspまたはGlu)であり;
X4はAspもしくはGluであり;
X5はTrpもしくはTyrであり;そして
X6はThrもしくはTyr(好ましくはTyr)である;または
コンセンサス配列VII:Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAsp、Gln、もしくはHisであり;
X3はHisもしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X4はHis、Ile、もしくはTyrであり;
X6はIle、Met、もしくはValであり;そして
X7はGlyもしくはTyrである;または
コンセンサス配列VIII:Cys−X2−X3−X4−X5−Gly−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Asn、Asp、His、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはTyr、Trp、またはPhe)であり;
X3はAla、Asp、Gln、His、Lys、Met、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X4はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、もしくはValであり;
X5はAsp、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはThr、Ser、またはAsp)であり;そして
X7はAla、Arg、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはArg、またはLys)である。
【請求項3】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項1に記載のポリペプチド:
コンセンサス配列IX:Cys−X2−X3−X4−X5−Trp−Gly−Gly−X9−X10−Cys(配列番号3;TN11、すなわちTN12ライブラリーの単離物に基づいた11量体)、
ここで、
X2はAla、Phe、もしくはTrp(好ましくはTrpもしくはPhe)であり;
X3はGlu、もしくはLys(好ましくはGlu)であり;
X4はAsp、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Trp、もしくはTyr)であり;
X5はPhe、Pro、もしくはSer(好ましくはSer)であり;
X9はGlnもしくはGlu(好ましくはGlu)であり;そして
X10はIle、PheもしくはValである;または
コンセンサス配列X:Cys−X2−Glu−X4−Ser−X6−Ser−X8−X9−X10−Phe−Cys(配列番号4;TN12)、
ここで、
X2はHisもしくはTyrであり;
X4はLeu、His、もしくはThrであり;
X6はAspもしくはLeu(好ましくはAsp)であり;
X8はGlyもしくはVal(好ましくはVal)であり;
X9はThrもしくはVal(好ましくはThr)であり;そして
X10はArgもしくはTrp(好ましくはArg)である;または
コンセンサス配列XI:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−Gly−X9−Trp−X11−Cys(TN12;配列番号5)、
ここで、
X2はGlu、Met、もしくはThr(好ましくはGlu)であり;
X3はIle、Leu、Met、もしくはPhe(好ましくはMet、Leu、Phe)であり;
X4はArg、Asp、Glu、Met、Trp、もしくはValであり;
X5はAsn、Gln、Gly、Ser、もしくはValであり;
X6はGluもしくはAspであり;
X7はLys、Ser、Thr、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X9はArg、Gln、Lys、もしくはTrp(好ましくはTrp、Arg、またはLys)であり;そして
X11はAsn、Leu、Phe、もしくはTyr(好ましくはTyr、Phe、またはAsn)である;または
コンセンサス配列XII:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys(TN12)、
ここで、
X2はGluもしくはGlyであり;
X3はTrpもしくはTyrであり;
X4はSerもしくはThrであり;
X5はAsnもしくはGlnであり;
X6はGlyもしくはMetであり;
X7はPheもしくはTyrであり;
X8はAspもしくはGlnであり;
X9はLysもしくはTyrであり;
X10はGluもしくはThrであり;そして
X11はGluもしくはPheである。
【請求項4】
以下のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド:
Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−Cys(TN7)、
ここで、
X2はAsn、Asp、またはGluであり;
X3はGlu、His、Lys、またはPheであり;
X4はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、またはTyrであり;そして
X6はArg、Gln、Leu、Lys、またはValである。
【請求項5】
以下のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド:
Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(TN9)、
ここで、
X2はAla、Lys、Ser、Trp、またはVal(好ましくはLys)であり;
X3はAsn、Glu、Gly、His、またはLeuであり;
X4はGlu、Gly、Lys、Met、またはTyr(好ましくはMet)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Leu、Met、Pro、またはSerであり;
X6はHis、Pro、またはTrp(好ましくはPro)であり;
X7はHis、Leu、TrpまたはTyr(好ましくはTrpまたはHis)であり;そして
X8はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、またはTrpである。
【請求項6】
以下のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド:
Cys−X2−X3−X4−X5−Ser−Gly−Pro−X9−X10−X11−X12−Cys(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X2はAsp、Glu、His、またはThrであり;
X3はArg、His、Lys、またはPheであり;
X4はGln、Ile、Lys、Tyr、またはValであり;
X5はGln、Ile、Leu、Met、またはPheであり;
X9はAsn、Asp、Gly、His、またはTyrであり;
X10はGln、Gly、Ser、またはThrであり;
X11はGlu、Lys、Phe、またはSerであり;そして
X12はGlu、Ile、Ser、またはValである。
【請求項7】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する単離されたポリペプチド:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、又はTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである。
【請求項8】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項7に記載のポリペプチド:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−Tyr−Cys−X12−X13−X14、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Leu、Lys、Pro、Ser、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Lys、Thr、もしくはSer(好ましくはAsn、Asp、Glu、またはLys)であり;
