Ｎ−（アミノヘテロアリール）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその治療における使用
本発明は、塩基の形態または酸との付加塩の形態における、および同様に水和物または溶媒和物の形態における、一般式（Ｉ）の化合物に関する。［式中、Ｘ１は水素またはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールおよび該ヘテロアリールが場合によって置換されており；Ｘ２は、水素またはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、（Ｃ１−Ｃ６）−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃｌ−Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールおよび該ヘテロアリールが場合によって置換されており；Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素またはハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−、（Ｃｌ−Ｃ６）−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、（Ｃ１−Ｃ６）−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基であり、該アリールおよび該ヘテロアリールが場合によって置換されており；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基であり；ｎは０、１、２または３に等しく；Ｙは、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）−フルオロアルコキシル、アリールまたはヘテロアリール基であり、ここでＲａおよびＲｂは、場合によって置換されていることもできる。］その調製方法および治療上の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型のレセプターに関してインビトロおよびインビボにおいてアンタゴニスト活性を示す、Ｎ−（アミノヘテロアリール）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の第１の主題は、以下の一般式（Ｉ）に相当する化合物である。
【０００３】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。
【０００４】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の、特に薬物におけるまたは薬剤組成物における使用である。
【０００５】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に相当する：
【０００６】
【化１】
式中、
Ｘ１は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ1Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ２は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、少なくとも１つが窒素原子に相当し、少なくとも１つがＣ（Ｒ６）基に相当し、１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つは、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基（該アリールおよび該アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つ以上の基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ1Ｒ２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよび該ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２はこれらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソまたはチオ基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリール基を表す。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物において、窒素原子または複数の窒素原子は酸化された（Ｎ−酸化物）形態であることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される化合物から構成される。
【０００９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはフッ素原子またはトリフルオロメチル基から選択される化合物からなる。
【００１０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、Ｘ１およびＸ４が水素原子を表し、Ｘ２およびＸ３が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される化合物からなる。
【００１１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、Ｘ１およびＸ４が水素原子を表し、Ｘ２およびＸ３が、互いに独立に、水素もしくはフッ素原子またはトリフルオロメチル基から選択される化合物からなる。
【００１２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５のサブグループは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、これらの少なくとも２つがＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つが、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換され；Ｒ６およびＲ７が、一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が窒素原子を表し、Ｒ６が一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が窒素原子を表し、Ｒ６が水素原子に相当する化合物からなる。
【００１５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第８のサブグループは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、１つが窒素原子に相当しその他はＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、場合によりＲ７で置換され；Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４の１つがＣ（Ｒ６）基に相当し；Ｒ６が、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表す化合物からなる。
【００１７】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１０のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４の１つがＣ（Ｒ６）基に相当し；Ｒ６が水素またはフッ素原子またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す化合物からなる。
【００１８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１１のサブグループは、Ｚ４が窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し；環中に存在する１位の窒素と定義される窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、場合によりＲ７で置換され；Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１２のサブグループは、Ｚ４が窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６が水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表す化合物からなる。
【００２０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１３のサブグループは、Ｚ４が窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６が水素またはフッ素原子またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す化合物からなる。
【００２１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１４のサブグループは、ｎが１に等しい化合物からなる。
【００２２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１５のサブグループは、Ｙが、１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す化合物からなる。
【００２３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１６のサブグループは、Ｙがフェニルまたはピリジニルを表し、フェニルがハロゲン原子で場合によって置換されている化合物からなる。
【００２４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１７のサブグループは、ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−基を表し、ＲａおよびＲｂが、１つ以上の互いに同一または異なるＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり、ＲｃはＣ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＨ２またはヒドロキシル基を表す化合物からなる。
【００２５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１８のサブグループは、ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基を表し、ＲａおよびＲｂが１つ以上の互いに同一または異なるＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり、Ｒｃはオキソ基を表す化合物からなる。
【００２６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１９のサブグループは、ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはメチル、プロピルまたはシクロプロピル基を表し、ＲａおよびＲｂがＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり、Ｒｃはオキソ基を表す化合物からなる。
【００２７】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２０のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、Ｙ、ＲａおよびＲｂが一般式（Ｉ）において定義された通りで、ただし、Ｙが非置換フェニルを表す場合、ｎは２または３に等しい化合物からなる。
【００２８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２１のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、Ｙ、ＲａおよびＲｂが上のサブグループで定義された通りである化合物からなる。
【００２９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２２のサブグループは、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択され；および／または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、１つが窒素原子に相当し、その他はＣ（Ｒ６）基に相当し；環中に存在する１位の窒素と定義される窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、場合によりＲ７で置換され；Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りであり；および／または
ｎが１に等しく；および／または
ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−基を表し、ＲａおよびＲｂが、１つ以上の互いに同一または異なるＲｃで場合によって置換されていることが可能であり；
ＲｃがＣ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＨ２またはヒドロキシル基を表す化合物からなる。
【００３０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を挙げることもできる。
１．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
３．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．Ｎ−［６−（１−プロピルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
９．Ｎ−［６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１０．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
１１．Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１２．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１３．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１４．Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１５．Ｎ−［６−メチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１６．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１７．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１８．Ｎ−［６−メチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１９．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２１．Ｎ−［６−メチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２２．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
２３．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２４．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２５．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２６．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２７．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−フルオロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２８．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【００３１】
本発明の文脈において、
ｔおよびｚが、１から７の値を取ることのできるＣｔ−Ｃｚは、ｔからｚ個の炭素原子を有することのできる炭素鎖を意味すると理解され、例えばＣ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有することのできる炭素鎖を意味すると理解される。
【００３２】
アルキルは、飽和した、直鎖または分枝の、脂肪族基を意味すると理解される。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基などを挙げることもできる。
【００３３】
アルキレンは、飽和した、直鎖または分枝の、二価のアルキル基を意味すると理解され、例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、１から３個の炭素原子の、直鎖または分枝である二価の炭素鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンである。
【００３４】
シクロアルキルは、環式炭素基を意味すると理解される。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などを挙げることもできる。
【００３５】
フルオロアルキルは、１つ以上の水素原子がフッ素原子により置換されているアルキル基を意味すると理解される。
【００３６】
アルコキシルは、−Ｏ−アルキルラジカルを意味すると理解され、ここでアルキル基は、上で定義された通りである。
【００３７】
フルオロアルコキシルは、１つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシル基を意味すると理解される。
