Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法
エンドセリン媒介疾患の治療に有用な化合物であるＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６０／８３５，６３６号（２００６年８月４日出願、発明の名称「PROCESSES FOR THE PREPARATION OF N-(2-ACETYL-4,6−DIMETHYLPHENYL)-3-{[(3,4
DIMETHYL-5-ISOXAZOLYL)AMINO]SULFONYL}-2-THIOPHENECARBOXAMIDE」）に基づいて優先権を主張するものであり、同仮出願の内容は全てこの参照により開示に含まれる。
【０００２】
２．分野
本発明は、エンドセリン媒介疾患の治療に有用な化合物であるＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
３．背景
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドは、エンドセリン拮抗剤である（米国特許第６，６８６，３８２号）。エンドセリン拮抗剤は、高血圧症（末梢循環障害等）、心臓疾患（狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧症、血管痙攣、血管再狭窄、レイノー病等）、脳卒中（脳動脈攣縮、脳虚血、くも膜下出血後の後期脳攣縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特に虚血後腎不全等）、シクロスポリン腎障害（急性腎不全、大腸炎等）、更にはエンドセリンが引き起こす又は関連する他の炎症性疾患や内毒素性ショック、並びにエンドセリンが関与した他の疾患の治療に有用である。本発明はＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
４．概要
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド：
【０００５】
【化１】
【０００６】
又はその薬学的に許容される誘導体の調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
で表される化合物又はその塩と反応させる調製方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
５．詳細な説明
５．１ 定義
特に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に広く知られているとおりの意味を有する。特許、出願、公開出願、及びその他の出版物は、全て参照により本発明の開示に含まれる。一つの用語が複数の定義を有する場合、特に明記しない限りそれら全てが有効である。
【００１３】
本発明において、化合物の「薬学的に許容される誘導体」は、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、溶媒和物、水和物、プロドラッグ等であってよい。当業者は公知の誘導体化方法を用いてこのような誘導体を容易に調製し得る。製造した化合物は、実質的に毒作用無しに動物又は人間に投与でき、薬理活性物質であってもプロドラッグであってもよい。薬学的に許容される塩は、アミン塩（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン、他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の塩が挙げられ、これらに限定されない）；アルカリ金属塩（リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等が挙げられ、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられ、これらに限定されない）；遷移金属塩（亜鉛塩等が挙げられ、これらに限定されない）；その他の金属塩（リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩等が挙げられ、これらに限定されない）；鉱酸塩（塩酸塩、硫酸塩等が挙げられ、これらに限定されない）；有機酸塩（酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩等が挙げられ、これらに限定されない）等であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容されるエステルは、酸性基（カルボン酸基、リン酸基、ホスフィン酸基、スルホン酸基、スルフィン酸基、ボロン酸基等が挙げられ、これらに限定されない）の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アルケニニルエステル、アリールエステル、アラルキルエステル、シクロアルキルエステル等であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容されるエノールエーテルは式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニニル、アリール、アラルキル、又はシクロアルキル）であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容されるエノールエステルは式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体（Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、又はシクロアルキル）であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、化合物と１個以上（１〜約１００個、１〜約１０個、或いは１〜約２、３、又は４個）の溶媒又は水の分子との複合体である。
【００１４】
もちろん、本発明で得られる化合物は不斉中心を有してよい。不斉中心は（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を有してよく、またこれらが混在していてもよい。即ち、本発明で得られる化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体又はジアステレオマーの混合物であってもよい。本発明で得られる化合物の不斉中心は体内でエピマー化されてもよいと理解される。このように体内でエピマー化する化合物の場合、（Ｒ）配置化合物の投与は（Ｓ）配置化合物の投与と等価であると当業者は理解するであろう。
【００１５】
本発明において、「アルキル」は分岐状又は非分岐状の炭化水素鎖である。アルキル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１６】
本発明において、「アルケニル」は１個以上の二重結合を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素鎖である。アルケニル基の二重結合は他の不飽和基と共役していても非共役であってもよい。アルケニル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１７】
本発明において、「アルキニル」は１個以上の三重結合を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素鎖である。アルキニル基の三重結合は他の不飽和基と共役していても非共役であってもよい。アルキニル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１８】
本発明において、「アルケニニル」は１個以上の二重結合及び１個以上の三重結合を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素基である。アルケニニル基の二重結合又は三重結合は他の不飽和基と共役していても非共役であってもよい。アルケニニル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１９】
本発明において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアルケニニル基の典型例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）、プロパルギル（プロピニル）等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２０】
本発明において、「アリール」は６〜１９個の炭素原子を有する単環式又は多環式の芳香族基である。アリール基としては、置換又は無置換のフルオレニル基、置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のナフチル基等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２１】
本発明において、「ヘテロアリール」は単環式又は多環式の芳香族環系であり、ある実施形態では約５〜１５員の環系であり、この環系の原子のうち１個以上（一実施形態では１〜３個）がヘテロ原子、即ち炭素以外の元素である。ヘテロ原子の例としては窒素、酸素、硫黄等が挙げられ、これらに限定されない。ヘテロアリール基はベンゼン環に結合していてもよい。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２２】
本発明において、「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハライド（ハロゲン化物）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
【００２３】
本発明において、「塩基」は水又は溶媒中でプロトンを受容する化合物である。即ち、塩基の典型例としては、ＭＯＲ（Ｍはカリウム、リチウム、ナトリウム等のアルカリ金属であり、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルケニニルが挙げられ、これらに限定されない）で表されるアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシド（水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウム等が挙げられ、これらに限定されない）；他の水酸化物（水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）等が挙げられ、これらに限定されない）；ＭＨ（Ｍは上記定義のとおり）で表されるアルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等が挙げられ、これらに限定されない）；炭酸塩（炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等が挙げられ、これらに限定されない）；水酸化アルキルアンモニウム、水酸化アルケニルアンモニウム、水酸化アルキニルアンモニウム、及び水酸化アルケニニルアンモニウム（水酸化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ）等が挙げられ、これに限定されない）；アンモニア、ジエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＨＴＭＰ）、第三級アミン（ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）等が挙げられ、これらに限定されない）、芳香族アミン（ピリジン、コリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられ、これらに限定されない）等のアミン類；アルカリ金属アミド（リチウムアミド、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）等が挙げられ、これらに限定されない）、及びアルカリ金属ヘキサメチルジシラザン（カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）等が挙げられ、これらに限定されない）；アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、及びアルケニニルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム等が挙げられ、これらに限定されない）；ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、及びハロゲン化アルケニニルマグネシウム（臭化メチルマグネシウム等が挙げられ、これに限定されない）等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２４】
本発明において、「溶媒」は固体、液体、又は気体の溶質を完全に又は部分的に溶解し、溶液を形成する液体である。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２５】