X3はIle、Leu、Trpであり;
X5はAla、Arg、Glu、Lys、もしくはSer(好ましくはGlu)であり;
X6はAla、Asp、Gln、Glu、Thr、もしくはVal(好ましくはAsp、またはGlu)であり;
X7はAspもしくはGluであり;
X8はTrpもしくはTyrであり;
X9はThrもしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X12はGlu、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、Phe、Met、またはTyr)であり;;
X13はIle、Leu、もしくはMetであり;そして
X14はIle、Leu、Met、Phe、もしくはThr(好ましくはThrまたはLeu)である;または
Trp−Tyr−Trp−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−X10−Cys−X12−X13−X14、
ここで、
X5はAsp、Gln、もしくはHisであり;
X6はHisもしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X7はIle、His、もしくはTyrであり;
X9はIle、Met、もしくはValであり;
X10はGlyもしくはTyrであり;
X12はAsp、Lys、もしくはProであり;
X13はGln、Gly、もしくはTrpであり;そして
X14はPhe、Ser、もしくはThrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Gly−X10−Cys−X12−X13−X14、
ここで、
X1はGly、Leu、His、Thr、Trp、Tyr、(好ましくはTrp、Tyr、Leu、His)であり;
X2はIle、Leu、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはVal、Ile、またはLeu)であり;
X3はAsp、Glu、Gln、Trp、もしくはThr(好ましくはGlu、AspまたはGln)であり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、His、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはTyr、TrpまたはPhe)であり;
X6はAla、Asp、Gln、His、Lys、Met、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、もしくはValであり;
X8はAsp、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはThr、SerまたはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはArgまたはLys)であり;
X12はArg、Gln、His、Ile、Lys、Met、Phe、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Trp、Phe、Ile、またはVal)であり;
X13はArg、Asn、Asp、Glu、His、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;そして
X14はArg、Gln、Glu、Gly、Phe、Ser、Trp、もしくはTyrである。
【請求項9】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、請求項7に記載のポリペプチド:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Trp−Gly−Gly−X12−X13−Cys−X15−X16−X17(配列番号3)、
ここで、
X1はSer、Phe、Trp、Tyr、もしくはGly(好ましくはSer)であり;
X2はArg、Gly、Ser、もしくはTrp(好ましくはArg)であり;
X3はAla、Glu、Ile、もしくはVal(好ましくはValまたはIle)であり;
X5はAla、Phe、もしくはTrp(好ましくはTrpまたはPhe)であり;
X6はGluもしくはLys(好ましくはGlu)であり;
X7はAsp、Ser、Trp、もしくは(好ましくはAsp、Trp、またはTyr)であり;
X8はPhe、Pro、もしくはSer(好ましくはSer)であり;
X12はGlnもしくはGlu(好ましくはGlu)であり;
X13はIle、Phe、もしくはValであり;
X15はGln、Ile、Leu、Phe、もしくは(好ましくはPhe、Tyr、またはLeu)であり;
X16はArg、Gly、もしくはPro(好ましくはArg)であり;そして
X17はGln、His、Phe、Ser、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Phe、His、またはVal)である;または
Tyr−Pro−X3−Cys−X5−Glu−X7−Ser−X9−Ser−X11−X12−X13−Phe−Cys−X16−X17−X18(配列番号4;TN12)、
ここで、
X3はGlyもしくはTrp(好ましくはTrp)であり;
X5はHisもしくはTyr(好ましくはHis、またはTyr)であり;
X7はHis、Leu、もしくはThrであり;
X9はAspもしくはLeu(好ましくはAsp)であり;
X11はGlyもしくはVal(好ましくはVal)であり;
X12はThrもしくはVal(好ましくはThr)であり;
X13はArgもしくはTrp(好ましくはArg)であり;
X16はAlaもしくはVal(好ましくはVal)であり;
X17はAspもしくはPro(好ましくはPro)であり;そして
X18はGlyもしくはTrp(好ましくはTrp)であり、
ここで、ポリペプチドはKDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Gly−X12−Trp−X14−Cys−X16−X17−X18(配列番号5;TN12)、
ここで、
X1はAsp、Gly、Pro、もしくはSer(好ましくはAsp)であり;
X2はArg、Asn、Asp、Gly、もしくはSer(好ましくはAsp、Asn、またはSer)であり;
X3はGly、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrpまたはTyr)であり;
X5はGlu、Met、もしくはThr(好ましくはGlu)であり;
X6はIle、Leu、Met、もしくはPhe(好ましくはMet、Leu、またはPhe)であり;
X7はArg、Asp、Glu、Met、Trp、もしくはValであり;
X8はAsn、Gln、Gly、Ser、もしくはValであり;
X9はAsp、もしくはGluであり;
X10はLys、Ser、Thr、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X12はArg、Gln、Lys、もしくはTrp(好ましくはTrp、Arg、またはLys)であり;
X14はAsn、Leu、Phe、もしくはTyr(好ましくはTyr、PheまたはAsn)であり;
X16はGly、Phe、Ser、もしくはTyr(好ましくはTyr、またはPhe)であり;
X17はGly、Leu、Pro、もしくはSer(好ましくはProまたはSer)であり;そして
X18はAla、Asp、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrである;または
Asn−Trp−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(配列番号6;TN12)、
ここで、
X3はGluもしくはLysであり;
X5はGluもしくはGlyであり;
X6はTrpもしくはTyrであり;