【００３８】
チオアルキルは、−Ｓ−アルキルラジカルを意味すると理解され、ここでアルキル基は、上で定義された通りである。
【００３９】
アリールは、６と１０個の間の炭素原子を含む芳香族環式基を意味すると理解される。アリール基の例としては、フェニルまたはナフチル基を挙げることもできる。
【００４０】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族環式基を意味すると理解される。例としては、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはキノキサリニル基を挙げることもできる。
【００４１】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
【００４２】
「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。
【００４３】
「チオ」は「＝Ｓ」を意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。かくして、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。この鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびこれらの混合物は、ラセミ体混合物を含めて、本発明の範囲内である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。かかる付加塩は、本発明の範囲内である。
【００４６】
これらの塩は、薬剤として許容される酸を用いて調製されることが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用される他の酸の塩もまた本発明の範囲内である。
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、すなわち、１つ以上の水の分子または溶媒との組合せまたは会合の形態で生じることができる。かかる水和物および溶媒和物もまた本発明の範囲内である。
【００４８】
次に、「離脱基」という用語は、電子対の逸脱を伴う不均一結合の開裂によって分子から容易に分かれることのできる基を意味すると理解される。したがって、この基は、例えば置換反応中に、容易に他の基と置換され得る。かかる離脱基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフラート、酢酸塩などである。離脱基の例およびこれらの調製の引例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年に示されている。
【００４９】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１によって図解されるプロセスにより調製することができる。
【００５０】
スキーム１によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ＢはＣ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す）と、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙおよびｎは一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ＬＧは離脱基を表し、ここでＬＧはヒドロキシル基を表す）との反応によって得ることができる。
【００５１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、市場で調達することができ、または文献（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５年、２、１８６；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６（９）、１２９１；ＪＰ２００１１５１７７１Ａ２）に記載されている数多くの方法により調製される。
【００５２】
【化２】
【００５３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素原子などの離脱基を表すと定義された場合、反応は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンなどの極性溶媒中で行うことができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、５（３）、５０７、ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５年、２５（１）、１）。
【００５４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＬＧがヒドロキシル基を表すと定義された場合、一般式（ＩＶ）の化合物は、例えばトリフェニルホスフィンなどのホスフィン、および例えばジエチルアゾジカルボキシレートなどの反応物質の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒の溶液中で、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって得ることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１−２８頁）。
【００５５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが０に等しく、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素原子などの離脱基を表すと定義された場合、反応は、臭化銅または酸化銅などの銅ベースの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基の存在下８０℃と２５０℃の間の温度で行うことができる（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ１．、１９９５年、４３（８）、１２８１）。これはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、１２４、１１６８４に記載されているより温和な条件を使用することも可能である。
【００５６】
ＢがＣ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、エタノールなどの溶媒の溶液中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の作用によって、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、その後ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩化チオニルなどの塩素化剤の作用によって、Ｂが塩素原子を表す一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物は、その後、例えばＢが上で得られたような塩素原子である一般式（ＩＶ）の化合物を、ジクロロエタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、一般式（Ｖ）のアミンと反応させることによって得ることができる（ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）において定義された通りである）。
【００５８】
また一般式（Ｉ）の化合物は、Ｂが上で得られたようなヒドロキシル基である一般式（ＩＶ）の化合物を、ジエチルシアノホスホネートなどのカップリング剤の存在下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、一般式（Ｖ）のアミンと反応させることによって得ることができる（ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）において定義された通りである）。
【００５９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、シアノ基またはアリールを表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、パラジウムなどの金属による触媒作用によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、例えば臭素などの離脱基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物上のカップリング反応により得ることができる。
【００６０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、シアノ基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。
【００６１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＲ６が−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基に相当する一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＲ６がＣ１−Ｃ６−チオアルキル基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化により得ることができる。
【００６２】
同様に、Ｙが−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基で置換されている一般式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法によりＹがＣ１−Ｃ６−チオアルキル基で置換されている一般式（Ｉ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化によって得ることができる。
【００６３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３および／またはＺ４がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６がヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３および／またはＺ４がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６がＣ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す一般式（Ｉ）の相当する化合物から得ることができる。
【００６４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ６基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がニトロ基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法、例えば還元し、次いでアシル化またはスルホニル化することにより得ることができる。
【００６５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ６基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、例えば臭素原子を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物を、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、塩基、ホスフィンおよびパラジウムベースの触媒の存在下、アミン、アミドまたはスルホンアミドのそれぞれとカップリング反応させることによって得ることができる。
【００６６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＳＯ２ＮＲ１Ｒ２基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９９０年、４５、３４６において記述されている方法と類似の方法または文献に記載されているかもしくは当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００６７】
ＮＲａＲｂがＮＨ２基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている条件および文献（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記述されている条件により、ＮＲａＲｂがＮＨ−ＰＧであり、ＰＧがアセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基に相当する一般式（Ｉ）の前駆物質から得ることができる。
【００６８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市場で入手でき、文献（Ｃａｒｌｉｎｇ Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年（４７）、１８０７−１８２２頁、またはＲｕｓｓｅｌ Ｍ．Ｇ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年（４８）、１３６７−１３８３頁）に記載されているかまたは当業者に知られた方法を使用して入手できる。一般式（ＩＶ）の化合物の一部は、文献（例えばＷＯ２００７／０１０１４４）に記載されている。化合物（Ｖ）および他の反応物質は、これらの調製方法が記述されていない場合、これらが市場で入手できるかまたは文献（例えば、ＷＯ０５０２８４５２、ＷＯ０２０４８１５２、ＷＯ０６０４０５２２、ＷＯ０４０５２８６９、ＷＯ０４／０６２６６５、ＪＰ５４００２８３３０、ＧＢ８７００２７、ＵＳ４１０４３８５、ＷＯ０４１１０９８５、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９７７年、６（１２）、１９９９−２００４頁）に記載されている。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を主題として有している。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として使用される。
【００７０】
【化３】
【００７１】
アミンＶａおよびＶｂは、実施例８および１０において記載されている方法により調製される。
【００７２】
以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製について記述している。これらの実施例は、制限するものではなくて本発明を例示するだけに使用されるものである。実証された化合物の番号は、表１に示された番号を指す。微量元素分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー）分析、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルが、得られた化合物の構造を確認する。
【実施例１】
【００７３】
（化合物番号１）
Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１ ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５０ｍｌ水中の水酸化ナトリウムペレット１．１５ｇ（２８．９２ｍｍｏｌ）から調製した水性水酸化ナトリウム溶液を、エタノール２４１ｍｌ中のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００６／０２４７７６）の７．６ｇ（２４．１０ｍｍｏｌ）溶液に加える。混合物を２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を水２００ｍｌに溶解する。この溶液を１００ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄し、少量の濃塩酸を連続的に添加することによって酸性化し、次いで２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を、最後に１００ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。減圧下５０℃において乾燥した後、６．４ｇの予想された生成物を固体の形態で得る。この生成物は次の段階でこのまま使用される。
１．２ Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１）
０．２７ｍｌ（１．６７ｍｍｏｌ）のジエチルシアノホスホネートを、アルゴン下２０℃において、０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ステップ１．１で得たもの）および０．２１６ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリジン（ＷＯ２００５／０２８４５２）の乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に滴下する。この混合物を１０分間撹拌し、次いで０．４３ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下する。混合物を周囲温度において１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。次いでこの溶液を２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を熱いイソプロピルエーテルから粉砕し、０．４７１ｇの固体を得、この固体を減圧下で乾燥する。
融点：２２５−２２７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｄ，３Ｈ）；５．８２（ｓ，２Ｈ）；６．３（ｑ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｍ，６Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ×ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００７４】
