Ｎ−スルホニルカルボキシイミドアミドアポトーシス促進剤
式（Ｉ）を有する化合物は、アポトーシス促進剤である。該化合物の製造方法、該化合物を含む組成物、ならびに該化合物を用いた治療方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシスを促進する上で有用な置換Ｎ−スルホニルカルボキシイミドアミド類、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスは、細胞が自殺して、生物の適切な発達を行うか、あるいは生物の保全に対して脅威となる細胞を破壊する細胞死の形態である。形態的にはアポトーシスは、細胞質膜の膨潤、細胞質および核の収縮、食細胞によって飲み込まれる粒子への断片化を特徴とする。アポトーシスは正常な発達においては非常に重要な役割を果たすが、それの障害が癌、自己免疫障害、炎症疾患およびウィルス感染などの疾患の病因において重要な因子であると考えられる。逆に、アポトーシスの増加は、ＡＩＤＳならびにパーキンソン病、卒中およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に関連があるとされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｂｃｌ−ＸＬは、健康な細胞においては、ミトコンドリアの外膜、小胞体および核外膜で発現されるタンパク質である。その機能は、特異的タンパク質／プロテアーゼ複合体に結合し、細胞アポトーシスを妨害するというものである。細胞内部に損傷が生じると、タンパク質／プロテアーゼ複合体が放出され、それによってアポトーシスのプロセスが開始される。癌細胞および他の病的状態の細胞に存在することが多いＢｃｌ−ＸＬの過剰発現があると、アポトーシス信号の遮断が起こり、その細胞が増殖できるようになる。Ｂｃｌ−ＸＬを遮断することで、病的状態の細胞においてアポトーシスを誘発することができ、それが癌ならびにアポトーシスプロセスの障害によって生じる他の疾患の有効な治療法を提供することが可能であると考えられている。これらの知見ならびに現在の癌療法で小分子のＢｃｌ−ＸＬ阻害薬が用いられていないことを考慮すると、Ｂｃｌファミリーのタンパク質の阻害を介してアポトーシスを誘発することができる化合物が現在もなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
主要な実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の治療上許容される塩を提供する。
【０００５】
【化２】
式中、
Ａは、０〜３個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっている５員、６員または７員の芳香族または非芳香族環であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルスルファニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルおよび窒素保護基からなる群から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６がそれらの結合している窒素原子と一体となって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホリニルおよびチオモルホリニルジオキシドからなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ１５は、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロからなる群から選択される。
【０００６】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００７】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００８】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００９】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがピペラジニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１０】
この実施形態を支持する化合物の例には、
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
がある。
【００１１】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがフェニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがフェニルであり、Ｒ４がピペリジニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
この実施形態を支持する化合物の例には、
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
がある。
【００１４】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがフェニルであり、Ｒ４がピペラジニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
この実施形態を支持する化合物の例には、
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
がある。
【００１６】
別の実施形態において本発明は、治療上許容される担体との組み合わせで式（Ｉ）の化合物またはその化合物の治療上許容される塩を含む医薬組成物を開示する。
【００１７】
別の実施形態において本発明は、処置が必要であると認められる哺乳動物でのアポトーシスの促進方法であって、その哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する方法を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の化合物は、アポトーシス介在疾患の治療に有用な置換Ｎ−スルホニルカルボキシイミドアミドを含む。
【００１９】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によってそれらの全内容が本明細書に組み込まれる。不一致がある場合、定義を含めて本開示が優先する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示す意味を有する。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される炭素原子数１〜１２個の直鎖もしくは分岐の基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２〜６個の原子の基を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルコキシアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルコキシ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルコキシ基アルキル基で置換されたを指す。
【００２８】
本明細書で使用される「アルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。
【００３０】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素から誘導される１から１２個の炭素原子の基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。本発明のアルキルカルボニル基は、ヒドロキシおよび−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は前記で定義の通りである。）からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い。
【００３３】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２〜６個の原子の基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、を指す。炭素−炭素二重結合の一つの炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属しているアルケニル基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「アルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「アルキルスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルキルスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素原子数１〜１２個の直鎖もしくは分岐の基を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基または二環式もしくは三環式縮合環系（それらの環のうちの１以上がフェニル基である。）を指す。二環式縮合環系は、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基からなる。三環式縮合環系は、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系からなる。本発明のアリール基は、基中のいずれか置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合していることができる。アリール基の代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましいアリール基にはフェニルなどがある。本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルケニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル、（ＮＲａＲｂ）スルホニル、オキソおよび−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く、前記第２のアリール基；前記アリールアルコキシ、アリールオキシおよびアリールスルファニルのアリール部分；前記ヘテロシクリル；および前記ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルケニルおよびヘテロシクリルカルボニルアルキルのヘテロシクリル部分は、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、（ＮＲａＲｂ）スルホニル、オキソおよび−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されていても良い。さらに、前記ヘテロシクリルならびに前記ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルケニルおよびヘテロシクリルカルボニルアルキルのヘテロシクリル部分は、別のアリール基でさらに置換されていても良く、前記別のアリール基はアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００４３】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」という用語は、１、２もしくは３個のアリール基によって置換されたアルケニル基を指す。
【００４４】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００４５】
本明細書で使用される「アリールアルコキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「アリールアルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を指す。
【００４８】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリール基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールアルキルのアルキル部分は、１個もしくは２個の−ＮＲａＲｂ基で置換されていても良い。
【００４９】
本明細書で使用される「アリールアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「アリールアルキリデン」という用語は、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「アリールアルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００５２】
本明細書で使用される「アリールアルキルスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールアルキルスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「アリールアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「アリールオキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を指す。
【００５７】
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される「アリールオキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシアルキル基を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「アリールスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６０】
本明細書で使用される「アリールスルファニルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリールスルファニル基を指す。そのアリールスルファニルアルコキシのアルコキシ部分は、１個または２個の−ＮＲａＲｂ基で置換されていても良い。
【００６１】
本明細書で使用される「アリールスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールスルファニルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシ、アジド、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルコキシおよび（ＮＲａＲｂ）カルボニルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良い。
【００６２】
本明細書で使用される「アリールスルフィニル」という用語は、スルフィニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６３】
本明細書で使用される「アリールスルフィニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールスルフィニル基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールスルフィニルアルキルのアルキル部分は、１個もしくは２個の−ＮＲａＲｂ基でさらに置換されていても良い。
【００６４】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「アリールスルホニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールスルホニル基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールスルホニルアルキルのアルキル部分は、１個もしくは２個の−ＮＲａＲｂ基でさらに置換されていても良い。
【００６６】
本明細書で使用される「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【００６７】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００６８】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００６９】
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００７０】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００７１】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のシアノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００７２】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族、部分不飽和単環式、二環式または三環式環系を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニルおよびノルボルニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロアルケニル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび（ＮＲａＲｂ）アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；前記アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニルおよびアリールスルファニルアルキルのアリール部分は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されていても良い。
【００７３】
本明細書で使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のシクロアルケニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００７４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ（３．１．１）ヘプチルおよびアダマンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキリデン、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキリデン、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキル、第２のシクロアルキル基、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルアルキリデン、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキリデン、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルコキシ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、スピロ環およびスピロヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；前記アリール；前記アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキリデン、アリールオキシ、アリールスルファニルおよびアリールスルファニルアルキルのアリール部分；前記第２のシクロアルキル基；前記（シクロアルキル）アルキルおよびシクロアルキルアルキリデンのシクロアルキル部分；前記ヘテロシクリル；および前記ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキリデンのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、未置換アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されていても良い。
【００７５】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１、２もしくは３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキリデン」という用語は、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００７８】
本明細書で使用される「シクロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００７９】
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００８０】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ１４）２（Ｒ１４はアルキルである。）を指す。
【００８１】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノ基を指す。
【００８３】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のジアルキルアミノカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００８４】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯを指す。
【００８５】
本明細書で使用される「ホルミルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のホルミル基で置換されたアルキル基を指す。
【００８６】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００８７】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【００８８】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３もしくは４個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【００８９】
本明細書で使用される「ハロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【００９０】
本明細書で使用される「ヘテロアルケニレン」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である２〜６個の原子の不飽和基を指す。本発明のヘテロアルキレン基は、鎖中の炭素原子またはヘテロ原子を介して親分子部分に結合していることができる。
【００９１】
本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である２〜６個の原子の飽和基を指す。本発明のヘテロアルキレン基は、鎖中の炭素原子またはヘテロ原子を介して親分子部分に結合していることができる。
【００９２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員環を指す。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環および７員環は０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリルがフェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した二環式基ならびに二環式系がフェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した三環式基も含む。本発明のヘテロシクリル基は、基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合していることができる。ヘテロシクリル基の例には、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヘテロシクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキリデン、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキリデン、ヘテロシクリルカルボニル，ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲａＮｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、（ＮＲａＲｂ）アルキルカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル、（ＮＲａＲｂ）スルホニル、オキソ、スピロ環、スピロヘテロシクリルおよび−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；前記アリール；前記アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキリデン、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキルおよびアリールスルホニルのアリール部分；前記ヘテロシクリル；および前記ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキリデン、ヘテロシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルアルキルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ，アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、別のアリール基、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良く。前記別のアリール基は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良い。さらに、前記ヘテロシクリルアルケニルはのアルケニル部分、１個もしくは２個の未置換アリール基でさらに置換されていても良い。
【００９３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリル基によって置換されたアルケニル基を指す。そのヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分は、１個もしくは２個のアリール基で置換されていても良い。
【００９４】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【００９５】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を指す。
【００９７】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキリデン」という用語は、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【００９８】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【００９９】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルカルボニルアルケニル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリルカルボニル基で置換されたアルケニル基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリルカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリルスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１０５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１０７】
本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、合成手順時の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を指す。一般的なＮ−保護基には、アセチル、ベンゾイル、２−ブロモアセチル、４−ブロモベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、２−クロロアセチル、４−クロロベンゾイル、ａ−クロロブチリル、４−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチルおよびトリフルオロアセチルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどのカーバメート形成基などが含まれる。
【０１０８】
本明細書で使用される「−ＮＲａＲｂ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲａおよびＲｂを指す。ＲａおよびＲｂは、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル，アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキル，ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシアルキル、窒素保護基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（ｎは０、１、２または３であり、Ｒ５およびＲ６は前記で定義の通りである。）からなる群から独立に選択され；前記アリール；前記アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルおよびアリールスルホニルのアリール部分；前記シクロアルキル；前記（シクロアルキル）アルキルおよびシクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分；前記ヘテロシクリル；ならびに前記ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０１０９】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した（ＮＲａＲｂ）アルキル基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）アルキル」という用語は、１、２もしくは３個の−ＮＲａＲｂ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１１】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）アルキルカルボニル」という用語は、アルキルカルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）カルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を指す。
【０１１３】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個の（ＮＲａＲｂ）カルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）スルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を指す。
【０１１６】
本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、アルケニレンまたはアルキレン基の両末端が親分子部分の同一炭素に結合していることで二環式基を形成しているアルケニレンもしくはアルキレン基を指す。本発明のスピロ環基は、アルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールオキシアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１１７】
本明細書で使用される「スピロヘテロシクリル」という用語は、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキレン基の両末端が親分子部分の同一炭素に結合していることで二環式基を形成しているヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキレン基を指す。本発明のスピロヘテロシクリル基は、アルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールオキシアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１１８】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１１９】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−を指す。