本発明において、「脱水剤」はカルボン酸からカルボキサミドへの変換を推進する化合物であり、その例としては塩化チオニル、塩化スルフリル、カルボジイミド、無水物、混合無水物、フェノール類（ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、フェノール等が挙げられ、これらに限定されない）、式（Ａ）：
【００２６】
【化４】
【００２７】
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換又は無置換のヘテロアリール基である。）で表される化合物等が挙げられ、これらに限定されない。ヘテロアリール基としては、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基等が挙げられ、これらに限定されない。脱水剤の更なる例としては、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＤＢＴＵ）、３−（ジエチルオキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２８】
本発明において、「酸」は、水素を含み、水又は溶媒中で解離して水素陽イオンを生成する化合物、或いはルイス酸であり、その例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等が挙げられ、これらに限定されない）、臭化水素、マレイン酸、スルホン酸（トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられ、これらに限定されない）、プロピオン酸類（（Ｒ）−クロロプロピオン酸等が挙げられ、これに限定されない）、フタルアミド酸類（Ｎ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］フタルアミド酸等が挙げられ、これに限定されない）、酒石酸類（Ｌ−酒石酸、ジベンジル−Ｌ−酒石酸等が挙げられ、これらに限定されない）、乳酸類、ショウノウ酸類、アスパラギン酸類、シトロネル酸類等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２９】
当然ながら、反応物質、化合物、溶媒、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等は、個別に、同時に、又は別々に添加してよく、また任意の順序で添加してよい。更に、反応物質、化合物、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等を予め液体に溶解し、溶液（水溶液等であってよくこれに限定されない）として添加してもよいと理解される。加えて、反応物質、化合物、溶媒、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等は任意のモル比で使用してもよいと理解される。
【００３０】
当然ながら、反応物質、化合物、溶媒、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等を系中で形成してもよい。
【００３１】
５．２ 方法
下記スキームＡに示すように、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩と反応させ、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００３２】
【化５】
【００３３】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせ）を系中で生成する。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）がアルカリ金属水素化物である。ある実施形態では、該塩基は水素化ナトリウムである。
【００３４】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。ある実施形態では、この単一の溶媒（又は複数の溶媒の組み合わせをも含む）は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンである。ある実施形態では、該溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００３５】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、且つ溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００３６】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、任意の反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度を約−７８〜約１００℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−５０〜約８０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−４０〜約６０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−２５〜約３０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−１０〜約１０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度は約０℃である。
【００３７】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はジメチルホルムアミドであり、且つ反応温度は約０℃である。
【００３８】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約３０分〜約２４時間である。ある実施形態では、反応時間は約２〜約３時間である。
【００３９】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はジメチルホルムアミドであり、反応温度は約０℃であり、且つ反応時間は約２〜約３時間である。
【００４０】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択するモル比で行ってよい。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。他の実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約１：１である。
【００４１】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はジメチルホルムアミドであり、反応温度は約０℃であり、反応時間は約２〜約３時間であり、且つモル比は約１：１である。
【００４２】
他の実施形態では、下記スキームＢに示すように、式（ＩＶ）で表される化合物を単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせと反応させ、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００４３】
【化６】
【００４４】
他の実施形態では、下記スキームＢ１に示すように、式（ＩＶａ）で表される化合物を単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせと反応させ、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００４５】
【化７】
【００４６】
式（ＩＶａ）で表される化合物の調製は、当業者に公知の方法を用いて調製できる。例えば、式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法に類似の方法により、式（ＩＶａ）で表される化合物を調製してよい。
【００４７】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせを用いて行ってよい。ある実施形態では、この単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせを系中で生成する。ある実施形態では、単一の脱水剤（又は複数の脱水剤の組み合わせをも含む）は、塩化チオニル、塩化スルフリル、４−ジメチルアミノピリジン、カルボジイミド、無水物、混合無水物、フェノール類、又は式（Ａ）：
【００４８】
【化８】
【００４９】
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換又は無置換のヘテロアリール基である。）で表される化合物である。ある実施形態では、単一の脱水剤（又は複数の脱水剤の組み合わせをも含む）は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＤＢＴＵ）、３−（ジエチルオキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）である。ある実施形態では、脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【００５０】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。ある実施形態では、この単一の溶媒又は複数の溶媒の組み合わせは、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンを含む。ある実施形態では、該溶媒は酢酸エチルを含む。
【００５１】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、且つ溶媒は酢酸エチルである。
【００５２】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度は約０〜約１００℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約８０℃である。ある実施形態では、反応温度は約４０〜約６０℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００５３】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、溶媒は酢酸エチルであり、且つ反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００５４】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約３０分〜約５時間である。ある実施形態では、反応時間は約３〜約５時間である。ある実施形態では、反応時間は約４時間である。
【００５５】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、溶媒は酢酸エチルであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、且つ反応時間は約４時間である。
【００５６】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択するモル比で行ってよい。ある実施形態では、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比は約５：１〜約１：１である。ある実施形態では、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比は約１．２：１である。
【００５７】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、溶媒は酢酸エチルであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、反応時間は約４時間であり、且つＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比は約１．２：１である。
【００５８】
他の実施形態では、下記スキームＣに示すように、式（ＶＩ）で表される化合物から、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００５９】
【化９】
【００６０】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせ）を系中で生成する。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は水酸化物である。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化バリウムである。ある実施形態では、該塩基は水酸化ナトリウムである。
【００６１】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。ある実施形態では、この単一の溶媒（又は複数の溶媒の組み合わせをも含む）は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンである。ある実施形態では、該溶媒はテトラヒドロフランである。