（化合物番号２）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２．１ Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
０．２７ｍｌ（１．６７ｍｍｏｌ）のジエチルシアノホスホネートを、アルゴン下２０℃において、０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１において得たもの）および０．２２９ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジンの乾燥ジメチルホルムアミド３．５ｍｌ溶液に滴下する。混合物を１０分間撹拌し、次いで０．４３ｍｌ（３．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下する。混合物を周囲温度において１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。次いでこの溶液を２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮する。得られた固体を熱いイソプロピルエーテルから粉砕する。０．４２３ｇの固体をろ過により収集し、この固体を減圧下で乾燥して次の段階において使用する。
２．２ Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）（化合物番号２）
イソプロピルエーテル中の段階２．１において得られた固体の懸濁液およびジオキサン中の塩酸４Ｎ溶液を０℃において撹拌する。固体をろ過によって収集し、乾燥し、再度熱いイソプロピルエーテルから粉砕し、ろ過により収集し、減圧下で乾燥する。
融点：２３２−２３４℃、ＨＣｌ（１：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．２（ｓ，６Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；１０．８５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００７５】
（化合物番号１２）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の０．１８５ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＷＯ２００５／０２８４５２）を、アルゴン下２０℃において、０．３５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）、０．１９８ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．１６５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物の乾燥ジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液に滴下する。反応混合物を一夜撹拌し、１００ｍｌの水を加え、次いで５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。その後有機相を一緒にし、２０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。予想された生成物を、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、溶離をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で実施する。こうして０．１９ｇの予想された生成物を分離する。
融点：１９２−１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．０１（ｓ，６Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００７６】
（化合物番号１６）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号１６は、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および３−アミノ−５−メチル−６−ジメチルアミノピリジン（ＧＢ８７００２７）から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：１４５−１４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００７７】
（化合物番号１９）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．１ ５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エタノール８０ｍｌおよび水２ｍｌ中の２．１ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび１．１８ｇ（２１．１２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの溶液を２時間還流状態において加熱する。反応混合物をその後減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水を加え、この溶液のｐＨを濃塩酸溶液の添加によってｐＨ８とする。沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。こうして、１．５ｇの予想された生成物を得る。
融点：２８２−２８３℃
５．２ Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１９）
化合物番号１９を、段階５．１において合成した５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３−アミノ−５−メチル−６−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＧＢ８７００２７）から、実施例３において記載した方法に従って類似の方法に従って調製する。
融点：１６４−１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，２Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００７８】
（化合物番号２０）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号２０を、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および３−アミノ−５−トリフルオロメチル−６−（ジメチルアミノ）ピリジンから、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：１４２−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．８９（ｓ，６Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００７９】
（化合物番号１１）
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号１１を、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および６−アセチルアミノ−３−アミノピリジンから、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：２５２−２５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｓ，３Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，２Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【００８０】
（化合物番号２１）
Ｎ−［６−メチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．１ ６−メチルアミノ−２−メチル−３−アミノピリジン（化合物番号Ｖａ）
０．４ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の６−メチルアミノ−２−メチル−３−ニトロピリジン（Ｐｒａｃｅ Ｎａｕｋｏｗｅ Ａｋｅｄｉｍｉｉ Ｅｋｏｎｏｍｉｃｚｎｅｊ ｉｍｉｅｎｉａ Ｏｓｋａｒａ Ｌａｎｇｅｇｏ ｗｅ Ｗｒｏｃｌａｗｉｕ（１９８８年）、４３５、１１９−２８）、および０．１ｇの１０％パラジウム−オン−チャコールのメタノール５０ｍｌ中の懸濁液を、４気圧の水素下、２０℃において６時間撹拌する。反応混合物を、その後シーライトプラグを通してろ過し、次いで減圧下で濃縮する。こうして、０．３３ｇの予想された生成物をオイルの形態で分離する。生成物はこのまま合成に継続して使用する。
８．２ Ｎ−［６−メチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号２１）
化合物番号２１を、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および段階８．１で調製した６−メチルアミノ−２−メチル−３−アミノピリジン（Ｖａ）から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：２２９−２３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；５．８６（ｓ，２Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．３６（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；９．９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【００８１】
（化合物番号２７）
Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−フルオロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号２７を、０．３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および０．３ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−５−フルオロ−３−アミノピリジン塩酸塩（ＷＯ２００４／１１０９８６）から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：１５８−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．１１（ｓ，６Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｄ×ｔ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．９１（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【００８２】
（化合物番号２８）
Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．１ メチル６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボキシレート
２．５ｇ（１０．４３ｍｍｏｌ）のメチル６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネートと１８．４ｍｌ（１４６ｍｍｏｌ）の水中のジメチルアミン４０％溶液の混合物を、１００℃において１時間加熱する。その後冷却した混合物をろ過することによって沈殿物を収集し、１５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥した後、２．３ｇの予想された生成物を分離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．２７（ｓ，６Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）。
１０．２ ６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
段階１０．１において得られた２．３ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）のメチル６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレートおよび０．７８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌおよび水２ｍｌ中の混合物を、２０℃において２４時間撹拌する。混合物をその後減圧下で濃縮する。その後１００ｍｌの水を加え、溶液を１００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、次いで濃塩酸を加えることでｐＨ４へと酸性化する。沈殿物をろ過により収集し、５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥した後、１．７ｇの予想された生成物を分離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．１９（ｓ，６Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；１２．８７（広幅ピーク，１Ｈ）。
１０．３ ６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
段階１０．２で得られた１．７ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸と、２．０３ｍｌ（９．４４ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドと２．５３ｍｌ（１８．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのｔｅｒｔ−ブタノール２３ｍｌ中の混合物を、９０℃において５時間加熱する。反応混合物をその後減圧下で濃縮し、残留物を５０ｍｌの水に取り、５０ｍｌのジクロロエタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られたオイルをシリカカラム上のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離を実施する。こうして０．７５ｇの予想された生成物を分離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；３．０７（ｓ，６Ｈ）；５．９１（広幅ピーク，１Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）。
１０．４ ６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩（アミンＶｂ）
ジオキサン中の４Ｎ塩酸８．５ｍｌ中の、段階１０．３で調製した０．７３ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン溶液を還流状態で５時間撹拌する。その後２００ｍｌのエチルエーテルを冷却した反応混合物に加える。０．６ｇの沈殿物をろ過により収集する。
融点：１９８−２０１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．１１（ｓ，６Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．２１（広幅ピーク，２Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。
１０．５ Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号２８）
化合物番号２８を、０．３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および段階１０．４で記載した０．３２８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：２０９−２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．２（ｓ，６Ｈ）；５．８６（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｍ，１Ｈ）。
【００８３】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の幾つかの化学構造および物理的性質を以下の表１に示す。
【００８４】
この表において、
「Ｍ．ｐ．」列は、生成物の融点を摂氏（℃）で示す。
【００８５】
「塩／塩基」列において、「−」は遊離塩基の形態の化合物を表し、一方「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比率は、塩基：酸の比率である。
【００８６】
「ｎＰｒ」は直線のプロピル鎖を表し、「ｃｙｃｌｏＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ａｃ」はアセチル基を表す。
【００８７】
【表１】
【００８８】
本発明の化合物にインビトロおよびインビボでの薬理学的分析を実施し、これにより治療活性を有する物質としての本発明の化合物の利点を実証した。
【００８９】
本発明の化合物は、またインビボ活性に都合の良い水中への溶解性の特質を示す。
【００９０】
ラットＤＲＧに関するカプサイシンによる電流誘起の阻害試験
ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、自然にＴＲＰＶ１レセプターを発現する。
【００９１】
