Ｎ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体
【課題】精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または積極情動性強迫挙動（強迫障害、ＯＣＤ）用に適している新規化合物の提供。
【解決手段】下記式で代表されるＮ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【解決手段】下記式で代表されるＮ−（インドールカルボニル）ピペラジン誘導体およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
【０００２】
式中、
Ｒ1は、フェニルまたはナフチル基であり、これらの基は未置換であるか、またはＲ２および／またはＲ３により置換されており、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ相互に独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ４およびＲ５はまた一緒になって、炭素原子３〜５個を有するアルキレン基であり、
Ｈｅｔ１ は、一核状または二核状の不飽和ヘテロ環状環であり、この環は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨにより置換されていて、またこの基は１個、２個または３個の窒素、酸素またはイオウ原子などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および
前記インドール環はまたイサチン単位により置き換えられていてもよく、
ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンは除外する
で表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【０００３】
本発明は，価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる化合物を見出すという目的に基づいていた。
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物が良好な寛容性とともに価値ある薬理学的性質を有することが見出された。これらの化合物は中枢神経系に対する作用を有する。これらの化合物は、５−ＨＴ２Ａレセプターに対して強力な親和性を有する：これらの化合物はまた、５−ＨＴ２Ａレセプター−拮抗作用性を示す。
【０００４】
５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性のインビトロ検出には、例えば下述の試験（例Ａ１）を用いることができる。５−ＨＴ２Ａレセプターを［３Ｈ］ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）（この物質はレセプターに対するその親和性が知られている物質である）および被験化合物の両方に処理せしめる。レセプターに対する［３Ｈ］ケタンセリンの親和性の減少は、被験物質の５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性の指標である。この検出は、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ等によるＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８２，２１：３０１−３１４または例えば、ＥＰ０３２０９８３の記載と同様にして行う。
【０００５】
本発明による化合物の５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗薬としての効果は、Ｗ．Ｆｅｎｉｕｋ等による「５−ヒドロキシトリプタミン−誘発血管収縮」（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）：５−ヒドロキシトリプタミン−の末梢作用（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）、Ｆｏｚａｒｄ ＪＲ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，１１０頁の記載と同様にしてインビトロで測定することができる。すなわち、５−ヒドロキシトリプタミンにより生じるラット尾動脈の収縮は、５−ＨＴ２Ａレセプターにより媒介される。この試験系では、腹側ラット尾動脈から調製された血管リングを、臓器浴中で酸素飽和溶液による灌流に付す。この溶液に増加する濃度で５−ヒドロキシトリプタミンを導入することによって、５−ＨＴの蓄積濃度に対する応答を得る。被験化合物を次いで、適当な濃度で臓器浴に添加し、第二の濃度曲線を５−ＨＴに対して測定する。５−ＨＴ−誘発濃度曲線の５−ＨＴ濃度が高い方へ移動に対する被験化合物の強度が、５−ＨＴ２Ａレセプター−拮抗作用性のインビトロにおける尺度である。
【０００６】
５−ＨＴ２Ａ−拮抗作用性は、Ｍ．Ｄ．Ｓｅｒｄａｒ等によるＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１２８：１９８−２０５と同様にしてインビトロで測定することができる。
同様の５−ＨＴ２−拮抗作用を示す別種の化合物は、例えばＥＰ０３２０９８３に記載されている。
抗不整脈作用性を有する類似のピペラジン誘導体は、例えばＥＰ０４３１９４５に記載されている。鎮痛作用性を有する別種のインドールカルボニル誘導体は、ＥＰ０５９９２４０に記載されている。ＷＯ９９／１１６４１には、５−ＨＴ２−拮抗作用性を有するフェニルインドール誘導体が記載されている。
【０００７】
従って、式Ｉで表わされる化合物は、中枢神経系の機能的障害およびまた炎症の処置用の動物およびヒト医薬の両方に適している。これらの化合物は、
例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞（脳出血）の後遺症の予防および管理に、および神経弛緩の錐体外路性運動副作用およびパーキンソン病の処置に、およびまたアルツハイマー病の短期間および症状治療に、および筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。これらの化合物はまた、脳および脊髄外傷の処置に治療剤として適している。しかしながら、特にこれらの化合物は、抗不安剤、抗うつ剤，抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の、および／または積極情動性強迫挙動（強迫性障害、ＯＣＤ；例えばＷＯ９５２４１９４）、不安状態および例えば、頻脈、震えまたは発汗などの不安状態を伴う精神学的変調（例えば、ＥＰ３１９６２）、パニック発作、精神病、精神分裂症、食欲不振、妄想的強迫症、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害およびまた睡眠無呼吸、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬物乱用、例えばアルコール、アヘン、ニコチン、精神刺激剤（例えばコカインまたはアンフェタミンなどの乱用（例えば、ＵＳ６００４９８０）、性的機能障害、全種類の痛み症状、および線維粘液腫（例えば、ＷＯ９９４６２４５）用の医薬活性化合物として適している。
【０００８】
式（Ｉ）で表わされる化合物は、精神弛緩医薬治療における錐体外路副作（ＥＰＳ）の処置に適している。ＥＰＳの特徴は、パーキンソン病的症状、静座不能およびジストニー反応にある（例えば、ＥＰ３３７１３６）。これらの化合物はまた、神経性食欲不振、アンギナ、レイナード現象、冠状動脈血管痙攣の処置に、偏頭痛（ＥＰ２０８２３５）、痛みおよび神経痛（例えば、ＥＰ３２０９８３）の予防に、自閉的体質を伴うレッテ症候群、アスペルガー症候群、自閉症および自閉的障害、集中力欠如、発達障害、精神的発達不良および常同性挙動状態（例えば、ＷＯ９５２４１９４）の処置に適している。
【０００９】
さらにまた、これら化合物は、高蛋白血症などの内分泌障害の処置に、さらにまた血管痙攣、血栓形成障害（例えば、ＷＯ９９４６２４５）、高血圧症および胃腸器官障害の処置に適している。
これらの化合物はまた、心臓血管系障害およびまた例えばＷＯ９９／１１６４１、２頁、２４−３０行に記載されているような錐体外路症候群の処置にも適している。
本発明による化合物はまた、眼内圧の減少および緑内障の処置に適している。
これらの化合物はまた、動物に対して、エルゴバリン（ｅｒｇｏｖａｌｉｎｅ）の投与における中毒症状の予防および処置にも適している。
【００１０】
これら化合物はさらにまた、心臓血管系の障害の処置にも適している（ＷＯ９９／１１６４１，３頁、１４−１５行）。
本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、別種の活性化合物と一緒に使用することもできる。使用可能な別種の活性化合物には、ＷＯ９９／１１６４１、１３頁、２０−２６行に記載されている化合物がある。
これら化合物はまた、別種の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用することができる。
【００１１】
本発明は、式Ｉで表わされるＮ−（インドールカルボニル）−ピペラジン誘導体およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩に関する。本発明はまた、これらの化合物の溶媒和物、例えば水化物またはアルコレートに関する。
従って、本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および式Ｉで表わされる化合物の製造方法に関する。
【００１２】
請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物［ただし、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンは除外する］の製造方法は、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ４およびＲ５は、請求項１に示されている意味を有する
で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有する
で表わされる化合物と反応させること、または
【００１３】
ｂ）式ＩＶ：
【化４】
式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する
で表わされる化合物を、式Ｖ：
Ｌ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ1 Ｖ
式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ１は、請求項１に記載の意味を有する
で表わされる化合物と反応させること、または
【００１４】
ｃ）適切な場合は、基Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ の一つを、例えばＯＡ基の分裂によりＯＨ基を形成することによって、および／またはＣＨＯ基をＣＮ基に変換することによって、別のＲ１、Ｒ４および／またはＲ５に変換すること、および／または
