Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその使用方法
本発明は、Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物、ならびに薬学的組成物および使用方法を提供する。本発明の１つの実施形態は、構造
を有する化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、ｎ、ｗおよびｘは、本明細書中で記載されるものである。本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＡＭＰＫ経路を活性化し、代謝関連疾患および症状を処置するために用いることができる。本発明の別の態様は、細胞におけるＡＭＰＫ経路を活性化する方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
を有する化合物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、ｎ、ｗおよびｘは、本明細書中で記載されるものである。本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＡＭＰＫ経路を活性化し、代謝関連疾患および症状を処置するために用いることができる。本発明の別の態様は、細胞におけるＡＭＰＫ経路を活性化する方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００６年１２月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／８８２，３１２号、および２００７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９８８，７１９号の優先権を主張し、これらの米国仮特許出願の各々は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにその化合物およびその化合物を含有する組成物の使用方法に関する。本発明はより具体的には、Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその薬学的組成物、ならびにＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患のような疾患状態を、Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物を用いて処置および予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（技術背景）
アディポネクチンはもっぱら、脂肪組織中で発現または脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースの調整および脂質代謝に関係してきた。肥満および２型糖尿病のようなインスリン抵抗性状態における、また冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症および高血圧症のある患者において、循環アディポネクチンレベルの減少が実証されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルおよびインスリン刺激グルコース蓄積と正の相関関係にあり、脂肪過多症状ならびにグルコース、インスリンおよびトリグリセリドレベルと負の相関関係にある。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γの活性化によりインスリン感受性を促進させるチアゾリジンジオン薬剤は、ヒトにおける内因性アディポネクチン産生を増大させる。
【０００４】
アディポネクチンは、肝臓および骨格筋においてその受容体と結合し、それによって、５’−ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）経路を活性化する。アディポネクチン受容体１および２は、骨格筋および肝臓組織中に見出される膜結合タンパク質である。多基質酵素なので、ＡＭＰＫは、グルコース輸送、解糖および脂質代謝のような種々の代謝プロセスを調節する。ＡＭＰＫは、細胞エネルギーホメオスタシスのセンサとして働き、一定のホルモンおよび筋肉収縮、ならびに運動、虚血、低酸素症および栄養剥奪のような細胞内代謝ストレス信号に応答して活性化される。ひとたび活性化されると、ＡＭＰＫは、（脂肪酸酸化および解糖のような）異化経路をオンにし、（脂肪生成のような）ＡＴＰ消費経路をオフにする。アディポネクチンは、脂肪細胞および筋肉におけるグルコース摂取を直接刺激することにより、ならびに肝臓および筋肉における脂肪酸酸化を増大させることにより、インスリン感受性を向上させ、循環脂肪酸レベルの低減および細胞内トリグリセリド含有量の低減という結果になる。さらに、アディポネクチンは、グリコーゲン合成酵素の活性を下げてグリコーゲン濃度を減少させる。アディポネクチンはまた、炎症およびアテローム性動脈硬化症に対する保護的役割も果たす。アディポネクチンは、血管内皮細胞中の接着分子の発現およびマクロファージからのサイトカイン産生を抑制し、かくして、アテローム性動脈硬化症の初期段階に発生する炎症プロセスを抑制する。必要とされるものは、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患のような循環アディポネクチンレベルと関連した疾患状態を処置するための化合物、薬学的組成物およびそれらを使用する方法である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明の第１の態様は、構造式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１ ２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、または
【０００７】
【化２】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、この化合物は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
ではない。
【０００８】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、ならびに、構造式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド含む薬学的組成物であり、式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、または
【００１０】
【化４】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換される。
【００１１】
本発明の別の態様は、細胞におけるＡＭＰＫ経路を活性化する方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、細胞における脂肪酸酸化を増大させる方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、細胞におけるグリコーゲン濃度を減少させる方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、対象におけるトリグリセリドレベルを低減する方法であって、この方法は、対象に、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物を投与するステップを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、対象におけるＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、この方法は、対象に、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物を投与するステップを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、対象におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法であって、この方法は、対象に、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物を投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、および球状アディポネクチン（ｇＡｄ）とのその融合タンパク質の両方についての濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。
【図２】ｇＡｄおよびそのポリヒスチジンタグされた類似体の両方についての濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。
【図３】ＡＭＰＫ活性についてのウェスタンブロットアッセイにおける化合物１〜４のデータの図である。
【図４】化合物１〜４によるＨｅｐＧ２細胞におけるグリコーゲン含有量の低減を示すプロットのセットである。
【図５】アディポネクチンと比べた化合物１〜４についてのグルコース摂取量データを示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は、構造式（Ｉ）
【００１９】
【化５】
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドを提供し、式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１ ２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、または
【００２０】
【化６】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、この化合物は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
ではない。
【００２１】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）に関連して上記で記載された化合物であるが、３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミドではない。
【００２２】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、２つのＲ４が結合してオキソを形成する。オキソは、例えば、アザシクロアルキルの窒素に対するアルファ位置に結合され得る。
【００２３】
本発明の第１の態様による特定の実施形態において、Ｔは、
【００２４】
【化７】
である。
【００２５】
本発明のこれらの実施形態において、Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、ここで各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成する。Ｑは、例えば、非置換（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり得る。本発明の他の実施形態において、Ｑは、その唯一の置換基として一つのオキソ基を有する（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。例えば、本発明の特定の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−；単結合；または−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００２６】
これらの実施形態において、「Ａ」で示される環構造上の置換基の数であるｙは、０、１、２、３または４である。例えば、本発明のいくつかの実施形態において、ｙは、０、１、２または３、例えば、０または１である。本発明の１つの実施形態において、ｙはゼロではなく、少なくとも１つのＲ５が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００２７】
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。例えば、本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、アリールまたはヘテロアリールである。本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造はアリールである。「Ａ」で示される環構造は、例えば、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり得る。
【００２８】
例えば、本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、フェニルのようなアリールである。本発明の１つの実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５はＱに対しパラ位でフェニルに結合している。本発明の別の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる。Ｒ５は、例えば、−Ｃｌ、Ｆ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり得る。本発明の別の実施形態において、
【００２９】
【化８】
部分は、３，４−ジハロフェニルである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリールである。例えば、本発明の特定の実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、ピリジイル、チエニル、またはフラニルである。
【００３１】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩ）
【００３２】
【化９】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３３】
本発明の第１の態様による別の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化１０】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３５】
例えば、本発明の第１の態様の特定の実施形態による化合物は、構造式（ＩＶ）
【００３６】
【化１１】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３７】
本発明の第１の態様による別の実施形態において、化合物は、構造式（Ｖ）
【００３８】
【化１２】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３９】
本発明の特定の実施形態において、ｎは１または２である。例えば、本発明の第１の態様による１つの実施形態において、ｎは２である。
【００４０】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（ＶＩ）
【００４１】
【化１３】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４２】
本発明の第１の態様による別の実施形態において、化合物は構造式（ＶＩＩ）
【００４３】
【化１４】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４４】
例えば、本発明の第１の態様による化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）
【００４５】
【化１５】
を有することができ、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４６】
本発明の第１の態様による他の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＸ）
【００４７】
【化１６】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４８】
本発明の第１の態様によれば、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈｃａである。本発明の第１の態様による特定の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒによって置換される。本発明の第１の態様による１つの実施形態において、Ｒ２は、−（任意に置換されたアゼチジニル）、−（任意に置換されたピロリジニル）、−（任意に置換されたピペリジニル）、または−（任意に置換されたアゼパニル）である。例えば、Ｒ２は、−（任意に置換されたピペリジニル）または−（任意に置換されたピロリジニル）であり得る。
【００４９】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−（任意に置換されたアゼチジン−３−イル）、−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）、−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）または−（任意に置換されたアゼパン−４−イル）である。例えば、本発明の第１の態様による１つの実施形態において、Ｒ２は、−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）である。本発明の第１の態様による別の実施形態において、Ｒ２は、−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）である。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、上述のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルＲ２部分は、それらの１−位置において置換される。例えば、本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、その１−位置において−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔによって置換される。例えば、本発明の１つの実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたフェニルによって置換される。本発明の別の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、電子求引基で置換されたベンジルによって、または電子求引基で置換されたピリジニルメチルによって置換される。例えば、ベンジルまたはピリジニルメチルは、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）−、アシル基、カルボキシレート基、カルボキサミド基、シアノ基、スルホネート基、およびニトロ基から成る群から選ばれた電子求引基によって置換され得る。本発明の他の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、非置換ベンジルまたは非置換フェニルによって置換される。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、任意に置換されたピリジニルメチル、任意に置換されたフラニルメチルまたは任意に置換されたチエニルメチルによって置換される。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、非置換ピリジニルメチル、非置換フラニルメチル、または非置換チエニルメチルによって置換され得る。
【００５２】
本発明の他の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒまたは−ＳＯ２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）によって置換される。
【００５３】
本発明の第１の態様によれば、中心のフェニル環上の置換基の数であるｗは、０、１、２、３または４である。例えば、本発明の１つの実施形態において、ｗは、０、１または２である。本発明の第１の態様による別の実施形態において、ｗは０である。本発明の第１の態様による他の実施形態において、ｗは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる。
【００５４】
本発明の第１の態様による特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる。Ｒ３は、例えば、−Ｃｌまたは−Ｆであり得る。例えば、本発明のこれらの実施形態による化合物は、構造式（Ｘ）
【００５５】
【化１７】
を有することができ、式中、
残りの変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００５６】
本発明のこれらの実施形態による特定の他の化合物は、構造式（ＸＩ）
【００５７】
【化１８】
を有し、式中、
残りの変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００５８】
本発明の第１の態様によれば、エーテルのアザシクロアルカン環上の置換基の数であるｘは、０、１、２、３または４である。本発明の第１の態様による１つの実施形態において、ｘは、０、１、２または３である。例えば、ｘは０であってもよく、または１もしくは２であってもよい。
【００５９】
本発明の第１の態様の１つの実施形態による化合物は、構造式（ＸＩＩ）
【００６０】
【化１９】
を有し、式中、
ＱおよびＧは各々独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１６）−または−Ｃ（Ｒ１６）２−であり、ｖは、０、１、２、３または４であり、各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１５が任意に結合してオキソを形成し；Ｒ１７は、ＨｅｔまたはＡｒであり、すべての他の変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。本発明の１つの実施形態において、ｖは０である。本発明の１つの実施形態において、Ｑは単結合である。本発明の別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ２−または−ＣＯ−である。例えば、本発明の１つの実施形態において、Ｑは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−または−ＣＯ−である。ベンズアミドへのピペリジンのエーテル結合は、任意のアリール炭素において可能である。例えば、エーテルは、ベンズアミドの３−位置または４−位置で置換され得る。本発明の１つの実施形態において、２つのＲ１５が結合してオキソを形成し、これは、例えば、ピペリジン窒素に対して位置アルファにおいて結合され得る。上記で記載されたように、本発明の特定の実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、アリールまたはヘテロアリールである。本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、１つ以上の電子求引基によって置換される。本発明の別の実施形態において、Ｒ１７は、１つ以上の電子求引基によって置換される。
【００６１】
本発明の第１の態様の特定の実施形態による化合物は、構造式（ＸＩＩＩ）
【００６２】
【化２０】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり；Ｒ３はハロであり；Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり；Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６３】
本発明の第１の態様による他の実施形態による化合物は、構造式（ＸＩＶ）
【００６４】
【化２１】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり；Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり；Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６５】
本発明の第１の態様による特定の実施形態による化合物は、構造式（ＸＶ）
【００６６】
【化２２】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、Ｒ３はハロであり、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６７】
本発明の第１の態様による他の実施形態による化合物は、構造式（ＸＶＩ）
【００６８】
【化２３】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６９】
構造式（Ｉ）による本発明の化合物の例としては、以下の表１に列挙されるものが含まれる。これらの化合物は、以下で記載される一般的スキームに従い、例えば、実施例１において以下で記載される手順に類似した手順を用いて作ることができる。
【００７０】
【表１−１】
【００７１】
【表１−２】
【００７２】
【表１−３】
【００７３】
【表１−４】
【００７４】
【表１−５】
【００７５】
【表１−６】
【００７６】
【表１−７】
【００７７】
【表１−８】
【００７８】
【表１−９】
【００７９】
【表１−１０】
【００８０】
【表１−１１】
【００８１】
【表１−１２】
【００８２】
【表１−１３】
簡潔にするため、化学的部分は、全体を通してまずは一価化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、そのように呼ばれる。それにもかかわらず、そのような用語は、当業者にとり明確な適切な構造的状況下で、対応する多価部分を伝えるために用いられる。例えば、「アルキル」部分が一般に一価ラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指す一方で、特定の状況において、二価結合部分が「アルキル」であることができ、その場合、当業者は、アルキルが二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、これが用語「アルキレン」に等しいことを理解するであろう。（同様に、二価部分が必要とされかつ「アリール」として言及される状況において、当業者は、用語「アリール」が対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解するであろう）。すべての原子は、結合形成についてそれらの正常な原子価数を有すると理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、およびＳについては、Ｓの酸化状態に応じて２、４、または６）。本発明の化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩であり得る。時として、部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−として定義されることがあり、この場合、ａは、０または１である。そのような例において、ａが０である場合、部分はＢ−であり、ａが１である場合、部分はＡ−Ｂ−である。
【００８３】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」としては、設計された数の炭素原子、望ましくは１〜約１２（すなわち、１および１２を含む）の炭素原子のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎ（すなわち、ｍおよびｎを含む）の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎの炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、状況に応じて、一価ラジカルまたは二価ラジカル（すなわち、アルキレン基）になり得る。０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルキル基（すなわち、「Ｃ０アルキル」）の場合、基が二価ラジカルであれば、その基は単に単共有結合であり、基が一価ラジカルであれば、その基は水素原子である。例えば、部分「−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ」は、単結合または１〜６の炭素を有するアルキレンブリッジを介しての任意に置換されたアリールの接続を意味する。「アルキル」の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニルおよびプロパルギルが含まれる。もし炭素原子数が指定されなければ、主題「アルキル」または「アルキル」部分は、１〜１２の炭素を有する。
【００８４】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピル等が含まれる。
【００８５】
用語「アリール」は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に任意に縮合される単環（例えば、フェニル）を有する芳香族炭素環構造を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有する環構造を含み、そこでは、少なくとも１つが芳香族である（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが含まれる。本明細書中のアリール基は、非置換であり、または「任意に置換された」と指定された場合には、特にことわらない限り、以下に記載されるような様々な基によって１つ以上の置換可能位置において置換され得る。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を芳香環中に含む芳香環構造を意味する。ヘテロアリールは、１つ以上のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合され得る。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラアゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本発明の特定の実施形態において、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、およびテトラゾリルＮ−オキシドから選ばれる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は、非置換または、「任意に置換された」として明記される場合には、特にことわらない限り、１つ以上の置換可能位置において様々な基で置換され得る。
【００８７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香環または、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む環構造を意味し、その場合、前記ヘテロ原子は、非芳香環の中にある。ヘテロシクロアルキルは、飽和していても（すなわち、ヘテロシクロアルキル）、または部分的に不飽和であってもよい（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環に任意に縮合される。本発明の特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜７員を単環中に有する。本発明の他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員ないし６員を単環中に有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（その都度、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体も）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は、非置換または、「任意に置換された」として明記される場合には、特にことわらない限り、以下に記載されるように、１つ以上の置換可能位置において様々な基で置換され得る。
【００８８】
用語「シクロアルキル」は、非芳香族環状炭素環または環構造を意味し、これは、飽和していても（すなわち、シクロアルキル）、または部分的に非飽和であってもよい（すなわち、シクロアルケニル）。シクロアルキル環は任意に、他のシクロアルキル環に縮合または別の方法で（例えば、架橋系）結合される。好ましいシクロアルキル基は、３〜７員を単環中に有する。より好ましいシクロアルキル基は、５〜６員を単環中に有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は、非置換であり、あるいは「任意に置換された」として明記される場合には、特にことわらない限り、１つ以上の置換可能位置において様々な基で置換され得る。
【００８９】
用語「オキサ」は、鎖中の二価酸素ラジカルを意味し、−Ｏ−として示されることがある。
【００９０】
用語「オキソ」は、二重結合酸素を意味し、＝Ｏとして示されることがあり、あるいは例えばカルボニル「Ｃ（Ｏ）」を説明する際に、オキソ置換炭素を示すために用いられることがある。
【００９１】
用語「電子求引基」は、その基が結合された構造から、水素原子が同様に結合された場合よりも多くの電子密度を求引する基である。例えば、電子求引基は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル）、カルボキシレート基（例えば、カルボン酸およびエステル）、カルボキサミド基、シアノ基、スルホネート基（スルホン酸およびスルホン酸エステルを含む）、およびニトロ基から成る群から選ばれ得る。
【００９２】
用語「置換された」は、特定の基またはラジカルを変性するために用いられる場合、その特定の基またはラジカルの１つ以上の水素原子が各々互いに独立して、以下で定義されるような同じまたは異なる置換基によって置き換えられることを意味する。
【００９３】