【０１２０】
本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／危険比を有する塩を指す。そのような塩は、本発明の化合物の最終的単離および精製の際にイン・サイツで製造することができるか、あるいは遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることで別個に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホ酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩には、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩など、ならびにアンモニウム、ジメチルアミン、エチルアミン、メチルアミン、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンの塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
塩基性付加塩は、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンとカルボキシ基を反応させることで、前記化合物の最終的な単離および精製の際に製造することができる。治療上許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性の４級アミンカチオンなどがある。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１２２】
本発明の化合物は、治療上許容されるプロドラッグとして存在することもできる。本明細書で使用される「治療上許容されるプロドラッグ」という用語は、患者の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を起こさず、妥当な利益／危険比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオンを指す。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって急速に式（Ｉ）の親化合物にイン・ビボで変換される化合物を指す。
【０１２３】
本発明の化合物には、不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号で呼ばれる。理解しておくべき点として、本発明はアポトーシスを誘発する能力を有する全ての立体化学異性体またはそれらの混合物を包含するものである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の原料から合成的に製造することができるか、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を製造し、次にジアステレオマー混合物への変換と次に分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー法、あるいはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などの分離によって得ることができる。特定の立体化学の原料化合物は、市販されているか当業界で公知の方法によって製造および分割することができる。
【０１２４】
治療方法によれば本発明の化合物は、単独で使用した場合、あるいは癌治療を目的として患者に対して従来行われている放射線療法および／または化学療法と併用した場合に、上記の腫瘍からの転移を予防する上で有用なものとなり得る。本発明の化合物を化学療法に用いる場合、特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する特定の化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時刻；投与経路；使用される化合物の排泄速度；投与の期間；使用される化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤などの要素によって決まるものである。例えば固形腫瘍の治療に用いる場合に本発明の化合物は、α−インターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキセートおよびプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキセート（ロイコビン（leucovin）救済薬（rescue）と併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン類（angioinhibins）、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンギオスタンチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、テクガラン（techgalan）、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧなどの化学療法剤とともに投与することができる。例えば腫瘍は、従来のように手術、放射線療法または化学療法によって治療してから、次に本発明の化合物を投与して、微小転移の休止を強化したり、残留する原発腫瘍の成長を安定化および阻害することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、担体、補助剤、希釈剤、媒体またはそれらの組み合わせを含む単位製剤で経口投与、非経口投与、浸透圧投与（経鼻噴霧剤）、直腸投与、膣投与または局所投与することができる。「非経口」という用語は、注入ならびに皮下注射、静脈注射、筋肉注射および胸骨内注射を包含するものである。
【０１２６】
本発明の化合物の非経口投与される水系もしくは油系懸濁液は、分散剤、湿展剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。注射製剤は、希釈剤もしくは溶媒中の注射用液剤または懸濁液であることもできる。用いられる許容される希釈剤もしくは溶媒の中には、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝液、希酸もしくは希塩基、希アミノ酸溶液、モノグリセリド類、ジグリセリド類、オレイン酸などの脂肪酸ならびにモノグリセリド類もしくはジグリセリド類などの不揮発性油がある。
【０１２７】
非経口投与化合物の化学療法効果は、それの吸収を遅延させることで延長させることができる。特定の化合物の吸収を遅延させる一つの方法は、前記化合物の結晶、非晶質または他の形態での水不溶物の懸濁液を含む注射用デポー製剤を投与するというものである。その化合物の吸収速度は溶解速度によって決まり、それは物理状態によって決まる。特定の化合物の吸収を遅延させる別の方法は、油系溶液もしくは懸濁液として化合物を含む注射用デポー製剤を投与するというものである。特定の化合物の吸収を遅延させるさらに別の方法は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステルまたはポリ無水物などの生体分解性ポリマー内に取り込まれた化合物の微小カプセル基材を含む注射用デポー製剤を投与するというものである。ポリマーおよびポリマー組成物に対する薬剤の比率に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。
【０１２８】
経皮貼付剤も化合物の徐放を行うことができる。速度制御膜を用いたり、あるいはポリマー基材もしくはゲル内に化合物を捕捉することで、吸収速度を遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を用いて吸収を増加させることができる。
【０１２９】
経口投与用固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。これらの固体製剤においては活性化合物は、ショ糖、乳糖、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類、ポリアミド粉末、打錠潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムもしくは微結晶セルロースなどの打錠補助剤のような希釈剤を含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬は緩衝剤を含んでいても良い。錠剤および丸薬は腸溶コーティングその他の徐放コーティングを施して製造することができる。粉剤および噴霧剤は、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはそれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボンまたはそれの代替物などの通常の推進剤を含むことができる。
【０１３０】
経口投与用液体製剤には、水のような不活性希釈剤を含む乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。これらの組成物は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１３１】
局所製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および経皮貼付剤などがある。前記化合物を、担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と無菌条件下で混和する。これらの製剤は、動物性および植物性の脂肪、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、あるいはこれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。直腸投与または膣投与用の坐剤は、それぞれ常温では固体であるが直腸もしくは膣では流体であるカカオバターまたはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と本発明の化合物を混和することで製造することができる。点眼剤、眼球軟膏、粉剤および液剤を含む眼科製剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【０１３２】
単回投与または分割投与で宿主に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の量、あるいは好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単一用量組成物は、これらの量を含むことができるか、あるいは１日用量を構成する複数の分割量を含むことができる。
【０１３３】
生理活性の測定
Ｂｃｌ−ＸＬ阻害のアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで行った。本発明の化合物を、１００μＭ〜１ｐＭの濃度までＤＭＳＯで希釈し、プレートの各セルに入れた。計１２５μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＰＥＧ−８０００）、５０ｎＭのＢｃｌ−ＸＬタンパク質（Science 1997, 275, 983-986に記載の手順に従って製造）、５ｎＭ蛍光標識ＢＡＤペプチド（シンプレプ（Synpep、CA）から購入）および本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液の混合物を、２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Analyst; LJL Bio Systems, CA）に入れた。陰性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＤペプチド、アッセイ緩衝液）および陽性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＤペプチド、５０ｎＭ Ｂｃｌ−ＸＬ、アッセイ緩衝液）を用いて、アッセイ範囲を決定した。連続蛍光灯（励起４８５ｍＭ、発光５３０ｍＭ）を用い、室温で偏光を測定した。阻害パーセントを、（１−（（ウェル−陰性対照のウェルのｍＰ値）／範囲））×１００％によって求めた。マイクロソフト社エクセルを用いて、ＩＣ５０を計算した。本発明の化合物は約０．０１０〜約１０μＭのＩＣ５０値を有することから、Ｂｃｌ−ＸＬの阻害およびアポトーシス介在疾患の治療において有用である。本発明の好ましい化合物は、約０．０１０〜約０．０５μＭのＩＣ５０値を有する。
【０１３４】
Ｂｃｌ−２阻害のアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで行った。本発明の化合物を、１００μＭ〜１ｐＭの濃度までＤＭＳＯで希釈し、プレートの各ウェルに入れた。計１２５μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＰＦ−６８）、３０ｎＭのＢｃｌ−２タンパク質（PNAS 2001, 98, 3012-3017に記載の手順に従って製造）、５ｎＭ蛍光標識ＢＡＸペプチド（社内で製造）および本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液の混合物を、２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Bio Systems, CA）に入れた。陰性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＸペプチド、アッセイ緩衝液）および陽性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＸペプチド、３０ｎＭ Ｂｃｌ−２、アッセイ緩衝液）を用いて、アッセイ範囲を決定した。連続蛍光灯（励起４８５ｍＭ、発光５３０ｍＭ）を用い、室温で偏光を測定した。阻害パーセントを、（１−（（ウェル−陰性対照のウェルのｍＰ値）／範囲））×１００％によって求めた。マイクロソフト社エクセルを用いて、ＩＣ５０を計算した。本発明の化合物は約０．００１〜約１０μＭのＩＣ５０値を有することから、Ｂｃｌ−２の阻害およびアポトーシス介在疾患の治療において有用である。
【０１３５】
Ｂｃｌ抗アポトーシスタンパク質の構造的および機能的類似性に基づくと、Ｂｃｌ−Ｘ１およびＢｃｌ−２の阻害によるアポトーシス誘発以外に、本発明はＢｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、ＭＣＬ−１および／またはＡ１／Ｂｆｌ−１などのＢｃｌファミリーのタンパク質における他の抗アポトーシスタンパク質に対する作用によってアポトーシスを誘発することができると予想することは妥当である。
【実施例】
【０１３６】
合成方法
後述の図式および実施例の説明で用いた略称は、次の通りである。すなわち、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；およびＯＡｃ：アセテートである。
【０１３７】
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる方法を説明する下記の合成図式を参照することで理解を深めることができる。本発明の化合物を形成する別の方法が、自己出願ＷＯ０３／０８０５８６に記載されている。出発原料は、商業的入手先から得ることができるか、当業者には公知である確立された文献法によって製造することができる。下記に示す合成において適切な反応物および薬剤を変えることで、上記で定義の化合物が合成可能であることは、当業者には明らかであろう。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１５は、下記で別段の断りがない限り、上記で定義の通りである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの性質に応じて、選択的保護段階および脱保護段階ならびにそれら段階自体の順序を変えることで、下記に示す合成を良好に完了させることが可能であることは、当業者には容易に明らかであろう。
【０１３８】
本発明は、合成法または代謝法によって製造された場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものである。代謝法による本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１３９】
【化３】
図式１に示したように、式（２）の化合物（図式２および下記に挙げた実施例に記載の手順に従って製造することができる。）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（３）の化合物（式中、ＬＧは適切な脱離基であり、適切に置換された芳香環をクロロスルホン酸で処理することで製造することができる。）と反応させて式（４）の化合物を得ることができ、それを求核剤Ｒ２Ｈと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１４０】
【化４】
図式２には、式（２）の化合物の合成を示してある。式（６）の化合物（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って、または２００２年１０月１４日出願の自己出願米国特許出願１０／２６９７３９に記載の手順によって製造することができる。）を、塩化チオニル、オキサリルクロライドまたはカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤で処理し、次にアンモニア水で処理することで、式（７）の化合物を得ることができる。式（７）の化合物をオキサリルクロライドもしくはオキシ塩化リンなどの脱水剤で処理して、式（８）のニトリルを得ることができる。あるいは、Ｐｄ（０）の存在下に適切なシアン化金属腫で処理することで、式（５）の化合物（Ｘは臭素、ヨウ素もしくは塩素である。）を、式（８）の化合物に変換することができる。エタノール中ＨＣｌと次にアンモニアで処理することで、またはリチウムヘキサメチルジシラジドと次に酸水溶液で処理することで、式（８）のニトリルを式（２）の化合物に変換することができる。
【０１４１】
以下、ある種の好ましい実施形態との関連で本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。逆に本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る全ての代替物、修正および均等物を包含するものである。従って、好ましい実施形態を含む以下の実施例は、本発明の好ましい実務を説明するものであって、実施例はある種の好ましい実施形態を説明することを目的としたものであり、それの手順および概念的側面についての最も有用かつ理解しやすい説明であると考えられるものを提供すべく示されていることは明らかである。
【０１４２】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ACD/ChemSketch）バージョン４．５（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、あるいはＡＣＤ命名法に一致するように思われる名称を与えた。
【０１４３】
（実施例１）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１４４】
（実施例１Ａ）
１−ベンジル−４−（２−フルオロベンジル）−４−ピペリジノール
Ｍｇ（３．５０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍＬ）懸濁液を、２−フルオロベンジルクロライド（１９．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）で処理し、全てのＭｇが溶解するまで攪拌し、Ｎ−ベンジル４−ピペリドン（２７．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の比率（ＲＡＴ１０）ＴＨＦ／ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で処理し、ＴＬＣ分析によって反応が完了するまで室温で攪拌した。混合物ををとの間で分配し酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（実施例１Ｂ）
４−（２−フルオロベンジル）−４−ピペリジノール
実施例１Ａ（３９．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３．９０ｇ）で処理し、ＴＬＣ分析によって反応が完了するまで水素雰囲気下に（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例１Ｃ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）安息香酸エチル
実施例１Ｂ（１３．７５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、４−フルオロ安息香酸エチル（８．５０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して１１０℃として終夜経過させた。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１７．８９ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例１Ｄ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）安息香酸エチル
実施例１Ｃ（１７．８９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（３３ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＨ（６０％分散品４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（２０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濃縮液の濾過によって所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例１Ｅ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）安息香酸
実施例１Ｄ（２０．５４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（ｘｘｇ、ｘｘ％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例１Ｆ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンズアミド
実施例１Ｅの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、オキサリルクロライド（０．３０５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴で処理し、室温で６時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＮＨ３水溶液（３ｍＬ）で処理し、６時間攪拌し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液の濃縮によって所望の生成物を残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＭＳ。
【０１５０】
（実施例１Ｇ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｆのアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を０℃で、ＤＭＦ（０．５４３ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド（０．５６１ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）で処理し、５分間攪拌し、ピリジン（１．０４ｍＬ、１２．８６６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でさらに５０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例１Ｈ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｇのエタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃で、ＨＣｌガス１０分間で処理し、昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＮＨ３ガスで１０分間処理し、終夜攪拌し、濃縮して乾固させた。得られた残留物を、１０％［２Ｎ ＮＨ３／メタノール］／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例１Ｉ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈ（０．２００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．２４５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造、０．１６９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、濃縮した。残留物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
（実施例１Ｊ）
ベンジル（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルカーバメート
３−（Ｓ）−（（カルボベンジルオキシ）アミノ）−γ−ブチロラクトン（マッガベーらの報告（McGarvey. G. J.; Williams, J. M.; Hiner, R. H.; Matsubara, Y.; Oh, T., J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4943-4952）に記載の手順に従って製造、７．７２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ジメチルアミンガスで飽和させ、室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物を、５０％アセトン／ヘキサンを溶離液としてシリカゲル層で濾過して、所望の生成物を得た（９．１６ｇ、９９％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例１Ｋ）
ベンジル（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルカーバメート
実施例１Ｊ（８．４５ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を、トリブチルホスフィン（９．７６ｍＬ、３９．２０ｍｍｏｌ）、ジフェニルジスルフィド（７．３０ｇ、３９．２０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して８０℃として１６時間経過させた。反応混合物を濃縮し、０％から５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１０．６２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例１Ｌ）
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニルスルファニル）ブタンアミド
実施例１Ｋ（１０．６０ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）の（５０ｍＬ）３０％ＨＢｒ／酢酸懸濁液を室温で終夜攪拌した。得られた均一反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）および５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（３回）。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８〜９に調節し、塩化メチレンで抽出した（５回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（６．５４ｇ、９６％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例１Ｍ）
Ｎ−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−（フェニルスルファニル）ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
実施例１Ｌ（８．６８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、室温にてＢＨ３−ジメチルスルフィド（１８．２ｍＬ、１８２．５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、メタノール（２０ｍＬ）と次に２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくり加え、終夜攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、５％［７Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ］／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（４．５０ｇ、５５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（実施例１Ｎ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉ（０．０７２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の１：１ＤＭＳＯ／ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）溶液を、室温にて実施例１Ｍ（０．０４４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、５％［２Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ］／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．０７２ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０１５８】
（実施例２）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１５９】
（実施例２Ａ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンズアミド
実施例１Ｆにおいて実施例１Ｅに代えて４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造）を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１６０】
（実施例２Ｂ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｇにおいて実施例１Ｆに代えて実施例２Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
（実施例２Ｃ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例２Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例２Ｄ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（実施例２Ｅ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０１６４】
（実施例３）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１６５】
（実施例３Ａ）