得られた式Ｉで表わされる塩基を、酸で処理することによって、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする上記製造方法である。
【００１５】
本発明はまた、医薬としての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する［ただし、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンを除外する］。
本発明は特に、５−ＨＴ２Ａレセプター−拮抗作用を有する医薬としての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する［ただし、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンを除外する］。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物、ならびにそれらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびまたそれらの塩に関する。
インドール環はまた、イサチン（ｉｓａｔｉｎ）単位によって置き換えられていてもよい。イサチンは、その２−および３−位置がオキソによって置換されているイソロール＝インドール−２，３−ジオンである。
数個が存在する基の全部について、例えばＡまたはＨｅｔの場合、それらの意味は相互に独立しているものとする。
【００１７】
基Ａは、アルキル基であり、炭素原子１〜６個、好ましくは１個、２個、３個または４個、特に１個または２個を有する。従って、アルキルは特に、例えばメチルであり、さらにまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルであり、さらにまたトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００１８】
アシルは好ましくは、炭素原子１〜６個を有し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルであり、さらにまたトリフルオロアセチルまたはペンタフルオロプロピオニルである。
アルキレンは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
ＯＡは好ましくは、メトキシであり、さらにまたエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
【００１９】
Ｒ１は、未置換の、または好ましくは−示されているとおりの−、モノ置換フェニルまたはナフチル、であり、特に好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロメトキシフェニルであり、
【００２０】
さらにまた好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−，２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−，３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、
【００２１】
２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−，２−ブロモ−５−メチル−，２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、
【００２２】
さらにまた好ましくは２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−トリフルオロメチル−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−ヨウドフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。
【００２３】
Ｒ１はまた、Ｈｅｔ１であることができる。
Ｈｅｔ１は好ましくは、２−または−３−フリル、２−または−３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、
【００２４】
さらにまた好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキソジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００２５】
Ｒ１は、非常に特に好ましくはフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、２，５−ジクロロチオフェン−３−イルおよび２−または３−フリルである。
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ相互に独立して、好ましくはＨ、Ｈａｌ、炭素原子１〜６個を有するアルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、さらにまたシアノまたはアシルである。
Ｒ４は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮまたはアシルである。Ｒ５は好ましくは、Ｈである。
式Ｉで表わされる好適化合物は、インドール環の４−、５−、６−または７−位置に、Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ピペラジンカルボニル基が置換されている化合物である。
【００２６】
従って、本発明は特に、式Ｉにおいて、記載されている基の少なくとも１個が上記の好適意味の一つを有する化合物に関する。数種の好適群の化合物は、下記付属式Ｉａ〜Ｉｉにより表わすことができ、これらの付属式は式Ｉに相当し、下記により詳細に指定されていない基は、式Ｉに示されている意味を有する：
Ｉａにおいて、Ｒ１はフェニルである；
Ｉｂにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されている；
Ｉｃにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は１個のＨａｌにより置換され
ており、またはＲ１はＨｅｔ１である；
Ｉｄにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個
のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である；
【００２７】
Ｉｅにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である。Ｈｅｔ１は不飽和ヘテロ環状環系であり、この環系は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されており、また１個または２個の同一または相違するヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含有する；
Ｉｆにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡである、Ｈｅｔ１は不飽和ヘテロ環状環系であり、この環系は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されており、また１個または２個の同一または相違するヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含有する；
【００２８】
Ｉｇにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡである、Ｒ４およびＲ５は一緒になってまた、炭素原子３〜５を有するアルキレンであり、Ｈｅｔ１はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されている；
Ｉｈにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシルまたはＡである、Ｒ５はＨである、Ｒ４およびＲ５は一緒になってまた、炭素原子３〜５を有するアルキレンである、Ｈｅｔ１はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されている；
【００２９】
Ｉｉにおいて、Ｒ１はフェニルまたはナフチルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２である、Ｒ５はＨである、Ｒ４およびＲ５は一緒になってまた、炭素原子３〜５を有するアルキレンである、Ｈｅｔ１はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されている、
およびインドール環はまた、イサチン単位により置き換えられていてもよい。
【００３０】
式Ｉで表わされる化合物およびまたこれらの化合物を製造するための出発物質は、別様には、刊行物（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ によるＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、すなわち挙げられている反応に適する公知の反応条件下に製造することができる。この場合、それ自体公知であるが、ここにはさらに詳細に記載されていない変法を使用することもできる。
【００３１】
所望により、請求項に記載の方法の出発物質は、これらを反応混合物から単離せずに、さらに直ちに反応させて式Ｉで表わされる化合物を得るような方法で、その場で生成させることができる。他方、反応を段階的に行うこともできる。
式ＩＩおよび式Ｖで表わされる化合物において、基Ｌは好ましくはＣｌまたはＢｒである；しかしながら、この基はまた、Ｉ、ＯＨまたは別様には、好ましくは反応官能性に変性されているＯＨ基、特に炭素原子１〜６個を有するアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）または炭素原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−または２−ナフタレンスルホニルオキシ）または別様に、トリクロロメトキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）であることができ、さらにまたフェノキシであることができる。
【００３２】
式Ｉで表わされる化合物は、好ましくは式ＩＩで表わされる化合物を、式ＩＩＩで表わされる化合物と反応させることによって得ることができる。
一般に、式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる化合物は、公知である；式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる未知の化合物は、公知化合物と同様にして、容易に製造することができる。
【００３３】