【００６２】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水酸化ナトリウムであり、且つ溶媒はテトラヒドロフランである。
【００６３】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度は約０〜約１００℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約８０℃である。ある実施形態では、反応温度は約４０〜約６０℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００６４】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒はテトラヒドロフランであり、且つ反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００６５】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間で行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約２〜約３６時間である。
【００６６】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒はテトラヒドロフランであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、且つ反応時間は約２〜約３６時間である。
【００６７】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の酸又は複数の酸の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の酸（又は複数の酸の組み合わせ）を系中で生成する。
【００６８】
他の実施形態では、下記スキームＤに示すように、式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその塩と反応させ、式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００６９】
【化１０】
【００７０】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせ）を系中で生成する。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は、第三級アミン、芳香族アミン、非求核性アルカリ金属アミド、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アルケニニルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、又はハロゲン化アルケニニルマグネシウムである。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は、ジメチルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、テトラメチレンジアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである。ある実施形態では、該塩基はピリジンである。
【００７１】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度は約０〜約１００℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約８０℃である。ある実施形態では、反応温度は約４０〜約６０℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００７２】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基はピリジンであり、且つ反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００７３】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間で行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約２〜約３６時間である。
【００７４】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基はピリジンであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、且つ反応時間は約２〜約３６時間である。
【００７５】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の溶媒又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。更に、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下でのスキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の溶媒又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってもよい。ある実施形態では、単一の溶媒（又は複数の溶媒の組み合わせをも含む）が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【００７６】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択するモル比で行ってよい。ある実施形態では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。他の実施形態では、式（ＶＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。ある実施形態では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約１．１：１である。
【００７７】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記塩基はピリジンであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、反応時間は約２〜約３６時間であり、且つ式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比は、約１．１：１である。
【実施例】
【００７８】
６．実施例
実施例１：Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製
０℃で、１．６ｇのＮａＨ（鉱油中６０％）に、１０ｍｌのＤＭＦ中で１．１２ｇの式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む溶液を加えた。１５分間攪拌した後、１０ｍｌのＤＭＦ中で３．３５ｇの式（ＩＩ）で表される化合物を含む溶液を滴下した。或いは、他の方法では、まずＮａＨに式（ＩＩ）で表される化合物を加え、次いで式（ＩＩＩ）で表される化合物を加えた。更に他の方法では、ＮａＨに式（ＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を同時に加えた。反応系を２時間攪拌し、２ＮのＨＣｌをゆっくり５０ｍｌ加えた（過剰のＮａＨに注意）。得られた懸濁液をトルエン（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を併せて２ＮのＨＣｌ（４×２５ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×１０ｍｌ）で抽出した。重炭酸塩層を併せて濃ＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を併せて２ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄し、更に２ＮのＨＣｌ／食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、４．０ｇのＴＢＣ３７１１を純度が９７％を超える黄褐色固体として得た。３．２ｇの粗製Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドを熱ＥｔＯＨから結晶化し、２．７５ｇの標記化合物をＨＰＬＣによる純度が９９％を超える灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），及び１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．８，１０．３，１７．７，２０．４，２９．１，１０５．７，１２６．５，１２７．９，１２８．７，１２９．８，１３３．９，１３５．８，１３６．２，１３６．５，１３８．３，１３９．９，１５５．２，１５９．１，１６１．４，及び２００．５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．０８［Ｍ−Ｈ］−。
【００７９】
実施例２：式（ＩＩ）で表される化合物の調製
６０ｍｌのＥｔＯＡｃ中で５．７ｇの式（ＩＶ）で表される化合物を含む溶液に、３．１ｇのＣＤＩを加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。これを熱ＥｔＯＡｃから結晶化し、４．２５ｇの式（ＩＩ）で表される化合物をＨＰＬＣによる純度が９９％を超える白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），及び７．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９３．０８［２Ｍ＋Ｈ］＋及び３３６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例３：式（ＩＶ）で表される化合物の調製
６０ｍｌのＴＨＦ中で６．２５ｇの式（ＶＩ）で表される化合物を含む溶液に、２ＮのＮａＯＨを３０ｍｌ加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、１０ｍｌの濃ＨＣｌを用いて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を併せて２ＮのＨＣｌ（２×）で洗浄し、更に２ＮのＨＣｌ／食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、６．０ｇの式（ＩＶ）で表される化合物を薄緑色粘性発泡体として得た。ＤＣＭを用いて滴定を行い、ＨＰＬＣによる純度が９９％を超える乾燥白色固体生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），及び８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２０．０８［２Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．０４
［Ｍ＋Ｎａ］＋，及び３５４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例４：式（ＶＩ）で表される化合物の調製
２０ｍｌのピリジン中で４．４ｇの式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を含む溶液に、６．０ｇの式（ＶＩＩ）で表される化合物を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、６ＮのＨＣｌを５０ｍｌ加えた。得られた懸濁液をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を併せて２ＮのＨＣｌ（２×）で洗浄し、更に２ＮのＨＣｌ／食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。これを熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２０ｍｌ）から結晶化し、６．３３ｇの式（ＶＩ）で表される化合物をＨＰＬＣによる純度が９９％を超える灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），及び９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．１２［２Ｍ＋Ｈ］＋及び３６８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
種々の変更は当業者に明らかであると考えられるため、本開示は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図するものである。
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願
本出願は、米国仮特許出願第６０／８３５，６３６号（２００６年８月４日出願、発明の名称「PROCESSES FOR THE PREPARATION OF N-(2-ACETYL-4,6−DIMETHYLPHENYL)-3-{[(3,4