特定の基またはラジカル中の構造化炭素上の水素を置換するための置換基は、特にことわらない限り、Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。各Ｒ６０は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選ばれ、この群の各々は、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８１Ｒ８１、＝ＮＲ７１、＝Ｎ−ＯＲ７１、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７１、−ＯＳＯ２Ｒ７１、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−ＮＲ７１ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７１ＣＯ２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１および−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１から成る群から選ばれる１、２、３、４または５つの基で任意に置換される。各Ｒ７０は独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は独立して、Ｒ７０であるか、あるいは２つのＲ８０が、それらが結合される窒素原子と共にひとまとめにされて、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選ばれる同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を１〜４個任意に含むことができ、これらのヘテロ原子のうち、Ｎは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有することができ、各Ｍ＋は、実効単一正電荷を持つ対イオンである。各Ｒ７１は独立して、水素またはＲ６１であり、ここでＲ６１は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７２、−ＳＲ７２、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８２Ｒ８２、＝ＮＲ７２、＝Ｎ−ＯＲ７２、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７２、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２および−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２から成る群から選ばれる１、２、３、４または５つの基で任意に置換され、各Ｒ８１は独立して、Ｒ７１であるか、あるいは２つのＲ８１が、それらが結合される窒素原子と共にひとまとめにされて、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選ばれる同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を１〜４個任意に含むことができ、この群のうちＮは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有し得る。各Ｒ７２は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）であり、各Ｒ８２は独立して、Ｒ７２であるか、あるいは２つのＲ８２が、それらが結合される窒素原子と共にひとまとめにされて、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選ばれる同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を１、２、３または４個任意に含むことができ、これらのヘテロ原子のうち、Ｎは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有し得る。各Ｍ＋は独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋のようなアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４のようなアンモニウムイオン、あるいは［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５（下付き文字０．５は、例えば、そのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化形であり、他方が塩化物のような代表的な対イオンであり得ること、または本発明の２つのイオン化化合物がそのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンとして働くことができること、あるいは本発明の二重イオン化化合物がそのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンとして働くことができることを意味する）のようなアルカリ土類イオンであり得る。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含めるものとする。
【００９４】
「置換された」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素上の水素のための置換基は、特にことわらない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、前に定義された通りである。
【００９５】
「置換された」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素のための置換基は、特にことわらない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、前に定義された通りである。
【００９６】
１つの好ましい実施形態において、置換される基は、１、２、３、または４つの置換基、１、２、または３つの置換基、１または２つの置換基、あるいは１つの置換基を有する。
【００９７】
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容されるその塩」は、無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された塩を意味する。本発明において用いられる化合物が塩基であれば、塩は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。そのような塩は、例えば、以下の酸のうちの少なくとも１つの酸付加塩であり得る：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコ−ル酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌ、またはｄｌ）、トシル酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（ムチン酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシルサルフェート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−樟脳酸、ｄ−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、よう化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サルチル酸、ゲンチシン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸。
【００９８】
「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために、体内のような使用条件の下での変換を必要とする活性化合物（薬剤）の誘導体を意味する。プロドラッグは頻繁に、ただし必然的ではなく、活性薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは一般に、官能基、従って活性薬剤を放出するために指定の条件下で、開裂のような変換を受けるプロモエティーを形成するためにプログループ（以下で定義される）による活性のために部分的に必要とされると考えられる薬剤中の官能基をマスキングすることによって得られる。プロモエティーの開裂は、加水分解反応を介するなどにより自然に進行、あるいはこの開裂は、酵素のような別の薬剤により、光により、酸により、または温度変化などの物理的もしくは環境的パラメータの変更ないしはそれらへの暴露によって、触媒作用を受けたり誘発されたりし得る。薬剤は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素または胃の酸性条件のような、使用条件に対し内因性とすることができ、あるいは、薬剤は、外因的に供給され得る。活性薬剤中の官能基をマスキングしてプロドラッグをもたらすのに適した広範囲のプロ基、ならびに結果として生じるプロモエティーは、当該技術分野においてよく知られている。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロモエティーとしてマスキングでき、これをｉｎｖｉｖｏで加水分解してヒドロキシル基をもたらすことができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロモエティーとしてマスキングでき、これをｉｎｖｉｖｏで加水分解してアミノ基をもたらすことができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロモエティーとしてマスキングでき、これをｉｎｖｉｖｏで加水分解してカルボキシル基をもたらすことができる。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロモエティーの他の具体的な例は、当業者には明らかであろう。
【００９９】
本発明の化合物は、当業者によく知られておりかつ本明細書中で記載される手順を用いて作ることができる。例えば、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製できる：
【０１００】
【化２４−１】
スキーム１を参照すると、例えば、臭化物１を、４−ヒドロキシピペリジン２と結合して１−置換４−ヒドロキシピペリジン３をもたらすことができる。置換された４−ヒドロキシピペリジン３を、例えば、適切なフェノールを用いてＭｉｔｓｉｎｏｂｕ条件にかけて、結合生成物４をもたらすことができる。４のエステル基を、例えば鹸化して対応するカルボン酸に変換し、適切なアミンと結合させて、構造式（Ｉ）の化合物を与えるためのアミンをもたらす。
【０１０１】
当業者は、所望の標的分子に合わせるために、スキーム１の反応系列を適合させることができる。例えば、「Ａ」で示される環構造がフェニルである構造式（Ｉ）の化合物をもたらすために、臭化ベンジルを開始物質として使用できる。同様に、「Ａ」で示される環構造がヘテロアリールである構造式（Ｉ）の化合物をもたらすために、（ヘテロアリール）臭化メチルを開始物質として使用できる。あるいは、例えば、アザシクロアルキル２の窒素によるアリールまたはヘテロアリールアルデヒドの還元性アミノ化も、３をもたらす。ある特定の状況において、当業者は、１つ以上の個別のステップを行うために、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換基のいくつかの保護されたバージョンを用いるために、異なる試薬を使用する。本発明の化合物の合成の１つの例を、実施例１に示す。
【０１０２】
構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物は、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する剤形単位処方で、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入またはスプレーによりもしくは経直腸に投与され得る。本明細書中で用いられる用語「非経口的」としては、経皮的、皮下的、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内の注射もしくは注入手法等が含まれる。
【０１０３】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載された化合物を含む薬学的処方である。本発明のこの態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載されたものであるが、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドではない。
【０１０４】
本発明のこの態様による薬学的組成物において、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の１つ以上の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、もし要望されれば、他の活性成分と共に存在してもよい。構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉体または顆粒、エマルション、硬質または軟質カプセル、シロップ剤もしくはエリキシル剤としての経口使用に適した形状であり得る。本発明のこの態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載されたものであるが、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドではない。
【０１０５】
経口使用を意図した組成物は、薬学的組成物製造のための任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ口当たりのより調剤を提供するために、甘味料、フレーバー剤、着色料および保存料から成る群から選ばれる１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸のような顆粒化および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤、ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤である。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは錠剤は、既知の手法によりコーティングされてもよい。場合によっては、そのようなコーティングは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、適切な手法により調製できる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材料を使用できる。
【０１０６】
経口使用のための処方はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒質、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０１０７】
経口使用のための処方はまた、ロゼンジ剤として提示され得る。
【０１０８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；天然リン脂質、例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤、およびサッカロースまたはサッカリンのような１種以上の甘味料を含み得る。
【０１０９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって配合できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味料およびフレーバー剤は、口当たりのよい経口調剤を提供するために付加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存され得る。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉体および顆粒により、分散または湿潤剤、懸濁薬剤および１種以上の保存料と混合された活性成分が提供される。適切な分散または湿潤剤もしくは懸濁剤は、すでに上記で言及されたものにより例示されている。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、フレーバー剤および着色剤も存在し得る。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、鉱油またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味料およびフレーバー剤も含有し得る。
【０１１２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはサッカロースと共に配合され得る。そのような配合物は、粘滑剤、保存料、フレーバー剤、および着色料も含有し得る。薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、上記で言及されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って配合され得る。無菌の注射可能調剤はまた、非毒性のｐａｒｅｎｔａｌｌｙに許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として使用できる。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能薬剤の調製に用いられる。
【０１１３】
構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物はまた、例えば薬剤の直腸投与のために、座薬の形で投与できる。これらの組成物は、化合物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１４】
構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物はまた、無菌の媒体中で非経口的に投与され得る。薬剤は、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁されるか、溶解され得る。有利には、局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のようなアジュバントが、ビヒクル中に溶解され得る。
【０１１５】
本発明のこの態様による薬学的組成物における使用に適した化合物としては、上記の表１の化合物、ならびに以下の表２の化合物が含まれる。これらの化合物は、上述の一般的スキームに従って、例えば実施例１において以下で記載される手順と同様な手順を用いて作ることができる。
【０１１６】
【表２−１】
【０１１７】
【表２−２】
【０１１８】
【表２−３】
本発明の別の態様は、構造式（ＸＶＩＩ）
【０１１９】
【化２４−２】
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物に関し、式中、
Ｒ１およびＲ２２は、それらが結合される窒素とひとまとめにされて、任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、または
Ｒ１はＨであり、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）および−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選ばれ、
すべての他の変数は、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載されたものである。
【０１２０】
本発明のこの態様による１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２２は、それらが結合される窒素とひとまとめにされて、任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。このヘテロシクロアルキルは、例えば、ピペリジンまたはピペラジであり得る。本発明のこの態様によるある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、その４−位置において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４）−Ｈｅｔまたは−（Ｃ０〜Ｃ４）−Ａｒで置換されたピペラジンである。例えば、ピペラジンは、その４−位置において、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔＢｕ、任意に置換されたピリジニルメチル、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルで置換されてもよい。
【０１２１】
本発明のこの態様による別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）および−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選ばれる。しかしながら、ｗおよびｘが０であり、ｙが１であり、Ｒ５がベンジルメチレンに対しパラ置換されたメトキシである場合、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）ではなく；ｗが１であり、ｘおよびｙが０であり、Ｒ３がエーテル酸素に対しオルト置換されたメトキシである場合、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）ではない。本発明の特定の実施形態において、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基であり得る。
【０１２２】
本発明のこの態様による薬学的組成物は、上記の構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の薬学的組成物に関連して上記で記載されたように配合および投与され得る。
【０１２３】
本発明のこの態様による薬学的組成物における使用に適した化合物としては、以下の表３の化合物が含まれる。これらの化合物は、例えば、実施例１において以下で記載される点順と同様な手順を用いて一般的スキームに従って作ることができる。
【０１２４】
【表３−１】
【０１２５】
【表３−２】
理論に束縛されるものではないが、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物が、アディポネクチン受容体アゴニストとして働くアディポネクチンの擬態であり、それによってＡＭＰＫ経路を活性化すると、本発明者らは推測する。ＡＭＰＫ経路の活性化は、グルコース摂取量を増大させ、グリコーゲン合成を減少させ、脂肪酸酸化を増大させ、それによってグリコーゲン、細胞内トリグリセリドおよび脂肪酸濃度を低減させ、インスリン感受性の増大を引き起こす効果がある。構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物はＡＭＰＫ経路を活性化するので、それらは、アテローム性動脈硬化症の初期段階に生じる炎症プロセスも抑制するはずである。従って、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置ならびにアテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満および非アルコール性脂肪肝疾患の処置および予防において有用であり得る。
【０１２６】
従って、本発明の別の態様は、ＡＭＰＫ経路を活性化する方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のＡＭＰＫ経路を活性化する方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。ＡＭＰＫ経路の活性化を実証すデータは、以下の実施例３において提供される。
【０１２７】
本発明の別の態様は、細胞中の脂肪酸酸化を増大させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中の脂肪酸酸化を増大させる方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。本発明の特定の化合物により引き起こされるホスホリル化アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ｐＡＣＣ）の増大を実証するデータは、以下の実施例３において提供される。アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂肪酸酸化の強力な阻害薬であるマロニルＣｏ−Ａの形成に際して触媒の働きをし、ＡＣＣのホスホリル化は、その触媒活性を大きく低減し、それによってマロニルＣｏ−Ａの濃度を低減し、脂肪酸酸化の速度を増大させる。本発明の化合物はＡＣＣのホスホリル化の速度を増大させることができるので、本発明の化合物は、脂肪酸酸化の抑制を低減し、それによってその全体的な速度を増大させることができる。
【０１２８】
本発明の別の態様は、細胞中のグリコーゲン濃度を減少させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のグリコーゲン濃度を減少させる方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。本発明の特定の化合物により引き起こされるグリコーゲン濃度の減少を実証するデータは、以下の実施例４において提供される。
【０１２９】
本発明の別の態様は、細胞におけるグルコース摂取量を増大させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のグルコース摂取量を増大させる方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。本発明の特定の化合物により引き起こされるグルコース摂取量の増大を実証するデータは、以下の実施例５において提供される。
【０１３０】
本発明の別の態様は、被験体におけるトリグリセリドレベルを低減する方法である。本発明のこの態様によれば、被験体におけるトリグリセリドレベルを低減する方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３１】
本発明の別の態様は、被験体におけるインスリン感受性を増大させる方法である。本発明のこの態様によれば、被験体におけるインスリン感受性を増大させる方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３２】
本発明の別の態様は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法である。本発明のこの態様によれば、そのような処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖尿病を処置する方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３３】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法である。本発明のこの態様によれば、被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３４】
ＡＭＰＫ経路の活性化因子としての本発明の化合物の別の態様において、本発明は、上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を細胞と接触させることにより、あるいは上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を、ＡＭＰＫ活性を調節しそれによって引き起こされる効果を調べるのに十分な量を、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することにより、ＡＭＰＫ経路を（ｉｎｖｉｔｒｏかｉｎ ｖｉｖｉで）調節するステップを含む。そのような方法は、ＡＭＰＫ経路および生物学的機構におけるその役割ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｉ両方における疾患状態を調べるのに有用である。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態をさらに例示することを意図するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０１３６】
実施例１． Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドの合成
ａ． １−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オール
０℃の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（０．９７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．９３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、次に塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製し、褐色油としての１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オールを得た（１．７０ｇ、８０％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H),3.76 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m,3H); MS (ESI): 222.1 (M+H)。
【０１３７】
ｂ． メチル３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート
室温のトルエン（１０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オ−ル（０．３３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびメチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（０．４２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で５分間撹拌した。この時間の後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム＝２５／１／０．０５）によって精製し、白色固体としてのメチル３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエートを得た（０．０５ｇ、１０％）。MS (ESI): 390.1 (M+1)。
【０１３８】
ｃ． ３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸
室温のメタノール（０．５ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後、２Ｎ塩酸（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮し、粗製固体としての３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸を得、これをさらに精製することなく用いた。MS (ESI): 376.1 (M+1)。
【０１３９】
ｄ． Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペリジン−４−アミン（０．０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム＝１５／１／０．０５）によって精製し、白色固体としてのＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドを得た（０．０１ｇ、１８％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.76 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 7H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.83 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 2.86(m, 4H), 2.11 (m, 8H), 1.58 (m, 4H); LCMS: >98%; MS (ESI): 548.2 (M+1),546.2 (M-1)。
【０１４０】
実施例２．１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータ
以下の化合物を、実施例１およびスキーム１において記載された方法と類似の方法を用いて調製した。
【０１４１】
化合物１４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.32 (m, 10H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47(m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.58 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 2H),2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 1.57 (m, 2H) ppm; MS (ES) 518.2 (M+H)。
【０１４２】
化合物１５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.28 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 5.82 (d, J = 6.9 Hz,1H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.84(m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.61 (m, 2H)ppm; MS (ES) 576.1 (M+H)。
【０１４３】
化合物１６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.30 (m, 9H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (m,1H), 3.96 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.94 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 9H) ppm; MS (ES) 574.3 (M+H)。
【０１４４】