式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物との反応は、アミン化合物のアルキル化またはアシル化について刊行物から公知である方法などに従い進行する。しかしながら、これらの化合物を同一溶媒の存在下に反応させることもできる。適当な溶媒は、例えば炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン）；アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）；エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン）；アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジン）；ニトリル類（例えば、アセトニトリル）；であり、適当な場合、これらの溶媒の相互の、または水との混合物もまた、適している。
【００３４】
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン）；またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱酸の別種の塩、またはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、または過剰量の式ＩＩで表わされるピペラジン誘導体を好ましく添加することができる。使用される条件に依存して、反応時間は数分から１４日間である；反応温度は約０〜１５０°、通常２０〜１３０°である。
【００３５】
さらに、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＶで表わされるアミン化合物を、基Ｒ１を有する式Ｖで表わされる化合物と反応させることによって製造することができる。
一般に、各化合物は、公知であるか、またはすでに開示されている公知方法によって製造することができる。
【００３６】
得られた式Ｉで表わされる塩基は、酸を用いて対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、生理学的に許容される塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えば、オルトリン酸）、硝酸、スルファミン酸を使用することができ、さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、脂肪族−芳香族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することができる。
【００３７】
式Ｉで表わされる遊離塩基は、所望により、追加の酸基が分子中に存在しない場合、強塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、もしくは炭酸ナトリウムまたはカリウムで処理することによってそれらの塩から遊離させることができる。式Ｉで表わされる化合物が遊離酸基を有する場合、塩形成はまた、塩基で処理することによって達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または一級、二級または三級アミンの形態の有機塩基である。
【００３８】
本発明はまた、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または積極情動性強迫挙動（強迫障害、ＯＣＤ）用の５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する本発明による医薬に関する。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による医薬およびまた必要に応じて、ベヒクルおよび／または賦形剤、および／または所望により別種の活性化合物を含有する医薬製剤に関する。この場合、医薬は、少なくとも１種の固形、液体および/または半液体ベヒクルおよび／または賦形剤とともに、および適切な場合は、１種または２種以上の追加の活性化合物と組み合わせて、適当な剤型にすることができる。
【００３９】
本発明はまた、本発明による化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用の、および／または積極情動性強迫挙動（強迫障害、ＯＣＤ）用の５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する医薬の製造に使用することに関する。
【００４０】
これらの医薬製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができる。適当な担体物質は、経腸（例えば経口）、非経口投与または局所施用に適しており、また新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーである。特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液、滴剤または座薬は、経腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され、および軟膏、クリームまたは粉末は局所施用に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。
【００４１】
上記製剤は、殺菌することができおよび／または助剤、例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および／または芳香剤を含有することができる。これらの製剤はまた、所望により１種または２種以上の追加の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
この場合、本発明による物質は一般に、公知製剤と同様に、しかしながら好ましくは投与単位あたりで約０．１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは約０．０１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。
【００４２】
この場合、本発明による物質は一般に、好ましくは投与単位あたりで約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、対象の各患者に対する特定の薬用量は、全部の種々の因子、例えば使用される特定の化合物の効力、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、および排泄速度、医薬物質の組合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００４３】
本明細書全体をとおして、温度は全部が℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする：必要に応じて溶媒を除去し、必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の構造に対応して、この混合物のｐＨを２〜１０に調整し、次いで酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、この残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフイにより、および／または結晶化により精製する。
【００４４】
例Ａ１
５−ＨＴ２Ａレセプターの懸濁液の製造：
ラット前頭皮質を氷冷緩衝液中でホモジネート化する。このホモジネートを、４℃および５０，０００×ｇで１０分間にわたり遠心処理する。このペレットを、氷冷トリス緩衝液２．５ｍｌ中に再懸濁し、追加の緩衝液により１０ｍｌにし、次いで上記のとおりに遠心処理する。このペレットを次いで、緩衝液中に再懸濁し、次いで稀釈し、物質６０ｍｇ／ｍｌを含有するホモジネートを得る。
【００４５】
インキュベーション管に、この懸濁液０．１ｍｌ、［３Ｈ］ケタンセリンの５ｎＭ溶液１００μｌ、被験化合物の溶液（１０−５〜１０−１０モル／リットルの範囲の濃度）を導入し、緩衝液で１ｍｌにする。この管を、３７℃で１５分間にわたりインキュベートする。この管を氷浴中に浸すことによってインキュベーションを中断した後、冷却された懸濁液をガラスフィルターに通して減圧濾過する。この濾液を、冷緩衝液５ｍｌで３回洗浄し、次いでシンチレーション管に移す。フィルターを、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘシンチレーター液８ｍｌ中で液体シンチレーションを用いて分析する。
【００４６】
例１
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６０ｍｌ中の４−カルボキシインドール２．０ｇおよび２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド８．１ｇの溶液を、ＮＭＰ２０ｍｌ中のエチルジイソプロピルアミン（ＥＤＩＰＡ）８．２ｇおよび４−フェネチルピペラジン２．３６ｇの溶液で処理し、次いで室温で３時間にわたり撹拌する。この混合物を、慣用の仕上げ処理に付し、次いで粗製生成物を得る。この生成物をアセトンに溶解し、次いで塩酸塩を水性塩酸を用いて沈殿させる。乾燥後、（１Ｈ−インドール−４−イル）−（４−フェネチルビベラジン−１−イル）メタノン、塩酸塩４．５９ｇを得る、融点：２８９．３°。
【００４７】
【化５】
【００４８】
同様にして、下記化合物を得る：
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５０°；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタノン、塩酸塩、融点：１６６〜１６８°；
【００４９】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２４０．９°；
【００５０】
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（フェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８４．０〜２８４．４°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２０４．２〜２０５．７°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（５−クロロフェネチル−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５１．０〜２５２．５°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５１】
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２４０〜２４１°；
（３−ホルミル−（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８０°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、塩酸塩、融点：２２１°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２７４°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５２】
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５１．０〜２５２．５°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８７°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：＞３００°；