Ｎ−（（５Ｒ）−５−アミノ−６−（フェニルスルファニル）ヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
実施例１Ｍにおいて実施例１Ｌに代えて（５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（フェニルスルファニル）ヘキサンアミドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例３Ｂ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｌおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例３Ａおよび実施例２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）。
【０１６７】
（実施例４）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｌおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ２−フェニルスルファニルエチルアミンおよび実施例２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。
【０１６８】
（実施例５）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１６９】
（実施例５Ａ）
４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
ベンジルマグネシウムクロライド溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液１．９０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて、４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル（文献（Synthesis 1981, 606-608）に記載の手順に従って製造、０．３０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．０８７ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
（実施例５Ｂ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例５Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例５Ｃ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例５Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例５Ｄ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例５Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例５Ｅ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例５Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
（実施例６）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１７５】
（実施例６Ａ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えてシクロヘキシルメチルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（実施例６Ｂ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例６Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１７７】
（実施例６Ｃ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例６Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１７８】
（実施例６Ｄ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例６Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１７９】
（実施例６Ｅ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例６Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０１８０】
（実施例７）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１８１】
（実施例７Ａ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて２，４−ジフルオロベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例７Ｂ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例７Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８３】
（実施例７Ｃ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例７Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８４】
（実施例７Ｄ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例７Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８５】
（実施例７Ｅ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例７Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０１８６】
（実施例８）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１８７】
（実施例８Ａ）
４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて２−メチルベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例８Ｂ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例８Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８９】
（実施例８Ｃ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例８Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９０】
（実施例８Ｄ）
Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例８Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９１】
（実施例８Ｅ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｌにおいて実施例１Ｉに代えて実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、７Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９２】
（実施例９）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１９３】
（実施例９Ａ）
４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド（０．７３７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を、０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液７２４μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理し、１−（４′−シアノフェニル）−４−オキソピペリジン（文献（Synthesis 1981, 606-608）に記載の手順に従って製造、０．３００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜にて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を酢酸エチルと飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．２６８ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例９Ｂ）
４−（４−（４−フルオロベンジリデン′）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例９Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９５】
（実施例９Ｃ）
４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例９Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９６】
（実施例９Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例９Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１０）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１９８】
（実施例１０Ａ）
４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例９Ａにおいて４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えて２−（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1995, 18, 2293-2308）に記載の手順に従って製造）を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例１０Ｂ）
４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例１０Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２００】
（実施例１０Ｃ）
Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例１０Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０１】
（実施例１０Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１０Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０２０２】
（実施例１１）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２０３】
（実施例１１Ａ）
４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例９Ａにおいて４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えてチオフェン−３−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０４】
（実施例１１Ｂ）
４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例１１Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０５】
（実施例１１Ｃ）
Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１１Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０６】
（実施例１１Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１１Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１２）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２０８】
（実施例１２Ａ）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル
４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリル塩酸塩（１．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニルアクリルアルデヒド（１．５６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ））の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミンで中和してｐＨ５とし、ポリマー担持水素化シアノホウ素（２．４７ｍｍｏｌ／ｇ、６ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間振盪し、濾過した。樹脂を１：１塩化メチレン／メタノールで洗浄し（１０ｍＬで３回）、合わせた濾液を濃縮した。濃縮物を、１０％から５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１．６０ｇ、８４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例１２Ｂ）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ａ（０．５１５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１６時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で反応停止し、濾過した。フィルターケーキを回収して、所望の生成物を得て（０．４５ｇ、７１％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例１２Ｃ）
Ｎ−（（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂ（０．４２１ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液を、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（０．２５２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１０％勾配のメタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．３３ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１１】
（実施例１２Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１２Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８０２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．２７（ｔ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、６Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｑ、２Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１３）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２１３】
（実施例１３Ａ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン（２００２年１０月１４日出願の自己出願米国特許出願１０／２６９７３９に記載の手順に従って製造、０．０５２ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、シアノチオイミノ炭酸ジメチル（０．０２６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して４０℃として終夜経過させ、濃縮した。粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ。
【０２１４】
（実施例１３Ｂ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ａ（０．０７０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液を、４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造、０．０６９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．０２２ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して５０℃として終夜経過させた。溶液を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、１０％から１００％勾配のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離を行うＣ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ。
【０２１５】
（実施例１３Ｃ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂ（０．０２０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、加熱して５０℃として終夜経過させ、濃縮した。得られた残留物を、１０％から１００％勾配のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離を行うＣ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（０．００８４ｇ、４２％）。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１０Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１０Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１４）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２１７】
（実施例１４Ａ）
Ｎ−シアノ−４−フェニル−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて１−フェニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２１８】
（実施例１４Ｂ）
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１４Ａを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ。
【０２１９】
（実施例１４Ｃ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１４Ｂを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｔ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１５）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２２１】
（実施例１５Ａ）
８−（２−メチルベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカン−８−オール
２−メチルベンジルクロライド（０．５７９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＭｇ（０．１８０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）で処理し、全てのＭｇが溶解してしまうまで室温で攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（０．５７９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で処理し、昇温させて室温とし、終夜攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、６：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．４８ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例１５Ｂ）
８−メトキシ−８−（２−メチルベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１５Ａを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２３】
（実施例１５Ｃ）
４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキサノン
実施例１５Ｂ（０．５１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２０ｇ）で処理し、加熱還流し、終夜攪拌し、濃縮してアセトンを除去した。残った水溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．４２ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例１５Ｄ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｃ（０．４２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．３９１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を室温で、酢酸（５００μＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して所望の生成物を得た（０．５１ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例１５Ｅ）
１−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｄ（０．５１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で、２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理し、終夜攪拌し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．３８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例１５Ｆ）
Ｎ−シアノ−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１５Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２２７】
（実施例１５Ｇ）
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１５Ｆを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ。
【０２２８】
（実施例１５Ｈ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて施例１５Ｇを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１２Ｈ）、３．１５（ｍ、８Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、５Ｈ）、１．３０〜２．０（ｍ、１０Ｈ）。
【０２２９】
（実施例１６）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２３０】
（実施例１６Ａ）
８−（２−クロロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカン−８−オール
実施例１５Ａにおいて２−メチルベンジルクロライドに代えて２−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例１６Ｂ）
８−（２−クロロベンジル）−８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１６Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３２】
（実施例１６Ｃ）
４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキサノン
実施例１５Ｃにおいて実施例１５Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３３】
（実施例１６Ｄ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄにおいて実施例１５Ｃに代えて実施例１６Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例１６Ｅ）
１−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｅにおいて実施例１５Ｄに代えて実施例１６Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例１６Ｆ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１６Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２３６】
（実施例１６Ｇ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１６Ｆを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２３７】
（実施例１６Ｈ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１６Ｇを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、７Ｈ）、３．０３（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２３８】
（実施例１７）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２３９】
（実施例１７Ａ）
８−（２−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカン−８−オール
実施例１５Ａにおいて２−メチルベンジルクロライドに代えて２−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４０】
（実施例１７Ｂ）
８−（２−フルオロベンジル）−８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１７Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４１】
（実施例１７Ｃ）
４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキサノン
実施例１５Ｃにおいて実施例１５Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４２】
（実施例１７Ｄ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄにおいて実施例１５Ｃに代えて実施例１７Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例１７Ｅ）
１−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｅにおいて実施例１５Ｄに代えて実施例１７Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例１７Ｆ）
Ｎ−シアノ−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｉ−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１７Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２４５】
（実施例１７Ｇ）
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１７Ｆを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２４６】
（実施例１７Ｈ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１７Ｇを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４７】
（実施例１８）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２４８】
（実施例１８Ａ）
８−（２−ブロモベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−オール
実施例１５Ａにおいて２−メチルベンジルクロライドに代えて２−ブロモベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（実施例１８Ｂ）
８−（２−ブロモベンジル）−８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１８Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５０】
（実施例１８Ｃ）
４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキサノン
実施例１５Ｃにおいて実施例１５Ｂに代えて実施例１８Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５１】
（実施例１８Ｄ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄにおいて実施例１５Ｃに代えて実施例１８Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例１８Ｅ）
１−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｅにおいて実施例１５Ｄに代えて実施例１８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例１８Ｆ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１８Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２５４】
（実施例１８Ｇ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１８Ｆを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２５５】
（実施例１８Ｈ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１８Ｇを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、９Ｈ）、３．３４（ｄ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、８Ｈ）、３．００（ｄ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）。