X7はSerもしくはThrであり;
X8はAsnもしくはGlnであり;
X9はGlyもしくはMetであり;
X10はPheもしくはTyrであり;
X11はAspもしくはGlnであり;
X12はLysもしくはTyrであり;
X13はGluもしくはThrであり;
X14はGluもしくはPheであり;
X16はAlaもしくはValであり;
X17はArgもしくはTyrであり;そして
X18はLeuもしくはProである。
【請求項10】
以下のアミノ酸配列の1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する単離されたポリペプチド:
Z1−X1−X2−X3−X4−X5−Z2(Lin20);
ここで、
Z1は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、もしくは存在せず;
X1はAla、Asp、Gln、もしくはGlu(好ましくはGlnまたはGlu)であり;
X2はAla、Asp、Gln、Glu、Pro(好ましくはAsp、Glu、またはGln)であり;
X3はAla、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、Tyr、Phe、またはLeu)であり;
X4はAsp、Leu、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Trp、Leu、またはVal)であり;
X5はAla、Arg、Asp、Glu、Gly、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、TyrまたはLeu)であり;そして
Z2は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、または存在しない;または
X1−X2−X3−Tyr−Trp−Glu−X7−X8−X9−Leu(Lin20;配列番号7);
ここで、配列(配列番号7;Lin20)は場合によりN末端ポリペプチド、C末端ポリペプチド、または両末端において少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドを有することができ;
ここで、
X1はAsp、Gly、もしくはSer(好ましくはGly)であり;
X2はIle、Phe、もしくはTyrであり;
X3はAla、Ser、もしくはValであり;
X7はGln、Glu、Ile、もしくはValであり;
X8はAla、Ile、もしくはVal(好ましくはIleまたはVal)であり;
X9はAla、Glu、Val、もしくはThrである;そして
【請求項11】
配列番号20〜86、87〜136、187〜192、193〜203、および207〜259から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項7に記載のポリペプチド。
【請求項12】
配列番号137〜186から成る群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項10に記載のポリペプチド。
【請求項13】
1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、請求項1のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項14】
アミノ酸置換、およびアミド結合置換、D−アミノ酸置換、グリコシル化アミノ酸、ジスルフィド様置換、アミノ酸転位、レトロインベルソペプチド、ペプトイド、レトロインベルソペプトイド、ならびに合成ペプチドから成る群より選択される改変を含む、請求項1のいずれかに記載のポリペプチド。
【請求項15】
検出可能な標識または治療薬に結合し、場合によりポリペプチドと検出可能な標識または治療薬との間にリンカーまたはスペーサーをさらに含む、請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチド。
【請求項16】
検出可能な標識または治療薬が:酵素、蛍光化合物、リポソーム、光学色素、常磁性金属イオン、超音波造影剤および放射性核種から成る群より選択される、請求項15に記載のポリペプチド。
【請求項17】
治療薬または検出可能な標識が放射性核種を含む、請求項16に記載のポリペプチド。
【請求項18】
放射性核種が:18F、124I、125I、131I、123I、77Br、76Br、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auから成る群より選択される、請求項17に記載のポリペプチド。
【請求項19】
治療薬または検出可能な標識がキレート剤をさらに含む、請求項18に記載のポリペプチド。
【請求項20】
キレート剤が式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される化合物を含む、請求項19に記載のポリペプチド。
【請求項21】
放射性核種が99mTcまたは111Inである、請求項19に記載のポリペプチド。
【請求項22】
放射性核種が177Lu、90Y、153Smおよび166Hoから成る群より選択される、請求項19に記載のポリペプチド。
【請求項23】
検出可能な標識が超音波造影剤を含む、請求項16に記載のポリペプチド。
【請求項24】
超音波造影剤がリン脂質安定化マイクロバブルであるか、または気体を含む超音波造影剤を含む、請求項23に記載のポリペプチド。
【請求項25】
超音波造影剤がフッ素化ガスを含む、請求項23または24に記載のポリペプチド。
【請求項26】
検出可能な標識が常磁性金属イオンおよびキレート剤を含む、請求項16に記載のポリペプチド。
【請求項27】
治療薬が:生理活性物質、細胞毒性物質、薬物、化学療法剤または放射線療法剤から成る群より選択される、請求項15に記載のポリペプチド。
【請求項28】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが10μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項29】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが1.0μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項30】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが0.1μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項31】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に対する見かけのKDが0.05μM未満である、請求項1または7に記載のポリペプチド。
【請求項32】
KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合するファージを単離するための方法であって、以下の工程:
(a)固体支持体上にKDRまたはVEGF/KDR複合体の標的を固定化すること;
(b)潜在的なKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ファージのライブラリーを固体支持体と接触させて、ライブラリーのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ファージを結合させること;および
(c)固体支持体から未結合のファージライブラリー部分を除去すること、
を含み、それによりKDRまたはVEGF/KDR複合体に結合するファージを単離する前記方法。
【請求項33】
動物またはヒト対象においてKDRまたはVEGF/KDR複合体を検出し、そして場合により動物またはヒト対象の少なくとも一部を画像化する方法であって、以下の工程:
(a)請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチドを検出可能に標識すること;
(b)標識ポリペプチドを対象に投与すること;ならびに
(c)対象において標識ポリペプチドを検出すること、および場合により画像を構築すること、