【００５３】
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、融点：８６．５〜８９°；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５４】
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、塩酸塩、融点：２３５〜２３７°；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５５】
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２７９．３°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５７．５〜２５９．０°；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２６６〜２６７°；
【００５６】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２１０°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（ナフト−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８４．０〜２８５．５°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８４．０〜２８５．５°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（２−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２１３〜２１５．５°；
【００５７】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２１２．５〜２１４°；
（３−アミノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８０〜２８１°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、メタンスルホン酸塩、融点：２１２．５〜２１４°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：３０１．５〜３０３．０°；
【００５８】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）メタノン、メタンスルホン酸塩、融点：２９４．７〜２９７°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２９５．６〜２９７．０°；
７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。
【００５９】
下記例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００６０】
例Ｃ：溶液
二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨ６．８に調整し、１リットルまで満たし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｇを、無菌条件下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００６１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で圧縮し、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
【００６２】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例Ｈ：アンプル
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
【０００２】
式中、
Ｒ1は、フェニルまたはナフチル基であり、これらの基は未置換であるか、またはＲ２および／またはＲ３により置換されており、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ相互に独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ４およびＲ５はまた一緒になって、炭素原子３〜５個を有するアルキレン基であり、
Ｈｅｔ１ は、一核状または二核状の不飽和ヘテロ環状環であり、この環は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨにより置換されていて、またこの基は１個、２個または３個の窒素、酸素またはイオウ原子などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および
前記インドール環はまたイサチン単位により置き換えられていてもよく、
ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンは除外する
で表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【０００３】
本発明は，価値ある性質を有する新規化合物、特に医薬の製造に使用することができる化合物を見出すという目的に基づいていた。
式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物が良好な寛容性とともに価値ある薬理学的性質を有することが見出された。これらの化合物は中枢神経系に対する作用を有する。これらの化合物は、５−ＨＴ２Ａレセプターに対して強力な親和性を有する：これらの化合物はまた、５−ＨＴ２Ａレセプター−拮抗作用性を示す。
【０００４】
５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性のインビトロ検出には、例えば下述の試験（例Ａ１）を用いることができる。５−ＨＴ２Ａレセプターを［３Ｈ］ケタンセリン（ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）（この物質はレセプターに対するその親和性が知られている物質である）および被験化合物の両方に処理せしめる。レセプターに対する［３Ｈ］ケタンセリンの親和性の減少は、被験物質の５−ＨＴ２Ａレセプターに対する親和性の指標である。この検出は、Ｊ．Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ等によるＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８２，２１：３０１−３１４または例えば、ＥＰ０３２０９８３の記載と同様にして行う。
【０００５】
本発明による化合物の５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗薬としての効果は、Ｗ．Ｆｅｎｉｕｋ等による「５−ヒドロキシトリプタミン−誘発血管収縮」（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）：５−ヒドロキシトリプタミン−の末梢作用（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ５−Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ）、Ｆｏｚａｒｄ ＪＲ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，１１０頁の記載と同様にしてインビトロで測定することができる。すなわち、５−ヒドロキシトリプタミンにより生じるラット尾動脈の収縮は、５−ＨＴ２Ａレセプターにより媒介される。この試験系では、腹側ラット尾動脈から調製された血管リングを、臓器浴中で酸素飽和溶液による灌流に付す。この溶液に増加する濃度で５−ヒドロキシトリプタミンを導入することによって、５−ＨＴの蓄積濃度に対する応答を得る。被験化合物を次いで、適当な濃度で臓器浴に添加し、第二の濃度曲線を５−ＨＴに対して測定する。５−ＨＴ−誘発濃度曲線の５−ＨＴ濃度が高い方へ移動に対する被験化合物の強度が、５−ＨＴ２Ａレセプター−拮抗作用性のインビトロにおける尺度である。
【０００６】
５−ＨＴ２Ａ−拮抗作用性は、Ｍ．Ｄ．Ｓｅｒｄａｒ等によるＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１２８：１９８−２０５と同様にしてインビトロで測定することができる。
同様の５−ＨＴ２−拮抗作用を示す別種の化合物は、例えばＥＰ０３２０９８３に記載されている。
抗不整脈作用性を有する類似のピペラジン誘導体は、例えばＥＰ０４３１９４５に記載されている。鎮痛作用性を有する別種のインドールカルボニル誘導体は、ＥＰ０５９９２４０に記載されている。ＷＯ９９／１１６４１には、５−ＨＴ２−拮抗作用性を有するフェニルインドール誘導体が記載されている。
【０００７】
従って、式Ｉで表わされる化合物は、中枢神経系の機能的障害およびまた炎症の処置用の動物およびヒト医薬の両方に適している。これらの化合物は、
例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞（脳出血）の後遺症の予防および管理に、および神経弛緩の錐体外路性運動副作用およびパーキンソン病の処置に、およびまたアルツハイマー病の短期間および症状治療に、および筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。これらの化合物はまた、脳および脊髄外傷の処置に治療剤として適している。しかしながら、特にこれらの化合物は、抗不安剤、抗うつ剤，抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の、および／または積極情動性強迫挙動（強迫性障害、ＯＣＤ；例えばＷＯ９５２４１９４）、不安状態および例えば、頻脈、震えまたは発汗などの不安状態を伴う精神学的変調（例えば、ＥＰ３１９６２）、パニック発作、精神病、精神分裂症、食欲不振、妄想的強迫症、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害およびまた睡眠無呼吸、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬物乱用、例えばアルコール、アヘン、ニコチン、精神刺激剤（例えばコカインまたはアンフェタミンなどの乱用（例えば、ＵＳ６００４９８０）、性的機能障害、全種類の痛み症状、および線維粘液腫（例えば、ＷＯ９９４６２４５）用の医薬活性化合物として適している。
【０００８】
式（Ｉ）で表わされる化合物は、精神弛緩医薬治療における錐体外路副作（ＥＰＳ）の処置に適している。ＥＰＳの特徴は、パーキンソン病的症状、静座不能およびジストニー反応にある（例えば、ＥＰ３３７１３６）。これらの化合物はまた、神経性食欲不振、アンギナ、レイナード現象、冠状動脈血管痙攣の処置に、偏頭痛（ＥＰ２０８２３５）、痛みおよび神経痛（例えば、ＥＰ３２０９８３）の予防に、自閉的体質を伴うレッテ症候群、アスペルガー症候群、自閉症および自閉的障害、集中力欠如、発達障害、精神的発達不良および常同性挙動状態（例えば、ＷＯ９５２４１９４）の処置に適している。