【０２５６】
（実施例１９）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ２−フェニルスルファニルエチルアミン（文献（Chem. Pharm. Bull 1995, 43, 2091-2094）に記載の手順に従って製造）および実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６７２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
（実施例２０）
Ｎ−（（４−（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニル−エチルアミン（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造）および実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｔ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５８】
【化５】
（実施例２１）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２５９】
（実施例２１Ａ）
ベンジル（３Ｒ）−２，５−ジオキソテトラヒドロ−３−フラニルカーバメート
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギン酸（１４．７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それに塩化チオニル（４０ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた均一混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。得られた固体を１：１ジエチルエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ）中で２時間磨砕し、濾過した。固体を脱水して、所望の生成物を得た（１３．７ｇ、９９％）。
【０２６０】
（実施例２１Ｂ）
ベンジル（３Ｒ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニルカーバメート
ＮａＢＨ４（２．７１ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、実施例２１Ａ（１６．２１ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、昇温させて室温とし、２時間攪拌した。得られた混合物を濃ＨＣｌ（１３．１ｍＬ）およびエタノール（１３．１ｍＬ）で処理し、１２時間加熱還流し、放冷して室温とし、ブライン（１００ｍＬ）に投入し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で２時間磨砕し、終夜にて冷却し、固体を濾取して、所望の生成物を得た（７．８１ｇ、５１％）。
【０２６１】
（実施例２１Ｃ）
ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピルカーバメート
実施例２１Ｂ（１３．５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を７０℃で１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、１０％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（６．０ｇ、８６％）。
【０２６２】
（実施例２１Ｄ）
ベンジル（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルカーバメート
実施例２１Ｃ（１６．５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルジスルフィド（１４．５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１６．６ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を加熱して８０℃として２４時間経過させ、濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、約１０％のトリブチルホスフィンオキサイド（１８．０ｇ混合物、約７６％）を含む所望の生成物の混合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２６３】
（実施例２１Ｅ）
（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルアミン
実施例２１Ｄ（１８．０ｇ、約３９ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ／酢酸（２５０ｍＬ）溶液を室温で２４時間攪拌し、濃縮して半量とし、１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで洗浄し（２００ｍＬで３回）、１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を冷却して０℃とし、固体ＫＯＨでｐＨを約１２に調節し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで５回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１０．８ｇ、９８％）。
【０２６４】
（実施例２１Ｆ）
（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルアミン
実施例２１Ｅ（６．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を加熱して５５℃とし、１ＭボランのＴＨＦ溶液（８５ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下した。得られた反応混合物を５５℃で１８時間攪拌し、冷却して０℃とし、メタノール（１０ｍＬ）を滴下し、追加のメタノール１５０ｍＬで処理し、濃縮した。粗残留物をメタノール（７０ｍＬ）に溶かし、メタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、２４時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濃縮し、２Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を１Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５％トリエチルアミン／１０％メタノール／１０％アセトニトリル／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（３．４５ｇ、７３％）。
【０２６５】
（実施例２１Ｇ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２１Ｆおよび実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ、２Ｈ）、３．９５（ｂｒ、４Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、７Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｂｒ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０２６６】
（実施例２２）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２６７】
（実施例２２Ａ）
４−（２−ブロモベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５１ｇ、２９．６２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を０℃で、ジイソプロピルエチルアミンおよび２−ブロモベンジルブロマイド（７．７７６ｇ、３１．１０５ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とし、２時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０２６８】
（実施例２２Ｂ）
４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２Ａ（５．８２ｇ、１６．３９４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８０ｍＬ）溶液を、４−クロロフェニルボロン酸（３．０８９ｇ、１９．６７３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７．４７６ｇ、４９．１８２ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２２８ｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８６、３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例２２Ｃ）
１−（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン
実施例２２Ｂ（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を室温で、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１９．４ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をさらに真空乾燥して、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２７０】
（実施例２２Ｄ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル
実施例２２Ｃ（９３２ｍｇ、２．５９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３ｍＬ）溶液を、４−フルオロベンゾニトリル（４０８ｍｇ、３．３６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７８８ｇ、１２．９５５ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で４時間加熱し、濾過した。濾液を、ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８８、３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例２２Ｅ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂにおいて実施例１２Ａに代えて実施例２２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０２７２】
（実施例２２Ｆ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２２Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０８、６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例２２Ｇ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２２Ｆおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７４１、７４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｔ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｍ、７Ｈ）、６．７７（ｄｄ、３Ｈ）、６．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ、４Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ、４Ｈ）。
【０２７４】
（実施例２３）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２２Ｆおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７６９、７７１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２７５】
（実施例２４）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２２Ｆおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８５２、８５４（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１１Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１０Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
（実施例２５）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニルエチル）アミノ）フェニルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２７７】
（実施例２５Ａ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて２−ブロモベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例２５Ｂ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例２５Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８５、３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例２５Ｃ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例２２Ｂにおいて実施例２２Ａおよび４−クロロフェニルボロン酸に代えて、それぞれ実施例２５Ｂおよびフェニルボロン酸を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例２５Ｄ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂにおいて実施例１２Ａに代えて実施例２５Ｃを用いることで、所望の生成物を得た。
【０２８１】
（実施例２５Ｅ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２５Ｄを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例２５Ｆ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２５Ｅおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１０Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０２８３】
（実施例２６）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２５Ｅおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．１４（ｂｒ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｂｒ、２Ｈ）、１．３６（ｂｒ、２Ｈ）。
【０２８４】
（実施例２７）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２５Ｅおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８４７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、８Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒ、６Ｈ）、３．３５（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、８Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２８５】
（実施例２８）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２８６】
（実施例２８Ａ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例９Ａにおいて４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えてビフェニル−２−イルメチルトリフェニル−ホスホニウムブロマイド（文献（J. Org. Chem., 2000, 65, 543-577）に記載の手順に従って製造）を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例２８Ｂ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂにおいて実施例１２Ａに代えて実施例２８Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例２８Ｃ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２８Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例２８Ｄ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２８Ｃおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７０２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、４Ｈ）。
【０２９０】
（実施例２９）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル−Ｎ′−（（４−（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２８Ｃおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３）（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ），８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ），７．３５（ｍ、１０Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２９１】
（実施例３０）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２８Ｃおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８１５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、１１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０２９２】
（実施例３１）
Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１０Ｃおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６９３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）。
【０２９３】
（実施例３２）
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１０Ｃおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７２２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２９４】
（実施例３３）
Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１０Ｃおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８０６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、６Ｈ），３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例３４）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２９６】
（実施例３４Ａ）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例１２Ｂを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
（実施例３４Ｂ）
４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例３４Ａおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４０〜７．１０（ｍ、１６Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｄ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、４Ｈ）。
【０２９８】
（実施例３５）
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例３４Ａおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５９（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３〜７．２０（ｍ、１２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２９９】
（実施例３６）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例３４Ａおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８４４（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．１０（ｍ、１６Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０３００】
実施例および図式に記載の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０３０１】
【化６】
式中、Ｒ２は下記構造：
【０３０２】
【化７】
のうちのいずれかであり；
【０３０３】
【化８】
は、下記構造：
【０３０４】
【化９】
のうちのいずれかであり；
Ｒ４は、下記構造：
【０３０５】
【化１０】
のうちのいずれかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシスを促進する上で有用な置換Ｎ−スルホニルカルボキシイミドアミド類、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスは、細胞が自殺して、生物の適切な発達を行うか、あるいは生物の保全に対して脅威となる細胞を破壊する細胞死の形態である。形態的にはアポトーシスは、細胞質膜の膨潤、細胞質および核の収縮、食細胞によって飲み込まれる粒子への断片化を特徴とする。アポトーシスは正常な発達においては非常に重要な役割を果たすが、それの障害が癌、自己免疫障害、炎症疾患およびウィルス感染などの疾患の病因において重要な因子であると考えられる。逆に、アポトーシスの増加は、ＡＩＤＳならびにパーキンソン病、卒中およびアルツハイマー病などの神経変性疾患に関連があるとされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｂｃｌ−ＸＬは、健康な細胞においては、ミトコンドリアの外膜、小胞体および核外膜で発現されるタンパク質である。その機能は、特異的タンパク質／プロテアーゼ複合体に結合し、細胞アポトーシスを妨害するというものである。細胞内部に損傷が生じると、タンパク質／プロテアーゼ複合体が放出され、それによってアポトーシスのプロセスが開始される。癌細胞および他の病的状態の細胞に存在することが多いＢｃｌ−ＸＬの過剰発現があると、アポトーシス信号の遮断が起こり、その細胞が増殖できるようになる。Ｂｃｌ−ＸＬを遮断することで、病的状態の細胞においてアポトーシスを誘発することができ、それが癌ならびにアポトーシスプロセスの障害によって生じる他の疾患の有効な治療法を提供することが可能であると考えられている。これらの知見ならびに現在の癌療法で小分子のＢｃｌ−ＸＬ阻害薬が用いられていないことを考慮すると、Ｂｃｌファミリーのタンパク質の阻害を介してアポトーシスを誘発することができる化合物が現在もなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
主要な実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の治療上許容される塩を提供する。
【０００５】
【化２】
式中、
Ａは、０〜３個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっている５員、６員または７員の芳香族または非芳香族環であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルスルファニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルおよび窒素保護基からなる群から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６がそれらの結合している窒素原子と一体となって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホリニルおよびチオモルホリニルジオキシドからなる群から選択される環を形成しており；
Ｒ１５は、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロからなる群から選択される。
【０００６】
好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００７】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００８】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００９】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがピペラジニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１０】
この実施形態を支持する化合物の例には、
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
がある。
【００１１】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがフェニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがフェニルであり、Ｒ４がピペリジニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
この実施形態を支持する化合物の例には、
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
がある。
【００１４】
別の好ましい実施形態において本発明は、Ｒ３およびＲ１５が水素であり、Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルであり、Ａがフェニルであり、Ｒ４がピペラジニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
この実施形態を支持する化合物の例には、
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
がある。
【００１６】
別の実施形態において本発明は、治療上許容される担体との組み合わせで式（Ｉ）の化合物またはその化合物の治療上許容される塩を含む医薬組成物を開示する。
【００１７】
別の実施形態において本発明は、処置が必要であると認められる哺乳動物でのアポトーシスの促進方法であって、その哺乳動物に治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する方法を開示する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の化合物は、アポトーシス介在疾患の治療に有用な置換Ｎ−スルホニルカルボキシイミドアミドを含む。
【００１９】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によってそれらの全内容が本明細書に組み込まれる。不一致がある場合、定義を含めて本開示が優先する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示す意味を有する。
【００２１】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される炭素原子数１〜１２個の直鎖もしくは分岐の基を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２〜６個の原子の基を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を指す。
【００２５】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルコキシアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００２６】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルコキシ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルコキシ基アルキル基で置換されたを指す。
【００２８】
本明細書で使用される「アルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。
【００３０】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素から誘導される１から１２個の炭素原子の基を指す。
【００３２】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。本発明のアルキルカルボニル基は、ヒドロキシおよび−ＮＲ５Ｒ６（Ｒ５およびＲ６は前記で定義の通りである。）からなる群から独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されていても良い。