DIMETHYL-5-ISOXAZOLYL)AMINO]SULFONYL}-2-THIOPHENECARBOXAMIDE」）に基づいて優先権を主張するものであり、同仮出願の内容は全てこの参照により開示に含まれる。
【０００２】
２．分野
本発明は、エンドセリン媒介疾患の治療に有用な化合物であるＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
３．背景
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドは、エンドセリン拮抗剤である（米国特許第６，６８６，３８２号）。エンドセリン拮抗剤は、高血圧症（末梢循環障害等）、心臓疾患（狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺高血圧症、血管痙攣、血管再狭窄、レイノー病等）、脳卒中（脳動脈攣縮、脳虚血、くも膜下出血後の後期脳攣縮、喘息、気管支収縮、腎不全、特に虚血後腎不全等）、シクロスポリン腎障害（急性腎不全、大腸炎等）、更にはエンドセリンが引き起こす又は関連する他の炎症性疾患や内毒素性ショック、並びにエンドセリンが関与した他の疾患の治療に有用である。本発明はＮ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製方法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
４．概要
Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミド：
【０００５】
【化１】
【０００６】
又はその薬学的に許容される誘導体の調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様によれば、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
で表される化合物又はその塩と反応させる調製方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
５．詳細な説明
５．１ 定義
特に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に広く知られているとおりの意味を有する。特許、出願、公開出願、及びその他の出版物は、全て参照により本発明の開示に含まれる。一つの用語が複数の定義を有する場合、特に明記しない限りそれら全てが有効である。
【００１３】
本発明において、化合物の「薬学的に許容される誘導体」は、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、溶媒和物、水和物、プロドラッグ等であってよい。当業者は公知の誘導体化方法を用いてこのような誘導体を容易に調製し得る。製造した化合物は、実質的に毒作用無しに動物又は人間に投与でき、薬理活性物質であってもプロドラッグであってもよい。薬学的に許容される塩は、アミン塩（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン、他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の塩が挙げられ、これらに限定されない）；アルカリ金属塩（リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等が挙げられ、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられ、これらに限定されない）；遷移金属塩（亜鉛塩等が挙げられ、これらに限定されない）；その他の金属塩（リン酸水素ナトリウム塩、リン酸二ナトリウム塩等が挙げられ、これらに限定されない）；鉱酸塩（塩酸塩、硫酸塩等が挙げられ、これらに限定されない）；有機酸塩（酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩等が挙げられ、これらに限定されない）等であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容されるエステルは、酸性基（カルボン酸基、リン酸基、ホスフィン酸基、スルホン酸基、スルフィン酸基、ボロン酸基等が挙げられ、これらに限定されない）の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アルケニニルエステル、アリールエステル、アラルキルエステル、シクロアルキルエステル等であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容されるエノールエーテルは式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体（Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニニル、アリール、アラルキル、又はシクロアルキル）であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容されるエノールエステルは式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体（Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、又はシクロアルキル）であってよく、これらに限定されない。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、化合物と１個以上（１〜約１００個、１〜約１０個、或いは１〜約２、３、又は４個）の溶媒又は水の分子との複合体である。
【００１４】
もちろん、本発明で得られる化合物は不斉中心を有してよい。不斉中心は（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を有してよく、またこれらが混在していてもよい。即ち、本発明で得られる化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、立体異性体又はジアステレオマーの混合物であってもよい。本発明で得られる化合物の不斉中心は体内でエピマー化されてもよいと理解される。このように体内でエピマー化する化合物の場合、（Ｒ）配置化合物の投与は（Ｓ）配置化合物の投与と等価であると当業者は理解するであろう。
【００１５】
本発明において、「アルキル」は分岐状又は非分岐状の炭化水素鎖である。アルキル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１６】
本発明において、「アルケニル」は１個以上の二重結合を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素鎖である。アルケニル基の二重結合は他の不飽和基と共役していても非共役であってもよい。アルケニル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１７】
本発明において、「アルキニル」は１個以上の三重結合を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素鎖である。アルキニル基の三重結合は他の不飽和基と共役していても非共役であってもよい。アルキニル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１８】
本発明において、「アルケニニル」は１個以上の二重結合及び１個以上の三重結合を有する分岐状又は非分岐状の炭化水素基である。アルケニニル基の二重結合又は三重結合は他の不飽和基と共役していても非共役であってもよい。アルケニニル基は１個以上のヘテロ原子で置換されていても無置換であってもよい。
【００１９】
本発明において、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアルケニニル基の典型例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、アリル（プロペニル）、プロパルギル（プロピニル）等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２０】
本発明において、「アリール」は６〜１９個の炭素原子を有する単環式又は多環式の芳香族基である。アリール基としては、置換又は無置換のフルオレニル基、置換又は無置換のフェニル基、置換又は無置換のナフチル基等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２１】
本発明において、「ヘテロアリール」は単環式又は多環式の芳香族環系であり、ある実施形態では約５〜１５員の環系であり、この環系の原子のうち１個以上（一実施形態では１〜３個）がヘテロ原子、即ち炭素以外の元素である。ヘテロ原子の例としては窒素、酸素、硫黄等が挙げられ、これらに限定されない。ヘテロアリール基はベンゼン環に結合していてもよい。ヘテロアリール基としては、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２２】
本発明において、「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハライド（ハロゲン化物）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。
【００２３】
本発明において、「塩基」は水又は溶媒中でプロトンを受容する化合物である。即ち、塩基の典型例としては、ＭＯＲ（Ｍはカリウム、リチウム、ナトリウム等のアルカリ金属であり、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルケニニルが挙げられ、これらに限定されない）で表されるアルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属アルコキシド（水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化リチウム等が挙げられ、これらに限定されない）；他の水酸化物（水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）等が挙げられ、これらに限定されない）；ＭＨ（Ｍは上記定義のとおり）で表されるアルカリ金属水素化物（水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等が挙げられ、これらに限定されない）；炭酸塩（炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）等が挙げられ、これらに限定されない）；水酸化アルキルアンモニウム、水酸化アルケニルアンモニウム、水酸化アルキニルアンモニウム、及び水酸化アルケニニルアンモニウム（水酸化ｎ−テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ）等が挙げられ、これに限定されない）；アンモニア、ジエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＨＴＭＰ）、第三級アミン（ジメチルエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、テトラメチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）等が挙げられ、これらに限定されない）、芳香族アミン（ピリジン、コリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等が挙げられ、これらに限定されない）等のアミン類；アルカリ金属アミド（リチウムアミド、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムテトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）等が挙げられ、これらに限定されない）、及びアルカリ金属ヘキサメチルジシラザン（カリウムヘキサメチルジシラザン（ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）等が挙げられ、これらに限定されない）；アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、及びアルケニニルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、イソプロピルリチウム等が挙げられ、これらに限定されない）；ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、及びハロゲン化アルケニニルマグネシウム（臭化メチルマグネシウム等が挙げられ、これに限定されない）等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２４】
本発明において、「溶媒」は固体、液体、又は気体の溶質を完全に又は部分的に溶解し、溶液を形成する液体である。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２５】