【０００９】
さらにまた、これら化合物は、高蛋白血症などの内分泌障害の処置に、さらにまた血管痙攣、血栓形成障害（例えば、ＷＯ９９４６２４５）、高血圧症および胃腸器官障害の処置に適している。
これらの化合物はまた、心臓血管系障害およびまた例えばＷＯ９９／１１６４１、２頁、２４−３０行に記載されているような錐体外路症候群の処置にも適している。
本発明による化合物はまた、眼内圧の減少および緑内障の処置に適している。
これらの化合物はまた、動物に対して、エルゴバリン（ｅｒｇｏｖａｌｉｎｅ）の投与における中毒症状の予防および処置にも適している。
【００１０】
これら化合物はさらにまた、心臓血管系の障害の処置にも適している（ＷＯ９９／１１６４１，３頁、１４−１５行）。
本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、別種の活性化合物と一緒に使用することもできる。使用可能な別種の活性化合物には、ＷＯ９９／１１６４１、１３頁、２０−２６行に記載されている化合物がある。
これら化合物はまた、別種の医薬的に活性な化合物を製造するための中間体として使用することができる。
【００１１】
本発明は、式Ｉで表わされるＮ−（インドールカルボニル）−ピペラジン誘導体およびそれらの生理学的に許容される酸付加塩に関する。本発明はまた、これらの化合物の溶媒和物、例えば水化物またはアルコレートに関する。
従って、本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物および式Ｉで表わされる化合物の製造方法に関する。
【００１２】
請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物［ただし、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンは除外する］の製造方法は、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ４およびＲ５は、請求項１に示されている意味を有する
で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有する
で表わされる化合物と反応させること、または
【００１３】
ｂ）式ＩＶ：
【化４】
式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に記載の意味を有する
で表わされる化合物を、式Ｖ：
Ｌ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ1 Ｖ
式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ１は、請求項１に記載の意味を有する
で表わされる化合物と反応させること、または
【００１４】
ｃ）適切な場合は、基Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ の一つを、例えばＯＡ基の分裂によりＯＨ基を形成することによって、および／またはＣＨＯ基をＣＮ基に変換することによって、別のＲ１、Ｒ４および／またはＲ５に変換すること、および／または
得られた式Ｉで表わされる塩基を、酸で処理することによって、その塩の１種に変換すること、
を特徴とする上記製造方法である。
【００１５】
本発明はまた、医薬としての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する［ただし、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンを除外する］。
本発明は特に、５−ＨＴ２Ａレセプター−拮抗作用を有する医薬としての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する［ただし、（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンを除外する］。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉで表わされる化合物、ならびにそれらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、およびまたそれらの塩に関する。
インドール環はまた、イサチン（ｉｓａｔｉｎ）単位によって置き換えられていてもよい。イサチンは、その２−および３−位置がオキソによって置換されているイソロール＝インドール−２，３−ジオンである。
数個が存在する基の全部について、例えばＡまたはＨｅｔの場合、それらの意味は相互に独立しているものとする。
【００１７】
基Ａは、アルキル基であり、炭素原子１〜６個、好ましくは１個、２個、３個または４個、特に１個または２個を有する。従って、アルキルは特に、例えばメチルであり、さらにまたエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルであり、さらにまたトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【００１８】
アシルは好ましくは、炭素原子１〜６個を有し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルであり、さらにまたトリフルオロアセチルまたはペンタフルオロプロピオニルである。
アルキレンは、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンである。
ＯＡは好ましくは、メトキシであり、さらにまたエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素である。
【００１９】
Ｒ１は、未置換の、または好ましくは−示されているとおりの−、モノ置換フェニルまたはナフチル、であり、特に好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロメトキシフェニルであり、
【００２０】
さらにまた好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２−クロロ−３−メチル−，２−クロロ−４−メチル−、２−クロロ−５−メチル−、２−クロロ−６−メチル−、２−メチル−３−クロロ−、２−メチル−４−クロロ−、２−メチル−５−クロロ−、２−メチル−６−クロロ−、３−クロロ−４−メチル−，３−クロロ−５−メチル−または３−メチル−４−クロロフェニル、
【００２１】
２−ブロモ−３−メチル−、２−ブロモ−４−メチル−，２−ブロモ−５−メチル−，２−ブロモ−６−メチル−、２−メチル−３−ブロモ−、２−メチル−４−ブロモ−、２−メチル−５−ブロモ−、２−メチル−６−ブロモ−、３−ブロモ−４−メチル−、３−ブロモ−５−メチル−または３−メチル−４−ブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、
【００２２】
さらにまた好ましくは２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−または４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−または４−クロロ−３−トリフルオロメチル−、２−クロロ−４−または２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−ブロモ−２−または４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル、ｐ−ヨウドフェニル、２−ニトロ−４−メトキシフェニル、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェニル、２−メチル−５−ニトロフェニル、２，４−ジメチル−３−ニトロフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニルまたは２，４，６−トリイソプロピルフェニルである。
【００２３】
Ｒ１はまた、Ｈｅｔ１であることができる。
Ｈｅｔ１は好ましくは、２−または−３−フリル、２−または−３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニルであり、
【００２４】
さらにまた好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキソジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４Ｈ−チオピラニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニルである。
【００２５】
Ｒ１は、非常に特に好ましくはフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、２，５−ジクロロチオフェン−３−イルおよび２−または３−フリルである。
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ相互に独立して、好ましくはＨ、Ｈａｌ、炭素原子１〜６個を有するアルキル、炭素原子１〜６個を有するアルコキシまたはヒドロキシルであり、さらにまたシアノまたはアシルである。
Ｒ４は、好ましくはＨ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＮまたはアシルである。Ｒ５は好ましくは、Ｈである。
式Ｉで表わされる好適化合物は、インドール環の４−、５−、６−または７−位置に、Ｒ１−ＣＨ２−ＣＨ２−ピペラジンカルボニル基が置換されている化合物である。
【００２６】
従って、本発明は特に、式Ｉにおいて、記載されている基の少なくとも１個が上記の好適意味の一つを有する化合物に関する。数種の好適群の化合物は、下記付属式Ｉａ〜Ｉｉにより表わすことができ、これらの付属式は式Ｉに相当し、下記により詳細に指定されていない基は、式Ｉに示されている意味を有する：
Ｉａにおいて、Ｒ１はフェニルである；
Ｉｂにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されている；
Ｉｃにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は１個のＨａｌにより置換され
ており、またはＲ１はＨｅｔ１である；
Ｉｄにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個
のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である；
【００２７】
Ｉｅにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である。Ｈｅｔ１は不飽和ヘテロ環状環系であり、この環系は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されており、また１個または２個の同一または相違するヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含有する；
Ｉｆにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡである、Ｈｅｔ１は不飽和ヘテロ環状環系であり、この環系は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されており、また１個または２個の同一または相違するヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウを含有する；
【００２８】
Ｉｇにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡである、Ｒ４およびＲ５は一緒になってまた、炭素原子３〜５を有するアルキレンであり、Ｈｅｔ１はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されている；
Ｉｈにおいて、Ｒ１はフェニルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシルまたはＡである、Ｒ５はＨである、Ｒ４およびＲ５は一緒になってまた、炭素原子３〜５を有するアルキレンである、Ｈｅｔ１はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されている；
【００２９】
Ｉｉにおいて、Ｒ１はフェニルまたはナフチルであり、この基は未置換であるか、または１個のＨａｌにより置換されており、またはＲ１はＨｅｔ１である、Ｒ４はＨ、Ｈａｌ、ＣＮ、アシル、ＡまたはＣＯＮＨ２である、Ｒ５はＨである、Ｒ４およびＲ５は一緒になってまた、炭素原子３〜５を有するアルキレンである、Ｈｅｔ１はチエニルまたはフリルであり、この基は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌまたはＡにより置換されている、
およびインドール環はまた、イサチン単位により置き換えられていてもよい。
【００３０】
式Ｉで表わされる化合物およびまたこれらの化合物を製造するための出発物質は、別様には、刊行物（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ によるＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の方法]、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載されているようなそれ自体公知の方法によって、すなわち挙げられている反応に適する公知の反応条件下に製造することができる。この場合、それ自体公知であるが、ここにはさらに詳細に記載されていない変法を使用することもできる。
【００３１】
所望により、請求項に記載の方法の出発物質は、これらを反応混合物から単離せずに、さらに直ちに反応させて式Ｉで表わされる化合物を得るような方法で、その場で生成させることができる。他方、反応を段階的に行うこともできる。
式ＩＩおよび式Ｖで表わされる化合物において、基Ｌは好ましくはＣｌまたはＢｒである；しかしながら、この基はまた、Ｉ、ＯＨまたは別様には、好ましくは反応官能性に変性されているＯＨ基、特に炭素原子１〜６個を有するアルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）または炭素原子６〜１０個を有するアリールスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−または２−ナフタレンスルホニルオキシ）または別様に、トリクロロメトキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシ）であることができ、さらにまたフェノキシであることができる。
【００３２】
式Ｉで表わされる化合物は、好ましくは式ＩＩで表わされる化合物を、式ＩＩＩで表わされる化合物と反応させることによって得ることができる。
一般に、式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる化合物は、公知である；式ＩＩおよび式ＩＩＩで表わされる未知の化合物は、公知化合物と同様にして、容易に製造することができる。
【００３３】
式ＩＩで表わされる化合物と式ＩＩＩで表わされる化合物との反応は、アミン化合物のアルキル化またはアシル化について刊行物から公知である方法などに従い進行する。しかしながら、これらの化合物を同一溶媒の存在下に反応させることもできる。適当な溶媒は、例えば炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）；ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン）；アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール）；エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン）；アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジン）；ニトリル類（例えば、アセトニトリル）；であり、適当な場合、これらの溶媒の相互の、または水との混合物もまた、適している。
【００３４】
酸結合剤、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン）；またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウムまたはカルシウムの弱酸の別種の塩、またはトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基、または過剰量の式ＩＩで表わされるピペラジン誘導体を好ましく添加することができる。使用される条件に依存して、反応時間は数分から１４日間である；反応温度は約０〜１５０°、通常２０〜１３０°である。
【００３５】
さらに、式Ｉで表わされる化合物は、式ＩＶで表わされるアミン化合物を、基Ｒ１を有する式Ｖで表わされる化合物と反応させることによって製造することができる。
一般に、各化合物は、公知であるか、またはすでに開示されている公知方法によって製造することができる。
【００３６】
得られた式Ｉで表わされる塩基は、酸を用いて対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、生理学的に許容される塩を生成させる酸である。従って、無機酸、例えば硫酸、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、リン酸（例えば、オルトリン酸）、硝酸、スルファミン酸を使用することができ、さらにまた有機酸、特に脂肪族、脂環族、脂肪族−芳香族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することができる。
【００３７】
式Ｉで表わされる遊離塩基は、所望により、追加の酸基が分子中に存在しない場合、強塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム、もしくは炭酸ナトリウムまたはカリウムで処理することによってそれらの塩から遊離させることができる。式Ｉで表わされる化合物が遊離酸基を有する場合、塩形成はまた、塩基で処理することによって達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、または一級、二級または三級アミンの形態の有機塩基である。
【００３８】
本発明はまた、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または積極情動性強迫挙動（強迫障害、ＯＣＤ）用の５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する本発明による医薬に関する。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による医薬およびまた必要に応じて、ベヒクルおよび／または賦形剤、および／または所望により別種の活性化合物を含有する医薬製剤に関する。この場合、医薬は、少なくとも１種の固形、液体および/または半液体ベヒクルおよび／または賦形剤とともに、および適切な場合は、１種または２種以上の追加の活性化合物と組み合わせて、適当な剤型にすることができる。
【００３９】
本発明はまた、本発明による化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物を、精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用の、および／または積極情動性強迫挙動（強迫障害、ＯＣＤ）用の５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する医薬の製造に使用することに関する。
【００４０】
これらの医薬製剤は、ヒトまたは動物医療における医薬として使用することができる。適当な担体物質は、経腸（例えば経口）、非経口投与または局所施用に適しており、また新規化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（例えば乳糖またはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーである。特に錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液、滴剤または座薬は、経腸投与に使用され、溶液、好ましくは油性または水性溶液およびまた懸濁液、エマルジョンまたはインプラントは非経口投与に使用され、および軟膏、クリームまたは粉末は局所施用に使用される。新規化合物はまた、凍結乾燥させることができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注射製剤の製造に使用することができる。
【００４１】
上記製剤は、殺菌することができおよび／または助剤、例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩類、緩衝物質、着色剤、風味付与剤および／または芳香剤を含有することができる。これらの製剤はまた、所望により１種または２種以上の追加の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミン類を含有することができる。
この場合、本発明による物質は一般に、公知製剤と同様に、しかしながら好ましくは投与単位あたりで約０．１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは約０．０１〜２５０ｍｇ／体重ｋｇ、特に０．０２〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。
【００４２】
この場合、本発明による物質は一般に、好ましくは投与単位あたりで約１〜５００ｍｇ、特に５〜１００ｍｇの用量で投与することができる。一日薬用量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。しかしながら、対象の各患者に対する特定の薬用量は、全部の種々の因子、例えば使用される特定の化合物の効力、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与の時機および経路、および排泄速度、医薬物質の組合わせおよび治療しようとする特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