化合物１７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.97 (m, 3H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H),3.97 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m,6H), 1.59 (m, 2H) ppm; MS (ES) 572.2 (M+H)。
【０１４５】
化合物１８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.53(m, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 2H),2.16 (m, 2H), 2.07-1.78 (m, 6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 600.8 (M+H)。
【０１４６】
化合物１９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.31(m, 7H), 6.98 (m, 3H), 5.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.97 (m, 1H),3.50 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (m,6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 536.2 (M+H)。
【０１４７】
化合物２０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (m, 2H), 7.31 (m, 9H), 6.97(m, 1H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.51 (m, 4H),2.85 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.31 (s, 9H) ppm; MS (ES) 558.6 (M+H)。
【０１４８】
化合物２１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 10H), 6.94(m, 3H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.51 (s, 2H),3.46 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.04-1.63 (m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; MS (ES) 516.5 (M+H)。
【０１４９】
化合物２２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H),4.74 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.17 (m,2H), 1.97 (m, 8H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 550.8 (M+H)。
【０１５０】
化合物２３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (m, 4H), 7.31 (m, 5H), 7.02(m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.18 (m, 2H),2.06 (m, 6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 556.6 (M+H)。
【０１５１】
化合物２４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H),5.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (s,2H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.90 (m, 6H), 1.59(m, 2H) ppm; MS (ES) 586.1 (M+H)。
【０１５２】
化合物２５：３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.97(m, 6H), 5.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.65 (m, 4H),3.26 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.64 (m, 2H) ppm; MS (ES) 542.1 (M+H)。
【０１５３】
化合物２６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.54 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.93(m, 2H), 6.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.20 (m, 1H),3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.40 (m,2H), 1.46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 566.1 (M+H)。
【０１５４】
化合物２７：３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 6.99(m, 5H), 5.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.60 (m, 2H),3.48 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.54 (m,2H) ppm; MS (ES) 574.6 (M+H)。
【０１５５】
化合物２８：３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.28(m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.83 (m, 2H),2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557.5 (M+H)。
【０１５６】
化合物２９：３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m,4H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.84 (m, 2H),2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.57 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557.5 (M+H)。
【０１５７】
化合物３０：３−フルオロ−Ｎ−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.94(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.20(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 4H),1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 9H) ppm; MS (ES) 550.5 (M+H)。
【０１５８】
化合物３１：３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.56-7.38 (m, 6H), 7.06 (m, 3H),6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 1H),3.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.18-1.82 (m, 6H), 1.48 (m, 4H) ppm;MS (ES) 588.5 (M+H)。
【０１５９】
化合物３２：３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (m, 1H), 7.65 (m, 1H),7.49 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (s,2H), 3.59 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.62(m, 2H) ppm; MS (ES) 557.7 (M+H)。
【０１６０】
化合物３３：メチル４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99 (m, 2H), 7.44 (m, 6H), 7.03(m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.84 (m, 2H),2.20 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.58 (m, 2H) ppm; MS (ES) 614.6 (M+H)。
【０１６１】
化合物３４：３−フルオロ−Ｎ−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.50 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.94(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.90 (m, 2H),3.60 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.35(m, 6H) ppm; MS (ES) 572.5 (M+H)。
【０１６２】
化合物３５：４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.02 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.48(m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.65 (m, 2H),3.28 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.12-1.73 (m, 10H) ppm; MS (ES) 600.6 (M+H)。
【０１６３】
化合物３６：４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.63 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.22 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.98 (m, 3H),3.70 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.03 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.31 (s,9H) ppm; MS (ES) 544.6 (M+H)。
【０１６４】
化合物３７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.28(m, 7H), 6.98 (m, 1H), 5.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.97 (m, 1H),3.53 (s, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.06-1.68(m, 6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 503.1 (M+H)。
【０１６５】
化合物３８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.31 (m, 6H), 6.97 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H),3.97 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.18 (m,2H), 2.08-1.68 (m, 6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 503.5 (M+H)。
【０１６６】
化合物３９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.31(m, 6H), 7.19 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H),3.96 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.18 (m,2H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 503.5 (M+H)。
【０１６７】
化合物４０：３−フルオロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.70 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.26(m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72(m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.26 (m, 3H), 2.99 (m, 1H),2.21-1.91 (m, 6H), 1.56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 571.4 (M+H)。
【０１６８】
化合物４１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (m, 3H), 7.47 (m, 5H), 7.31(m, 3H), 6.98 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.99 (m, 1H),3.54 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.08-1.72(m, 6H), 1.56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 527.5 (M+H)。
【０１６９】
化合物４２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.13(m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.846 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.97 (m, 1H),3.53(s, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.34 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.08-1.82(m, 6H), 1.57 (m, 2H) ppm; MS (ES) 516.6 (M+H)。
【０１７０】
化合物４３：Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 6H), 6.98(m, 3H), 5.84 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.570 (m, 4H), 3.26 (m, 2H),2.82 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.58 (m, 2H) ppm; MS (ES) 581.5 (M+H)。
【０１７１】
化合物４４：４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.7 (m,3H), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.357 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.21 (m, 2H),2.01 (m, 6H), 1.58 (m, 2H) ppm; MS (ES) 514.6 (M+H)。
【０１７２】
化合物４５：Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 7.01(m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.99 (m, 1H),3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.03 (m,6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 538.7 (M+H)。
【０１７３】
化合物４６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.47(d, 1H), 7.37-7.23(m, 4H),7.05(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.04(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.24(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.90-2.12(m, 6H),1.65(m, 2H); LCMS (m/z): 538 (MH+)。
【０１７４】
化合物４７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.60(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.25-7.48(m, 6H),6.94(d, 2H), 6.86(d, 1H),6.25(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.52-3.60(m, 2H),3.58(s, 2H), 3.28(m, 2H), 2.86(m, 2H), 1.90-2.27(m, 8H), 1.64(m, 2H);LCMS (m/z): 573 (MH+)。
【０１７５】
化合物４８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ748-7.25(m, 10H), 7.02(m, 1H),6.86(d, 2H),6.32(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.87(m, 4H); LCMS (m/z): 495 (MH+)。
【０１７６】
化合物４９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.63(d, 2H), 7.47(d, 2H), 6.80-7.56(m, 7H),6.94(d, 1H), 6.50(d, 1H),4.59(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.11(d, 2H), 3.51(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.42(m, 2H),2.20(m, 4H), 2.01(m, 2H); LCMS (m/z): 530 (MH+)。
【０１７７】
化合物５０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.58(m, 2H), 7.42(m, 2H),7.23-7.33(m, 8H), 7.0(m, 1H),6.16(d, 1H),4.40(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.91(m, 2H), 2.11-2.39(m, 4H),1.52-2.0(m, 8H); LCMS (m/z): 509 (MH+)。
【０１７８】
化合物５１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.63(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.32-7.25(m, 5H),6.87(d, 1H),6.80(m, 1H), 6.31(d, 1H), 4.35(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.89(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.30(m, 4H), 2.00(m, 4H), 1.81(m, 2H), 1.67(m, 2H); LCMS (m/z): 544 (MH+)。
【０１７９】
化合物５２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.76(d, 2H), δ7.45(d, 2H), δ7.38-7.26(m, 8H), δ7.02(d, 1H),δ6.21(d, 1H), δ4.40(m, 1H), δ4.05(m, 1H), δ3.66(s, 2H), δ3.58(s, 2H), δ3.0(m, 2H), δ2.70(m, 2H), δ2.30(m, 4H), δ1.85(m, 4H), δ1.61(m, 2H); LCMS (m/z): 552 (MH+)。
【０１８０】
化合物５３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ8.21(d, 2H), δ7.24-7.39(m, 8H), δ7.02(d, 1H),δ6.67(d, 2H),δ6.28(d, 1H), δ4.63(m, 1H), δ4.05(m, 1H), δ3.66(m, 2H), δ3.54(s, 2H), δ3.35(m, 2H), δ2.91(m, 2H), δ2.22(m, 2H), δ1.95(m, 4H), δ1.61(m, 2H), δ1.22(m, 2H); LCMS (m/z): 471 (MH+)。
【０１８１】
化合物５４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (m,6H), 4.62 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.79 (d, J =11.7 Hz, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.72 (m,4H), 1.55 (m, 2H); LCMS (m/z): 602 (MH+)。
【０１８２】
化合物５５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m,3H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.53 (br s, 2H), 3.73 (br s, 1H),3.58 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.28(t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS(m/z): 570 (MH+)。
【０１８３】
化合物５６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.63 (br s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H),3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.32 (t, J = 8.1 Hz,2H), 1.98 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０１８４】
化合物５７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m,2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 7H), 4.52 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H),3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.26(t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.54 (m, 2H); LCMS (m/z): 586(MH+)。
【０１８５】
化合物５８：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s,1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz,2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H),2.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.92 (m,4H), 1.73 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS (m/z): 510 (MH+)。
【０１８６】
化合物５９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m,7H), 7.28 (m, 4H), 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H),3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.28 (t, J = 9.3 Hz,2H), 2.01 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.54 (m, 2H); LCMS (m/z): 570 (MH+)。
【０１８７】
化合物６０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8 and 8.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.28 (m, 5H),4.62 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.71 (m, 4H),1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０１８８】
化合物６１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (m,3H), 7.21 (m, 7H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H),3.46 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.24(t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 520(MH+)。
【０１８９】
化合物６２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s,2H), 7.58 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 4.31 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.57 (s,2H), 3.45 (s, 2H), 2.77 (t, J = 12.6 Hz, 4H), 2.15 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.89(m, 8H), 1.55 (m, 3H); LCMS (m/z): 620 (MH+)。
【０１９０】
化合物６３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz,2H), 4.46 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J =11.4 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.61(m, 6H); LCMS (m/z):568 (MH+)。
【０１９１】
化合物６４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m,2H), 7.37-7.21 (m, 9H), 4.51 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.25 (t, J = 10.5 Hz, 2H),1.95 (m, 4 H), 1.71 (m, 4H), 1.55 (t, J = 11.5 Hz, 2H); LCMS (m/z): 536 (MH+)。
【０１９２】
化合物６５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.1 and 8.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 9H), 4.61 (br s,1H), 3.71 (br s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H),2.60 (m, 2H), 2.29 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m,2H); LCMS (m/z): 552 (MH+)。
【０１９３】
化合物６６：Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.1 and 8.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 5H),7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H),2.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.97 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS(m/z): 570 (MH+)。
【０１９４】
化合物６７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.63 (brs, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H),2.61 (m, 2H), 2.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m,2H); LCMS (m/z): 543 (MH+)。
【０１９５】
化合物６８：Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−クロロ−４−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.53 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 7H), 4.29 (m, 4H), 3.34 (m, 5H), 3.06 (m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.06 (s, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.74 (m, 3H); LCMS (m/z): 550 (MH+)。
【０１９６】
化合物６９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.13 (m, 1H), 4.52 (br s,1H), 3.71 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H),2.62 (m, 2H), 2.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.95 (m, 4 H), 1.68 (m, 6H); LCMS(m/z): 538 (MH+)。
【０１９７】
化合物７０：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.31 (m, 5H), 4.53 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H),1.96 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 561 (MH+)。
【０１９８】
化合物７１：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.34 (m, 7H), 7.14 (m, 1H), 4.52 (br s,1H), 3.70 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (d, J = 12.0 Hz, 2H),2.63 (m, 2H), 2.26 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.97 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m,2H); LCMS (m/z): 572 (MH+)。
【０１９９】
化合物７２：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.34 (m, 9H), 4.52 (br s, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H),2.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.96 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS(m/z): 570 (MH+)。
【０２００】