新生ラットのＤＲＧ初代培養を、生後１日のラットから調製する。解剖してからすぐ後に神経節をトリプシン処理し、細胞をやさしくつぶすことで機械的に分離する。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを含むＥａｇｌｅの基礎培養媒体中に再懸濁し、次いでラミニンで覆ったガラスカバースリップ上に堆積させ（カバースリップ当たり０．２５×１０６細胞）、これをその後１２ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ皿に置く。５％のＣＯ２および９５％の空気を含む加湿した雰囲気中で、３７℃において細胞を培養する。非神経細胞の成長を防止するために、シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を培養４８ｈ後に加える。７−１０日間培養した後、パッチクランプ研究のために、カバースリップを実験チャンバーへと移す。
【００９２】
電気生理学：
細胞標本を含む測定チャンバー（容積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学機器（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＭＴ２）の載物台に置き、４００倍の倍率で観察する。チャンバーは、８つの入口と１つの出口を有する液体の分配器を用いて重力により連続的に還流され（２．５ｍｌ／分）、ポリエチレンチューブ（開口部５００μｍ）で構成された出口は検討する細胞から少なくとも３ｍｍ離して置かれる。パッチクランプ技法の「全細胞」配置を使用した。ホウケイ酸ガラス製ピペット（抵抗５−１０Ｍｏｈｍ）を、３Ｄ圧電式極微操作装置（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）を用いて細胞の近くにもって行く。全電流（−６０ｍＶに設定した膜電位）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御されているＰＣに接続しているＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて記録する。電流プロットは紙の上に記録され、同時にデジタル式に（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚで）記録され、ＰＣのハードディスクに貯蔵される。
【００９３】
ミクロモルカプサイシン溶液の適用は、（−７０ｍＶに設定した電圧）ＤＲＧ細胞に関して入ってくる陽イオン電流を生ずる。レセプターの脱感作を最小化するために、２回のカプサイシン適用の間における１分間の最小間隔を順守する。（カプサイシン単独の応答の安定化のための）制御期間の後、試験化合物を単独で所与の濃度（１０ｎＭまたは０．１ｎＭの濃度）において、４から５分間の時間適用し、この間に幾つかのカプサイシン＋化合物試験を実施する（最大阻害を得る）。結果を、対照カプサイシン応答の阻害の％で表す。
【００９４】
カプサイシン（１マイクロＭ）の応答の阻害の百分率は、１０ｎＭから０．１ｎＭの濃度において試験した本発明の最も活性な化合物に関して２０％と１００％の間である（表２の例を参照されたい）。
【００９５】
本発明の化合物は、このようにＴＲＰＶ１型のレセプターの有効なインビトロ拮抗剤である。
【００９６】
【表２】
【００９７】
マウス角膜刺激試験
カプサイシンの刺激性は、角膜上で容易に評価されるが、これはこの器官がＣ繊維によって最も刺激される器官の１つであるからである。この状況において、予備的実験によれば、動物の角膜の表面にごく少量のカプサイシン（１６０μＭの濃度において２μｌ）を適用すると、記録することが容易な刺激に関連する幾つかの種類の固定した挙動がもたらされる。これらには、目をまばたきすること、同側の前足により刺激を受けた目をこすること、顔を２本の前足でこすること、および後足で顔の同側を引っかくことが含まれる。これらの種類の挙動の持続時間は、２分の観察時間を超えることはなく、その後動物は正常な活動に戻る。さらに、動物の外観もまた正常である。マウスは端部に毛をたててコーナーに隠れることなく、刺激を被った観察可能な兆候も見られない。このことから、カプサイシンのこれらの投与による作用の持続時間２分間未満であると結論付けることができる。
【００９８】
方法論の要約：
一連の実験の原則は、所与の量のカプサイシンにより誘発される行動的反応に、本発明の化合物が影響を及ぼすことができるかどうかを決定することである。カプサイシンは、最初はＤＭＳＯ中に２５ｍＭに希釈され、最後の使用では、１０％Ｔｗｅｅｎ８０を用いて生理食塩水に希釈される。対照試験から、これらの条件の下では溶媒は影響を及ぼしていないと思われる。
【００９９】
実際問題として、ＤＭＳＯ中で２５ｍＭにおいて調製され、その生理食塩水中での最終使用のために１０％Ｔｗｅｅｎ８０でより強い濃度の５００μＭに希釈された試験生成物は、カプサイシンの適用１０分前に、容積２μｌ未満で角膜の表面に局所適用される。動物は、上で示すように調製した１６０μＭカプサイシン溶液２μｌの点眼を受ける。滴下注入に続く２分間の観察の間に、滴下注入した目を同側の前足でこする動作の回数をそれぞれの動物について数える。
【０１００】
所与のグループに関し、保護の百分率は以下のように計算される。
Ｐ＝１００−（（化合物で処置したグループの引っかき動作の平均回数／溶媒で処置したグループの引っかき動作の平均回数）×１００）
この保護の百分率は、動物の各グループの平均値（ｎ＝本発明の化合物を用いて試験した動物の数）に変換される。
【０１０１】
５００μＭの濃度で使用した、本発明の最も活性な化合物に関し、このモデルにおいて評価した保護の百分率は、２０％と１００％の間である（表３における例を参照されたい）。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
これら試験の結果は、本発明の最も活性な化合物の多くがＴＲＰＶ１レセプターの刺激作用によって誘発された影響をブロックすることを示している。
【０１０４】
したがって、本発明の化合物は、薬物の調製、特にＴＲＰＶ１型レセプターが関与する病状を予防または治療することを目的とする薬物の調製に使用することができる。
【０１０５】
それ故、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含む薬物である。
【０１０６】
これらの薬物は、治療において、特に慢性の、神経病の（精神的外傷の、糖尿病の、代謝の、伝染性の、毒性の、抗癌治療により誘発されるまたは医原性の）痛みおよび炎症、（骨）関節炎またはリウマチの痛み、線維筋痛、骨の痛み、癌に関連する痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、咬刺痛または刺痛、疱疹後神経痛、筋肉痛、（中枢および／または末梢の）神経圧迫、髄および／または脳損傷、（髄および／または脳の）虚血、神経変性、（髄および／または脳の）血管出血事故または脳卒中後の痛みの予防および／または治療に使用される。
【０１０７】
本発明の化合物は、膀胱機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定、失禁、緊急の排尿、尿失禁、膀胱炎、腎疝痛、骨盤過敏症および骨盤の痛みなどの泌尿器系障害の予防および／または治療を目的とする薬物の調製に使用することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、外陰部痛、卵管炎関連の痛みまたは月経困難症などの婦人科疾患の予防および／または治療を目的とする薬物の調製に使用することができる。
【０１０９】
これらの生成物は、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、結腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎または胆石疝痛などの消化器障害の予防および／または治療を目的とする薬物の調製にも使用することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、糖尿病の治療を目的とする薬物の調製にも使用することができる。同様に、本発明の生成物は、ぜんそく、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮および炎症性疾患などの呼吸器疾患の予防および／または治療に使用することもできる。これらの生成物は、乾癬、掻痒、皮膚、目または粘膜の過敏症、疱疹または帯状疱疹の予防および／または治療に使用することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、うつ病の治療を目的とする薬物の調製にも使用することができる。
【０１１２】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含む。
【０１１３】
前記賦形剤は、薬剤的形態および所望する投与の方法に従い、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１１４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮および直腸投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、または任意選択のその塩、水和物もしくは溶媒和物は、通常の薬剤賦形剤との混合物として、上で説明した疾病または障害の予防または治療のために、動物またはヒトに対して単位投与形態で投与することができる。
【０１１５】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、頬側、気管内、眼球内および鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。本発明による化合物は、クリーム、ジェル、軟膏またはローションで局所投与に使用することができる。
【０１１６】
一例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位形態は、薬剤投与形態に応じて、体重１ｋｇ当たり０．００１から３０ｍｇの活性成分の毎日の投与を可能にするための投与量を含んでいる。
【０１１７】
より高いまたはより低い投与量が適切な特定の事例が存在する場合もあるが、かかる投与量も本発明の範囲を逸脱するものではない。恒例により、それぞれの患者に適切な投与量は、投与方法および前記患者の体重および応答に従って、医師によって決定される。
【０１１８】
本発明は、本発明の別の態様によれば、上で示した病態を処置するために、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む方法にも関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型のレセプターに関してインビトロおよびインビボにおいてアンタゴニスト活性を示す、Ｎ−（アミノヘテロアリール）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の第１の主題は、以下の一般式（Ｉ）に相当する化合物である。
【０００３】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。
【０００４】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の、特に薬物におけるまたは薬剤組成物における使用である。
【０００５】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に相当する：
【０００６】
【化１】
式中、
Ｘ１は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ1Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ２は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、少なくとも１つが窒素原子に相当し、少なくとも１つがＣ（Ｒ６）基に相当し、１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つは、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基（該アリールおよび該アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つ以上の基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ1Ｒ２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよび該ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２はこれらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソまたはチオ基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリール基を表す。
【０００７】
一般式（Ｉ）の化合物において、窒素原子または複数の窒素原子は酸化された（Ｎ−酸化物）形態であることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される化合物から構成される。
【０００９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはフッ素原子またはトリフルオロメチル基から選択される化合物からなる。
【００１０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、Ｘ１およびＸ４が水素原子を表し、Ｘ２およびＸ３が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される化合物からなる。
【００１１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、Ｘ１およびＸ４が水素原子を表し、Ｘ２およびＸ３が、互いに独立に、水素もしくはフッ素原子またはトリフルオロメチル基から選択される化合物からなる。
【００１２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５のサブグループは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、これらの少なくとも２つがＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つが、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換され；Ｒ６およびＲ７が、一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第６のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が窒素原子を表し、Ｒ６が一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が窒素原子を表し、Ｒ６が水素原子に相当する化合物からなる。
【００１５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第８のサブグループは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、１つが窒素原子に相当しその他はＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、場合によりＲ７で置換され；Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４の１つがＣ（Ｒ６）基に相当し；Ｒ６が、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表す化合物からなる。
【００１７】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１０のサブグループは、Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４の１つがＣ（Ｒ６）基に相当し；Ｒ６が水素またはフッ素原子またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す化合物からなる。
【００１８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１１のサブグループは、Ｚ４が窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し；環中に存在する１位の窒素と定義される窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、場合によりＲ７で置換され；Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りである化合物からなる。
【００１９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１２のサブグループは、Ｚ４が窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６が水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表す化合物からなる。
【００２０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１３のサブグループは、Ｚ４が窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６が水素またはフッ素原子またはメチルまたはトリフルオロメチル基を表す化合物からなる。
【００２１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１４のサブグループは、ｎが１に等しい化合物からなる。
【００２２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１５のサブグループは、Ｙが、１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表す化合物からなる。
【００２３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１６のサブグループは、Ｙがフェニルまたはピリジニルを表し、フェニルがハロゲン原子で場合によって置換されている化合物からなる。