【００４３】
本明細書全体をとおして、温度は全部が℃で示されている。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする：必要に応じて溶媒を除去し、必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の構造に対応して、この混合物のｐＨを２〜１０に調整し、次いで酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、この有機相を分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮し、この残留物をシリカゲル上におけるクロマトグラフイにより、および／または結晶化により精製する。
【００４４】
例Ａ１
５−ＨＴ２Ａレセプターの懸濁液の製造：
ラット前頭皮質を氷冷緩衝液中でホモジネート化する。このホモジネートを、４℃および５０，０００×ｇで１０分間にわたり遠心処理する。このペレットを、氷冷トリス緩衝液２．５ｍｌ中に再懸濁し、追加の緩衝液により１０ｍｌにし、次いで上記のとおりに遠心処理する。このペレットを次いで、緩衝液中に再懸濁し、次いで稀釈し、物質６０ｍｇ／ｍｌを含有するホモジネートを得る。
【００４５】
インキュベーション管に、この懸濁液０．１ｍｌ、［３Ｈ］ケタンセリンの５ｎＭ溶液１００μｌ、被験化合物の溶液（１０−５〜１０−１０モル／リットルの範囲の濃度）を導入し、緩衝液で１ｍｌにする。この管を、３７℃で１５分間にわたりインキュベートする。この管を氷浴中に浸すことによってインキュベーションを中断した後、冷却された懸濁液をガラスフィルターに通して減圧濾過する。この濾液を、冷緩衝液５ｍｌで３回洗浄し、次いでシンチレーション管に移す。フィルターを、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘシンチレーター液８ｍｌ中で液体シンチレーションを用いて分析する。
【００４６】
例１
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）６０ｍｌ中の４−カルボキシインドール２．０ｇおよび２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウダイド８．１ｇの溶液を、ＮＭＰ２０ｍｌ中のエチルジイソプロピルアミン（ＥＤＩＰＡ）８．２ｇおよび４−フェネチルピペラジン２．３６ｇの溶液で処理し、次いで室温で３時間にわたり撹拌する。この混合物を、慣用の仕上げ処理に付し、次いで粗製生成物を得る。この生成物をアセトンに溶解し、次いで塩酸塩を水性塩酸を用いて沈殿させる。乾燥後、（１Ｈ−インドール−４−イル）−（４−フェネチルビベラジン−１−イル）メタノン、塩酸塩４．５９ｇを得る、融点：２８９．３°。
【００４７】
【化５】
【００４８】
同様にして、下記化合物を得る：
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５０°；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メタノン、塩酸塩、融点：１６６〜１６８°；
【００４９】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２４０．９°；
【００５０】
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（フェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８４．０〜２８４．４°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２０４．２〜２０５．７°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（５−クロロフェネチル−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５１．０〜２５２．５°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５１】
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２４０〜２４１°；
（３−ホルミル−（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８０°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、塩酸塩、融点：２２１°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２７４°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５２】
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５１．０〜２５２．５°；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８７°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：＞３００°；
【００５３】
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、融点：８６．５〜８９°；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５４】
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、塩酸塩、融点：２３５〜２３７°；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（チオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（チオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
【００５５】
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−［４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン；
（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２７９．３°；
（１Ｈ−インドール−６−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２５７．５〜２５９．０°；
（１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２６６〜２６７°；
【００５６】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２１０°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（ナフト−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８４．０〜２８５．５°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８４．０〜２８５．５°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−４−イル）−［４−（２−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２１３〜２１５．５°；
【００５７】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２１２．５〜２１４°；
（３−アミノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２８０〜２８１°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、メタンスルホン酸塩、融点：２１２．５〜２１４°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：３０１．５〜３０３．０°；
【００５８】
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）メタノン、メタンスルホン酸塩、融点：２９４．７〜２９７°；
（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（２，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、塩酸塩、融点：２９５．６〜２９７．０°；
７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン。
【００５９】
下記例は、医薬製剤に関するものである。
例Ａ：注射バイアル
二重蒸留水３リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１００ｇおよびリン酸水素２ナトリウム５ｇの溶液のｐＨを２Ｎ塩酸を用いて６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各注射バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有する。
例Ｂ：座薬
式Ｉで表わされる活性化合物２０ｇと大豆レシチン１００ｇおよびカカオ脂１４００ｇとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各座薬は、活性化合物２０ｍｇを含有する。
【００６０】
例Ｃ：溶液
二重蒸留水９４０ｍｌ中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×２Ｈ２Ｏ９．３８ｇ、ＮａＨ２ＰＯ４×１２Ｈ２Ｏ２８．４８ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇから溶液を調製する。ｐＨ６．８に調整し、１リットルまで満たし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表わされる活性化合物５００ｇを、無菌条件下に、石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
【００６１】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を慣用の方法で圧縮し、各錠剤が活性化合物１０ｍｇを含有するように錠剤を形成する。
例Ｆ：被覆錠剤
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
【００６２】
例Ｇ：カプセル剤
式Ｉで表わされる活性化合物２ｋｇを、各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
例Ｈ：アンプル
二重蒸留水６０リットル中の式Ｉで表わされる活性化合物１ｋｇの溶液を、アンプルに充填し、無菌条件下に凍結乾燥させ、次いで無菌条件下に密封する。各アンプルは、活性化合物１０ｍｇを含有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