【００３３】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルキルカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキルカルボニル基を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、飽和直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２〜６個の原子の基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は、を指す。炭素−炭素二重結合の一つの炭素原子が、アルケニル基が結合している部分に属しているアルケニル基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される「アルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「アルキルスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルキルスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００４１】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素原子数１〜１２個の直鎖もしくは分岐の基を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基または二環式もしくは三環式縮合環系（それらの環のうちの１以上がフェニル基である。）を指す。二環式縮合環系は、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別のフェニル基に縮合したフェニル基からなる。三環式縮合環系は、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別のフェニル基に縮合した二環式縮合環系からなる。本発明のアリール基は、基中のいずれか置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合していることができる。アリール基の代表例には、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましいアリール基にはフェニルなどがある。本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキニル、第２のアリール基、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルケニル、ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル、（ＮＲａＲｂ）スルホニル、オキソおよび−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く、前記第２のアリール基；前記アリールアルコキシ、アリールオキシおよびアリールスルファニルのアリール部分；前記ヘテロシクリル；および前記ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルケニルおよびヘテロシクリルカルボニルアルキルのヘテロシクリル部分は、アルコキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、（ＮＲａＲｂ）スルホニル、オキソおよび−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されていても良い。さらに、前記ヘテロシクリルならびに前記ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルアルケニルおよびヘテロシクリルカルボニルアルキルのヘテロシクリル部分は、別のアリール基でさらに置換されていても良く、前記別のアリール基はアルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。
【００４３】
本明細書で使用される「アリールアルケニル」という用語は、１、２もしくは３個のアリール基によって置換されたアルケニル基を指す。
【００４４】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００４５】
本明細書で使用される「アリールアルコキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００４６】
本明細書で使用される「アリールアルコキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシアルキル基を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルコキシ基を指す。
【００４８】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリール基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールアルキルのアルキル部分は、１個もしくは２個の−ＮＲａＲｂ基で置換されていても良い。
【００４９】
本明細書で使用される「アリールアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「アリールアルキリデン」という用語は、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「アリールアルキルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００５２】
本明細書で使用される「アリールアルキルスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールアルキルスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００５３】
本明細書で使用される「アリールアルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリールアルキル基を指す。
【００５４】
本明細書で使用される「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００５５】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００５６】
本明細書で使用される「アリールオキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリールオキシ基を指す。
【００５７】
本明細書で使用される「アリールオキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールオキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００５８】
本明細書で使用される「アリールオキシアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアリールオキシアルキル基を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「アリールスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６０】
本明細書で使用される「アリールスルファニルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリールスルファニル基を指す。そのアリールスルファニルアルコキシのアルコキシ部分は、１個または２個の−ＮＲａＲｂ基で置換されていても良い。
【００６１】
本明細書で使用される「アリールスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールスルファニルアルキルのアルキル部分は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシ、アジド、カルボキシ、シクロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルコキシおよび（ＮＲａＲｂ）カルボニルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良い。
【００６２】
本明細書で使用される「アリールスルフィニル」という用語は、スルフィニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６３】
本明細書で使用される「アリールスルフィニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールスルフィニル基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールスルフィニルアルキルのアルキル部分は、１個もしくは２個の−ＮＲａＲｂ基でさらに置換されていても良い。
【００６４】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６５】
本明細書で使用される「アリールスルホニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のアリールスルホニル基で置換されたアルキル基を指す。そのアリールスルホニルアルキルのアルキル部分は、１個もしくは２個の−ＮＲａＲｂ基でさらに置換されていても良い。
【００６６】
本明細書で使用される「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【００６７】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００６８】
本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００６９】
本明細書で使用される「カルボキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００７０】
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【００７１】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のシアノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００７２】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する非芳香族、部分不飽和単環式、二環式または三環式環系を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロヘキセニル、オクタヒドロナフタレニルおよびノルボルニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロアルケニル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよび（ＮＲａＲｂ）アルキルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；前記アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールスルファニルおよびアリールスルファニルアルキルのアリール部分は、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されていても良い。
【００７３】
本明細書で使用される「シクロアルケニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のシクロアルケニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００７４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１４個の炭素原子および０個のヘテロ原子を有する飽和単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の代表例には、シクロプロピル、シクロペンチル、ビシクロ（３．１．１）ヘプチルおよびアダマンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のシクロアルキル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキリデン、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキリデン、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキル、第２のシクロアルキル基、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルアルキリデン、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキリデン、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、（ＮＲａＲｂ）アルコキシ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、スピロ環およびスピロヘテロシクリルからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；前記アリール；前記アリールアルケニル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキリデン、アリールオキシ、アリールスルファニルおよびアリールスルファニルアルキルのアリール部分；前記第２のシクロアルキル基；前記（シクロアルキル）アルキルおよびシクロアルキルアルキリデンのシクロアルキル部分；前記ヘテロシクリル；および前記ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルアルキリデンのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、未置換アリール、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されていても良い。
【００７５】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００７６】
本明細書で使用される「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１、２もしくは３個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。
【００７７】
本明細書で使用される「シクロアルキルアルキリデン」という用語は、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００７８】
本明細書で使用される「シクロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００７９】
本明細書で使用される「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を指す。
【００８０】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｒ１４）２（Ｒ１４はアルキルである。）を指す。
【００８１】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノ基を指す。
【００８３】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のジアルキルアミノカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【００８４】
本明細書で使用される「ホルミル」という用語は、−ＣＨＯを指す。
【００８５】
本明細書で使用される「ホルミルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のホルミル基で置換されたアルキル基を指す。
【００８６】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００８７】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【００８８】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３もしくは４個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。
【００８９】
本明細書で使用される「ハロアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。
【００９０】
本明細書で使用される「ヘテロアルケニレン」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である２〜６個の原子の不飽和基を指す。本発明のヘテロアルキレン基は、鎖中の炭素原子またはヘテロ原子を介して親分子部分に結合していることができる。
【００９１】
本明細書で使用される「ヘテロアルキレン」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素である２〜６個の原子の飽和基を指す。本発明のヘテロアルキレン基は、鎖中の炭素原子またはヘテロ原子を介して親分子部分に結合していることができる。
【００９２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員、６員もしくは７員環を指す。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環および７員環は０〜３個の二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリルがフェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した二環式基ならびに二環式系がフェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合した三環式基も含む。本発明のヘテロシクリル基は、基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合していることができる。ヘテロシクリル基の例には、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニルおよびチオモルホリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヘテロシクリル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキリデン、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、第２のヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキリデン、ヘテロシクリルカルボニル，ヘテロシクリルカルボニルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＲａＮｂ、（ＮＲａＲｂ）アルキル、（ＮＲａＲｂ）アルキルカルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニル、（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル、（ＮＲａＲｂ）スルホニル、オキソ、スピロ環、スピロヘテロシクリルおよび−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２からなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く；前記アリール；前記アリールアルケニル、アリールアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルキリデン、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキルカルボニル、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルキルおよびアリールスルホニルのアリール部分；前記ヘテロシクリル；および前記ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、ヘテロシクリルアルキリデン、ヘテロシクリルカルボニルおよびヘテロシクリルカルボニルアルキルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ，アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、別のアリール基、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良く。前記別のアリール基は、アルコキシ、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良い。さらに、前記ヘテロシクリルアルケニルはのアルケニル部分、１個もしくは２個の未置換アリール基でさらに置換されていても良い。
【００９３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリル基によって置換されたアルケニル基を指す。そのヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分は、１個もしくは２個のアリール基で置換されていても良い。
【００９４】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【００９５】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルアルキル基を指す。
【００９７】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキリデン」という用語は、アルキリデン基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【００９８】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【００９９】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルカルボニルアルケニル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリルカルボニル基で置換されたアルケニル基を指す。
【０１００】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルカルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリルカルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルスルファニル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。
【０１０３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルスルファニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヘテロシクリルスルファニル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０４】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１０５】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１、２もしくは３個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０６】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【０１０７】
本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、合成手順時の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を指す。一般的なＮ−保護基には、アセチル、ベンゾイル、２−ブロモアセチル、４−ブロモベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、カルボキシアルデヒド、２−クロロアセチル、４−クロロベンゾイル、ａ−クロロブチリル、４−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、フタリル、ピバロイル、プロピオニル、トリクロロアセチルおよびトリフルオロアセチルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどのカーバメート形成基などが含まれる。
【０１０８】
本明細書で使用される「−ＮＲａＲｂ」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基ＲａおよびＲｂを指す。ＲａおよびＲｂは、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル，アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ジアルキルアミノアルキル，ジアルキルアミノカルボニルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシアルキル、窒素保護基、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６（ｎは０、１、２または３であり、Ｒ５およびＲ６は前記で定義の通りである。）からなる群から独立に選択され；前記アリール；前記アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルおよびアリールスルホニルのアリール部分；前記シクロアルキル；前記（シクロアルキル）アルキルおよびシクロアルキルカルボニルのシクロアルキル部分；前記ヘテロシクリル；ならびに前記ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルカルボニルのヘテロシクリル部分は、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシおよびニトロからなる群から独立に選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い。
【０１０９】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した（ＮＲａＲｂ）アルキル基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）アルキル」という用語は、１、２もしくは３個の−ＮＲａＲｂ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１１】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）アルキルカルボニル」という用語は、アルキルカルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）カルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を指す。
【０１１３】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）カルボニルアルキル」という用語は、１、２もしくは３個の（ＮＲａＲｂ）カルボニル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される「（ＮＲａＲｂ）スルホニル」という用語は、スルホニル基を介して親分子部分に結合した−ＮＲａＲｂ基を指す。
【０１１５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）を指す。
【０１１６】
本明細書で使用される「スピロ環」という用語は、アルケニレンまたはアルキレン基の両末端が親分子部分の同一炭素に結合していることで二環式基を形成しているアルケニレンもしくはアルキレン基を指す。本発明のスピロ環基は、アルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールオキシアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１１７】
本明細書で使用される「スピロヘテロシクリル」という用語は、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキレン基の両末端が親分子部分の同一炭素に結合していることで二環式基を形成しているヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキレン基を指す。本発明のスピロヘテロシクリル基は、アルキル、アリール、アリールアルコキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールオキシアルキルからなる群から選択される１個の置換基で置換されていても良い。
【０１１８】
本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１１９】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−を指す。
【０１２０】
本明細書で使用される「治療上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／危険比を有する塩を指す。そのような塩は、本発明の化合物の最終的単離および精製の際にイン・サイツで製造することができるか、あるいは遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることで別個に製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホ酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩には、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩など、ならびにアンモニウム、ジメチルアミン、エチルアミン、メチルアミン、テトラエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンの塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
塩基性付加塩は、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンとカルボキシ基を反応させることで、前記化合物の最終的な単離および精製の際に製造することができる。治療上許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性の４級アミンカチオンなどがある。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０１２２】
本発明の化合物は、治療上許容されるプロドラッグとして存在することもできる。本明細書で使用される「治療上許容されるプロドラッグ」という用語は、患者の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を起こさず、妥当な利益／危険比を有し、所期の用途において有効であるプロドラッグまたは両性イオンを指す。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、本発明のプロドラッグは、例えば血液中での加水分解によって急速に式（Ｉ）の親化合物にイン・ビボで変換される化合物を指す。
【０１２３】
本発明の化合物には、不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」または「Ｓ」の記号で呼ばれる。理解しておくべき点として、本発明はアポトーシスを誘発する能力を有する全ての立体化学異性体またはそれらの混合物を包含するものである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の原料から合成的に製造することができるか、あるいはエナンチオマー生成物の混合物を製造し、次にジアステレオマー混合物への変換と次に分離もしくは再結晶、クロマトグラフィー法、あるいはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などの分離によって得ることができる。特定の立体化学の原料化合物は、市販されているか当業界で公知の方法によって製造および分割することができる。
【０１２４】