化合物７３：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.12 (m,4H), 4.50 (br s, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (d, J =11.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 6H); LCMS (m/z): 550 (MH+)。
【０２０１】
化合物７４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.28 (m, 8H), 7.14 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.48 (s, 2H),3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.30 (t, J = 8.7 Hz,2H), 1.95 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 554 (MH+)。
【０２０２】
化合物７５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.28 (m, 8H), 7.14 (m, 1H), 4.30 (br s,1H), 3.70 (br s, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.10 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.00(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 4H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０２０３】
化合物７６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.13 (m, 1H), 4.30 (m,1H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.00(t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.81 (m, 8H), 1.55 (m, 3H); LCMS (m/z): 588 (MH+)。
【０２０４】
化合物７７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.28 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.77 (t,J = 11.1 Hz, 4H), 2.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.81 (m,5H), 1.55 (m, 3H); LCMS (m/z): 577 (MH+)。
【０２０５】
化合物７８：Ｎ−（１−t−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.53(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.90 (t, J =10.5 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.85 (m, 3 H), 1.46 (s,9 H); LCMS (m/z): 519 (MH+)。
【０２０６】
化合物７９：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド塩酸塩。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.83 (s, 3H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 4.84 (s,1H), 4.43 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.28 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.999m, 2H), 2.21 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.77 (m, 2H); LCMS (m/z): 419(MH+)。
【０２０７】
化合物８０：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 4.51 (m,1H), 3.72 (br s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (d, J = 12 Hz, 4H), 2.63(m, 3H), 2.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H);LCMS (m/z): 604 (MH+)。
【０２０８】
化合物８１：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.34 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.44 (s,2H), 2.78 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55(m, 2H); LCMS (m/z): 547 (MH+)。
【０２０９】
化合物８２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.27 (m, 6H), 4.53 (s,1H), 3.72 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.16(t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.69 (m, 3H), 1.38 (m, 3H); LCMS (m/z): 570(MH+)。
【０２１０】
化合物８３：Ｎ−［１−（４−ピリジニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J =8.4 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H),4.49 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz,2H), 2.67 (m, 2H), 2.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.62(m, 4H); LCMS (m/z): 510 (MH+)。
【０２１１】
化合物８４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H),7.28 (m, 5H), 4.62 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.81 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.71(m, 4H), 1.38 (m, 3H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０２１２】
化合物８５：Ｎ−［１−（２−ピリジニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（トリフルオロ酢酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.82 (s, 2H),7.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.02 (m,5H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.88(m, 2H); LCMS (m/z): 510 (MH+)。
【０２１３】
化合物８６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１４】
【数１】
化合物８７：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１５】
【数２】
化合物８８：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１６】
【数３】
化合物８９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１７】
【数４】
実施例３．競合結合アッセイを用いた化合物のスクリーニング
候補化合物は、アディポネクチンによる競合結合アッセイを実行して膜結合アディポネクチン受容体への結合についてアッセイされる。ＨＥＫ２９３細胞膜を、ＣＯＳＴＡＲ３８４プレート上に塗布し、次にそれを１％カゼインでブロックする。ポリヒスチジンタグされた球状アディポネクチンおよび候補化合物を、ＨＥＰＥＳバッファ中の膜でインキュベートする。結合していないリガンドを洗い流し、アディポネクチンの結合度を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗ポリヒスチジンを用いて決定した。膜に結合するアディポネクチンと競合する（すなわち、候補化合物なしで実行された対照と比べ、低減されたシグナルを与える）化合物がヒットとして選ばれ、アディポネクチン受容体アゴニストを同定するために、以下に記載される機能的アッセイを用いてさらにスクリーニングされる。
【０２１８】
実施例４．ＡＭＰＫ活性および脂肪酸酸化速度の増大
球状アディポネクチンによるヒト肝細胞におけるＡＭＰＫの活性化を実証するため、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を用いてインセル・ウェスタン・アッセイを実行した。ＡＭＰＫ活性は、ＡＭＰＫの生成物の１つであるホスホリル化アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼの相対濃度により測定した。上記で記載されたように、ｐＡＣＣの増大は、脂肪酸酸化速度の増大と相関している。図１は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）および球状アディポネクチン（ｇＡｄ）とのその融合タンパク質についての濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。ｇＡｄの存在によって、ＡＭＰＫは明らかに増大する。図２は、ｇＡｄおよびそのポリヒスチジンタグされた類似体の濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。ポリヒスチジンタグの存在は、ＡＭＰＫ活性の違いをほとんど引き起こさなかった。
【０２１９】
表１、２および３の化合物は、ＡＭＰＫを活性化するそれらの能力について、酵素結合免疫吸着アッセイを用いてアッセイした。化合物１〜１６についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値が以下の表４に示してあり、その中で「Ａ」は１μＭ未満、「Ｂ」は１〜１０μＭ、「Ｃ」は１０〜２０μＭ、「Ｄ」は２０〜５０μＭ、「Ｅ」は５０〜１００μＭ、「Ｆ」は＞１００μＭである：
【０２２０】
【表４−１】
【０２２１】
【表４−２】
ＡＭＰＫ活性についてのウェスタンブロットアッセイを、化合物１、２、９４および９５に関して実行した。図３は、ＧＳＴ−ｇＡｄに関する化合物１、２、９４および９５についてのゲル電気泳動データを示す。これらの化合物の各々は、ウェスタンブロットアッセイにおいて強い活性を示した。
【０２２２】
実施例５．グリコーゲン濃度の減少
肝細胞におけるグリコーゲン含有量を低減させる本発明の化合物の能力を、機能的アッセイを用いて決定した。ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２）を、９６ウェルプレートに接種し、翌日、化合物１、２、９４および９５により１６時間処置した。細胞のグリコーゲン含有量は、ＡｍｐｅｘＲｅｄを用いて決定した。化合物１、２、９４および９５についてのデータを、図４に示す。これらの化合物の各々は、サブマイクロモルのＩＣ５０値を示した。
【０２２３】
実施例６． グルコース摂取量の増大
骨格筋細胞におけるグルコース摂取量を増大させる本発明の化合物の能力を、機能的アッセイにより決定した。ラット分化Ｌ６筋管細胞を、ＧＳＴ−ｇＡｄならびに化合物１、２、９４および９５により２時間インキュベートし、次に２−デオキシ−Ｄ［−６−３Ｈ］グルコースにより１０分間インキュベートした。２−デオキシ−Ｄ［−６−３Ｈ］グルコースの摂取量は、液体シンチレーション計測により決定した。図５は、アディポネクチンと比べて示される化合物１、２、９４および９５についてのデータを提示する。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００６年１２月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／８８２，３１２号、および２００７年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／９８８，７１９号の優先権を主張し、これらの米国仮特許出願の各々は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにその化合物およびその化合物を含有する組成物の使用方法に関する。本発明はより具体的には、Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物およびその薬学的組成物、ならびにＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患のような疾患状態を、Ｎ−置換−ヘテロシクロアルキルオキシベンズアミド化合物を用いて処置および予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（技術背景）
アディポネクチンはもっぱら、脂肪組織中で発現または脂肪組織から分泌されるタンパク質ホルモンであり、最も豊富な脂肪特異的タンパク質である。アディポネクチンは、インスリン感受性組織におけるグルコースの調整および脂質代謝に関係してきた。肥満および２型糖尿病のようなインスリン抵抗性状態における、また冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症および高血圧症のある患者において、循環アディポネクチンレベルの減少が実証されている。アディポネクチンレベルは、インスリン感受性、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルおよびインスリン刺激グルコース蓄積と正の相関関係にあり、脂肪過多症状ならびにグルコース、インスリンおよびトリグリセリドレベルと負の相関関係にある。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γの活性化によりインスリン感受性を促進させるチアゾリジンジオン薬剤は、ヒトにおける内因性アディポネクチン産生を増大させる。
【０００４】
アディポネクチンは、肝臓および骨格筋においてその受容体と結合し、それによって、５’−ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）経路を活性化する。アディポネクチン受容体１および２は、骨格筋および肝臓組織中に見出される膜結合タンパク質である。多基質酵素なので、ＡＭＰＫは、グルコース輸送、解糖および脂質代謝のような種々の代謝プロセスを調節する。ＡＭＰＫは、細胞エネルギーホメオスタシスのセンサとして働き、一定のホルモンおよび筋肉収縮、ならびに運動、虚血、低酸素症および栄養剥奪のような細胞内代謝ストレス信号に応答して活性化される。ひとたび活性化されると、ＡＭＰＫは、（脂肪酸酸化および解糖のような）異化経路をオンにし、（脂肪生成のような）ＡＴＰ消費経路をオフにする。アディポネクチンは、脂肪細胞および筋肉におけるグルコース摂取を直接刺激することにより、ならびに肝臓および筋肉における脂肪酸酸化を増大させることにより、インスリン感受性を向上させ、循環脂肪酸レベルの低減および細胞内トリグリセリド含有量の低減という結果になる。さらに、アディポネクチンは、グリコーゲン合成酵素の活性を下げてグリコーゲン濃度を減少させる。アディポネクチンはまた、炎症およびアテローム性動脈硬化症に対する保護的役割も果たす。アディポネクチンは、血管内皮細胞中の接着分子の発現およびマクロファージからのサイトカイン産生を抑制し、かくして、アテローム性動脈硬化症の初期段階に発生する炎症プロセスを抑制する。必要とされるものは、ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患のような循環アディポネクチンレベルと関連した疾患状態を処置するための化合物、薬学的組成物およびそれらを使用する方法である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明の第１の態様は、構造式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドであり、式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１ ２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、または
【０００７】
【化２】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、この化合物は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
ではない。
【０００８】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、ならびに、構造式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド含む薬学的組成物であり、式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、または
【００１０】
【化４】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換される。
【００１１】
本発明の別の態様は、細胞におけるＡＭＰＫ経路を活性化する方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、細胞における脂肪酸酸化を増大させる方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、細胞におけるグリコーゲン濃度を減少させる方法であって、この方法は、細胞を、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物と接触させるステップを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、対象におけるトリグリセリドレベルを低減する方法であって、この方法は、対象に、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物を投与するステップを含む。
【００１５】
本発明の別の態様は、対象におけるＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、この方法は、対象に、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物を投与するステップを含む。
【００１６】
本発明の別の態様は、対象におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法であって、この方法は、対象に、有効量の上述の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドあるいは組成物を投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、および球状アディポネクチン（ｇＡｄ）とのその融合タンパク質の両方についての濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。
【図２】ｇＡｄおよびそのポリヒスチジンタグされた類似体の両方についての濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。
【図３】ＡＭＰＫ活性についてのウェスタンブロットアッセイにおける化合物１〜４のデータの図である。
【図４】化合物１〜４によるＨｅｐＧ２細胞におけるグリコーゲン含有量の低減を示すプロットのセットである。
【図５】アディポネクチンと比べた化合物１〜４についてのグルコース摂取量データを示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は、構造式（Ｉ）
【００１９】
【化５】
を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドを提供し、式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１ ２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、または
【００２０】
【化６】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、
−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、この化合物は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
ではない。
【００２１】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）に関連して上記で記載された化合物であるが、３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミドではない。
【００２２】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、２つのＲ４が結合してオキソを形成する。オキソは、例えば、アザシクロアルキルの窒素に対するアルファ位置に結合され得る。
【００２３】
本発明の第１の態様による特定の実施形態において、Ｔは、
【００２４】
【化７】
である。
【００２５】
本発明のこれらの実施形態において、Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、ここで各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成する。Ｑは、例えば、非置換（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり得る。本発明の他の実施形態において、Ｑは、その唯一の置換基として一つのオキソ基を有する（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。例えば、本発明の特定の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−；単結合；または−Ｃ（Ｏ）−もしくは−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００２６】
これらの実施形態において、「Ａ」で示される環構造上の置換基の数であるｙは、０、１、２、３または４である。例えば、本発明のいくつかの実施形態において、ｙは、０、１、２または３、例えば、０または１である。本発明の１つの実施形態において、ｙはゼロではなく、少なくとも１つのＲ５が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００２７】
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。例えば、本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、アリールまたはヘテロアリールである。本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造はアリールである。「Ａ」で示される環構造は、例えば、単環式のアリールまたはヘテロアリールであり得る。
【００２８】
例えば、本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、フェニルのようなアリールである。本発明の１つの実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５はＱに対しパラ位でフェニルに結合している。本発明の別の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ５は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる。Ｒ５は、例えば、−Ｃｌ、Ｆ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり得る。本発明の別の実施形態において、
【００２９】
【化８】
部分は、３，４−ジハロフェニルである。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリールである。例えば、本発明の特定の実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、ピリジイル、チエニル、またはフラニルである。
【００３１】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩ）
【００３２】
【化９】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３３】
本発明の第１の態様による別の実施形態において、化合物は、構造式（ＩＩＩ）
【００３４】
【化１０】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３５】
例えば、本発明の第１の態様の特定の実施形態による化合物は、構造式（ＩＶ）
【００３６】
【化１１】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３７】
本発明の第１の態様による別の実施形態において、化合物は、構造式（Ｖ）
【００３８】
【化１２】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００３９】
本発明の特定の実施形態において、ｎは１または２である。例えば、本発明の第１の態様による１つの実施形態において、ｎは２である。
【００４０】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（ＶＩ）
【００４１】
【化１３】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４２】
本発明の第１の態様による別の実施形態において、化合物は構造式（ＶＩＩ）
【００４３】
【化１４】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４４】
例えば、本発明の第１の態様による化合物は、構造式（ＶＩＩＩ）
【００４５】
【化１５】
を有することができ、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４６】
本発明の第１の態様による他の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＸ）
【００４７】
【化１６】
を有し、式中、
変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００４８】
本発明の第１の態様によれば、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈｃａである。本発明の第１の態様による特定の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒによって置換される。本発明の第１の態様による１つの実施形態において、Ｒ２は、−（任意に置換されたアゼチジニル）、−（任意に置換されたピロリジニル）、−（任意に置換されたピペリジニル）、または−（任意に置換されたアゼパニル）である。例えば、Ｒ２は、−（任意に置換されたピペリジニル）または−（任意に置換されたピロリジニル）であり得る。
【００４９】
本発明の第１の態様による１つの実施形態において、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒ２は、−（任意に置換されたアゼチジン−３−イル）、−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）、−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）または−（任意に置換されたアゼパン−４−イル）である。例えば、本発明の第１の態様による１つの実施形態において、Ｒ２は、−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）である。本発明の第１の態様による別の実施形態において、Ｒ２は、−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）である。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、上述のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルＲ２部分は、それらの１−位置において置換される。例えば、本発明の１つの実施形態において、Ｒ２は、その１−位置において−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔによって置換される。例えば、本発明の１つの実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたフェニルによって置換される。本発明の別の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、電子求引基で置換されたベンジルによって、または電子求引基で置換されたピリジニルメチルによって置換される。例えば、ベンジルまたはピリジニルメチルは、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）−、アシル基、カルボキシレート基、カルボキサミド基、シアノ基、スルホネート基、およびニトロ基から成る群から選ばれた電子求引基によって置換され得る。本発明の他の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、非置換ベンジルまたは非置換フェニルによって置換される。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、任意に置換されたピリジニルメチル、任意に置換されたフラニルメチルまたは任意に置換されたチエニルメチルによって置換される。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、非置換ピリジニルメチル、非置換フラニルメチル、または非置換チエニルメチルによって置換され得る。
【００５２】
本発明の他の実施形態において、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルＲ２部分は、その１−位置において、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒまたは−ＳＯ２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）によって置換される。
【００５３】
本発明の第１の態様によれば、中心のフェニル環上の置換基の数であるｗは、０、１、２、３または４である。例えば、本発明の１つの実施形態において、ｗは、０、１または２である。本発明の第１の態様による別の実施形態において、ｗは０である。本発明の第１の態様による他の実施形態において、ｗは少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる。
【００５４】
本発明の第１の態様による特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる。Ｒ３は、例えば、−Ｃｌまたは−Ｆであり得る。例えば、本発明のこれらの実施形態による化合物は、構造式（Ｘ）
【００５５】
【化１７】
を有することができ、式中、
残りの変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００５６】
本発明のこれらの実施形態による特定の他の化合物は、構造式（ＸＩ）
【００５７】
【化１８】
を有し、式中、
残りの変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。
【００５８】
本発明の第１の態様によれば、エーテルのアザシクロアルカン環上の置換基の数であるｘは、０、１、２、３または４である。本発明の第１の態様による１つの実施形態において、ｘは、０、１、２または３である。例えば、ｘは０であってもよく、または１もしくは２であってもよい。
【００５９】
本発明の第１の態様の１つの実施形態による化合物は、構造式（ＸＩＩ）
【００６０】
【化１９】
を有し、式中、
ＱおよびＧは各々独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１６）−または−Ｃ（Ｒ１６）２−であり、ｖは、０、１、２、３または４であり、各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１５が任意に結合してオキソを形成し；Ｒ１７は、ＨｅｔまたはＡｒであり、すべての他の変数は、式（Ｉ）に関連して上記で記載されたように定義される。本発明の１つの実施形態において、ｖは０である。本発明の１つの実施形態において、Ｑは単結合である。本発明の別の実施形態において、Ｇは−ＣＨ２−または−ＣＯ−である。例えば、本発明の１つの実施形態において、Ｑは単結合であり、Ｇは−ＣＨ２−または−ＣＯ−である。ベンズアミドへのピペリジンのエーテル結合は、任意のアリール炭素において可能である。例えば、エーテルは、ベンズアミドの３−位置または４−位置で置換され得る。本発明の１つの実施形態において、２つのＲ１５が結合してオキソを形成し、これは、例えば、ピペリジン窒素に対して位置アルファにおいて結合され得る。上記で記載されたように、本発明の特定の実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、アリールまたはヘテロアリールである。本発明の１つの実施形態において、「Ａ」で示される環構造は、１つ以上の電子求引基によって置換される。本発明の別の実施形態において、Ｒ１７は、１つ以上の電子求引基によって置換される。