【００２４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１７のサブグループは、ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−基を表し、ＲａおよびＲｂが、１つ以上の互いに同一または異なるＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり、ＲｃはＣ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＨ２またはヒドロキシル基を表す化合物からなる。
【００２５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１８のサブグループは、ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基を表し、ＲａおよびＲｂが１つ以上の互いに同一または異なるＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり、Ｒｃはオキソ基を表す化合物からなる。
【００２６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１９のサブグループは、ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはメチル、プロピルまたはシクロプロピル基を表し、ＲａおよびＲｂがＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり、Ｒｃはオキソ基を表す化合物からなる。
【００２７】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２０のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、Ｙ、ＲａおよびＲｂが一般式（Ｉ）において定義された通りで、ただし、Ｙが非置換フェニルを表す場合、ｎは２または３に等しい化合物からなる。
【００２８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２１のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ｎ、Ｙ、ＲａおよびＲｂが上のサブグループで定義された通りである化合物からなる。
【００２９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２２のサブグループは、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択され；および／または
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、１つが窒素原子に相当し、その他はＣ（Ｒ６）基に相当し；環中に存在する１位の窒素と定義される窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、場合によりＲ７で置換され；Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りであり；および／または
ｎが１に等しく；および／または
ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−基を表し、ＲａおよびＲｂが、１つ以上の互いに同一または異なるＲｃで場合によって置換されていることが可能であり；
ＲｃがＣ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＨ２またはヒドロキシル基を表す化合物からなる。
【００３０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を挙げることもできる。
１．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
３．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．Ｎ−［６−（１−プロピルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
９．Ｎ−［６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
１０．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
１１．Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１２．Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１３．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１４．Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１５．Ｎ−［６−メチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１６．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１７．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１８．Ｎ−［６−メチルアミノ−４−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１９．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２１．Ｎ−［６−メチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２２．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドおよびその塩酸塩（１：１）
２３．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２４．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２５．Ｎ−［５−（ジメチルアミノ）ピリダジン−２−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２６．Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２７．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−フルオロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２８．Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【００３１】
本発明の文脈において、
ｔおよびｚが、１から７の値を取ることのできるＣｔ−Ｃｚは、ｔからｚ個の炭素原子を有することのできる炭素鎖を意味すると理解され、例えばＣ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有することのできる炭素鎖を意味すると理解される。
【００３２】
アルキルは、飽和した、直鎖または分枝の、脂肪族基を意味すると理解される。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基などを挙げることもできる。
【００３３】
アルキレンは、飽和した、直鎖または分枝の、二価のアルキル基を意味すると理解され、例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、１から３個の炭素原子の、直鎖または分枝である二価の炭素鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンである。
【００３４】
シクロアルキルは、環式炭素基を意味すると理解される。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基などを挙げることもできる。
【００３５】
フルオロアルキルは、１つ以上の水素原子がフッ素原子により置換されているアルキル基を意味すると理解される。
【００３６】
アルコキシルは、−Ｏ−アルキルラジカルを意味すると理解され、ここでアルキル基は、上で定義された通りである。
【００３７】
フルオロアルコキシルは、１つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシル基を意味すると理解される。
【００３８】
チオアルキルは、−Ｓ−アルキルラジカルを意味すると理解され、ここでアルキル基は、上で定義された通りである。
【００３９】
アリールは、６と１０個の間の炭素原子を含む芳香族環式基を意味すると理解される。アリール基の例としては、フェニルまたはナフチル基を挙げることもできる。
【００４０】
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員の芳香族環式基を意味すると理解される。例としては、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルまたはキノキサリニル基を挙げることもできる。
【００４１】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解される。
【００４２】
「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。
【００４３】
「チオ」は「＝Ｓ」を意味する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。かくして、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。この鏡像異性体またはジアステレオ異性体、およびこれらの混合物は、ラセミ体混合物を含めて、本発明の範囲内である。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在することができる。かかる付加塩は、本発明の範囲内である。
【００４６】
これらの塩は、薬剤として許容される酸を用いて調製されることが有利であるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用される他の酸の塩もまた本発明の範囲内である。
【００４７】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物、すなわち、１つ以上の水の分子または溶媒との組合せまたは会合の形態で生じることができる。かかる水和物および溶媒和物もまた本発明の範囲内である。
【００４８】
次に、「離脱基」という用語は、電子対の逸脱を伴う不均一結合の開裂によって分子から容易に分かれることのできる基を意味すると理解される。したがって、この基は、例えば置換反応中に、容易に他の基と置換され得る。かかる離脱基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフラート、酢酸塩などである。離脱基の例およびこれらの調製の引例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年に示されている。
【００４９】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１によって図解されるプロセスにより調製することができる。
【００５０】
スキーム１によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ＢはＣ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す）と、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙおよびｎは一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ＬＧは離脱基を表し、ここでＬＧはヒドロキシル基を表す）との反応によって得ることができる。
【００５１】
一般式（ＩＩ）の化合物は、市場で調達することができ、または文献（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５年、２、１８６；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６（９）、１２９１；ＪＰ２００１１５１７７１Ａ２）に記載されている数多くの方法により調製される。
【００５２】
【化２】
【００５３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素原子などの離脱基を表すと定義された場合、反応は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンなどの極性溶媒中で行うことができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、５（３）、５０７、ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５年、２５（１）、１）。
【００５４】
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＬＧがヒドロキシル基を表すと定義された場合、一般式（ＩＶ）の化合物は、例えばトリフェニルホスフィンなどのホスフィン、および例えばジエチルアゾジカルボキシレートなどの反応物質の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒の溶液中で、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって得ることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、１−２８頁）。
【００５５】
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが０に等しく、ＬＧが塩素、臭素またはヨウ素原子などの離脱基を表すと定義された場合、反応は、臭化銅または酸化銅などの銅ベースの触媒、および炭酸カリウムなどの塩基の存在下８０℃と２５０℃の間の温度で行うことができる（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ１．、１９９５年、４３（８）、１２８１）。これはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、１２４、１１６８４に記載されているより温和な条件を使用することも可能である。
【００５６】
ＢがＣ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、エタノールなどの溶媒の溶液中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基の作用によって、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、その後ジクロロメタンなどの溶媒中で、塩化チオニルなどの塩素化剤の作用によって、Ｂが塩素原子を表す一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物は、その後、例えばＢが上で得られたような塩素原子である一般式（ＩＶ）の化合物を、ジクロロエタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、一般式（Ｖ）のアミンと反応させることによって得ることができる（ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）において定義された通りである）。
【００５８】
また一般式（Ｉ）の化合物は、Ｂが上で得られたようなヒドロキシル基である一般式（ＩＶ）の化合物を、ジエチルシアノホスホネートなどのカップリング剤の存在下、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、一般式（Ｖ）のアミンと反応させることによって得ることができる（ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、一般式（Ｉ）において定義された通りである）。
【００５９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、シアノ基またはアリールを表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、パラジウムなどの金属による触媒作用によって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、例えば臭素などの離脱基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物上のカップリング反応により得ることができる。
【００６０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、シアノ基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から得ることができる。
【００６１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＲ６が−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基に相当する一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４および／またはＲ６がＣ１−Ｃ６−チオアルキル基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化により得ることができる。
【００６２】
同様に、Ｙが−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基で置換されている一般式（Ｉ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法によりＹがＣ１−Ｃ６−チオアルキル基で置換されている一般式（Ｉ）および（ＩＶ）の相当する化合物の酸化によって得ることができる。