治療方法によれば本発明の化合物は、単独で使用した場合、あるいは癌治療を目的として患者に対して従来行われている放射線療法および／または化学療法と併用した場合に、上記の腫瘍からの転移を予防する上で有用なものとなり得る。本発明の化合物を化学療法に用いる場合、特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する特定の化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時刻；投与経路；使用される化合物の排泄速度；投与の期間；使用される化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤などの要素によって決まるものである。例えば固形腫瘍の治療に用いる場合に本発明の化合物は、α−インターフェロン、ＣＯＭＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、メトトレキセートおよびプレドニゾン）、エトポシド、ｍＢＡＣＯＤ（メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびデキサメタゾン）、ＰＲＯ−ＭＡＣＥ／ＭＯＰＰ（プレドニゾン、メトトレキセート（ロイコビン（leucovin）救済薬（rescue）と併用）、ドキソルビシン、シクロホスファミド、タキソール、エトポシド／メクロレタミン、ビンクリスチン、プレドニゾンおよびプロカルバジン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、アンギオインヒビン類（angioinhibins）、ＴＮＰ−４７０、ペントサンポリサルフェート、血小板因子４、アンギオスタンチン、ＬＭ−６０９、ＳＵ−１０１、ＣＭ−１０１、テクガラン（techgalan）、サリドマイド、ＳＰ−ＰＧなどの化学療法剤とともに投与することができる。例えば腫瘍は、従来のように手術、放射線療法または化学療法によって治療してから、次に本発明の化合物を投与して、微小転移の休止を強化したり、残留する原発腫瘍の成長を安定化および阻害することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、担体、補助剤、希釈剤、媒体またはそれらの組み合わせを含む単位製剤で経口投与、非経口投与、浸透圧投与（経鼻噴霧剤）、直腸投与、膣投与または局所投与することができる。「非経口」という用語は、注入ならびに皮下注射、静脈注射、筋肉注射および胸骨内注射を包含するものである。
【０１２６】
本発明の化合物の非経口投与される水系もしくは油系懸濁液は、分散剤、湿展剤または懸濁剤を用いて製剤することができる。注射製剤は、希釈剤もしくは溶媒中の注射用液剤または懸濁液であることもできる。用いられる許容される希釈剤もしくは溶媒の中には、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝液、希酸もしくは希塩基、希アミノ酸溶液、モノグリセリド類、ジグリセリド類、オレイン酸などの脂肪酸ならびにモノグリセリド類もしくはジグリセリド類などの不揮発性油がある。
【０１２７】
非経口投与化合物の化学療法効果は、それの吸収を遅延させることで延長させることができる。特定の化合物の吸収を遅延させる一つの方法は、前記化合物の結晶、非晶質または他の形態での水不溶物の懸濁液を含む注射用デポー製剤を投与するというものである。その化合物の吸収速度は溶解速度によって決まり、それは物理状態によって決まる。特定の化合物の吸収を遅延させる別の方法は、油系溶液もしくは懸濁液として化合物を含む注射用デポー製剤を投与するというものである。特定の化合物の吸収を遅延させるさらに別の方法は、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステルまたはポリ無水物などの生体分解性ポリマー内に取り込まれた化合物の微小カプセル基材を含む注射用デポー製剤を投与するというものである。ポリマーおよびポリマー組成物に対する薬剤の比率に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。
【０１２８】
経皮貼付剤も化合物の徐放を行うことができる。速度制御膜を用いたり、あるいはポリマー基材もしくはゲル内に化合物を捕捉することで、吸収速度を遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を用いて吸収を増加させることができる。
【０１２９】
経口投与用固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。これらの固体製剤においては活性化合物は、ショ糖、乳糖、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類、ポリアミド粉末、打錠潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムもしくは微結晶セルロースなどの打錠補助剤のような希釈剤を含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬は緩衝剤を含んでいても良い。錠剤および丸薬は腸溶コーティングその他の徐放コーティングを施して製造することができる。粉剤および噴霧剤は、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはそれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボンまたはそれの代替物などの通常の推進剤を含むことができる。
【０１３０】
経口投与用液体製剤には、水のような不活性希釈剤を含む乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。これらの組成物は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１３１】
局所製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および経皮貼付剤などがある。前記化合物を、担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と無菌条件下で混和する。これらの製剤は、動物性および植物性の脂肪、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、あるいはこれらの混合物などの賦形剤を含むこともできる。直腸投与または膣投与用の坐剤は、それぞれ常温では固体であるが直腸もしくは膣では流体であるカカオバターまたはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と本発明の化合物を混和することで製造することができる。点眼剤、眼球軟膏、粉剤および液剤を含む眼科製剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【０１３２】
単回投与または分割投与で宿主に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の量、あるいは好ましくは約０．２５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量とすることができる。単一用量組成物は、これらの量を含むことができるか、あるいは１日用量を構成する複数の分割量を含むことができる。
【０１３３】
生理活性の測定
Ｂｃｌ−ＸＬ阻害のアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで行った。本発明の化合物を、１００μＭ〜１ｐＭの濃度までＤＭＳＯで希釈し、プレートの各セルに入れた。計１２５μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＰＥＧ−８０００）、５０ｎＭのＢｃｌ−ＸＬタンパク質（Science 1997, 275, 983-986に記載の手順に従って製造）、５ｎＭ蛍光標識ＢＡＤペプチド（シンプレプ（Synpep、CA）から購入）および本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液の混合物を、２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Analyst; LJL Bio Systems, CA）に入れた。陰性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＤペプチド、アッセイ緩衝液）および陽性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＤペプチド、５０ｎＭ Ｂｃｌ−ＸＬ、アッセイ緩衝液）を用いて、アッセイ範囲を決定した。連続蛍光灯（励起４８５ｍＭ、発光５３０ｍＭ）を用い、室温で偏光を測定した。阻害パーセントを、（１−（（ウェル−陰性対照のウェルのｍＰ値）／範囲））×１００％によって求めた。マイクロソフト社エクセルを用いて、ＩＣ５０を計算した。本発明の化合物は約０．０１０〜約１０μＭのＩＣ５０値を有することから、Ｂｃｌ−ＸＬの阻害およびアポトーシス介在疾患の治療において有用である。本発明の好ましい化合物は、約０．０１０〜約０．０５μＭのＩＣ５０値を有する。
【０１３４】
Ｂｃｌ−２阻害のアッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで行った。本発明の化合物を、１００μＭ〜１ｐＭの濃度までＤＭＳＯで希釈し、プレートの各ウェルに入れた。計１２５μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液（２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＰＦ−６８）、３０ｎＭのＢｃｌ−２タンパク質（PNAS 2001, 98, 3012-3017に記載の手順に従って製造）、５ｎＭ蛍光標識ＢＡＸペプチド（社内で製造）および本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液の混合物を、２分間振盪し、ＬＪＬアナリスト（LJL Bio Systems, CA）に入れた。陰性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＸペプチド、アッセイ緩衝液）および陽性対照（ＤＭＳＯ、５ｎＭ ＢＡＸペプチド、３０ｎＭ Ｂｃｌ−２、アッセイ緩衝液）を用いて、アッセイ範囲を決定した。連続蛍光灯（励起４８５ｍＭ、発光５３０ｍＭ）を用い、室温で偏光を測定した。阻害パーセントを、（１−（（ウェル−陰性対照のウェルのｍＰ値）／範囲））×１００％によって求めた。マイクロソフト社エクセルを用いて、ＩＣ５０を計算した。本発明の化合物は約０．００１〜約１０μＭのＩＣ５０値を有することから、Ｂｃｌ−２の阻害およびアポトーシス介在疾患の治療において有用である。
【０１３５】
Ｂｃｌ抗アポトーシスタンパク質の構造的および機能的類似性に基づくと、Ｂｃｌ−Ｘ１およびＢｃｌ−２の阻害によるアポトーシス誘発以外に、本発明はＢｃｌ−ｗ、Ｂｃｌ−ｂ、ＭＣＬ−１および／またはＡ１／Ｂｆｌ−１などのＢｃｌファミリーのタンパク質における他の抗アポトーシスタンパク質に対する作用によってアポトーシスを誘発することができると予想することは妥当である。
【実施例】
【０１３６】
合成方法
後述の図式および実施例の説明で用いた略称は、次の通りである。すなわち、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；およびＯＡｃ：アセテートである。
【０１３７】
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる方法を説明する下記の合成図式を参照することで理解を深めることができる。本発明の化合物を形成する別の方法が、自己出願ＷＯ０３／０８０５８６に記載されている。出発原料は、商業的入手先から得ることができるか、当業者には公知である確立された文献法によって製造することができる。下記に示す合成において適切な反応物および薬剤を変えることで、上記で定義の化合物が合成可能であることは、当業者には明らかであろう。基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１５は、下記で別段の断りがない限り、上記で定義の通りである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの性質に応じて、選択的保護段階および脱保護段階ならびにそれら段階自体の順序を変えることで、下記に示す合成を良好に完了させることが可能であることは、当業者には容易に明らかであろう。
【０１３８】
本発明は、合成法または代謝法によって製造された場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものである。代謝法による本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体で起こるもの（イン・ビボ）またはイン・ビトロで起こるプロセスなどがある。
【０１３９】
【化３】
図式１に示したように、式（２）の化合物（図式２および下記に挙げた実施例に記載の手順に従って製造することができる。）を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、式（３）の化合物（式中、ＬＧは適切な脱離基であり、適切に置換された芳香環をクロロスルホン酸で処理することで製造することができる。）と反応させて式（４）の化合物を得ることができ、それを求核剤Ｒ２Ｈと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１４０】
【化４】
図式２には、式（２）の化合物の合成を示してある。式（６）の化合物（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って、または２００２年１０月１４日出願の自己出願米国特許出願１０／２６９７３９に記載の手順によって製造することができる。）を、塩化チオニル、オキサリルクロライドまたはカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤で処理し、次にアンモニア水で処理することで、式（７）の化合物を得ることができる。式（７）の化合物をオキサリルクロライドもしくはオキシ塩化リンなどの脱水剤で処理して、式（８）のニトリルを得ることができる。あるいは、Ｐｄ（０）の存在下に適切なシアン化金属腫で処理することで、式（５）の化合物（Ｘは臭素、ヨウ素もしくは塩素である。）を、式（８）の化合物に変換することができる。エタノール中ＨＣｌと次にアンモニアで処理することで、またはリチウムヘキサメチルジシラジドと次に酸水溶液で処理することで、式（８）のニトリルを式（２）の化合物に変換することができる。
【０１４１】
以下、ある種の好ましい実施形態との関連で本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。逆に本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る全ての代替物、修正および均等物を包含するものである。従って、好ましい実施形態を含む以下の実施例は、本発明の好ましい実務を説明するものであって、実施例はある種の好ましい実施形態を説明することを目的としたものであり、それの手順および概念的側面についての最も有用かつ理解しやすい説明であると考えられるものを提供すべく示されていることは明らかである。
【０１４２】
本発明の化合物は、ＡＣＤ／ケムスケッチ（ACD/ChemSketch）バージョン４．５（Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadaが開発）によって命名したか、あるいはＡＣＤ命名法に一致するように思われる名称を与えた。
【０１４３】
（実施例１）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１４４】
（実施例１Ａ）
１−ベンジル−４−（２−フルオロベンジル）−４−ピペリジノール
Ｍｇ（３．５０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍＬ）懸濁液を、２−フルオロベンジルクロライド（１９．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）で処理し、全てのＭｇが溶解するまで攪拌し、Ｎ−ベンジル４−ピペリドン（２７．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の比率（ＲＡＴ１０）ＴＨＦ／ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で処理し、ＴＬＣ分析によって反応が完了するまで室温で攪拌した。混合物ををとの間で分配し酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
（実施例１Ｂ）
４−（２−フルオロベンジル）−４−ピペリジノール
実施例１Ａ（３９．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３．９０ｇ）で処理し、ＴＬＣ分析によって反応が完了するまで水素雰囲気下に（約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ））攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例１Ｃ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）安息香酸エチル
実施例１Ｂ（１３．７５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、４−フルオロ安息香酸エチル（８．５０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して１１０℃として終夜経過させた。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１７．８９ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
（実施例１Ｄ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）安息香酸エチル
実施例１Ｃ（１７．８９ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（３３ｍＬ）溶液を、０℃にてＮａＨ（６０％分散品４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、ＣＨ３Ｉ（２０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し（２回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濃縮液の濾過によって所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
（実施例１Ｅ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）安息香酸
実施例１Ｄ（２０．５４ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、酢酸エチルで抽出し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液の濃縮によって残留物を得て、それを、溶離液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（ｘｘｇ、ｘｘ％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
（実施例１Ｆ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンズアミド
実施例１Ｅの塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を、オキサリルクロライド（０．３０５ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴で処理し、室温で６時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＮＨ３水溶液（３ｍＬ）で処理し、６時間攪拌し、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液の濃縮によって所望の生成物を残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＭＳ。
【０１５０】
（実施例１Ｇ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｆのアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を０℃で、ＤＭＦ（０．５４３ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド（０．５６１ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）で処理し、５分間攪拌し、ピリジン（１．０４ｍＬ、１２．８６６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でさらに５０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
（実施例１Ｈ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｇのエタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃で、ＨＣｌガス１０分間で処理し、昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＮＨ３ガスで１０分間処理し、終夜攪拌し、濃縮して乾固させた。得られた残留物を、１０％［２Ｎ ＮＨ３／メタノール］／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
（実施例１Ｉ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈ（０．２００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．２４５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造、０．１６９ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、濃縮した。残留物を、４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
（実施例１Ｊ）
ベンジル（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１（ヒドロキシメチル）−３−オキソプロピルカーバメート
３−（Ｓ）−（（カルボベンジルオキシ）アミノ）−γ−ブチロラクトン（マッガベーらの報告（McGarvey. G. J.; Williams, J. M.; Hiner, R. H.; Matsubara, Y.; Oh, T., J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 4943-4952）に記載の手順に従って製造、７．７２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、ジメチルアミンガスで飽和させ、室温で１６時間攪拌し、濃縮した。残留物を、５０％アセトン／ヘキサンを溶離液としてシリカゲル層で濾過して、所望の生成物を得た（９．１６ｇ、９９％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
（実施例１Ｋ）
ベンジル（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルカーバメート
実施例１Ｊ（８．４５ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を、トリブチルホスフィン（９．７６ｍＬ、３９．２０ｍｍｏｌ）、ジフェニルジスルフィド（７．３０ｇ、３９．２０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して８０℃として１６時間経過させた。反応混合物を濃縮し、０％から５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１０．６２ｇ、９５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
（実施例１Ｌ）
（３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニルスルファニル）ブタンアミド
実施例１Ｋ（１０．６０ｇ、２８．４６ｍｍｏｌ）の（５０ｍＬ）３０％ＨＢｒ／酢酸懸濁液を室温で終夜攪拌した。得られた均一反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）および５％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（３回）。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約８〜９に調節し、塩化メチレンで抽出した（５回）。合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（６．５４ｇ、９６％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
（実施例１Ｍ）
Ｎ−（（３Ｒ）−３−アミノ−４−（フェニルスルファニル）ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
実施例１Ｌ（８．６８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、室温にてＢＨ３−ジメチルスルフィド（１８．２ｍＬ、１８２．５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、メタノール（２０ｍＬ）と次に２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくり加え、終夜攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、５％［７Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ］／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（４．５０ｇ、５５％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
（実施例１Ｎ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉ（０．０７２ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の１：１ＤＭＳＯ／ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）溶液を、室温にて実施例１Ｍ（０．０４４ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、５％［２Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ］／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．０７２ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｔ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）。
【０１５８】
（実施例２）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１５９】
（実施例２Ａ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンズアミド
実施例１Ｆにおいて実施例１Ｅに代えて４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）安息香酸（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造）を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１６０】
（実施例２Ｂ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｇにおいて実施例１Ｆに代えて実施例２Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
（実施例２Ｃ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例２Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
（実施例２Ｄ）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
（実施例２Ｅ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、６Ｈ）。
【０１６４】
（実施例３）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１６５】
（実施例３Ａ）
Ｎ−（（５Ｒ）−５−アミノ−６−（フェニルスルファニル）ヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
実施例１Ｍにおいて実施例１Ｌに代えて（５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（フェニルスルファニル）ヘキサンアミドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
（実施例３Ｂ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｌおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例３Ａおよび実施例２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）。
【０１６７】
（実施例４）
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｌおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ２−フェニルスルファニルエチルアミンおよび実施例２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。
【０１６８】
（実施例５）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１６９】
（実施例５Ａ）
４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
ベンジルマグネシウムクロライド溶液（２Ｍ ＴＨＦ溶液１．９０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて、４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル（文献（Synthesis 1981, 606-608）に記載の手順に従って製造、０．３０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜で昇温させて室温とした。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．０８７ｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
（実施例５Ｂ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例５Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例５Ｃ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例５Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
（実施例５Ｄ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例５Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例５Ｅ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例５Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｄ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
（実施例６）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１７５】
（実施例６Ａ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えてシクロヘキシルメチルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