式中、
Ｒ1は、フェニルまたはナフチル基であり、これらの基はそれぞれ、未置換であるか、またはＲ２および／またはＲ３により置換されており、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ相互に独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５はまた一緒になって、炭素原子３〜５個を有するアルキレン基であり、
Ｈｅｔ１ は、一環状または二環状の不飽和ヘテロ環状環系であり、この環は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨにより置換されていて、またこの基は１個、２個または３個の窒素、酸素またはイオウ原子などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および前記
インドール環はイサチン単位により置き換えられていてもよく、
ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンおよび１−（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンは除外する
で表わされる化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物［ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンおよび１−（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンは除外する］の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ４およびＲ５は、請求項１に定義されているとおりである）
で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
式中、Ｒ１は、請求項１に定義されているとおりである
で表わされる化合物と反応させること、または
ｂ）式ＩＶ：
【化４】
式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義されているとおりである
で表わされる化合物を、式Ｖ：
Ｌ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ1 Ｖ
式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ１は、請求項１に定義されているとおりである
で表わされる化合物と反応させること、または
ｃ）所望により、基Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ の一つを、例えばＯＡ基の分裂によりＯＨ基を形成することによって、および／またはＣＨＯ基をＣＮ基に変換することによって、別のＲ１、Ｒ４および／またはＲ５に変換すること、および／または
生成した式Ｉで表わされる塩基を、酸で処理することによってその塩の１種に変換すること、
を特徴とする上記製造方法。
【請求項３】
医薬としての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物[ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンおよび１−（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンは除外する]。
【請求項４】
５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する医薬としての、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項５】
精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または積極情動性強迫障害（ＯＣＤ）用の、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項５に記載の医薬、および所望により、賦形剤および／または助剤、および所望により、別種の活性成分を含む医薬製剤。
【請求項７】
５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用。
【請求項８】
精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または積極情動性強迫障害（ＯＣＤ）用の医薬の製造における、請求項７に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
式中、
Ｒ1は、フェニルまたはナフチル基であり、これらの基はそれぞれ、未置換であるか、またはＲ２および／またはＲ３により置換されており、またはＨｅｔ１であり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ相互に独立して、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、アシル、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ２であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ４およびＲ５はまた一緒になって、炭素原子３〜５個を有するアルキレン基であり、
Ｈｅｔ１ は、一環状または二環状の不飽和ヘテロ環状環系であり、この環は未置換であるか、または１個または２個のＨａｌ、Ａ、ＯＡまたはＯＨにより置換されていて、またこの基は１個、２個または３個の窒素、酸素またはイオウ原子などの同一または相違するヘテロ原子を含有し、
Ａは、炭素原子１〜６個を有するアルキル基であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、および前記
インドール環はイサチン単位により置き換えられていてもよく、
ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンおよび１−（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンは除外する
で表わされる化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物［ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）−（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンおよび１−（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンは除外する］の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化２】
（式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ４およびＲ５は、請求項１に定義されているとおりである）
で表わされる化合物を、式ＩＩＩ：
【化３】
式中、Ｒ１は、請求項１に定義されているとおりである
で表わされる化合物と反応させること、または
ｂ）式ＩＶ：
【化４】
式中、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義されているとおりである
で表わされる化合物を、式Ｖ：
Ｌ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ1 Ｖ
式中、Ｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであるか、または遊離のまたは反応官能性に変性されているＯＨ基であり、およびＲ１は、請求項１に定義されているとおりである
で表わされる化合物と反応させること、または
ｃ）所望により、基Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ の一つを、例えばＯＡ基の分裂によりＯＨ基を形成することによって、および／またはＣＨＯ基をＣＮ基に変換することによって、別のＲ１、Ｒ４および／またはＲ５に変換すること、および／または
生成した式Ｉで表わされる塩基を、酸で処理することによってその塩の１種に変換すること、
を特徴とする上記製造方法。
【請求項３】
医薬としての請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物[ただし（１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンおよび１−（（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−７−イル）カルボニル）−４−（２−フェニルエチル）ピペラジンは除外する]。
【請求項４】
５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する医薬としての、請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項５】
精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または積極情動性強迫障害（ＯＣＤ）用の、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
少なくとも１種の請求項５に記載の医薬、および所望により、賦形剤および／または助剤、および所望により、別種の活性成分を含む医薬製剤。
【請求項７】
５−ＨＴ２Ａレセプター拮抗作用を有する医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、および／またはその生理学的に許容される塩および溶媒和物の使用。
【請求項８】
精神病、精神分裂病、うつ病、神経学的障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、摂食障害（例えば、過食症、神経性食欲不振）、月経前症候群の処置用、および／または積極情動性強迫障害（ＯＣＤ）用の医薬の製造における、請求項７に記載の使用。
【公開番号】特開２０１２−６９４０（Ｐ２０１２−６９４０Ａ）
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１６６８５１（Ｐ２０１１−１６６８５１）
【出願日】平成２３年７月２９日（２０１１．７．２９）
【分割の表示】特願２００１−５１２５１９（Ｐ２００１−５１２５１９）の分割
【原出願日】平成１２年７月７日（２０００．７．７）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１月１２日（２０１２．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年７月２９日（２０１１．７．２９）
【分割の表示】特願２００１−５１２５１９（Ｐ２００１−５１２５１９）の分割
【原出願日】平成１２年７月７日（２０００．７．７）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]