【００６３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３および／またはＺ４がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６がヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の化合物は、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３および／またはＺ４がＣ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６がＣ１−Ｃ６−アルコキシル基を表す一般式（Ｉ）の相当する化合物から得ることができる。
【００６４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ６基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がニトロ基を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物から、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法、例えば還元し、次いでアシル化またはスルホニル化することにより得ることができる。
【００６５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ６基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４が、例えば臭素原子を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の相当する化合物を、文献に記載されているかまたは当業者に知られている方法により、塩基、ホスフィンおよびパラジウムベースの触媒の存在下、アミン、アミドまたはスルホンアミドのそれぞれとカップリング反応させることによって得ることができる。
【００６６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３および／またはＸ４がＳＯ２ＮＲ１Ｒ２基を表す、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９９０年、４５、３４６において記述されている方法と類似の方法または文献に記載されているかもしくは当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００６７】
ＮＲａＲｂがＮＨ２基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている条件および文献（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記述されている条件により、ＮＲａＲｂがＮＨ−ＰＧであり、ＰＧがアセチルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基に相当する一般式（Ｉ）の前駆物質から得ることができる。
【００６８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、市場で入手でき、文献（Ｃａｒｌｉｎｇ Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年（４７）、１８０７−１８２２頁、またはＲｕｓｓｅｌ Ｍ．Ｇ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年（４８）、１３６７−１３８３頁）に記載されているかまたは当業者に知られた方法を使用して入手できる。一般式（ＩＶ）の化合物の一部は、文献（例えばＷＯ２００７／０１０１４４）に記載されている。化合物（Ｖ）および他の反応物質は、これらの調製方法が記述されていない場合、これらが市場で入手できるかまたは文献（例えば、ＷＯ０５０２８４５２、ＷＯ０２０４８１５２、ＷＯ０６０４０５２２、ＷＯ０４０５２８６９、ＷＯ０４／０６２６６５、ＪＰ５４００２８３３０、ＧＢ８７００２７、ＵＳ４１０４３８５、ＷＯ０４１１０９８５、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９７７年、６（１２）、１９９９−２００４頁）に記載されている。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を主題として有している。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として使用される。
【００７０】
【化３】
【００７１】
アミンＶａおよびＶｂは、実施例８および１０において記載されている方法により調製される。
【００７２】
以下の実施例は、本発明による一部の化合物の調製について記述している。これらの実施例は、制限するものではなくて本発明を例示するだけに使用されるものである。実証された化合物の番号は、表１に示された番号を指す。微量元素分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー）分析、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルが、得られた化合物の構造を確認する。
【実施例１】
【００７３】
（化合物番号１）
Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１ ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
５０ｍｌ水中の水酸化ナトリウムペレット１．１５ｇ（２８．９２ｍｍｏｌ）から調製した水性水酸化ナトリウム溶液を、エタノール２４１ｍｌ中のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００６／０２４７７６）の７．６ｇ（２４．１０ｍｍｏｌ）溶液に加える。混合物を２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を水２００ｍｌに溶解する。この溶液を１００ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄し、少量の濃塩酸を連続的に添加することによって酸性化し、次いで２００ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を、最後に１００ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。減圧下５０℃において乾燥した後、６．４ｇの予想された生成物を固体の形態で得る。この生成物は次の段階でこのまま使用される。
１．２ Ｎ−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１）
０．２７ｍｌ（１．６７ｍｍｏｌ）のジエチルシアノホスホネートを、アルゴン下２０℃において、０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ステップ１．１で得たもの）および０．２１６ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（メチルアミノ）ピリジン（ＷＯ２００５／０２８４５２）の乾燥ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に滴下する。この混合物を１０分間撹拌し、次いで０．４３ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下する。混合物を周囲温度において１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。次いでこの溶液を２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた固体を熱いイソプロピルエーテルから粉砕し、０．４７１ｇの固体を得、この固体を減圧下で乾燥する。
融点：２２５−２２７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．６１（ｄ，３Ｈ）；５．８２（ｓ，２Ｈ）；６．３（ｑ，１Ｈ）；６．４１（ｄ，１Ｈ）；７．０２（ｍ，６Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ×ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００７４】
（化合物番号２）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
２．１ Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
０．２７ｍｌ（１．６７ｍｍｏｌ）のジエチルシアノホスホネートを、アルゴン下２０℃において、０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１．１において得たもの）および０．２２９ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジンの乾燥ジメチルホルムアミド３．５ｍｌ溶液に滴下する。混合物を１０分間撹拌し、次いで０．４３ｍｌ（３．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下する。混合物を周囲温度において１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、次いで残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解する。次いでこの溶液を２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で３回連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮する。得られた固体を熱いイソプロピルエーテルから粉砕する。０．４２３ｇの固体をろ過により収集し、この固体を減圧下で乾燥して次の段階において使用する。
２．２ Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド塩酸塩（１：１）（化合物番号２）
イソプロピルエーテル中の段階２．１において得られた固体の懸濁液およびジオキサン中の塩酸４Ｎ溶液を０℃において撹拌する。固体をろ過によって収集し、乾燥し、再度熱いイソプロピルエーテルから粉砕し、ろ過により収集し、減圧下で乾燥する。
融点：２３２−２３４℃、ＨＣｌ（１：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．２（ｓ，６Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；７．０（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；１０．８５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例３】
【００７５】
（化合物番号１２）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
乾燥ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の０．１８５ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＷＯ２００５／０２８４５２）を、アルゴン下２０℃において、０．３５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）、０．１９８ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．１６５ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物の乾燥ジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液に滴下する。反応混合物を一夜撹拌し、１００ｍｌの水を加え、次いで５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。その後有機相を一緒にし、２０ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。予想された生成物を、シリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、溶離をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で実施する。こうして０．１９ｇの予想された生成物を分離する。
融点：１９２−１９３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．０１（ｓ，６Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００７６】
（化合物番号１６）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号１６は、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および３−アミノ−５−メチル−６−ジメチルアミノピリジン（ＧＢ８７００２７）から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：１４５−１４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．７８（ｓ，６Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例５】
【００７７】
（化合物番号１９）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．１ ５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エタノール８０ｍｌおよび水２ｍｌ中の２．１ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートおよび１．１８ｇ（２１．１２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの溶液を２時間還流状態において加熱する。反応混合物をその後減圧下で濃縮する。１００ｍｌの水を加え、この溶液のｐＨを濃塩酸溶液の添加によってｐＨ８とする。沈殿物をろ過によって収集し、水で洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。こうして、１．５ｇの予想された生成物を得る。
融点：２８２−２８３℃
５．２ Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号１９）
化合物番号１９を、段階５．１において合成した５−フルオロ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および３−アミノ−５−メチル−６−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＧＢ８７００２７）から、実施例３において記載した方法に従って類似の方法に従って調製する。
融点：１６４−１６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，６Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；７．２６（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，２Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６】
【００７８】
（化合物番号２０）
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号２０を、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および３−アミノ−５−トリフルオロメチル−６−（ジメチルアミノ）ピリジンから、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：１４２−１４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．８９（ｓ，６Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７】
【００７９】
（化合物番号１１）
Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号１１を、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および６−アセチルアミノ−３−アミノピリジンから、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：２５２−２５４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．０８（ｓ，３Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．０１（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，２Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；１０．４２（ｓ，１Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【００８０】
（化合物番号２１）
Ｎ−［６−メチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．１ ６−メチルアミノ−２−メチル−３−アミノピリジン（化合物番号Ｖａ）
０．４ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の６−メチルアミノ−２−メチル−３−ニトロピリジン（Ｐｒａｃｅ Ｎａｕｋｏｗｅ Ａｋｅｄｉｍｉｉ Ｅｋｏｎｏｍｉｃｚｎｅｊ ｉｍｉｅｎｉａ Ｏｓｋａｒａ Ｌａｎｇｅｇｏ ｗｅ Ｗｒｏｃｌａｗｉｕ（１９８８年）、４３５、１１９−２８）、および０．１ｇの１０％パラジウム−オン−チャコールのメタノール５０ｍｌ中の懸濁液を、４気圧の水素下、２０℃において６時間撹拌する。反応混合物を、その後シーライトプラグを通してろ過し、次いで減圧下で濃縮する。こうして、０．３３ｇの予想された生成物をオイルの形態で分離する。生成物はこのまま合成に継続して使用する。