を含む、前記方法。
【請求項34】
標識が:酵素、蛍光化合物、超音波造影剤、リポソームおよび光学色素から成る群より選択され、該標識が場合によりさらにリンカーまたはスペーサーを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
超音波造影剤がリン脂質安定化マイクロバブルであるか、または気体を含む超音波造影剤である、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
超音波造影剤がフッ素化ガスを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
標識が放射性標識または常磁性金属イオンであり、場合によりリンカーまたはスペーサーをさらに含む、請求項33に記載の方法。
【請求項38】
放射性標識が:18F、124I、125I、131I、123I、77Br、76Br、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auから成る群より選択される放射性核種を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
放射性標識がキレート剤をさらに含む、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
キレート剤が:式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
放射性核種が99mTcまたは111Inである、請求項39に記載の方法。
【請求項42】
常磁性標識が:Mn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Gd3+、Eu3+、Dy3+、Pr3+、Cr3+、Co3+、Fe3+、Ti3+、Tb3+、Nd3+、Sm3+、Ho3+、Er3+、Pa4+およびEu2+から成る群より選択される常磁性金属原子を含む、請求項37に記載の方法。
【請求項43】
常磁性標識がキレート剤をさらに含む、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
キレート剤が:DTPA、DO3A、DOTA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM、およびMECAMから成る群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
標識ポリペプチドの検出がマラリア株、HIV、SIV、サル出血熱ウイルスおよび腸管出血性大腸菌株から成る群より選択される病原体の存在を示す、請求項35に記載の方法。
【請求項46】
標識ポリペプチドの検出が血管形成または血管新生を示す、請求項33に記載の方法。
【請求項47】
超音波造影剤が、SF6フレオン、CF4、C2F6、C3F8、C4F10、CBrF3、CCl2F2、C2ClF5、CBrClF2およびペルフルオロカーボンの群より選択されるフッ素化ガスを含む、請求項35に記載の方法。
【請求項48】
超音波造影剤が式CnFn+2(nは1〜12である)を有するペルフルオロカーボンガスを含む、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
請求項1に記載の少なくとも1つのポリペプチドを含む組成物を、KDRの活性化に関連する状態の治療が必要な動物またはヒト対象に投与することを含む、そのような状態を治療する方法。
【請求項50】
請求項1に記載のポリペプチドを含む組成物を、マラリア、HIV感染、SIV感染、サル出血熱ウイルス感染、および腸管出血性大腸菌感染の治療が必要な動物またはヒト対象に投与することを含む、そのような状態を治療する方法。
【請求項51】
状態が固形腫瘍増殖である、請求項49に記載の方法。
【請求項52】
ポリペプチドが殺腫瘍剤に結合する、請求項49に記載の方法。
【請求項53】
KDR結合またはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを提示する組換えバクテリオファージであって、そのポリペプチドが以下のアミノ酸配列の1つを含む、前記組換えバクテリオファージ:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;かまたは
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、ポリペプチドは組換えバクテリオファージの表面に提示される。
【請求項54】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含む、核磁気共鳴画像用造影剤:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;かまたは
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、ポリペプチドは常磁性金属と錯体を形成可能な少なくとも1つのキレート剤に結合する。
【請求項55】
少なくとも1つの常磁性金属原子、および請求項1に記載のポリペプチドを含む少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合部分を含む、核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項56】
DTPA、DOTA、EDTA、TETA、EHPG、HBED、NOTA、DOTMA、TETMA、PDTA、TTHA、LICAM、およびMECAMから成る群より選択される少なくとも1つのキレート剤をさらに含む、請求項55に記載の前記核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項57】
キレート剤が:ジエチレントリアミン、テトラアザシクロドデカンおよびそのカルボキシメチル置換誘導体から成る群より選択される、請求項56に記載の核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項58】
常磁性金属原子が:Mn2+、Cu2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Gd3+、Eu3+、Dy3+、Pr3+、Cr3+、Co3+、Fe3+、Ti3+、Tb3+、Nd3+、Sm3+、Ho3+、Er3+、Pa4+およびEu2+から成る群より選択される、請求項55に記載の核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項59】
多価カチオンがGd3+である、請求項55に記載の核磁気共鳴画像用造影剤。
【請求項60】
以下の工程を含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体結合化合物を同定するための方法:
(a)請求項1のいずれか1つに記載のKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを利用して、KDRまたはVEGF/KDR複合体の標的と複合体を形成すること;
(b)複合体と1以上の潜在的なKDRまたはVEGF/KDR複合体結合化合物とを接触させること;および
(c)潜在的なKDRまたはVEGF/KDR複合体結合化合物が、KDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドと競合して、KDRまたはVEGF/KDR複合体の標的と複合体を形成するかどうかを確認すること。
【請求項61】
請求項1に記載のポリペプチドを含む、診断画像用造影剤。
【請求項62】
少なくとも1つの請求項1に記載のポリペプチドを含む造影剤の製剤を動物またはヒト対象に投与し、核磁気共鳴画像法、超音波画像法、光学画像法、音ルミネセンス画像法、光音響画像法、および放射性画像法から成る群より選択される方法により造影剤を画像化する工程を含む、医用画像法。
【請求項63】
放射線療法に有用な放射性核種に結合した少なくとも1つの請求項1に記載のポリペプチドを含む化合物を、そのような療法が必要な動物またはヒト対象に投与することを含む、放射線療法の方法。