本発明において、「脱水剤」はカルボン酸からカルボキサミドへの変換を推進する化合物であり、その例としては塩化チオニル、塩化スルフリル、カルボジイミド、無水物、混合無水物、フェノール類（ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、フェノール等が挙げられ、これらに限定されない）、式（Ａ）：
【００２６】
【化４】
【００２７】
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換又は無置換のヘテロアリール基である。）で表される化合物等が挙げられ、これらに限定されない。ヘテロアリール基としては、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基等が挙げられ、これらに限定されない。脱水剤の更なる例としては、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＤＢＴＵ）、３−（ジエチルオキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２８】
本発明において、「酸」は、水素を含み、水又は溶媒中で解離して水素陽イオンを生成する化合物、或いはルイス酸であり、その例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリハロ酢酸（トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等が挙げられ、これらに限定されない）、臭化水素、マレイン酸、スルホン酸（トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられ、これらに限定されない）、プロピオン酸類（（Ｒ）−クロロプロピオン酸等が挙げられ、これに限定されない）、フタルアミド酸類（Ｎ−［（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］フタルアミド酸等が挙げられ、これに限定されない）、酒石酸類（Ｌ−酒石酸、ジベンジル−Ｌ−酒石酸等が挙げられ、これらに限定されない）、乳酸類、ショウノウ酸類、アスパラギン酸類、シトロネル酸類等が挙げられ、これらに限定されない。
【００２９】
当然ながら、反応物質、化合物、溶媒、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等は、個別に、同時に、又は別々に添加してよく、また任意の順序で添加してよい。更に、反応物質、化合物、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等を予め液体に溶解し、溶液（水溶液等であってよくこれに限定されない）として添加してもよいと理解される。加えて、反応物質、化合物、溶媒、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等は任意のモル比で使用してもよいと理解される。
【００３０】
当然ながら、反応物質、化合物、溶媒、酸、塩基、触媒、試薬、反応性基等を系中で形成してもよい。
【００３１】
５．２ 方法
下記スキームＡに示すように、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩と反応させ、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００３２】
【化５】
【００３３】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせ）を系中で生成する。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）がアルカリ金属水素化物である。ある実施形態では、該塩基は水素化ナトリウムである。
【００３４】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。ある実施形態では、この単一の溶媒（又は複数の溶媒の組み合わせをも含む）は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンである。ある実施形態では、該溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００３５】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、且つ溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００３６】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、任意の反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度を約−７８〜約１００℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−５０〜約８０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−４０〜約６０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−２５〜約３０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度を約−１０〜約１０℃の範囲で選択してよい。ある実施形態では、反応温度は約０℃である。
【００３７】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はジメチルホルムアミドであり、且つ反応温度は約０℃である。
【００３８】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約３０分〜約２４時間である。ある実施形態では、反応時間は約２〜約３時間である。
【００３９】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はジメチルホルムアミドであり、反応温度は約０℃であり、且つ反応時間は約２〜約３時間である。
【００４０】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択するモル比で行ってよい。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。他の実施形態では、式（ＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。ある実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約１：１である。
【００４１】
スキームＡに示す式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はジメチルホルムアミドであり、反応温度は約０℃であり、反応時間は約２〜約３時間であり、且つモル比は約１：１である。
【００４２】
他の実施形態では、下記スキームＢに示すように、式（ＩＶ）で表される化合物を単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせと反応させ、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００４３】
【化６】
【００４４】
他の実施形態では、下記スキームＢ１に示すように、式（ＩＶａ）で表される化合物を単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせと反応させ、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００４５】
【化７】
【００４６】
式（ＩＶａ）で表される化合物の調製は、当業者に公知の方法を用いて調製できる。例えば、式（ＩＶ）で表される化合物の調製方法に類似の方法により、式（ＩＶａ）で表される化合物を調製してよい。
【００４７】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせを用いて行ってよい。ある実施形態では、この単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせを系中で生成する。ある実施形態では、単一の脱水剤（又は複数の脱水剤の組み合わせをも含む）は、塩化チオニル、塩化スルフリル、４−ジメチルアミノピリジン、カルボジイミド、無水物、混合無水物、フェノール類、又は式（Ａ）：
【００４８】
【化８】
【００４９】
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換又は無置換のヘテロアリール基である。）で表される化合物である。ある実施形態では、単一の脱水剤（又は複数の脱水剤の組み合わせをも含む）は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＤＢＴＵ）、３−（ジエチルオキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）である。ある実施形態では、脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。
【００５０】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。ある実施形態では、この単一の溶媒又は複数の溶媒の組み合わせは、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンを含む。ある実施形態では、該溶媒は酢酸エチルを含む。
【００５１】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、且つ溶媒は酢酸エチルである。
【００５２】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度は約０〜約１００℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約８０℃である。ある実施形態では、反応温度は約４０〜約６０℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００５３】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、溶媒は酢酸エチルであり、且つ反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００５４】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約３０分〜約５時間である。ある実施形態では、反応時間は約３〜約５時間である。ある実施形態では、反応時間は約４時間である。
【００５５】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、溶媒は酢酸エチルであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、且つ反応時間は約４時間である。
【００５６】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択するモル比で行ってよい。ある実施形態では、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比は約５：１〜約１：１である。ある実施形態では、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比は約１．２：１である。
【００５７】
スキームＢ又はＢ１に示す式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記脱水剤はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであり、溶媒は酢酸エチルであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、反応時間は約４時間であり、且つＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比は約１．２：１である。
【００５８】
他の実施形態では、下記スキームＣに示すように、式（ＶＩ）で表される化合物から、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００５９】
【化９】
【００６０】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせ）を系中で生成する。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は水酸化物である。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化バリウムである。ある実施形態では、該塩基は水酸化ナトリウムである。