８．２ Ｎ−［６−メチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号２１）
化合物番号２１を、５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および段階８．１で調製した６−メチルアミノ−２−メチル−３−アミノピリジン（Ｖａ）から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：２２９−２３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．７５（ｓ，３Ｈ）；５．８６（ｓ，２Ｈ）；６．２６（ｄ，１Ｈ）；６．３６（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．１３（ｔ×ｄ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，１Ｈ）；９．９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例９】
【００８１】
（化合物番号２７）
Ｎ−［６−ジメチルアミノ−５−フルオロピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物番号２７を、０．３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および０．３ｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−５−フルオロ−３−アミノピリジン塩酸塩（ＷＯ２００４／１１０９８６）から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：１５８−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．１１（ｓ，６Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；６．８（ｄ×ｔ，１Ｈ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．９１（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【００８２】
（化合物番号２８）
Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．１ メチル６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−カルボキシレート
２．５ｇ（１０．４３ｍｍｏｌ）のメチル６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ニコチネートと１８．４ｍｌ（１４６ｍｍｏｌ）の水中のジメチルアミン４０％溶液の混合物を、１００℃において１時間加熱する。その後冷却した混合物をろ過することによって沈殿物を収集し、１５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥した後、２．３ｇの予想された生成物を分離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．２７（ｓ，６Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）。
１０．２ ６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
段階１０．１において得られた２．３ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）のメチル６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボキシレートおよび０．７８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌおよび水２ｍｌ中の混合物を、２０℃において２４時間撹拌する。混合物をその後減圧下で濃縮する。その後１００ｍｌの水を加え、溶液を１００ｍｌのジクロロメタンで洗浄し、次いで濃塩酸を加えることでｐＨ４へと酸性化する。沈殿物をろ過により収集し、５０ｍｌの水で洗浄する。減圧下で乾燥した後、１．７ｇの予想された生成物を分離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．１９（ｓ，６Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；１２．８７（広幅ピーク，１Ｈ）。
１０．３ ６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン
段階１０．２で得られた１．７ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸と、２．０３ｍｌ（９．４４ｍｍｏｌ）のジフェニルホスホリルアジドと２．５３ｍｌ（１８．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンのｔｅｒｔ−ブタノール２３ｍｌ中の混合物を、９０℃において５時間加熱する。反応混合物をその後減圧下で濃縮し、残留物を５０ｍｌの水に取り、５０ｍｌのジクロロエタンで３回抽出する。有機相を一緒にし、５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られたオイルをシリカカラム上のクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離を実施する。こうして０．７５ｇの予想された生成物を分離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；３．０７（ｓ，６Ｈ）；５．９１（広幅ピーク，１Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）。
１０．４ ６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩（アミンＶｂ）
ジオキサン中の４Ｎ塩酸８．５ｍｌ中の、段階１０．３で調製した０．７３ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン溶液を還流状態で５時間撹拌する。その後２００ｍｌのエチルエーテルを冷却した反応混合物に加える。０．６ｇの沈殿物をろ過により収集する。
融点：１９８−２０１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：３．１１（ｓ，６Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；７．２１（広幅ピーク，２Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。
１０．５ Ｎ−［６−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物番号２８）
化合物番号２８を、０．３ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）および段階１０．４で記載した０．３２８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の６−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチル−３−アミノピリジン塩酸塩から、実施例３に記載した方法と類似の方法に従って調製する。
融点：２０９−２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：３．２（ｓ，６Ｈ）；５．８６（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｍ，１Ｈ）。
【００８３】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の幾つかの化学構造および物理的性質を以下の表１に示す。
【００８４】
この表において、
「Ｍ．ｐ．」列は、生成物の融点を摂氏（℃）で示す。
【００８５】
「塩／塩基」列において、「−」は遊離塩基の形態の化合物を表し、一方「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比率は、塩基：酸の比率である。
【００８６】
「ｎＰｒ」は直線のプロピル鎖を表し、「ｃｙｃｌｏＰｒ」はシクロプロピル基を表し、「Ａｃ」はアセチル基を表す。
【００８７】
【表１】
【００８８】
本発明の化合物にインビトロおよびインビボでの薬理学的分析を実施し、これにより治療活性を有する物質としての本発明の化合物の利点を実証した。
【００８９】
本発明の化合物は、またインビボ活性に都合の良い水中への溶解性の特質を示す。
【００９０】
ラットＤＲＧに関するカプサイシンによる電流誘起の阻害試験
ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、自然にＴＲＰＶ１レセプターを発現する。
【００９１】
新生ラットのＤＲＧ初代培養を、生後１日のラットから調製する。解剖してからすぐ後に神経節をトリプシン処理し、細胞をやさしくつぶすことで機械的に分離する。細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを含むＥａｇｌｅの基礎培養媒体中に再懸濁し、次いでラミニンで覆ったガラスカバースリップ上に堆積させ（カバースリップ当たり０．２５×１０６細胞）、これをその後１２ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ皿に置く。５％のＣＯ２および９５％の空気を含む加湿した雰囲気中で、３７℃において細胞を培養する。非神経細胞の成長を防止するために、シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を培養４８ｈ後に加える。７−１０日間培養した後、パッチクランプ研究のために、カバースリップを実験チャンバーへと移す。
【００９２】
電気生理学：
細胞標本を含む測定チャンバー（容積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学機器（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＭＴ２）の載物台に置き、４００倍の倍率で観察する。チャンバーは、８つの入口と１つの出口を有する液体の分配器を用いて重力により連続的に還流され（２．５ｍｌ／分）、ポリエチレンチューブ（開口部５００μｍ）で構成された出口は検討する細胞から少なくとも３ｍｍ離して置かれる。パッチクランプ技法の「全細胞」配置を使用した。ホウケイ酸ガラス製ピペット（抵抗５−１０Ｍｏｈｍ）を、３Ｄ圧電式極微操作装置（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）を用いて細胞の近くにもって行く。全電流（−６０ｍＶに設定した膜電位）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で制御されているＰＣに接続しているＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて記録する。電流プロットは紙の上に記録され、同時にデジタル式に（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚで）記録され、ＰＣのハードディスクに貯蔵される。
【００９３】
ミクロモルカプサイシン溶液の適用は、（−７０ｍＶに設定した電圧）ＤＲＧ細胞に関して入ってくる陽イオン電流を生ずる。レセプターの脱感作を最小化するために、２回のカプサイシン適用の間における１分間の最小間隔を順守する。（カプサイシン単独の応答の安定化のための）制御期間の後、試験化合物を単独で所与の濃度（１０ｎＭまたは０．１ｎＭの濃度）において、４から５分間の時間適用し、この間に幾つかのカプサイシン＋化合物試験を実施する（最大阻害を得る）。結果を、対照カプサイシン応答の阻害の％で表す。
【００９４】
カプサイシン（１マイクロＭ）の応答の阻害の百分率は、１０ｎＭから０．１ｎＭの濃度において試験した本発明の最も活性な化合物に関して２０％と１００％の間である（表２の例を参照されたい）。
【００９５】
本発明の化合物は、このようにＴＲＰＶ１型のレセプターの有効なインビトロ拮抗剤である。
【００９６】
【表２】
【００９７】
マウス角膜刺激試験
カプサイシンの刺激性は、角膜上で容易に評価されるが、これはこの器官がＣ繊維によって最も刺激される器官の１つであるからである。この状況において、予備的実験によれば、動物の角膜の表面にごく少量のカプサイシン（１６０μＭの濃度において２μｌ）を適用すると、記録することが容易な刺激に関連する幾つかの種類の固定した挙動がもたらされる。これらには、目をまばたきすること、同側の前足により刺激を受けた目をこすること、顔を２本の前足でこすること、および後足で顔の同側を引っかくことが含まれる。これらの種類の挙動の持続時間は、２分の観察時間を超えることはなく、その後動物は正常な活動に戻る。さらに、動物の外観もまた正常である。マウスは端部に毛をたててコーナーに隠れることなく、刺激を被った観察可能な兆候も見られない。このことから、カプサイシンのこれらの投与による作用の持続時間２分間未満であると結論付けることができる。
【００９８】
方法論の要約：
一連の実験の原則は、所与の量のカプサイシンにより誘発される行動的反応に、本発明の化合物が影響を及ぼすことができるかどうかを決定することである。カプサイシンは、最初はＤＭＳＯ中に２５ｍＭに希釈され、最後の使用では、１０％Ｔｗｅｅｎ８０を用いて生理食塩水に希釈される。対照試験から、これらの条件の下では溶媒は影響を及ぼしていないと思われる。
【００９９】
実際問題として、ＤＭＳＯ中で２５ｍＭにおいて調製され、その生理食塩水中での最終使用のために１０％Ｔｗｅｅｎ８０でより強い濃度の５００μＭに希釈された試験生成物は、カプサイシンの適用１０分前に、容積２μｌ未満で角膜の表面に局所適用される。動物は、上で示すように調製した１６０μＭカプサイシン溶液２μｌの点眼を受ける。滴下注入に続く２分間の観察の間に、滴下注入した目を同側の前足でこする動作の回数をそれぞれの動物について数える。
【０１００】
所与のグループに関し、保護の百分率は以下のように計算される。
Ｐ＝１００−（（化合物で処置したグループの引っかき動作の平均回数／溶媒で処置したグループの引っかき動作の平均回数）×１００）
この保護の百分率は、動物の各グループの平均値（ｎ＝本発明の化合物を用いて試験した動物の数）に変換される。
【０１０１】
５００μＭの濃度で使用した、本発明の最も活性な化合物に関し、このモデルにおいて評価した保護の百分率は、２０％と１００％の間である（表３における例を参照されたい）。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
これら試験の結果は、本発明の最も活性な化合物の多くがＴＲＰＶ１レセプターの刺激作用によって誘発された影響をブロックすることを示している。
【０１０４】
したがって、本発明の化合物は、薬物の調製、特にＴＲＰＶ１型レセプターが関与する病状を予防または治療することを目的とする薬物の調製に使用することができる。
【０１０５】
それ故、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含む薬物である。
【０１０６】
これらの薬物は、治療において、特に慢性の、神経病の（精神的外傷の、糖尿病の、代謝の、伝染性の、毒性の、抗癌治療により誘発されるまたは医原性の）痛みおよび炎症、（骨）関節炎またはリウマチの痛み、線維筋痛、骨の痛み、癌に関連する痛み、三叉神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、咬刺痛または刺痛、疱疹後神経痛、筋肉痛、（中枢および／または末梢の）神経圧迫、髄および／または脳損傷、（髄および／または脳の）虚血、神経変性、（髄および／または脳の）血管出血事故または脳卒中後の痛みの予防および／または治療に使用される。
【０１０７】
本発明の化合物は、膀胱機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定、失禁、緊急の排尿、尿失禁、膀胱炎、腎疝痛、骨盤過敏症および骨盤の痛みなどの泌尿器系障害の予防および／または治療を目的とする薬物の調製に使用することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、外陰部痛、卵管炎関連の痛みまたは月経困難症などの婦人科疾患の予防および／または治療を目的とする薬物の調製に使用することができる。
【０１０９】
これらの生成物は、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、結腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎または胆石疝痛などの消化器障害の予防および／または治療を目的とする薬物の調製にも使用することができる。
【０１１０】
本発明の化合物は、糖尿病の治療を目的とする薬物の調製にも使用することができる。同様に、本発明の生成物は、ぜんそく、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮および炎症性疾患などの呼吸器疾患の予防および／または治療に使用することもできる。これらの生成物は、乾癬、掻痒、皮膚、目または粘膜の過敏症、疱疹または帯状疱疹の予防および／または治療に使用することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、うつ病の治療を目的とする薬物の調製にも使用することができる。
【０１１２】
本発明の別の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物、または前記化合物の薬剤として許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含む。
【０１１３】