【請求項64】
化合物がキレート剤をさらに含む、請求項63に記載の方法。
【請求項65】
化合物がスペーサーまたはリンカーをさらに含む、請求項64に記載の方法。
【請求項66】
キレート剤が式20、21、22、23、24および25から成る群より選択される化合物である、請求項64に記載の方法
【請求項67】
放射性核種が186Re、188Re、177Lu、90Y、153Smまたは166Hoである、請求項66に記載の方法。
【請求項68】
請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチド、放射性核種に対するキレート剤、および還元剤を含む放射性医薬品の調製のためのキット。
【請求項69】
遺伝物質が必要な動物またはヒトに、遺伝物質に結合もしくは会合した請求項1のいずれか1つに記載のポリペプチド、またはそのような遺伝物質を含有する送達ビヒクルを投与することを含む、遺伝物質をKDR発現細胞に標的化する方法。
【請求項70】
ファージディスプレイにより同定した結合ポリペプチドを、標的を発現する細胞に結合する能力に関してスクリーニングする方法であって、1以上の結合ポリペプチドを含む多量体構築物を作製し;標的を発現する細胞と多量体構築物を接触させ、多量体構築物が標的に結合する能力を評価する工程を含む、前記方法。
【請求項71】
細胞が組換えDNA技術により標的を発現するように操作されている、請求項70に記載の方法。
【請求項72】
多量体構築物が検出可能に標識されている、請求項70に記載の方法。
【請求項73】
多量体構築物が標的に結合する能力が血清の存在下で評価される、請求項70に記載の方法。
【請求項74】
多量体構築物が、アビジン、ストレプトアビジンまたはニュートラアビジンと複合体を形成したビオチン化結合ポリペプチドを含む、請求項70に記載の方法。
【請求項75】
標的がKDRまたはVEGF/KDR複合体である、請求項70に記載の方法。
【請求項76】
以下の配列から成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸を含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物:
コンセンサス配列I:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−Cys(TN8)、
ここで、
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Glu、またはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、MetまたはTyr)であり;
X4はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X5はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X6はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;そして
X7はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Trp、もしくはTyr(好ましくはLysまたはTyr)である;または
コンセンサス配列II:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys(TN12)、
ここで、
X2はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、IleまたはTyr)であり;
X3はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、PheまたはTyr)であり;
X4はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X6はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X7はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X8はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X9はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X10はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;そして
X11はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)である;または
コンセンサス配列III:Cys−X2−X3−X4−Gly−X6−Cys(TN7)、
ここで、
X2はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X3はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;そして
X6はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValである;または
コンセンサス配列IV:Cys−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−Cys(TN9)、
ここで、
X2はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X3はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X4はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくはMet)であり;
X5はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X6はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはProまたはTrp)であり;
X7はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;そして
X8はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpである;または
コンセンサス配列V:Cys−X2−X3−X4−X5−Ser−Gly−Pro−X9−X10−X11−X12−Cys(MTN13;配列番号1)、
ここで、
X2はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X3はAr、His、Lys、もしくはPheであり;
X4はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X5はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X9はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X10はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X11はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;そして
X12はGlu、Ile、Ser、もしくはValである。
【請求項77】
以下から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;および
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである。
【請求項78】
以下のアミノ酸配列の少なくとも1つを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物:
Z1−X1−X2−X3−X4−X5−Z2(Lin20);
ここで、
Z1は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、または存在せず;