【００６１】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。ある実施形態では、この単一の溶媒（又は複数の溶媒の組み合わせをも含む）は、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンである。ある実施形態では、該溶媒はテトラヒドロフランである。
【００６２】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水酸化ナトリウムであり、且つ溶媒はテトラヒドロフランである。
【００６３】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度は約０〜約１００℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約８０℃である。ある実施形態では、反応温度は約４０〜約６０℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００６４】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒はテトラヒドロフランであり、且つ反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００６５】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間で行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約２〜約３６時間である。
【００６６】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記塩基は水酸化ナトリウムであり、溶媒はテトラヒドロフランであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、且つ反応時間は約２〜約３６時間である。
【００６７】
スキームＣに示す式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の酸又は複数の酸の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の酸（又は複数の酸の組み合わせ）を系中で生成する。
【００６８】
他の実施形態では、下記スキームＤに示すように、式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＶＩＩＩ）で表される化合物又はその塩と反応させ、式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法を提供する。
【００６９】
【化１０】
【００７０】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行ってよい。ある実施形態では、この単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせ）を系中で生成する。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は、第三級アミン、芳香族アミン、非求核性アルカリ金属アミド、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アルケニニルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、又はハロゲン化アルケニニルマグネシウムである。ある実施形態では、単一の塩基（又は複数の塩基の組み合わせをも含む）は、ジメチルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、テトラメチレンジアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン、ピコリン、キノリン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである。ある実施形態では、該塩基はピリジンである。
【００７１】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応温度で行ってよい。ある実施形態では、反応温度は約０〜約１００℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約８０℃である。ある実施形態では、反応温度は約４０〜約６０℃である。ある実施形態では、反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００７２】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基はピリジンであり、且つ反応温度は約２０〜約３０℃である。
【００７３】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する反応時間で行ってよい。ある実施形態では、反応時間は約２〜約３６時間である。
【００７４】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、ある実施形態では、上記塩基はピリジンであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、且つ反応時間は約２〜約３６時間である。
【００７５】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の溶媒又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってよい。更に、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下でのスキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択する単一の溶媒又は複数の溶媒の組み合わせ中で行ってもよい。ある実施形態では、単一の溶媒（又は複数の溶媒の組み合わせをも含む）が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【００７６】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製は、当業者が任意に選択するモル比で行ってよい。ある実施形態では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。他の実施形態では、式（ＶＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約３：１〜約１：１である。ある実施形態では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比は約１．１：１である。
【００７７】
スキームＤに示す式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体の調製において、一実施形態では、上記塩基はピリジンであり、反応温度は約２０〜約３０℃であり、反応時間は約２〜約３６時間であり、且つ式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比は、約１．１：１である。
【実施例】
【００７８】
６．実施例
実施例１：Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドの調製
０℃で、１．６ｇのＮａＨ（鉱油中６０％）に、１０ｍｌのＤＭＦ中で１．１２ｇの式（ＩＩＩ）で表される化合物を含む溶液を加えた。１５分間攪拌した後、１０ｍｌのＤＭＦ中で３．３５ｇの式（ＩＩ）で表される化合物を含む溶液を滴下した。或いは、他の方法では、まずＮａＨに式（ＩＩ）で表される化合物を加え、次いで式（ＩＩＩ）で表される化合物を加えた。更に他の方法では、ＮａＨに式（ＩＩ）で表される化合物及び式（ＩＩＩ）で表される化合物を同時に加えた。反応系を２時間攪拌し、２ＮのＨＣｌをゆっくり５０ｍｌ加えた（過剰のＮａＨに注意）。得られた懸濁液をトルエン（４×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を併せて２ＮのＨＣｌ（４×２５ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４×１０ｍｌ）で抽出した。重炭酸塩層を併せて濃ＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を併せて２ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）で洗浄し、更に２ＮのＨＣｌ／食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、４．０ｇのＴＢＣ３７１１を純度が９７％を超える黄褐色固体として得た。３．２ｇの粗製Ｎ−（２−アセチル−４，６−ジメチルフェニル）−３−｛［（３，４−ジメチル−５−イソオキサゾリル）アミノ］スルホニル｝−２−チオフェンカルボキサミドを熱ＥｔＯＨから結晶化し、２．７５ｇの標記化合物をＨＰＬＣによる純度が９９％を超える灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），及び１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．８，１０．３，１７．７，２０．４，２９．１，１０５．７，１２６．５，１２７．９，１２８．７，１２９．８，１３３．９，１３５．８，１３６．２，１３６．５，１３８．３，１３９．９，１５５．２，１５９．１，１６１．４，及び２００．５ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．０８［Ｍ−Ｈ］−。
【００７９】
実施例２：式（ＩＩ）で表される化合物の調製
６０ｍｌのＥｔＯＡｃ中で５．７ｇの式（ＩＶ）で表される化合物を含む溶液に、３．１ｇのＣＤＩを加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮した。これを熱ＥｔＯＡｃから結晶化し、４．２５ｇの式（ＩＩ）で表される化合物をＨＰＬＣによる純度が９９％を超える白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），及び７．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９３．０８［２Ｍ＋Ｈ］＋及び３３６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
実施例３：式（ＩＶ）で表される化合物の調製
６０ｍｌのＴＨＦ中で６．２５ｇの式（ＶＩ）で表される化合物を含む溶液に、２ＮのＮａＯＨを３０ｍｌ加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、１０ｍｌの濃ＨＣｌを用いて反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を併せて２ＮのＨＣｌ（２×）で洗浄し、更に２ＮのＨＣｌ／食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、６．０ｇの式（ＩＶ）で表される化合物を薄緑色粘性発泡体として得た。ＤＣＭを用いて滴定を行い、ＨＰＬＣによる純度が９９％を超える乾燥白色固体生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），及び８．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２０．０８［２Ｍ＋Ｈ］＋，３７６．０４
［Ｍ＋Ｎａ］＋，及び３５４．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例４：式（ＶＩ）で表される化合物の調製
２０ｍｌのピリジン中で４．４ｇの式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を含む溶液に、６．０ｇの式（ＶＩＩ）で表される化合物を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、６ＮのＨＣｌを５０ｍｌ加えた。得られた懸濁液をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を併せて２ＮのＨＣｌ（２×）で洗浄し、更に２ＮのＨＣｌ／食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。これを熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２０ｍｌ）から結晶化し、６．３３ｇの式（ＶＩ）で表される化合物をＨＰＬＣによる純度が９９％を超える灰白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），及び９．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５７．１２［２Ｍ＋Ｈ］＋及び３６８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８２】