【００６１】
本発明の第１の態様の特定の実施形態による化合物は、構造式（ＸＩＩＩ）
【００６２】
【化２０】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり；Ｒ３はハロであり；Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり；Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６３】
本発明の第１の態様による他の実施形態による化合物は、構造式（ＸＩＶ）
【００６４】
【化２１】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり；Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり；Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６５】
本発明の第１の態様による特定の実施形態による化合物は、構造式（ＸＶ）
【００６６】
【化２２】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、Ｒ３はハロであり、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６７】
本発明の第１の態様による他の実施形態による化合物は、構造式（ＸＶＩ）
【００６８】
【化２３】
を有し、式中、Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである。
【００６９】
構造式（Ｉ）による本発明の化合物の例としては、以下の表１に列挙されるものが含まれる。これらの化合物は、以下で記載される一般的スキームに従い、例えば、実施例１において以下で記載される手順に類似した手順を用いて作ることができる。
【００７０】
【表１−１】
【００７１】
【表１−２】
【００７２】
【表１−３】
【００７３】
【表１−４】
【００７４】
【表１−５】
【００７５】
【表１−６】
【００７６】
【表１−７】
【００７７】
【表１−８】
【００７８】
【表１−９】
【００７９】
【表１−１０】
【００８０】
【表１−１１】
【００８１】
【表１−１２】
【００８２】
【表１−１３】
簡潔にするため、化学的部分は、全体を通してまずは一価化学的部分（例えば、アルキル、アリール等）として定義され、そのように呼ばれる。それにもかかわらず、そのような用語は、当業者にとり明確な適切な構造的状況下で、対応する多価部分を伝えるために用いられる。例えば、「アルキル」部分が一般に一価ラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を指す一方で、特定の状況において、二価結合部分が「アルキル」であることができ、その場合、当業者は、アルキルが二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、これが用語「アルキレン」に等しいことを理解するであろう。（同様に、二価部分が必要とされかつ「アリール」として言及される状況において、当業者は、用語「アリール」が対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解するであろう）。すべての原子は、結合形成についてそれらの正常な原子価数を有すると理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２、およびＳについては、Ｓの酸化状態に応じて２、４、または６）。本発明の化合物中の窒素は、超原子価、例えば、Ｎ−オキシドまたは四置換アンモニウム塩であり得る。時として、部分は、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−として定義されることがあり、この場合、ａは、０または１である。そのような例において、ａが０である場合、部分はＢ−であり、ａが１である場合、部分はＡ−Ｂ−である。
【００８３】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」としては、設計された数の炭素原子、望ましくは１〜約１２（すなわち、１および１２を含む）の炭素原子のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎ（すなわち、ｍおよびｎを含む）の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「Ｃｍ〜Ｃｎアルキル」は、ｍ〜ｎの炭素原子を有するアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキルおよびアルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、状況に応じて、一価ラジカルまたは二価ラジカル（すなわち、アルキレン基）になり得る。０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルキル基（すなわち、「Ｃ０アルキル」）の場合、基が二価ラジカルであれば、その基は単に単共有結合であり、基が一価ラジカルであれば、その基は水素原子である。例えば、部分「−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ」は、単結合または１〜６の炭素を有するアルキレンブリッジを介しての任意に置換されたアリールの接続を意味する。「アルキル」の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、３−ヘキセニルおよびプロパルギルが含まれる。もし炭素原子数が指定されなければ、主題「アルキル」または「アルキル」部分は、１〜１２の炭素を有する。
【００８４】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基である。「フルオロアルキル」の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘキサフルオロイソプロピル等が含まれる。
【００８５】
用語「アリール」は、他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に任意に縮合される単環（例えば、フェニル）を有する芳香族炭素環構造を表す。「アリール」は、複数の縮合環を有する環構造を含み、そこでは、少なくとも１つが芳香族である（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）。アリール基の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、フルオレニル、テトラリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルが含まれる。本明細書中のアリール基は、非置換であり、または「任意に置換された」と指定された場合には、特にことわらない限り、以下に記載されるような様々な基によって１つ以上の置換可能位置において置換され得る。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を芳香環中に含む芳香環構造を意味する。ヘテロアリールは、１つ以上のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合され得る。ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラアゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニルおよびイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本発明の特定の実施形態において、各ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、ピリジニルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、およびテトラゾリルＮ−オキシドから選ばれる。好ましいヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、インドリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。本明細書におけるヘテロアリール基は、非置換または、「任意に置換された」として明記される場合には、特にことわらない限り、１つ以上の置換可能位置において様々な基で置換され得る。
【００８７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香環または、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む環構造を意味し、その場合、前記ヘテロ原子は、非芳香環の中にある。ヘテロシクロアルキルは、飽和していても（すなわち、ヘテロシクロアルキル）、または部分的に不飽和であってもよい（すなわち、ヘテロシクロアルケニル）。ヘテロシクロアルキル環は、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環および／またはフェニル環に任意に縮合される。本発明の特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜７員を単環中に有する。本発明の他の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、５員ないし６員を単環中に有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば、アザビシクロ［２．２．２］オクチル（その都度、「キヌクリジニル」またはキヌクリジン誘導体も）、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジノニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、イソインドリンジオニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、イミダゾリドニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシドおよびホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。特に望ましいヘテロシクロアルキル基としては、モルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、γ−ブチロラクトニル（すなわち、オキソ置換テトラヒドロフラニル）、γ−ブチロラクタミル（すなわち、オキソ置換ピロリジン）、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、２−オキサゾリドニル、イミダゾリドニル、イソインドリンジオニル、ピペラジノニルが含まれる。本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は、非置換または、「任意に置換された」として明記される場合には、特にことわらない限り、以下に記載されるように、１つ以上の置換可能位置において様々な基で置換され得る。
【００８８】
用語「シクロアルキル」は、非芳香族環状炭素環または環構造を意味し、これは、飽和していても（すなわち、シクロアルキル）、または部分的に非飽和であってもよい（すなわち、シクロアルケニル）。シクロアルキル環は任意に、他のシクロアルキル環に縮合または別の方法で（例えば、架橋系）結合される。好ましいシクロアルキル基は、３〜７員を単環中に有する。より好ましいシクロアルキル基は、５〜６員を単環中に有する。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、テトラヒドロナフチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。本明細書におけるシクロアルキル基は、非置換であり、あるいは「任意に置換された」として明記される場合には、特にことわらない限り、１つ以上の置換可能位置において様々な基で置換され得る。
【００８９】
用語「オキサ」は、鎖中の二価酸素ラジカルを意味し、−Ｏ−として示されることがある。
【００９０】
用語「オキソ」は、二重結合酸素を意味し、＝Ｏとして示されることがあり、あるいは例えばカルボニル「Ｃ（Ｏ）」を説明する際に、オキソ置換炭素を示すために用いられることがある。
【００９１】
用語「電子求引基」は、その基が結合された構造から、水素原子が同様に結合された場合よりも多くの電子密度を求引する基である。例えば、電子求引基は、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル基（例えば、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル）、カルボキシレート基（例えば、カルボン酸およびエステル）、カルボキサミド基、シアノ基、スルホネート基（スルホン酸およびスルホン酸エステルを含む）、およびニトロ基から成る群から選ばれ得る。
【００９２】
用語「置換された」は、特定の基またはラジカルを変性するために用いられる場合、その特定の基またはラジカルの１つ以上の水素原子が各々互いに独立して、以下で定義されるような同じまたは異なる置換基によって置き換えられることを意味する。
【００９３】
特定の基またはラジカル中の構造化炭素上の水素を置換するための置換基は、特にことわらない限り、Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８０Ｒ８０、＝ＮＲ７０、＝Ｎ−ＯＲ７０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。各Ｒ６０は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選ばれ、この群の各々は、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７１、−ＳＲ７１、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８１Ｒ８１、＝ＮＲ７１、＝Ｎ−ＯＲ７１、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７１、−ＯＳＯ２Ｒ７１、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２ＯＲ７１、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７１、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）Ｒ７１、−ＮＲ７１ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７１ＣＯ２Ｒ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｓ）ＯＲ７１、−ＮＲ７１Ｃ（Ｏ）ＮＲ８１Ｒ８１、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）Ｒ７１および−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７１）ＮＲ８１Ｒ８１から成る群から選ばれる１、２、３、４または５つの基で任意に置換される。各Ｒ７０は独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０は独立して、Ｒ７０であるか、あるいは２つのＲ８０が、それらが結合される窒素原子と共にひとまとめにされて、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選ばれる同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を１〜４個任意に含むことができ、これらのヘテロ原子のうち、Ｎは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有することができ、各Ｍ＋は、実効単一正電荷を持つ対イオンである。各Ｒ７１は独立して、水素またはＲ６１であり、ここでＲ６１は、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、＝Ｏ、−ＯＲ７２、−ＳＲ７２、−Ｓ−Ｍ＋、＝Ｓ、−ＮＲ８２Ｒ８２、＝ＮＲ７２、＝Ｎ−ＯＲ７２、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７１、−ＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＳＯ２ＯＲ７２、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−ＯＳＯ２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳＯ２Ｒ７２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｍ＋、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７２、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）Ｒ７２、−ＮＲ７２ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７２ＣＯ２Ｒ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｓ）ＯＲ７２、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８２、−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）Ｒ７２および−ＮＲ７２Ｃ（ＮＲ７２）ＮＲ８２Ｒ８２から成る群から選ばれる１、２、３、４または５つの基で任意に置換され、各Ｒ８１は独立して、Ｒ７１であるか、あるいは２つのＲ８１が、それらが結合される窒素原子と共にひとまとめにされて、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選ばれる同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を１〜４個任意に含むことができ、この群のうちＮは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有し得る。各Ｒ７２は独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）であり、各Ｒ８２は独立して、Ｒ７２であるか、あるいは２つのＲ８２が、それらが結合される窒素原子と共にひとまとめにされて、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選ばれる同じまたは異なる付加的なヘテロ原子を１、２、３または４個任意に含むことができ、これらのヘテロ原子のうち、Ｎは、−ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキル置換基を有し得る。各Ｍ＋は独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋のようなアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４のようなアンモニウムイオン、あるいは［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５（下付き文字０．５は、例えば、そのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンの一方が本発明の化合物のイオン化形であり、他方が塩化物のような代表的な対イオンであり得ること、または本発明の２つのイオン化化合物がそのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンとして働くことができること、あるいは本発明の二重イオン化化合物がそのような二価アルカリ土類イオンにとっての対イオンとして働くことができることを意味する）のようなアルカリ土類イオンであり得る。具体的な例として、−ＮＲ８０Ｒ８０は、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルおよびＮ−モルホリニルを含めるものとする。
【００９４】
「置換された」アルケン、アルキン、アリールおよびヘテロアリール基中の不飽和炭素上の水素のための置換基は、特にことわらない限り、−Ｒ６０、ハロ、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＳＯ３−Ｍ＋、−ＳＯ３Ｒ７０、−ＯＳＯ２Ｒ７０、−ＯＳＯ３−Ｍ＋、−ＯＳＯ３Ｒ７０、−ＰＯ３−２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−ＣＯ２−Ｍ＋、−ＣＯ２Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣＯ２−Ｍ＋、−ＯＣＯ２Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０ＣＯ２−Ｍ＋、−ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、前に定義された通りである。
【００９５】
「置換された」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子上の水素のための置換基は、特にことわらない限り、−Ｒ６０、−Ｏ−Ｍ＋、−ＯＲ７０、−ＳＲ７０、−Ｓ−Ｍ＋、−ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−Ｍ＋、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２（Ｍ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ−Ｍ＋、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および−ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０であり、ここで、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０およびＭ＋は、前に定義された通りである。
【００９６】
１つの好ましい実施形態において、置換される基は、１、２、３、または４つの置換基、１、２、または３つの置換基、１または２つの置換基、あるいは１つの置換基を有する。
【００９７】
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容されるその塩」は、無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製された塩を意味する。本発明において用いられる化合物が塩基であれば、塩は、薬学的に許容される非毒性の酸から調製され得る。そのような塩は、例えば、以下の酸のうちの少なくとも１つの酸付加塩であり得る：ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコ−ル酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、リン酸、プロパン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（ｄ、ｌ、またはｄｌ）、トシル酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、炭酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（ムチン酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシルサルフェート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−樟脳酸、ｄ−カンファースルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、よう化水素酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サルチル酸、ゲンチシン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸。
【００９８】
「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために、体内のような使用条件の下での変換を必要とする活性化合物（薬剤）の誘導体を意味する。プロドラッグは頻繁に、ただし必然的ではなく、活性薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性である。プロドラッグは一般に、官能基、従って活性薬剤を放出するために指定の条件下で、開裂のような変換を受けるプロモエティーを形成するためにプログループ（以下で定義される）による活性のために部分的に必要とされると考えられる薬剤中の官能基をマスキングすることによって得られる。プロモエティーの開裂は、加水分解反応を介するなどにより自然に進行、あるいはこの開裂は、酵素のような別の薬剤により、光により、酸により、または温度変化などの物理的もしくは環境的パラメータの変更ないしはそれらへの暴露によって、触媒作用を受けたり誘発されたりし得る。薬剤は、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素または胃の酸性条件のような、使用条件に対し内因性とすることができ、あるいは、薬剤は、外因的に供給され得る。活性薬剤中の官能基をマスキングしてプロドラッグをもたらすのに適した広範囲のプロ基、ならびに結果として生じるプロモエティーは、当該技術分野においてよく知られている。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロモエティーとしてマスキングでき、これをｉｎｖｉｖｏで加水分解してヒドロキシル基をもたらすことができる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロモエティーとしてマスキングでき、これをｉｎｖｉｖｏで加水分解してアミノ基をもたらすことができる。カルボキシル基は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジドプロモエティーとしてマスキングでき、これをｉｎｖｉｖｏで加水分解してカルボキシル基をもたらすことができる。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロモエティーの他の具体的な例は、当業者には明らかであろう。
【００９９】
本発明の化合物は、当業者によく知られておりかつ本明細書中で記載される手順を用いて作ることができる。例えば、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製できる：
【０１００】
【化２４−１】
スキーム１を参照すると、例えば、臭化物１を、４−ヒドロキシピペリジン２と結合して１−置換４−ヒドロキシピペリジン３をもたらすことができる。置換された４−ヒドロキシピペリジン３を、例えば、適切なフェノールを用いてＭｉｔｓｉｎｏｂｕ条件にかけて、結合生成物４をもたらすことができる。４のエステル基を、例えば鹸化して対応するカルボン酸に変換し、適切なアミンと結合させて、構造式（Ｉ）の化合物を与えるためのアミンをもたらす。
【０１０１】
当業者は、所望の標的分子に合わせるために、スキーム１の反応系列を適合させることができる。例えば、「Ａ」で示される環構造がフェニルである構造式（Ｉ）の化合物をもたらすために、臭化ベンジルを開始物質として使用できる。同様に、「Ａ」で示される環構造がヘテロアリールである構造式（Ｉ）の化合物をもたらすために、（ヘテロアリール）臭化メチルを開始物質として使用できる。あるいは、例えば、アザシクロアルキル２の窒素によるアリールまたはヘテロアリールアルデヒドの還元性アミノ化も、３をもたらす。ある特定の状況において、当業者は、１つ以上の個別のステップを行うために、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５置換基のいくつかの保護されたバージョンを用いるために、異なる試薬を使用する。本発明の化合物の合成の１つの例を、実施例１に示す。
【０１０２】
構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物は、１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する剤形単位処方で、例えば、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入またはスプレーによりもしくは経直腸に投与され得る。本明細書中で用いられる用語「非経口的」としては、経皮的、皮下的、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、または髄腔内の注射もしくは注入手法等が含まれる。
【０１０３】
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、および構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載された化合物を含む薬学的処方である。本発明のこの態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載されたものであるが、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドではない。
【０１０４】
本発明のこの態様による薬学的組成物において、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の１つ以上の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、もし要望されれば、他の活性成分と共に存在してもよい。構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉体または顆粒、エマルション、硬質または軟質カプセル、シロップ剤もしくはエリキシル剤としての経口使用に適した形状であり得る。本発明のこの態様による１つの実施形態において、化合物は、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載されたものであるが、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドではない。
【０１０５】
経口使用を意図した組成物は、薬学的組成物製造のための任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ口当たりのより調剤を提供するために、甘味料、フレーバー剤、着色料および保存料から成る群から選ばれる１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸のような顆粒化および崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムのような結合剤、ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤である。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは錠剤は、既知の手法によりコーティングされてもよい。場合によっては、そのようなコーティングは、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続作用を提供するために、適切な手法により調製できる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材料を使用できる。
【０１０６】
経口使用のための処方はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒質、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０１０７】
経口使用のための処方はまた、ロゼンジ剤として提示され得る。
【０１０８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；天然リン脂質、例えば、レシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸との縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、あるいはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートのような分散または湿潤剤である。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えば、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤、およびサッカロースまたはサッカリンのような１種以上の甘味料を含み得る。
【０１０９】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油、あるいは流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって配合できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味料およびフレーバー剤は、口当たりのよい経口調剤を提供するために付加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存され得る。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉体および顆粒により、分散または湿潤剤、懸濁薬剤および１種以上の保存料と混合された活性成分が提供される。適切な分散または湿潤剤もしくは懸濁剤は、すでに上記で言及されたものにより例示されている。付加的な賦形剤、例えば、甘味料、フレーバー剤および着色剤も存在し得る。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、鉱油またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、大豆、レシチン、および脂肪酸とヘキシトール、無水物とから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。エマルションは、甘味料およびフレーバー剤も含有し得る。