X1はAla、Asp、Gln、もしくはGlu(好ましくはGlnまたはGlu)であり;
X2はAla、Asp、Gln、Glu、Pro(好ましくはAsp、Glu、またはGln)であり;
X3はAla、Leu、Lys、Phe、Pro、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、Tyr、Phe、またはLeu)であり;
X4はAsp、Leu、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTyr、Trp、Leu、またはVal)であり;
X5はAla、Arg、Asp、Glu、Gly、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp、TyrまたはLeu)であり;そして
Z2は少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドであるか、または存在しない;または
X1−X2−X3−Tyr−Trp−Glu−X7−X8−X9−Leu(Lin20;配列番号7);
ここで、配列(配列番号7;Lin20)は場合によりN末端ポリペプチド、C末端ポリペプチド、または両末端において少なくとも1つのアミノ酸のポリペプチドを有することができ;
ここで、
X1はAsp、Gly、もしくはSer(好ましくはGly)であり;
X2はIle、Phe、もしくはTyrであり;
X3はAla、Ser、もしくはValであり;
X7はGln、Glu、Ile、もしくはValであり;
X8はAla、Ile、もしくはVal(好ましくはIleまたはVal)であり;
X9はAla、Glu、Val、もしくはThrである。
【請求項79】
配列番号20〜86、87〜136、187〜192、193〜203、および207〜259から成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、請求項77に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項80】
配列番号137〜186から成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸配列を含む、請求項78に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項81】
少なくとも1つのアミノ酸配列が1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、請求項76、77または78のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項82】
少なくとも1つのアミノ酸配列が、アミノ酸置換、およびアミド結合置換、D−アミノ酸置換、グリコシル化アミノ酸、ジスルフィド様置換、アミノ酸転位、レトロインベルソペプチド、ペプトイド、レトロ−インベルソペプトイド、ならびに合成ペプチドから成る群より選択される改変を含む、請求項76、77または78のいずれかに記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項83】
検出可能な標識または治療薬に結合し、場合によりポリペプチドと検出可能な標識または治療薬との間にリンカーまたはスペーサーをさらに含む、請求項76、77または78のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項84】
検出可能な標識または治療薬が:酵素、蛍光化合物、リポソーム、光学色素、常磁性金属イオン、超音波造影剤および放射性核種から成る群より選択される、請求項83に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項85】
治療薬または検出可能な標識が放射性核種を含む、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項86】
放射性核種が:18F、124I、125I、131I、123I、77Br、76Br、99mTc、51Cr、67Ga、68Ga、47Sc、51Cr、167Tm、141Ce、111In、168Yb、175Yb、140La、90Y、88Y、153Sm、166Ho、165Dy、166Dy、62Cu、64Cu、67Cu、97Ru、103Ru、186Re、188Re、203Pb、211Bi、212Bi、213Bi、214Bi、105Rh、109Pd、117mSn、149Pm、161Tb、177Lu、198Auおよび199Auから成る群より選択される、請求項85に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項87】
治療薬または検出可能な標識がキレート剤をさらに含む、請求項86に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項88】
キレート剤が:式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される化合物を含む、請求項87に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項89】
放射性核種が99mTcまたは111Inである、請求項87に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項90】
放射性核種が:177Lu、90Y、153Smおよび166Hoから成る群より選択される、請求項87に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項91】
検出可能な標識が超音波造影剤を含む、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項92】
超音波造影剤がリン脂質安定化マイクロバブル、または気体を含むマイクロバルーンを含む、請求項91に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項93】
超音波造影剤がフッ素化ガスを含む、請求項91に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項94】
検出可能な標識が常磁性金属イオンおよびキレート剤を含む、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項95】
治療薬が:生理活性物質、細胞毒性物質、薬物、化学療法剤または放射線療法剤から成る群より選択される、請求項84に記載の多量体ポリペプチド構築物。
【請求項96】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、そして場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含む超音波造影剤:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、ProまたはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla,Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、少なくとも1つのポリペプチドは、気体で満たされたマイクロ小胞または気体で満たされたマイクロ小胞を作製するのに有用な物質に結合する。
【請求項97】
気体で満たされたマイクロ小胞がリン脂質安定化マイクロバブルまたはマイクロバルーンを含む、請求項96に記載の超音波造影剤。
【請求項98】
リン脂質安定化マイクロバブルまたはマイクロバルーンがフッ素化ガスをさらに含む、請求項97に記載の超音波造影剤。