種々の変更は当業者に明らかであると考えられるため、本開示は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることを意図するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
で表される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化３】
で表される化合物又はその塩との反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記反応を単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、アルカリ金属水素化物であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又は水素化カリウムであることを特徴とする請求項２〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が水素化ナトリウムであることを特徴とする請求項２〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項６〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アルケニニルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、ハロゲン化アルケニニルマグネシウム、アルカリ金属アミド、第三級アミン、又は芳香族アミンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応を約−７８〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応を約０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応を約３０分〜約２４時間行うことを特徴とする請求項１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応を約２〜約３時間行うことを特徴とする請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項１〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の前記式（ＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項１〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約１：１であることを特徴とする請求項１〜１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＶ）：
【化４】
で表される化合物と、単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせとの反応によって、前記式（ＩＩ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化５】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化６】
で表される化合物と、単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記単一の脱水剤又は前記複数の脱水剤の組み合わせからなる脱水剤が、塩化チオニル、塩化スルフリル、カルボジイミド、無水物、混合無水物、フェノール類、又は式（Ａ）：
【化７】
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換又は無置換のヘテロアリール基である。）で表される化合物であることを特徴とする請求項１９〜２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記単一の脱水剤又は前記複数の脱水剤の組み合わせからなる脱水剤が、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム、３−（ジエチルオキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、又はフェノールであることを特徴とする請求項１９〜２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記脱水剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであることを特徴とする請求項１９〜２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項１９〜２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項２４〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記反応を約０〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項１９〜２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記反応を約２０〜約３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１９〜２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応を約３０分〜約２４時間行うことを特徴とする請求項１９〜２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記反応を約３〜約５時間行うことを特徴とする請求項１９〜２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記反応を約４時間行うことを特徴とする請求項１９〜３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの前記式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比が、約５：１〜約１：１であることを特徴とする請求項１９〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの前記式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比が、約１．２：１であることを特徴とする請求項１９〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式（ＶＩ）：
【化８】
で表される化合物と、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせとの反応によって、前記式（ＩＶ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項１９〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
式（ＩＶ）：
【化９】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＶＩ）：
【化１０】
で表される化合物又はその塩と、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、水酸化物であることを特徴とする請求項３４〜３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化バリウムであることを特徴とする請求項３４〜３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記塩基が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項３４〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項３４〜３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項３９〜４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記反応を約０〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項３４〜４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記反応を約２０〜約３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項３４〜４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記反応を約２〜約３６時間行うことを特徴とする請求項３４〜４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記反応を約８〜約１２時間行うことを特徴とする請求項３４〜４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
式（ＶＩ）：
【化１１】
で表される化合物と、単一の酸又は複数の酸の組み合わせとの反応によって、前記式（ＩＶ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項１９〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＶ）：
【化１２】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＶＩ）：
【化１３】
で表される化合物又はその塩と、単一の酸又は複数の酸の組み合わせとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項４８】
式（ＶＩＩ）：
【化１４】
で表される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
で表される化合物又はその塩との反応によって、前記式（ＶＩ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項３４〜４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
式（ＶＩ）：
【化１６】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
で表される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
で表される化合物又はその塩との反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項５０】
前記反応を単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行うことを特徴とする請求項４８〜４９の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、第三級アミン、芳香族アミン、非求核性アルカリ金属アミド、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アルケニニルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、又はハロゲン化アルケニニルマグネシウムであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、ジメチルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、テトラメチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンであることを特徴とする請求項５０〜５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項５０〜５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項４８〜５３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記反応を約０〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項４８〜５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記反応を約２０〜約３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項４８〜５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記反応を約２〜約３６時間行うことを特徴とする請求項４８〜５７の何れか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記反応を約８〜約１２時間行うことを特徴とする請求項４８〜５８の何れか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項４８〜５９の何れか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約１．１：１であることを特徴とする請求項４８〜６０の何れか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物の前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項４８〜５９の何れか一項に記載の方法。