【０１１２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコースまたはサッカロースと共に配合され得る。そのような配合物は、粘滑剤、保存料、フレーバー剤、および着色料も含有し得る。薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形であり得る。この懸濁液は、上記で言及されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って配合され得る。無菌の注射可能調剤はまた、非毒性のｐａｒｅｎｔａｌｌｙに許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として使用できる。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能薬剤の調製に用いられる。
【０１１３】
構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物はまた、例えば薬剤の直腸投与のために、座薬の形で投与できる。これらの組成物は、化合物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得る。そのような材料としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１４】
構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の化合物はまた、無菌の媒体中で非経口的に投与され得る。薬剤は、用いられるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁されるか、溶解され得る。有利には、局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のようなアジュバントが、ビヒクル中に溶解され得る。
【０１１５】
本発明のこの態様による薬学的組成物における使用に適した化合物としては、上記の表１の化合物、ならびに以下の表２の化合物が含まれる。これらの化合物は、上述の一般的スキームに従って、例えば実施例１において以下で記載される手順と同様な手順を用いて作ることができる。
【０１１６】
【表２−１】
【０１１７】
【表２−２】
【０１１８】
【表２−３】
本発明の別の態様は、構造式（ＸＶＩＩ）
【０１１９】
【化２４−２】
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物に関し、式中、
Ｒ１およびＲ２２は、それらが結合される窒素とひとまとめにされて、任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキルを形成し、または
Ｒ１はＨであり、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）および−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選ばれ、
すべての他の変数は、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）に関連して上記で記載されたものである。
【０１２０】
本発明のこの態様による１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２２は、それらが結合される窒素とひとまとめにされて、任意に置換された単環式ヘテロシクロアルキルを形成する。このヘテロシクロアルキルは、例えば、ピペリジンまたはピペラジであり得る。本発明のこの態様によるある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、その４−位置において−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ４）−Ｈｅｔまたは−（Ｃ０〜Ｃ４）−Ａｒで置換されたピペラジンである。例えば、ピペラジンは、その４−位置において、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔＢｕ、任意に置換されたピリジニルメチル、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換されたピリジニルで置換されてもよい。
【０１２１】
本発明のこの態様による別の実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）および−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選ばれる。しかしながら、ｗおよびｘが０であり、ｙが１であり、Ｒ５がベンジルメチレンに対しパラ置換されたメトキシである場合、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）ではなく；ｗが１であり、ｘおよびｙが０であり、Ｒ３がエーテル酸素に対しオルト置換されたメトキシである場合、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−（モルホリン−４−イル）ではない。本発明の特定の実施形態において、Ｒ２２は、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキル）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基であり得る。
【０１２２】
本発明のこの態様による薬学的組成物は、上記の構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩ）の薬学的組成物に関連して上記で記載されたように配合および投与され得る。
【０１２３】
本発明のこの態様による薬学的組成物における使用に適した化合物としては、以下の表３の化合物が含まれる。これらの化合物は、例えば、実施例１において以下で記載される点順と同様な手順を用いて一般的スキームに従って作ることができる。
【０１２４】
【表３−１】
【０１２５】
【表３−２】
理論に束縛されるものではないが、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物が、アディポネクチン受容体アゴニストとして働くアディポネクチンの擬態であり、それによってＡＭＰＫ経路を活性化すると、本発明者らは推測する。ＡＭＰＫ経路の活性化は、グルコース摂取量を増大させ、グリコーゲン合成を減少させ、脂肪酸酸化を増大させ、それによってグリコーゲン、細胞内トリグリセリドおよび脂肪酸濃度を低減させ、インスリン感受性の増大を引き起こす効果がある。構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物はＡＭＰＫ経路を活性化するので、それらは、アテローム性動脈硬化症の初期段階に生じる炎症プロセスも抑制するはずである。従って、構造式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置ならびにアテローム性動脈硬化症、心血管疾患、肥満および非アルコール性脂肪肝疾患の処置および予防において有用であり得る。
【０１２６】
従って、本発明の別の態様は、ＡＭＰＫ経路を活性化する方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のＡＭＰＫ経路を活性化する方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。ＡＭＰＫ経路の活性化を実証すデータは、以下の実施例３において提供される。
【０１２７】
本発明の別の態様は、細胞中の脂肪酸酸化を増大させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中の脂肪酸酸化を増大させる方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。本発明の特定の化合物により引き起こされるホスホリル化アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ｐＡＣＣ）の増大を実証するデータは、以下の実施例３において提供される。アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂肪酸酸化の強力な阻害薬であるマロニルＣｏ−Ａの形成に際して触媒の働きをし、ＡＣＣのホスホリル化は、その触媒活性を大きく低減し、それによってマロニルＣｏ−Ａの濃度を低減し、脂肪酸酸化の速度を増大させる。本発明の化合物はＡＣＣのホスホリル化の速度を増大させることができるので、本発明の化合物は、脂肪酸酸化の抑制を低減し、それによってその全体的な速度を増大させることができる。
【０１２８】
本発明の別の態様は、細胞中のグリコーゲン濃度を減少させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のグリコーゲン濃度を減少させる方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。本発明の特定の化合物により引き起こされるグリコーゲン濃度の減少を実証するデータは、以下の実施例４において提供される。
【０１２９】
本発明の別の態様は、細胞におけるグルコース摂取量を増大させる方法である。本発明のこの態様によれば、細胞中のグルコース摂取量を増大させる方法は、細胞を、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物と接触させるステップを含む。本発明の特定の化合物により引き起こされるグルコース摂取量の増大を実証するデータは、以下の実施例５において提供される。
【０１３０】
本発明の別の態様は、被験体におけるトリグリセリドレベルを低減する方法である。本発明のこの態様によれば、被験体におけるトリグリセリドレベルを低減する方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３１】
本発明の別の態様は、被験体におけるインスリン感受性を増大させる方法である。本発明のこの態様によれば、被験体におけるインスリン感受性を増大させる方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３２】
本発明の別の態様は、ＩＩ型糖尿病を処置する方法である。本発明のこの態様によれば、そのような処置を必要とする被験体におけるＩＩ型糖尿病を処置する方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３３】
本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法である。本発明のこの態様によれば、被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法は、有効量の上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を被験体に投与するステップを含む。
【０１３４】
ＡＭＰＫ経路の活性化因子としての本発明の化合物の別の態様において、本発明は、上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を細胞と接触させることにより、あるいは上記の化合物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドまたは組成物を、ＡＭＰＫ活性を調節しそれによって引き起こされる効果を調べるのに十分な量を、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することにより、ＡＭＰＫ経路を（ｉｎｖｉｔｒｏかｉｎ ｖｉｖｉで）調節するステップを含む。そのような方法は、ＡＭＰＫ経路および生物学的機構におけるその役割ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｉ両方における疾患状態を調べるのに有用である。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態をさらに例示することを意図するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０１３６】
実施例１． Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドの合成
ａ． １−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オール
０℃の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ヒドロキシピペリジン（０．９７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．９３ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を室温まで加熱し、一晩撹拌した。この時間の後、混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残留物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）、次に塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製し、褐色油としての１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オールを得た（１．７０ｇ、８０％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H),3.76 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (m,3H); MS (ESI): 222.1 (M+H)。
【０１３７】
ｂ． メチル３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート
室温のトルエン（１０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−オ−ル（０．３３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびメチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（０．４２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で５分間撹拌した。この時間の後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、結果として生じる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム＝２５／１／０．０５）によって精製し、白色固体としてのメチル３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエートを得た（０．０５ｇ、１０％）。MS (ESI): 390.1 (M+1)。
【０１３８】
ｃ． ３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸
室温のメタノール（０．５ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この時間の後、２Ｎ塩酸（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮し、粗製固体としての３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸を得、これをさらに精製することなく用いた。MS (ESI): 376.1 (M+1)。
【０１３９】
ｄ． Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
無水ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）安息香酸の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペリジン−４−アミン（０．０３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／３０％水酸化アンモニウム＝１５／１／０．０５）によって精製し、白色固体としてのＮ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミドを得た（０．０１ｇ、１８％）。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.76 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 7H), 6.94 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.83 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 4H), 2.86(m, 4H), 2.11 (m, 8H), 1.58 (m, 4H); LCMS: >98%; MS (ESI): 548.2 (M+1),546.2 (M-1)。
【０１４０】
実施例２．１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルデータ
以下の化合物を、実施例１およびスキーム１において記載された方法と類似の方法を用いて調製した。
【０１４１】
化合物１４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.32 (m, 10H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.47(m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.58 (s, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.38 (m, 2H),2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 6H), 1.57 (m, 2H) ppm; MS (ES) 518.2 (M+H)。
【０１４２】
化合物１５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.28 (m, 4H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 4H), 5.82 (d, J = 6.9 Hz,1H), 4.47 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.84(m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.61 (m, 2H)ppm; MS (ES) 576.1 (M+H)。
【０１４３】
化合物１６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.30 (m, 9H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (m,1H), 3.96 (m, 1H), 3.52 (s, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.94 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (s, 9H) ppm; MS (ES) 574.3 (M+H)。
【０１４４】
化合物１７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.76 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.33 (m, 5H), 6.97 (m, 3H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H),3.97 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.03 (m,6H), 1.59 (m, 2H) ppm; MS (ES) 572.2 (M+H)。
【０１４５】
化合物１８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.53(m, 2H), 7.30 (m, 5H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.85 (m, 2H),2.16 (m, 2H), 2.07-1.78 (m, 6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 600.8 (M+H)。
【０１４６】
化合物１９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.74 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.31(m, 7H), 6.98 (m, 3H), 5.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.97 (m, 1H),3.50 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (m,6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 536.2 (M+H)。
【０１４７】
化合物２０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (m, 2H), 7.31 (m, 9H), 6.97(m, 1H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.51 (m, 4H),2.85 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.31 (s, 9H) ppm; MS (ES) 558.6 (M+H)。
【０１４８】
化合物２１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 10H), 6.94(m, 3H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.51 (s, 2H),3.46 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.04-1.63 (m, 6H), 1.54(m, 2H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; MS (ES) 516.5 (M+H)。
【０１４９】
化合物２２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H),4.74 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.17 (m,2H), 1.97 (m, 8H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 550.8 (M+H)。
【０１５０】
化合物２３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (m, 4H), 7.31 (m, 5H), 7.02(m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.18 (m, 2H),2.06 (m, 6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 556.6 (M+H)。
【０１５１】
化合物２４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.61(m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H),5.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (s,2H), 2.86 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.90 (m, 6H), 1.59(m, 2H) ppm; MS (ES) 586.1 (M+H)。
【０１５２】
化合物２５：３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.52 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.97(m, 6H), 5.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.65 (m, 4H),3.26 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.64 (m, 2H) ppm; MS (ES) 542.1 (M+H)。
【０１５３】
化合物２６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.54 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.93(m, 2H), 6.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.20 (m, 1H),3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.40 (m,2H), 1.46 (s, 9H) ppm; MS (ES) 566.1 (M+H)。
【０１５４】
化合物２７：３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 6.99(m, 5H), 5.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.60 (m, 2H),3.48 (s, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.54 (m,2H) ppm; MS (ES) 574.6 (M+H)。
【０１５５】
化合物２８：３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.55 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.28(m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.83 (m, 2H),2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.54 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557.5 (M+H)。
【０１５６】
化合物２９：３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m,4H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.84 (m, 2H),2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.57 (m, 2H) ppm; MS (ES) 557.5 (M+H)。
【０１５７】
化合物３０：３−フルオロ−Ｎ−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.94(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.20(m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 4H),1.40 (m, 2H), 1.28 (s, 9H) ppm; MS (ES) 550.5 (M+H)。
【０１５８】
化合物３１：３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.56-7.38 (m, 6H), 7.06 (m, 3H),6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 1H),3.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.18-1.82 (m, 6H), 1.48 (m, 4H) ppm;MS (ES) 588.5 (M+H)。
【０１５９】
化合物３２：３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (m, 1H), 7.65 (m, 1H),7.49 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (s,2H), 3.59 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.62(m, 2H) ppm; MS (ES) 557.7 (M+H)。
【０１６０】
化合物３３：メチル４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.99 (m, 2H), 7.44 (m, 6H), 7.03(m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 2.84 (m, 2H),2.20 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.58 (m, 2H) ppm; MS (ES) 614.6 (M+H)。
【０１６１】
化合物３４：３−フルオロ−Ｎ−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.50 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 6.94(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.90 (m, 2H),3.60 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.13-1.91 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.35(m, 6H) ppm; MS (ES) 572.5 (M+H)。
【０１６２】
化合物３５：４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8.02 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.48(m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.65 (m, 2H),3.28 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.12-1.73 (m, 10H) ppm; MS (ES) 600.6 (M+H)。
【０１６３】
化合物３６：４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.63 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.22 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.98 (m, 3H),3.70 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.03 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 1.31 (s,9H) ppm; MS (ES) 544.6 (M+H)。
【０１６４】
化合物３７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.28(m, 7H), 6.98 (m, 1H), 5.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.97 (m, 1H),3.53 (s, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.06-1.68(m, 6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 503.1 (M+H)。
【０１６５】
化合物３８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.52 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.31 (m, 6H), 6.97 (m, 1H), 5.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H),3.97 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.18 (m,2H), 2.08-1.68 (m, 6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 503.5 (M+H)。
【０１６６】
化合物３９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.31(m, 6H), 7.19 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H),3.96 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.18 (m,2H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 503.5 (M+H)。
【０１６７】
化合物４０：３−フルオロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.70 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.26(m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72(m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 3.26 (m, 3H), 2.99 (m, 1H),2.21-1.91 (m, 6H), 1.56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 571.4 (M+H)。