【請求項99】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、そして場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含むシンチグラフィーイメージング剤:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Pro、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGlyもしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、ProもしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、少なくとも1つのポリペプチドはシンチグラフィーイメージングに有用な放射性核種と錯体を形成可能な少なくとも1つのキレート剤に結合する。
【請求項100】
シンチグラフィーイメージングに有用な少なくとも1つの放射性核種、および請求項99に記載のポリペプチドを含む少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合部分を含む、シンチグラフィーイメージング剤。
【請求項101】
式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される少なくとも1つのキレート剤をさらに含む、請求項100に記載のシンチグラフィーイメージング剤。
【請求項102】
放射性核種が99mTcおよび111Inから成る群より選択される、請求項101に記載のシンチグラフィーイメージング剤。
【請求項103】
以下のアミノ酸配列の1つを含み、そして場合により1以上のアミノ酸のN末端および/またはC末端フランキングペプチドをさらに含む、少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合ポリペプチドを含む、放射線療法に有用な物質:
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−Cys−X12−X13−X14(TN8)、
ここで、
X1はAla、Arg、Asp、Gly、His、Leu、Lys、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X2はAsn、Asp、Glu、Gly、Ile、Leu、Lys、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X3はAsn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Met、Thr、Trp、もしくはValであり;
X5はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Lys、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyrであり;
X6はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X7はAla、Asn、Asp、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはValであり;
X8はAla、Asp、Glu、Gly、Leu、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Glu、Gly、Ile、Leu、Met、Pro、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X10はAla、Arg、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、TrpもしくはTyrであり;
X12はArg、Asp、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはValであり;
X13はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrであり;そして
X14はGln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−Cys−X16−X17−X18(TN12)、
ここで、
X1はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Asp、Pro、またはTyr)であり;
X2はAla、Arg、Asn、Asp、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp、Gly、Pro、Ser、またはTrp)であり;
X3はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Leu、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrp)であり;
X5はArg、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu、Ile、またはTyr)であり;
X6はAla、Arg、Asn、Cys、Glu、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはGlu、Phe、またはTyr)であり;
X7はArg、Asn、Asp、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlu)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Met、Phe、Pro、Ser、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlnまたはSer)であり;
X9はAsp、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsp)であり;
X10はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはLysまたはSer)であり;
X11はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、His、Lys、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはGlyまたはTyr)であり;
X12はAla、Arg、Gln、Gly、His、Ile、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはTrpまたはThr)であり;
X13はArg、Gln、Glu、His、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、もしくはVal(好ましくはGluまたはTrp)であり;
X14はArg、Asn、Asp、Glu、His、Ile、Leu、Met、Phe、Pro、Thr、Trp、Tyr、もしくはVal(好ましくはPhe)であり;
X16はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Gly、Lys、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、TyrもしくはVal(好ましくはAsp)であり;
X17はArg、Asn、Asp、Cys、Gly、His、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはProまたはTyr)であり;そして
X18はAla、Asn、Asp、Gly、His、Leu、Phe、Pro、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはAsn、Pro、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−Gly−X9−Cys−X11−X12−X13(TN7)、
ここで、
X1はGly、もしくはTrpであり;
X2はIle、Tyr、もしくはValであり;
X3はGln、Glu、Thr、もしくはTrpであり;
X5はAsn、Asp、もしくはGluであり;
X6はGlu、His、Lys、もしくはPheであり;
X7はAsp、Gln、Leu、Lys、Met、もしくはTyrであり;
X9はArg、Gln、Leu、Lys、もしくはValであり;