前記賦形剤は、薬剤的形態および所望する投与の方法に従い、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１１４】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮および直腸投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、または任意選択のその塩、水和物もしくは溶媒和物は、通常の薬剤賦形剤との混合物として、上で説明した疾病または障害の予防または治療のために、動物またはヒトに対して単位投与形態で投与することができる。
【０１１５】
適切な単位投与形態は、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、頬側、気管内、眼球内および鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。本発明による化合物は、クリーム、ジェル、軟膏またはローションで局所投与に使用することができる。
【０１１６】
一例として、錠剤形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位形態は、薬剤投与形態に応じて、体重１ｋｇ当たり０．００１から３０ｍｇの活性成分の毎日の投与を可能にするための投与量を含んでいる。
【０１１７】
より高いまたはより低い投与量が適切な特定の事例が存在する場合もあるが、かかる投与量も本発明の範囲を逸脱するものではない。恒例により、それぞれの患者に適切な投与量は、投与方法および前記患者の体重および応答に従って、医師によって決定される。
【０１１８】
本発明は、本発明の別の態様によれば、上で示した病態を処置するために、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む方法にも関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態における、および水和物または溶媒和物の形態における式（Ｉ）に相当する化合物
【化４】
［式中、
Ｘ１は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ1Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ２は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、少なくとも１つが窒素原子に相当し、少なくとも１つがＣ（Ｒ６）基に相当し、１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つは、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基（該アリールおよび該アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つ以上の基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ1Ｒ２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよび該ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２はこれらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソまたはチオ基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリール基を表し；
一般式（Ｉ）の化合物の窒素原子または複数の窒素原子は酸化された形態であることが可能である。］。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ４が水素原子を表し、ならびにＸ２およびＸ３が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、これらの少なくとも２つがＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つが、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；Ｒ６およびＲ７が請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、ならびにＺ３およびＺ４が窒素原子を表し、Ｒ６が水素原子に相当することを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、１つが窒素原子に相当し、ならびにその他がＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；Ｒ６およびＲ７が、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２が、Ｃ（Ｒ６）基を表し、ならびにＺ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４の１つがＣ（Ｒ６）基に相当し、Ｒ６が、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表すことを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｚ４が窒素原子を表し、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６が水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表すことを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ｎが１に等しいことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−基を表し、ＲａおよびＲｂが、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で置換されていることが可能であり；
Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＨ２またはヒドロキシル基を表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基を表し、ＲａおよびＲｂが、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり；
Ｒｃがオキソ基を表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、
一般式（ＩＶ）の化合物
【化５】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ならびにＢは塩素原子を表す。］を、一般式（Ｖ）のアミン
【化６】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と、溶媒中で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、
一般式（ＩＶ）の化合物
【化７】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ならびにＢはヒドロキシル基を表す。］を、一般式（Ｖ）のアミン
【化８】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と、溶媒中でカップリング剤および塩基の存在下で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
式（Ｖａ）
【化９】
の化合物。
【請求項１６】
式（Ｖｂ）
【化１０】
の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または同様に水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１９】
ＴＲＰＶ１型のレセプターが関与する病状を予防または治療することを目的とする薬物の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
痛み、炎症、泌尿器系障害、婦人科疾患、胃腸病、呼吸器疾患、乾癬、掻痒、皮膚、目または粘膜の過敏症、疱疹もしくは帯状疱疹の予防または治療、またはうつ病もしくは糖尿病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
塩基の形態または酸との付加塩の形態における、および水和物または溶媒和物の形態における式（Ｉ）に相当する化合物
【化４】
［式中、
Ｘ１は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ1Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ２は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、少なくとも１つが窒素原子に相当し、少なくとも１つがＣ（Ｒ６）基に相当し、１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つは、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；
ｎは、０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基（該アリールおよび該アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つ以上の基で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表し；
ＲａおよびＲｂは、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、ＲａおよびＲｂは、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり；
Ｒｃは、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ＣＩ−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＯＲ４、ＮＲ３ＣＯＮＲ1Ｒ２、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該アリールおよび該ヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、ニトロまたはシアノ基から選択される１つ以上の置換基で場合によって置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリール基を表し；またはＲ１およびＲ２はこれらを担持する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニル基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ６は、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシル、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、チオール、オキソまたはチオ基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃｌ−Ｃ６−フルオロアルコキシル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリール基を表し；
一般式（Ｉ）の化合物の窒素原子または複数の窒素原子は酸化された形態であることが可能である。］。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ４が水素原子を表し、ならびにＸ２およびＸ３が、互いに独立に、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、これらの少なくとも２つがＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子または窒素原子の１つが、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；Ｒ６およびＲ７が請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ２がＣ（Ｒ６）基を表し、ならびにＺ３およびＺ４が窒素原子を表し、Ｒ６が水素原子に相当することを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、１つが窒素原子に相当し、ならびにその他がＣ（Ｒ６）基に相当し；１位の窒素と定義される環中に存在する窒素原子が、この参照窒素に関して２位または４位の炭素原子がオキソまたはチオ基で置換されているときは、Ｒ７で場合によって置換されており；Ｒ６およびＲ７が、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであることを特徴とする、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｚ１およびＺ２が、Ｃ（Ｒ６）基を表し、ならびにＺ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子またはＣ（Ｒ６）基を表し、Ｚ３およびＺ４の１つがＣ（Ｒ６）基に相当し、Ｒ６が、水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表すことを特徴とする、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｚ４が窒素原子を表し、ならびにＺ１、Ｚ２およびＺ３が、互いに独立に、Ｃ（Ｒ６）基を表し、Ｒ６が水素またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基を表すことを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ｎが１に等しいことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、１つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリールを表すことを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−基を表し、ＲａおよびＲｂが、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で置換されていることが可能であり；
Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、ＮＨ２またはヒドロキシル基を表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
ＲａおよびＲｂが、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル基を表し、ＲａおよびＲｂが、互いに同一または異なる１つ以上のＲｃ基で場合によって置換されていることが可能であり；
Ｒｃがオキソ基を表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、
一般式（ＩＶ）の化合物
【化５】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ならびにＢは塩素原子を表す。］を、一般式（Ｖ）のアミン
【化６】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と、溶媒中で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であり、
一般式（ＩＶ）の化合物
【化７】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ならびにＢはヒドロキシル基を表す。］を、一般式（Ｖ）のアミン
【化８】
［式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］と、溶媒中でカップリング剤および塩基の存在下で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
式（Ｖａ）
【化９】
の化合物。
【請求項１６】
式（Ｖｂ）
【化１０】
の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または同様に水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１９】
ＴＲＰＶ１型のレセプターが関与する病状を予防または治療することを目的とする薬物の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
痛み、炎症、泌尿器系障害、婦人科疾患、胃腸病、呼吸器疾患、乾癬、掻痒、皮膚、目または粘膜の過敏症、疱疹もしくは帯状疱疹の予防または治療、またはうつ病もしくは糖尿病の治療を目的とする薬物の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５４４６６９（Ｐ２００９−５４４６６９Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２１２９１（Ｐ２００９−５２１２９１）
【出願日】平成１９年７月２０日（２００７．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１２５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２４１８
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２０日（２００７．７．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００７／００１２５０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２４１８
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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