【０１６８】
化合物４１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.63 (m, 3H), 7.47 (m, 5H), 7.31(m, 3H), 6.98 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.99 (m, 1H),3.54 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.08-1.72(m, 6H), 1.56 (m, 2H) ppm; MS (ES) 527.5 (M+H)。
【０１６９】
化合物４２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.13(m, 2H), 6.97 (m, 1H), 5.846 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.97 (m, 1H),3.53(s, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.34 (m, 5H), 2.19 (m, 2H), 2.08-1.82(m, 6H), 1.57 (m, 2H) ppm; MS (ES) 516.6 (M+H)。
【０１７０】
化合物４３：Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 6H), 6.98(m, 3H), 5.84 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.570 (m, 4H), 3.26 (m, 2H),2.82 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 1.58 (m, 2H) ppm; MS (ES) 581.5 (M+H)。
【０１７１】
化合物４４：４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 7.7 (m,3H), 7.03 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.357 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.21 (m, 2H),2.01 (m, 6H), 1.58 (m, 2H) ppm; MS (ES) 514.6 (M+H)。
【０１７２】
化合物４５：Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.64 (m, 4H), 7.47 (m, 4H), 7.01(m, 1H), 6.87 (m, 2H), 5.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.99 (m, 1H),3.64 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.03 (m,6H), 1.55 (m, 2H) ppm; MS (ES) 538.7 (M+H)。
【０１７３】
化合物４６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.47(d, 1H), 7.37-7.23(m, 4H),7.05(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.04(d, 1H), 4.95(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.24(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.21(m, 2H), 1.90-2.12(m, 6H),1.65(m, 2H); LCMS (m/z): 538 (MH+)。
【０１７４】
化合物４７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.60(d, 1H), 7.67(d, 2H), 7.25-7.48(m, 6H),6.94(d, 2H), 6.86(d, 1H),6.25(d, 1H), 4.55(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.52-3.60(m, 2H),3.58(s, 2H), 3.28(m, 2H), 2.86(m, 2H), 1.90-2.27(m, 8H), 1.64(m, 2H);LCMS (m/z): 573 (MH+)。
【０１７５】
化合物４８：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ748-7.25(m, 10H), 7.02(m, 1H),6.86(d, 2H),6.32(d, 1H), 4.61(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.87(m, 4H); LCMS (m/z): 495 (MH+)。
【０１７６】
化合物４９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.63(d, 2H), 7.47(d, 2H), 6.80-7.56(m, 7H),6.94(d, 1H), 6.50(d, 1H),4.59(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.11(d, 2H), 3.51(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.42(m, 2H),2.20(m, 4H), 2.01(m, 2H); LCMS (m/z): 530 (MH+)。
【０１７７】
化合物５０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.58(m, 2H), 7.42(m, 2H),7.23-7.33(m, 8H), 7.0(m, 1H),6.16(d, 1H),4.40(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.91(m, 2H), 2.11-2.39(m, 4H),1.52-2.0(m, 8H); LCMS (m/z): 509 (MH+)。
【０１７８】
化合物５１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.63(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.32-7.25(m, 5H),6.87(d, 1H),6.80(m, 1H), 6.31(d, 1H), 4.35(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.89(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.30(m, 4H), 2.00(m, 4H), 1.81(m, 2H), 1.67(m, 2H); LCMS (m/z): 544 (MH+)。
【０１７９】
化合物５２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ7.76(d, 2H), δ7.45(d, 2H), δ7.38-7.26(m, 8H), δ7.02(d, 1H),δ6.21(d, 1H), δ4.40(m, 1H), δ4.05(m, 1H), δ3.66(s, 2H), δ3.58(s, 2H), δ3.0(m, 2H), δ2.70(m, 2H), δ2.30(m, 4H), δ1.85(m, 4H), δ1.61(m, 2H); LCMS (m/z): 552 (MH+)。
【０１８０】
化合物５３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。1H NMR ( CDCl3, 300MHz): δ8.21(d, 2H), δ7.24-7.39(m, 8H), δ7.02(d, 1H),δ6.67(d, 2H),δ6.28(d, 1H), δ4.63(m, 1H), δ4.05(m, 1H), δ3.66(m, 2H), δ3.54(s, 2H), δ3.35(m, 2H), δ2.91(m, 2H), δ2.22(m, 2H), δ1.95(m, 4H), δ1.61(m, 2H), δ1.22(m, 2H); LCMS (m/z): 471 (MH+)。
【０１８１】
化合物５４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (m,6H), 4.62 (br s, 2H), 3.73 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.79 (d, J =11.7 Hz, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.72 (m,4H), 1.55 (m, 2H); LCMS (m/z): 602 (MH+)。
【０１８２】
化合物５５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (m,3H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.53 (br s, 2H), 3.73 (br s, 1H),3.58 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.65 (br s, 2H), 2.28(t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 9.9 Hz, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS(m/z): 570 (MH+)。
【０１８３】
化合物５６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.63 (br s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.58 (s, 2H),3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.32 (t, J = 8.1 Hz,2H), 1.98 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０１８４】
化合物５７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m,2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 7H), 4.52 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H),3.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.26(t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.54 (m, 2H); LCMS (m/z): 586(MH+)。
【０１８５】
化合物５８：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s,1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz,2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H),2.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.92 (m,4H), 1.73 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS (m/z): 510 (MH+)。
【０１８６】
化合物５９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m,7H), 7.28 (m, 4H), 4.53 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.71 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H),3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.28 (t, J = 9.3 Hz,2H), 2.01 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.54 (m, 2H); LCMS (m/z): 570 (MH+)。
【０１８７】
化合物６０：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8 and 8.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.28 (m, 5H),4.62 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.33 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.71 (m, 4H),1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０１８８】
化合物６１：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (m,3H), 7.21 (m, 7H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.51 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H),3.46 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.62 (br s, 2H), 2.24(t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 520(MH+)。
【０１８９】
化合物６２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（３−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (s,2H), 7.58 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 4.31 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.57 (s,2H), 3.45 (s, 2H), 2.77 (t, J = 12.6 Hz, 4H), 2.15 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.89(m, 8H), 1.55 (m, 3H); LCMS (m/z): 620 (MH+)。
【０１９０】
化合物６３：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz,2H), 4.46 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J =11.4 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.25 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 1.61(m, 6H); LCMS (m/z):568 (MH+)。
【０１９１】
化合物６４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m,2H), 7.37-7.21 (m, 9H), 4.51 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.25 (t, J = 10.5 Hz, 2H),1.95 (m, 4 H), 1.71 (m, 4H), 1.55 (t, J = 11.5 Hz, 2H); LCMS (m/z): 536 (MH+)。
【０１９２】
化合物６５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.1 and 8.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 9H), 4.61 (br s,1H), 3.71 (br s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 2H),2.60 (m, 2H), 2.29 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.95 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m,2H); LCMS (m/z): 552 (MH+)。
【０１９３】
化合物６６：Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−クロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s,1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.1 and 8.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 5H),7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.70 (brs, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H),2.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.97 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS(m/z): 570 (MH+)。
【０１９４】
化合物６７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.63 (brs, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H),2.61 (m, 2H), 2.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m,2H); LCMS (m/z): 543 (MH+)。
【０１９５】
化合物６８：Ｎ−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−クロロ−４−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H),7.53 (m, 2H), 7.41-7.28 (m, 7H), 4.29 (m, 4H), 3.34 (m, 5H), 3.06 (m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.06 (s, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.74 (m, 3H); LCMS (m/z): 550 (MH+)。
【０１９６】
化合物６９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.13 (m, 1H), 4.52 (br s,1H), 3.71 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H),2.62 (m, 2H), 2.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.95 (m, 4 H), 1.68 (m, 6H); LCMS(m/z): 538 (MH+)。
【０１９７】
化合物７０：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 2H), 7.31 (m, 5H), 4.53 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H),1.96 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 561 (MH+)。
【０１９８】
化合物７１：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.34 (m, 7H), 7.14 (m, 1H), 4.52 (br s,1H), 3.70 (br s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.78 (d, J = 12.0 Hz, 2H),2.63 (m, 2H), 2.26 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.97 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m,2H); LCMS (m/z): 572 (MH+)。
【０１９９】
化合物７２：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.34 (m, 9H), 4.52 (br s, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H),2.24 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.96 (m, 4 H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); LCMS(m/z): 570 (MH+)。
【０２００】
化合物７３：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 7.32 (m, 5H), 7.12 (m,4H), 4.50 (br s, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (d, J =11.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.65 (m, 6H); LCMS (m/z): 550 (MH+)。
【０２０１】
化合物７４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.28 (m, 8H), 7.14 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.70 (br s, 1H), 3.48 (s, 2H),3.45 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.30 (t, J = 8.7 Hz,2H), 1.95 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.56 (m, 2H); LCMS (m/z): 554 (MH+)。
【０２０２】
化合物７５：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.28 (m, 8H), 7.14 (m, 1H), 4.30 (br s,1H), 3.70 (br s, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.10 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.00(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 4H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０２０３】
化合物７６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.28 (m, 6H), 7.13 (m, 1H), 4.30 (m,1H), 3.70 (m, 1H), 3.45 (s, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.00(t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.81 (m, 8H), 1.55 (m, 3H); LCMS (m/z): 588 (MH+)。
【０２０４】
化合物７７：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H),7.28 (m, 5H), 4.31 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.77 (t,J = 11.1 Hz, 4H), 2.15 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.81 (m,5H), 1.55 (m, 3H); LCMS (m/z): 577 (MH+)。
【０２０５】
化合物７８：Ｎ−（１−t−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1HNMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.53(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.90 (t, J =10.5 Hz, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 1.85 (m, 3 H), 1.46 (s,9 H); LCMS (m/z): 519 (MH+)。
【０２０６】
化合物７９：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド塩酸塩。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.83 (s, 3H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.88 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 4.84 (s,1H), 4.43 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.28 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.999m, 2H), 2.21 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.77 (m, 2H); LCMS (m/z): 419(MH+)。
【０２０７】
化合物８０：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 4.51 (m,1H), 3.72 (br s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.77 (d, J = 12 Hz, 4H), 2.63(m, 3H), 2.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H);LCMS (m/z): 604 (MH+)。
【０２０８】
化合物８１：Ｎ−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−フルオロ−４−［１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.34 (m, 5H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.77 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.44 (s,2H), 2.78 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.00 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55(m, 2H); LCMS (m/z): 547 (MH+)。
【０２０９】
化合物８２：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.27 (m, 6H), 4.53 (s,1H), 3.72 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.16(t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.69 (m, 3H), 1.38 (m, 3H); LCMS (m/z): 570(MH+)。
【０２１０】
化合物８３：Ｎ−［１−（４−ピリジニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（ギ酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J =8.4 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H),4.49 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.84 (d, J = 11.1 Hz,2H), 2.67 (m, 2H), 2.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.93 (br s, 2H), 1.62(m, 4H); LCMS (m/z): 510 (MH+)。
【０２１１】
化合物８４：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H),7.28 (m, 5H), 4.62 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.81 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.71(m, 4H), 1.38 (m, 3H); LCMS (m/z): 586 (MH+)。
【０２１２】
化合物８５：Ｎ−［１−（２−ピリジニルメチル）ピペリジン−４−イル］−４−［１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］ベンズアミド（トリフルオロ酢酸塩として）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.82 (s, 2H),7.71 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.02 (m,5H), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.88(m, 2H); LCMS (m/z): 510 (MH+)。
【０２１３】
化合物８６：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１４】
【数１】
化合物８７：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１５】
【数２】
化合物８８：Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１６】
【数３】
化合物８９：Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド。
【０２１７】
【数４】
実施例３．競合結合アッセイを用いた化合物のスクリーニング
候補化合物は、アディポネクチンによる競合結合アッセイを実行して膜結合アディポネクチン受容体への結合についてアッセイされる。ＨＥＫ２９３細胞膜を、ＣＯＳＴＡＲ３８４プレート上に塗布し、次にそれを１％カゼインでブロックする。ポリヒスチジンタグされた球状アディポネクチンおよび候補化合物を、ＨＥＰＥＳバッファ中の膜でインキュベートする。結合していないリガンドを洗い流し、アディポネクチンの結合度を、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗ポリヒスチジンを用いて決定した。膜に結合するアディポネクチンと競合する（すなわち、候補化合物なしで実行された対照と比べ、低減されたシグナルを与える）化合物がヒットとして選ばれ、アディポネクチン受容体アゴニストを同定するために、以下に記載される機能的アッセイを用いてさらにスクリーニングされる。
【０２１８】
実施例４．ＡＭＰＫ活性および脂肪酸酸化速度の増大
球状アディポネクチンによるヒト肝細胞におけるＡＭＰＫの活性化を実証するため、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を用いてインセル・ウェスタン・アッセイを実行した。ＡＭＰＫ活性は、ＡＭＰＫの生成物の１つであるホスホリル化アセチルＣｏ−Ａカルボキシラーゼの相対濃度により測定した。上記で記載されたように、ｐＡＣＣの増大は、脂肪酸酸化速度の増大と相関している。図１は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）および球状アディポネクチン（ｇＡｄ）とのその融合タンパク質についての濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。ｇＡｄの存在によって、ＡＭＰＫは明らかに増大する。図２は、ｇＡｄおよびそのポリヒスチジンタグされた類似体の濃度に対するＡＭＰＫ活性のプロットである。ポリヒスチジンタグの存在は、ＡＭＰＫ活性の違いをほとんど引き起こさなかった。
【０２１９】
表１、２および３の化合物は、ＡＭＰＫを活性化するそれらの能力について、酵素結合免疫吸着アッセイを用いてアッセイした。化合物１〜１６についてのＡＭＰＫ活性化のＥＣ５０値が以下の表４に示してあり、その中で「Ａ」は１μＭ未満、「Ｂ」は１〜１０μＭ、「Ｃ」は１０〜２０μＭ、「Ｄ」は２０〜５０μＭ、「Ｅ」は５０〜１００μＭ、「Ｆ」は＞１００μＭである：
【０２２０】
【表４−１】
【０２２１】
【表４−２】