（実施例６Ｂ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例６Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１７７】
（実施例６Ｃ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例６Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１７８】
（実施例６Ｄ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例６Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１７９】
（実施例６Ｅ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例６Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０１８０】
（実施例７）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１８１】
（実施例７Ａ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて２，４−ジフルオロベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（実施例７Ｂ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例７Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８３】
（実施例７Ｃ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例７Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８４】
（実施例７Ｄ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例７Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８５】
（実施例７Ｅ）
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例７Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０１８６】
（実施例８）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１８７】
（実施例８Ａ）
４−（４−ヒドロキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて２−メチルベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例８Ｂ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例８Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１８９】
（実施例８Ｃ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例８Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９０】
（実施例８Ｄ）
Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例８Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９１】
（実施例８Ｅ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｌにおいて実施例１Ｉに代えて実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、７Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）。
【０１９２】
（実施例９）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１９３】
（実施例９Ａ）
４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライド（０．７３７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を、０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液７２４μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）で処理し、１−（４′−シアノフェニル）−４−オキソピペリジン（文献（Synthesis 1981, 606-608）に記載の手順に従って製造、０．３００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜にて徐々に昇温させて室温とした。反応混合物を酢酸エチルと飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．２６８ｇ、６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
（実施例９Ｂ）
４−（４−（４−フルオロベンジリデン′）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例９Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９５】
（実施例９Ｃ）
４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例９Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０１９６】
（実施例９Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例９Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１０）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０１９８】
（実施例１０Ａ）
４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例９Ａにおいて４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えて２−（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロマイド（文献（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1995, 18, 2293-2308）に記載の手順に従って製造）を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例１０Ｂ）
４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例１０Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２００】
（実施例１０Ｃ）
Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例１０Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０１】
（実施例１０Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１０Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０２０２】
（実施例１１）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２０３】
（実施例１１Ａ）
４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例９Ａにおいて４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えてチオフェン−３−イルメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０４】
（実施例１１Ｂ）
４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇに代えて実施例１１Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０５】
（実施例１１Ｃ）
Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１１Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２０６】
（実施例１１Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１１Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、６Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１２）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２０８】
（実施例１２Ａ）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル
４−ピペラジン−１−イルベンゾニトリル塩酸塩（１．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および３，３−ジフェニルアクリルアルデヒド（１．５６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ））の塩化メチレン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミンで中和してｐＨ５とし、ポリマー担持水素化シアノホウ素（２．４７ｍｍｏｌ／ｇ、６ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間振盪し、濾過した。樹脂を１：１塩化メチレン／メタノールで洗浄し（１０ｍＬで３回）、合わせた濾液を濃縮した。濃縮物を、１０％から５０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１．６０ｇ、８４％）。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例１２Ｂ）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ａ（０．５１５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１６時間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で反応停止し、濾過した。フィルターケーキを回収して、所望の生成物を得て（０．４５ｇ、７１％）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
（実施例１２Ｃ）
Ｎ−（（４−クロロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂ（０．４２１ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）懸濁液を、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（０．２５２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１０％勾配のメタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．３３ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１１】
（実施例１２Ｄ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉに代えて実施例１２Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８０２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、６．２７（ｔ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、６Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｑ、２Ｈ）。
【０２１２】
（実施例１３）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２１３】
（実施例１３Ａ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン（２００２年１０月１４日出願の自己出願米国特許出願１０／２６９７３９に記載の手順に従って製造、０．０５２ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を、シアノチオイミノ炭酸ジメチル（０．０２６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して４０℃として終夜経過させ、濃縮した。粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ。
【０２１４】
（実施例１３Ｂ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ａ（０．０７０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液を、４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルチオ）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造、０．０６９ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．０２２ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して５０℃として終夜経過させた。溶液を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、１０％から１００％勾配のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離を行うＣ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ。
【０２１５】
（実施例１３Ｃ）
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂ（０．０２０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）溶液を、加熱して５０℃として終夜経過させ、濃縮した。得られた残留物を、１０％から１００％勾配のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液で溶離を行うＣ１８逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た（０．００８４ｇ、４２％）。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１０Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１０Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、１０Ｈ）。
【０２１６】
（実施例１４）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２１７】
（実施例１４Ａ）
Ｎ−シアノ−４−フェニル−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて１−フェニルピペラジンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２１８】
（実施例１４Ｂ）
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１４Ａを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ。
【０２１９】
（実施例１４Ｃ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１４Ｂを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｔ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０２２０】
（実施例１５）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２２１】
（実施例１５Ａ）
８−（２−メチルベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカン−８−オール
２−メチルベンジルクロライド（０．５７９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＭｇ（０．１８０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）で処理し、全てのＭｇが溶解してしまうまで室温で攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、１，４−シクロヘキサンジオンモノ−エチレンケタール（０．５７９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液で処理し、昇温させて室温とし、終夜攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、６：１ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（０．４８ｇ、４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例１５Ｂ）
８−メトキシ−８−（２−メチルベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１５Ａを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２３】
（実施例１５Ｃ）
４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキサノン
実施例１５Ｂ（０．５１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．２０ｇ）で処理し、加熱還流し、終夜攪拌し、濃縮してアセトンを除去した。残った水溶液を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた抽出液を、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．４２ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例１５Ｄ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｃ（０．４２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．３９１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を室温で、酢酸（５００μＬ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して所望の生成物を得た（０．５１ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例１５Ｅ）
１−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｄ（０．５１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で、２Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理し、終夜攪拌し、濃縮して、所望の生成物を得た（０．３８ｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例１５Ｆ）
Ｎ−シアノ−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１５Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２２７】
（実施例１５Ｇ）
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１５Ｆを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ。
【０２２８】
（実施例１５Ｈ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて施例１５Ｇを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１２Ｈ）、３．１５（ｍ、８Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、５Ｈ）、１．３０〜２．０（ｍ、１０Ｈ）。
【０２２９】
（実施例１６）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２３０】
（実施例１６Ａ）
８−（２−クロロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカン−８−オール
実施例１５Ａにおいて２−メチルベンジルクロライドに代えて２−クロロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例１６Ｂ）
８−（２−クロロベンジル）−８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１６Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３２】
（実施例１６Ｃ）
４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキサノン
実施例１５Ｃにおいて実施例１５Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３３】
（実施例１６Ｄ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄにおいて実施例１５Ｃに代えて実施例１６Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例１６Ｅ）
１−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｅにおいて実施例１５Ｄに代えて実施例１６Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例１６Ｆ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１６Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２３６】
（実施例１６Ｇ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１６Ｆを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２３７】
（実施例１６Ｈ）
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１６Ｇを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、７Ｈ）、３．０３（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２３８】
（実施例１７）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２３９】
（実施例１７Ａ）
８−（２−フルオロベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４，５）デカン−８−オール
実施例１５Ａにおいて２−メチルベンジルクロライドに代えて２−フルオロベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４０】
（実施例１７Ｂ）
８−（２−フルオロベンジル）−８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１７Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４１】
（実施例１７Ｃ）
４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキサノン
実施例１５Ｃにおいて実施例１５Ｂに代えて実施例１６Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４２】
（実施例１７Ｄ）
４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄにおいて実施例１５Ｃに代えて実施例１７Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例１７Ｅ）
１−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｅにおいて実施例１５Ｄに代えて実施例１７Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例１７Ｆ）
Ｎ−シアノ−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｉ−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１７Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２４５】
（実施例１７Ｇ）
Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１７Ｆを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２４６】
（実施例１７Ｈ）
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１７Ｇを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１０Ｈ）。
【０２４７】
（実施例１８）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
【０２４８】
（実施例１８Ａ）
８−（２−ブロモベンジル）−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン−８−オール
実施例１５Ａにおいて２−メチルベンジルクロライドに代えて２−ブロモベンジルブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
（実施例１８Ｂ）
８−（２−ブロモベンジル）−８−メトキシ−１，４−ジオキサスピロ（４．５）デカン
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例１８Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５０】
（実施例１８Ｃ）
４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキサノン
実施例１５Ｃにおいて実施例１５Ｂに代えて実施例１８Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５１】
（実施例１８Ｄ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５Ｄにおいて実施例１５Ｃに代えて実施例１８Ｃを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
（実施例１８Ｅ）
１−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジン
実施例１５Ｅにおいて実施例１５Ｄに代えて実施例１８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例１８Ｆ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−１−ピペラジンカルボイミドチオ酸メチル
実施例１３Ａにおいて１−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）ピペラジンに代えて実施例１８Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２５４】
（実施例１８Ｇ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−シアノ−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｂにおいて実施例１３Ａに代えて実施例１８Ｆを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ。
【０２５５】
（実施例１８Ｈ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
実施例１３Ｃにおいて実施例１３Ｂに代えて実施例１８Ｇを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、９Ｈ）、３．３４（ｄ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、８Ｈ）、３．００（ｄ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、３Ｈ）。
【０２５６】
（実施例１９）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ２−フェニルスルファニルエチルアミン（文献（Chem. Pharm. Bull 1995, 43, 2091-2094）に記載の手順に従って製造）および実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６７２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
（実施例２０）
Ｎ−（（４−（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニル−エチルアミン（２００１年９月２０日出願の自己出願米国特許出願０９／９５７２５６に記載の手順に従って製造）および実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７０２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｔ、２Ｈ）、６．９３（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｄ、２Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５８】
【化５】
（実施例２１）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２５９】
（実施例２１Ａ）
ベンジル（３Ｒ）−２，５−ジオキソテトラヒドロ−３−フラニルカーバメート
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−アスパラギン酸（１４．７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それに塩化チオニル（４０ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた均一混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮した。得られた固体を１：１ジエチルエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ）中で２時間磨砕し、濾過した。固体を脱水して、所望の生成物を得た（１３．７ｇ、９９％）。