X11はArg、Phe、Ser、Trp、もしくはValであり;
X12はGlu、His、もしくはSerであり;そして
X13はGlu、Gly、Trp、もしくはTyrである;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−Cys−X13−X14−X15(TN9)、
ここで、
X1はArg、Asp、Gly、Ile、Met、Pro、もしくはTyr(好ましくはTyr)であり;
X2はAsp、Gly、His、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlyまたはTrp)であり;
X3はGly、Pro、Phe、Thr、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X5はAla、Asp、Lys、Ser、Trp、もしくはVal(好ましくはLys)であり;
X6はAsn、Glu、Gly、His、もしくはLeuであり;
X7はGln、Glu、Gly、Met、Lys、Phe、Tyr、もしくはVal(好ましくは好ましくはMet)であり;
X8はAla、Asn、Asp、Gly、Leu、Met、Pro、Ser、もしくはThrであり;
X9はHis、Pro、もしくはTrp(好ましくはPro)であり;
X10はAla、Gly、His、Leu、Trp、もしくはTyr(好ましくはHisまはTrp)であり;
X11はAla、Asp、Gln、Leu、Met、Thr、もしくはTrpであり;
X13はAla、Lys、Ser、Trp、もしくはTyr(好ましくはTrp)であり;
X14はAsp、Gly、Leu、His、Met、Thr、Trp、もしくはTyr(好ましくはHis、Trp、またはTyr)であり;そして
X15はAsn、Gln、Glu、Leu、Met、Pro、もしくはTrp(好ましくはGlu、Met、またはTrp)である;または
X1−X2−X3−Cys−X5−X6−X7−X8−Ser−Gly−Pro−X12−X13−X14−X15−Cys−X17−X18−X19(配列番号1;MTN13)、
ここで、
X1はArg、Glu、His、Ser、もしくはTrpであり;
X2はAsn、Asp、Leu、Phe、Thr、もしくはValであり;
X3はArg、Asp、Glu、His、Lys、もしくはThrであり;
X5はAsp、Glu、His、もしくはThrであり;
X6はArg、His、Lys、もしくはPheであり
X7はGln、Ile、Lys、Tyr、もしくはValであり;
X8はGln、Ile、Leu、Met、もしくはPheであり;
X12はAsn、Asp、Gly、His、もしくはTyrであり;
X13はGln、Gly、Ser、もしくはThrであり;
X14はGlu、Lys、Phe、もしくはSerであり;
X15はGlu、Ile、Ser、もしくはValであり;
X17はGlu、Gly、Lys、Phe、Ser、もしくはValであり;
X18はArg、Asn、Ser、もしくはTyrであり;そして
X19はAsp、Gln、Glu、Gly、Met、もしくはTyrである、
ここで、少なくとも1つのポリペプチドは放射線療法に有用な放射性核種と錯体を形成可能な少なくとも1つのキレート剤に結合する。
【請求項104】
放射線療法に有用な少なくとも1つの放射性核種、および請求項1に記載のポリペプチドを含む少なくとも1つのKDRまたはVEGF/KDR複合体結合部分を含む、放射線療法に有用な物質。
【請求項105】
式20、21、22、23a、23b、24a、24b、および25から成る群より選択される少なくとも1つのキレート剤をさらに含む、請求項103に記載の放射線療法に有用な物質。
【請求項106】
放射性核種が177Lu、90Y、153Smおよび166Hoから成る群より選択される、請求項103に記載の放射線療法に有用な物質。
【請求項107】
組成物が治療薬をさらに含む、請求項49に記載の方法。
【請求項108】
2つの側鎖間にアミド結合を導入することにより形成される環状ポリペプチドを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有するポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物を合成する方法。
【請求項109】
セリン、スレオニンおよびホモセリンから成る群より選択される少なくとも1つのグリコシル化アミノ酸を含むポリペプチドまたはリンカーを含む、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有するポリペプチドまたは多量体ポリペプチド構築物を合成する方法。
【請求項110】
D1、2、D3、D4、D5、D8、D9、D10、D11、D12、D13、D14、D15、D16、D17、D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26およびD27から成る群より選択される、KDRまたはVEGF/KDR複合体に結合する能力を有する多量体ポリペプチド構築物を合成する方法。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図25A】
【図25B】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34A】
【図34B】
【図34C】
【図34D】
【図34E】
【図34F】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79A】
【図79B】
【図79C】
【図79D】
【図79E】
【図79F】
【図79G】
【図80】
【図81】
【図82】
【図83】
【図84】
【図85】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24A】
【図24B】
【図25A】
【図25B】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34A】
【図34B】
【図34C】
【図34D】
【図34E】
【図34F】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図67】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【図72】
【図73】
【図74】
【図75】
【図76】
【図77】
【図78】
【図79A】
【図79B】
【図79C】
【図79D】
【図79E】
【図79F】
【図79G】
【図80】
【図81】
【図82】
【図83】
【図84】
【図85】
【公表番号】特表2006−514915(P2006−514915A)
【公表日】平成18年5月18日(2006.5.18)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2003−572527(P2003−572527)
【出願日】平成15年3月3日(2003.3.3)
【国際出願番号】PCT/US2003/006731
【国際公開番号】WO2003/074005
【国際公開日】平成15年9月12日(2003.9.12)
【出願人】(502352519)ダイアックス、コープ (16)
【氏名又は名称原語表記】DYAX CORP.
【出願人】(593069934)ブラッコ インターナショナル ベスローテン フエンノートシャップ (8)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年5月18日(2006.5.18)
【国際特許分類】
【出願日】平成15年3月3日(2003.3.3)
【国際出願番号】PCT/US2003/006731
【国際公開番号】WO2003/074005
【国際公開日】平成15年9月12日(2003.9.12)
【出願人】(502352519)ダイアックス、コープ (16)
【氏名又は名称原語表記】DYAX CORP.
【出願人】(593069934)ブラッコ インターナショナル ベスローテン フエンノートシャップ (8)
【Fターム(参考)】
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