ＡＭＰＫ活性についてのウェスタンブロットアッセイを、化合物１、２、９４および９５に関して実行した。図３は、ＧＳＴ−ｇＡｄに関する化合物１、２、９４および９５についてのゲル電気泳動データを示す。これらの化合物の各々は、ウェスタンブロットアッセイにおいて強い活性を示した。
【０２２２】
実施例５．グリコーゲン濃度の減少
肝細胞におけるグリコーゲン含有量を低減させる本発明の化合物の能力を、機能的アッセイを用いて決定した。ヒト肝細胞（ＨｅｐＧ２）を、９６ウェルプレートに接種し、翌日、化合物１、２、９４および９５により１６時間処置した。細胞のグリコーゲン含有量は、ＡｍｐｅｘＲｅｄを用いて決定した。化合物１、２、９４および９５についてのデータを、図４に示す。これらの化合物の各々は、サブマイクロモルのＩＣ５０値を示した。
【０２２３】
実施例６． グルコース摂取量の増大
骨格筋細胞におけるグルコース摂取量を増大させる本発明の化合物の能力を、機能的アッセイにより決定した。ラット分化Ｌ６筋管細胞を、ＧＳＴ−ｇＡｄならびに化合物１、２、９４および９５により２時間インキュベートし、次に２−デオキシ−Ｄ［−６−３Ｈ］グルコースにより１０分間インキュベートした。２−デオキシ−Ｄ［−６−３Ｈ］グルコースの摂取量は、液体シンチレーション計測により決定した。図５は、アディポネクチンと比べて示される化合物１、２、９４および９５についてのデータを提示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド；
【化２５】
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、または
【化２６】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで該−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、該化合物は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
ではない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｔが、
【化２７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが非置換（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、その唯一の置換として一つのオキソ基を有する（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが単結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−ＣＯ−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｙが０、１、２または３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ｙが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｙが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ｙが１〜４であり、少なくとも１つのＲ５が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
「Ａ」で示される環構造がアリールまたはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
「Ａ」で示される環構造が単環式のアリールまたはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
「Ａ」で示される環構造がアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
「Ａ」で示される環構造がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
ｙが１であり、Ｒ５がＱに対しパラ位で前記フェニルに結合している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｙが１であり、Ｒ５が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、−Ｃｌ、−Ｆ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選ばれる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記
【化２８】
部分が３，４−ジハロフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
「Ａ」で示される環構造がヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
「Ａ」で示される環構造がピリジル、チエニル、またはフラニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が構造式（ＩＩ）
【化２９】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が構造式（ＩＩＩ）
【化３０】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が構造式（ＩＶ）
【化３１】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が構造式（Ｖ）
【化３２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が構造式（ＶＩ）
【化３３】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が構造式（ＶＩＩ）
【化３４】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が構造式（ＶＩＩＩ）
【化３５】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が構造式（ＩＸ）
【化３６】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔまたは（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒによって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が、−（任意に置換されたアゼチジニル）、−（任意に置換されたピロリジニル）、−（任意に置換されたピペリジニル）、または−（任意に置換されたアゼパニル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が、−（任意に置換されたアゼチジン−３−イル）、−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）、−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）または−（任意に置換されたアゼパン−４−イル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、その１−位置において−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、その１−位置において、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたフェニルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、その１−位置において、電子求引基で置換されたベンジルによって、または電子求引基で置換されたピリジニルメチルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、その１−位置において、非置換ベンジルまたは非置換フェニル基によって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、その１−位置において、任意に置換されたピリジニルメチル、任意に置換されたフラニルメチルまたは任意に置換されたチエニルメチルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、その１−位置において、非置換ピリジニルメチル、非置換フラニルメチルまたは非置換チエニルメチルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、その１−位置において、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒまたは−ＳＯ２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）によって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
ｗが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
ｗが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
ｗが少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
ｗが１であり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が、−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が構造式（Ｘ）
【化３７】
を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が構造式（ＸＩ）
【化３８】
を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
ｘが０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
ｘが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
ｘが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
構造式（ＸＩＩ）
【化３９】
を有し、式中、
ＱおよびＧはそれぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１６）−または−Ｃ（Ｒ１６）２−であり、
ｖは０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１５が任意に結合してオキソを形成し、
Ｒ１７は、ＨｅｔまたはＡｒである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
構造式（ＸＩＩＩ）
【化４０】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ３はＨまたはハロであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
構造式（ＸＩＶ）
【化４１】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
構造式（ＸＶ）
【化４２】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ３はＨまたはハロであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
構造式（ＸＶＩ）
【化４３】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−Ｎ−（１−イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸；
４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−ピバロイルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤；ならびに請求項１に記載の化合物、あるいは
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾ−ル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、および
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドから成る群から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシドを含む、
薬学的組成物。
【請求項６３】
細胞におけるＡＭＰＫ経路を活性化する方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６４】
細胞における脂肪酸酸化を増大させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６５】
細胞におけるグリコーゲン濃度を減少させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６６】
細胞におけるグルコース摂取量を増大させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６７】
被験体におけるトリグリセリドレベルを低減する方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項６８】
被験体におけるＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項６９】
被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項１】
構造式（Ｉ）を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド；
【化２５】
式中、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ２は−Ｈｃａであり、
各Ｒ３は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、
ｗは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ４が任意に結合してオキソを形成し、
ｘは、０、１、２、３または４であり、
Ｔは、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２ＯＲ１０、または
【化２６】
であり、式中、
Ｑは、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−であり、ここで該−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−の各炭素は、任意にかつ独立して１つないし２つのＲ１６によって置換され、
各Ｒ１６は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１６が任意に結合してオキソを形成し、
「Ａ」で示される環構造は、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、そして、
ｙは、０、１、２、３または４であり、
ここで、
各Ｌは、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）Ｓ−、−ＮＲ９Ｃ（ＮＲ２）ＮＲ９−、−ＮＲ９ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＳＯ２ＮＲ９−から独立して選ばれ、
各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ９（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
各Ｒ９は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選ばれ、
各Ａｒは、任意に置換されたアリールであり、
各Ｈｅｔは、任意に置換されたヘテロアリールであり、
各Ｃａｋ、任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｈｃａは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
各アルキルは、任意に置換され、
但し、該化合物は、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、または
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
ではない、化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｔが、
【化２７】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが非置換（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、その唯一の置換として一つのオキソ基を有する（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが単結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−ＣＯ−または−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ｙが０、１、２または３である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
ｙが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｙが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
ｙが１〜４であり、少なくとも１つのＲ５が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
「Ａ」で示される環構造がアリールまたはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
「Ａ」で示される環構造が単環式のアリールまたはヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
「Ａ」で示される環構造がアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
「Ａ」で示される環構造がフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
ｙが１であり、Ｒ５がＱに対しパラ位で前記フェニルに結合している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｙが１であり、Ｒ５が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、−Ｃｌ、−Ｆ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選ばれる、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記
【化２８】
部分が３，４−ジハロフェニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
「Ａ」で示される環構造がヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２１】
「Ａ」で示される環構造がピリジル、チエニル、またはフラニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が構造式（ＩＩ）
【化２９】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が構造式（ＩＩＩ）
【化３０】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が構造式（ＩＶ）
【化３１】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が構造式（Ｖ）
【化３２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が構造式（ＶＩ）
【化３３】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が構造式（ＶＩＩ）
【化３４】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が構造式（ＶＩＩＩ）
【化３５】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が構造式（ＩＸ）
【化３６】
を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔまたは（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒによって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が、−（任意に置換されたアゼチジニル）、−（任意に置換されたピロリジニル）、−（任意に置換されたピペリジニル）、または−（任意に置換されたアゼパニル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が、−（任意に置換されたアゼチジン−３−イル）、−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）、−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）または−（任意に置換されたアゼパン−４−イル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が−（任意に置換されたピペリジン−４−イル）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が−（任意に置換されたピロリジン−３−イル）である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、その１−位置において−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ａｒまたは−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−Ｈｅｔによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、その１−位置において、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたフェニルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、その１−位置において、電子求引基で置換されたベンジルによって、または電子求引基で置換されたピリジニルメチルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２が、その１−位置において、非置換ベンジルまたは非置換フェニル基によって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、その１−位置において、任意に置換されたピリジニルメチル、任意に置換されたフラニルメチルまたは任意に置換されたチエニルメチルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２が、その１−位置において、非置換ピリジニルメチル、非置換フラニルメチルまたは非置換チエニルメチルによって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、その１−位置において、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒまたは−ＳＯ２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）によって置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
ｗが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
ｗが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
ｗが少なくとも１であり、少なくとも１つのＲ３が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
ｗが１であり、Ｒ３が、ハロ、シアノ、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、アシル、カルボキシレート、カルボキサミドおよびニトロから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３が、−Ｃｌまたは−Ｆである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が構造式（Ｘ）
【化３７】
を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が構造式（ＸＩ）
【化３８】
を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
ｘが０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
ｘが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
ｘが１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
構造式（ＸＩＩ）
【化３９】
を有し、式中、
ＱおよびＧはそれぞれ独立して、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１６）−または−Ｃ（Ｒ１６）２−であり、
ｖは０、１、２、３または４であり、
各Ｒ１５は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ａｒ；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｅｔ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｃａｋ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｈｃａ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｌ−Ｒ７、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ１０、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ハロゲン、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選ばれ、同じ炭素上の２つのＲ１５が任意に結合してオキソを形成し、
Ｒ１７は、ＨｅｔまたはＡｒである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
構造式（ＸＩＩＩ）
【化４０】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ３はＨまたはハロであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
構造式（ＸＩＶ）
【化４１】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはカルボキシレートであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
構造式（ＸＶ）
【化４２】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ３はＨまたはハロであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
構造式（ＸＶＩ）
【化４３】
を有し、式中、
Ｑは、−ＣＨ２−または単結合であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、独立してＨ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロまたはシアノである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル；
３−フルオロ−Ｎ−（１−イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（（４−（３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸；
４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−フェニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１−ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−３−フルオロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３，５−ジクロロ−４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−４−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロベンズアミド；
４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（１−（４−シアノフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−（３−シアノベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−ピバロイルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルカルバモイル）−２−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから成る群から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤；ならびに請求項１に記載の化合物、あるいは
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（フラン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（（１−メチル−ｌＨ−イミダゾ−ル−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（チオフェン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−クロロ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−メトキシ−４−（１−（フラン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミド、および
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）ベンズアミドから成る群から選ばれる化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくはＮ−オキシドを含む、
薬学的組成物。
【請求項６３】
細胞におけるＡＭＰＫ経路を活性化する方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６４】
細胞における脂肪酸酸化を増大させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６５】
細胞におけるグリコーゲン濃度を減少させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６６】
細胞におけるグルコース摂取量を増大させる方法であって、該細胞を、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物またはＮ−オキシドと接触させるステップを含む、方法。
【請求項６７】
被験体におけるトリグリセリドレベルを低減する方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項６８】
被験体におけるＩＩ型糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
【請求項６９】
被験体におけるアテローム性動脈硬化症または心血管疾患を処置または予防する方法であって、有効量の請求項６２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシドを該被験体に投与するステップを含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５１４７８８（Ｐ２０１０−５１４７８８Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４４２３９（Ｐ２００９−５４４２３９）
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８７４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８３１２４
【国際公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【出願人】（５０４２９４１４５）ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (63)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８７４２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８３１２４
【国際公開日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【出願人】（５０４２９４１４５）ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (63)
【Ｆターム（参考）】
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