【０２６０】
（実施例２１Ｂ）
ベンジル（３Ｒ）−５−オキソテトラヒドロ−３−フラニルカーバメート
ＮａＢＨ４（２．７１ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液を冷却して０℃とし、実施例２１Ａ（１６．２１ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、昇温させて室温とし、２時間攪拌した。得られた混合物を濃ＨＣｌ（１３．１ｍＬ）およびエタノール（１３．１ｍＬ）で処理し、１２時間加熱還流し、放冷して室温とし、ブライン（１００ｍＬ）に投入し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で２時間磨砕し、終夜にて冷却し、固体を濾取して、所望の生成物を得た（７．８１ｇ、５１％）。
【０２６１】
（実施例２１Ｃ）
ベンジル（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピルカーバメート
実施例２１Ｂ（１３．５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を７０℃で１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、１０％メタノール／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（６．０ｇ、８６％）。
【０２６２】
（実施例２１Ｄ）
ベンジル（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルカーバメート
実施例２１Ｃ（１６．５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルジスルフィド（１４．５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１６．６ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液を加熱して８０℃として２４時間経過させ、濃縮し、５０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、約１０％のトリブチルホスフィンオキサイド（１８．０ｇ混合物、約７６％）を含む所望の生成物の混合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２６３】
（実施例２１Ｅ）
（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−３−オキソ−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルアミン
実施例２１Ｄ（１８．０ｇ、約３９ｍｍｏｌ）の３０％ＨＢｒ／酢酸（２５０ｍＬ）溶液を室温で２４時間攪拌し、濃縮して半量とし、１Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）に投入し、ジエチルエーテルで洗浄し（２００ｍＬで３回）、１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を冷却して０℃とし、固体ＫＯＨでｐＨを約１２に調節し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬで５回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１０．８ｇ、９８％）。
【０２６４】
（実施例２１Ｆ）
（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピルアミン
実施例２１Ｅ（６．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を加熱して５５℃とし、１ＭボランのＴＨＦ溶液（８５ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を１時間の期間をかけて滴下した。得られた反応混合物を５５℃で１８時間攪拌し、冷却して０℃とし、メタノール（１０ｍＬ）を滴下し、追加のメタノール１５０ｍＬで処理し、濃縮した。粗残留物をメタノール（７０ｍＬ）に溶かし、メタノール性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、２４時間加熱還流した。混合物を放冷して室温とし、濃縮し、２Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を１Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、５％トリエチルアミン／１０％メタノール／１０％アセトニトリル／酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（３．４５ｇ、７３％）。
【０２６５】
（実施例２１Ｇ）
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｍおよび実施例１Ｉに代えて、それぞれ実施例２１Ｆおよび実施例８Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ、１Ｈ）、４．０１（ｂｒ、２Ｈ）、３．９５（ｂｒ、４Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｍ、７Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｂｒ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０２６６】
（実施例２２）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２６７】
（実施例２２Ａ）
４−（２−ブロモベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５１ｇ、２９．６２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液を０℃で、ジイソプロピルエチルアミンおよび２−ブロモベンジルブロマイド（７．７７６ｇ、３１．１０５ｍｍｏｌ）で処理し、昇温させて室温とし、２時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。濃縮物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
【０２６８】
（実施例２２Ｂ）
４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２Ａ（５．８２ｇ、１６．３９４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（８０ｍＬ）溶液を、４−クロロフェニルボロン酸（３．０８９ｇ、１９．６７３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（７．４７６ｇ、４９．１８２ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２２８ｇ、１．６３９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流し、濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８６、３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例２２Ｃ）
１−（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン
実施例２２Ｂ（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を室温で、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液（１９．４ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をさらに真空乾燥して、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０２７０】
（実施例２２Ｄ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）ベンゾニトリル
実施例２２Ｃ（９３２ｍｇ、２．５９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３ｍＬ）溶液を、４−フルオロベンゾニトリル（４０８ｍｇ、３．３６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７８８ｇ、１２．９５５ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃で４時間加熱し、濾過した。濾液を、ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８８、３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
（実施例２２Ｅ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂにおいて実施例１２Ａに代えて実施例２２Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。
【０２７２】
（実施例２２Ｆ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２２Ｅを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０８、６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
（実施例２２Ｇ）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２２Ｆおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７４１、７４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．５６（ｔ、１Ｈ）、８．２２（ｂｒ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｍ、７Ｈ）、６．７７（ｄｄ、３Ｈ）、６．１６（ｂｒ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒ、４Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ、４Ｈ）。
【０２７４】
（実施例２３）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２２Ｆおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７６９、７７１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２７５】
（実施例２４）
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２２Ｆおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８５２、８５４（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１１Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、４Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１０Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）。
【０２７６】
（実施例２５）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニルエチル）アミノ）フェニルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２７７】
（実施例２５Ａ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例５Ａにおいてベンジルマグネシウムクロライドに代えて２−ブロモベンジルマグネシウムブロマイドを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例２５Ｂ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例１Ｄにおいて実施例１Ｃに代えて実施例２５Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８５、３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
（実施例２５Ｃ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例２２Ｂにおいて実施例２２Ａおよび４−クロロフェニルボロン酸に代えて、それぞれ実施例２５Ｂおよびフェニルボロン酸を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例２５Ｄ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂにおいて実施例１２Ａに代えて実施例２５Ｃを用いることで、所望の生成物を得た。
【０２８１】
（実施例２５Ｅ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２５Ｄを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例２５Ｆ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２５Ｅおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、１０Ｈ）、６．８１（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０２８３】
（実施例２６）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２５Ｅおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、８Ｈ）、７．０３（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．１４（ｂｒ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｂｒ、２Ｈ）、１．３６（ｂｒ、２Ｈ）。
【０２８４】
（実施例２７）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２５Ｅおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８４７（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｂｒ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、８Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒ、６Ｈ）、３．３５（ｄ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、８Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｂｒ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２Ｈ）。
【０２８５】
（実施例２８）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２８６】
（実施例２８Ａ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゾニトリル
実施例９Ａにおいて４−フルオロベンジルトリフェニルホスホニウムクロライドに代えてビフェニル−２−イルメチルトリフェニル−ホスホニウムブロマイド（文献（J. Org. Chem., 2000, 65, 543-577）に記載の手順に従って製造）を用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
（実施例２８Ｂ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１２Ｂにおいて実施例１２Ａに代えて実施例２８Ａを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例２８Ｃ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例２８Ｂを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例２８Ｄ）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２８Ｃおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７０２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、４Ｈ）。
【０２９０】
（実施例２９）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル−Ｎ′−（（４−（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２８Ｃおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３）（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ），８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ），７．３５（ｍ、１０Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２９１】
（実施例３０）
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例２８Ｃおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８１５（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、１１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、６Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０２９２】
（実施例３１）
Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１０Ｃおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６９３（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）。
【０２９３】
（実施例３２）
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１０Ｃおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７２２（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、５Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２９４】
（実施例３３）
Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例１０Ｃおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８０６（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、６Ｈ），３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例３４）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【０２９６】
（実施例３４Ａ）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈに代えて実施例１２Ｂを用いることで、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
（実施例３４Ｂ）
４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例３４Ａおよび２−フェニルスルファニル−エチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３１（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．４０〜７．１０（ｍ、１６Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．１８（ｔ、１Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、６Ｈ）、３．０１（ｄ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、４Ｈ）。
【０２９８】
（実施例３５）
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例３４Ａおよび１，１−ジメチル−２−フェニルスルファニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５９（Ｍ−Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３〜７．２０（ｍ、１２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、４Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、４Ｈ）、１．５５（ｓ、６Ｈ）。
【０２９９】
（実施例３６）
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
実施例１Ｎにおいて実施例１Ｉおよび実施例１Ｍに代えて、それぞれ実施例３４Ａおよび実施例２１Ｄを用いることで、所望の生成物を製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８４４（Ｍ−Ｈ）−；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．１０（ｍ、１６Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．１９（ｔ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．０１（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０３００】
実施例および図式に記載の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。
【０３０１】
【化６】
式中、Ｒ２は下記構造：
【０３０２】
【化７】
のうちのいずれかであり；
【０３０３】
【化８】
は、下記構造：
【０３０４】
【化９】
のうちのいずれかであり；
Ｒ４は、下記構造：
【０３０５】
【化１０】
のうちのいずれかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ａは、０ないし３個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっている５員、６員または７員の芳香族または非芳香族環であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルスルファニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルおよび窒素保護基からなる群から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホリニルおよびチオモルホリニルジオキシドからなる群から選択される環を形成しており；および
Ｒ１５は、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ｒ３およびＲ１５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがピペラジニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がピペリジニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がピペラジニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
治療上許容される担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物に治療上許容される量の請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物でのアポトーシスの促進方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の治療上許容される塩。
【化１】
［式中、
Ａは、０ないし３個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっている５員、６員または７員の芳香族または非芳香族環であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルファニル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルコキシ、アリールスルファニル、アリールスルファニルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシ、ニトロおよび−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され；
Ｒ４は、アリール、アリールアルケニル、アリールアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルスルファニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルスルファニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールスルファニルアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルファニルアルキル、ヒドロキシアルキルおよび窒素保護基からなる群から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、イミダゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、チオモルホリニルおよびチオモルホリニルジオキシドからなる群から選択される環を形成しており；および
Ｒ１５は、水素、アルコキシ、アルキルおよびハロからなる群から選択される。］
【請求項２】
Ｒ３およびＲ１５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、他方がアリールスルファニルアルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがピペラジニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
４−（４−ベンジル−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）シクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２−クロロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（２−ブロモベンジル）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがフェニルである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がピペリジニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−フルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）ペンチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４，４−ジメチル−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−ベンジル−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（４−フルオロベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３−チエニルメチレン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−メトキシ−４−（２−メチルベンジル）−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチル）−４−メトキシ−１−ピペリジニル）−Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（１，１′−ビフェニル−２−イルメチレン）−１−ピペリジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−１−ピペリジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がピペラジニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−（（４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（（４−（（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（３−ニトロ−４−（（２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ′−（（４−（（１，１−ジメチル−２−（フェニルスルファニル）エチル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）−４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；および
４−（４−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（（４−（（（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロフェニル）スルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
治療上許容される担体との組み合わせで請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物に治療上許容される量の請求項１に記載の化合物または該化合物の治療上許容される塩を投与する段階を有する、処置が必要であると認められる哺乳動物でのアポトーシスの促進方法。
【公表番号】特表２００８−５０２６０１（Ｐ２００８−５０２６０１Ａ）
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５１３６（Ｐ２００７−５１５１３６）
【出願日】平成１７年５月１０日（２００５．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６３１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７５４３
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月１０日（２００５．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６３１１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７５４３
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]