【請求項６３】
式（ＩＩ）：
【化１９】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項６４】
式（ＩＶ）：
【化２０】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項６５】
式（ＶＩ）：
【化２１】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＩＩ）：
【化２】
で表される化合物と、式（ＩＩＩ）：
【化３】
で表される化合物又はその塩との反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記反応を単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、アルカリ金属水素化物であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又は水素化カリウムであることを特徴とする請求項２〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が水素化ナトリウムであることを特徴とする請求項２〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項６〜７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アルケニニルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、ハロゲン化アルケニニルマグネシウム、アルカリ金属アミド、第三級アミン、又は芳香族アミンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応を約−７８〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応を約０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１〜１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記反応を約３０分〜約２４時間行うことを特徴とする請求項１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応を約２〜約３時間行うことを特徴とする請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項１〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式（ＩＩ）で表される化合物の前記式（ＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項１〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約１：１であることを特徴とする請求項１〜１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＶ）：
【化４】
で表される化合物と、単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせとの反応によって、前記式（ＩＩ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化５】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＩＶ）：
【化６】
で表される化合物と、単一の脱水剤又は複数の脱水剤の組み合わせとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記単一の脱水剤又は前記複数の脱水剤の組み合わせからなる脱水剤が、塩化チオニル、塩化スルフリル、カルボジイミド、無水物、混合無水物、フェノール類、又は式（Ａ）：
【化７】
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に置換又は無置換のヘテロアリール基である。）で表される化合物であることを特徴とする請求項１９〜２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記単一の脱水剤又は前記複数の脱水剤の組み合わせからなる脱水剤が、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウム、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム、３−（ジエチルオキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、又はフェノールであることを特徴とする請求項１９〜２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記脱水剤がＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールであることを特徴とする請求項１９〜２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項１９〜２３の何れか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が酢酸エチルであることを特徴とする請求項２４〜２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記反応を約０〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項１９〜２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記反応を約２０〜約３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１９〜２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記反応を約３０分〜約２４時間行うことを特徴とする請求項１９〜２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記反応を約３〜約５時間行うことを特徴とする請求項１９〜２９の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記反応を約４時間行うことを特徴とする請求項１９〜３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの前記式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比が、約５：１〜約１：１であることを特徴とする請求項１９〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの前記式（ＩＶ）で表される化合物に対するモル比が、約１．２：１であることを特徴とする請求項１９〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
式（ＶＩ）：
【化８】
で表される化合物と、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせとの反応によって、前記式（ＩＶ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項１９〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
式（ＩＶ）：
【化９】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＶＩ）：
【化１０】
で表される化合物又はその塩と、単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項３６】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、水酸化物であることを特徴とする請求項３４〜３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、又は水酸化バリウムであることを特徴とする請求項３４〜３６の何れか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記塩基が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項３４〜３７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項３４〜３８の何れか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項３９〜４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記反応を約０〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項３４〜４１の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記反応を約２０〜約３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項３４〜４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記反応を約２〜約３６時間行うことを特徴とする請求項３４〜４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記反応を約８〜約１２時間行うことを特徴とする請求項３４〜４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
式（ＶＩ）：
【化１１】
で表される化合物と、単一の酸又は複数の酸の組み合わせとの反応によって、前記式（ＩＶ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項１９〜３３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＶ）：
【化１２】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＶＩ）：
【化１３】
で表される化合物又はその塩と、単一の酸又は複数の酸の組み合わせとの反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項４８】
式（ＶＩＩ）：
【化１４】
で表される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【化１５】
で表される化合物又はその塩との反応によって、前記式（ＶＩ）で表される化合物を調製することを特徴とする請求項３４〜４７の何れか一項に記載の方法。
【請求項４９】
式（ＶＩ）：
【化１６】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）：
【化１７】
で表される化合物と、式（ＶＩＩＩ）：
【化１８】
で表される化合物又はその塩との反応を行うことを特徴とする方法。
【請求項５０】
前記反応を単一の塩基又は複数の塩基の組み合わせの存在下で行うことを特徴とする請求項４８〜４９の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、第三級アミン、芳香族アミン、非求核性アルカリ金属アミド、アルキルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アルケニニルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化アルキニルマグネシウム、又はハロゲン化アルケニニルマグネシウムであることを特徴とする請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記単一の塩基又は前記複数の塩基の組み合わせからなる塩基が、ジメチルエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、テトラメチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンであることを特徴とする請求項５０〜５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項５０〜５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記反応を単一の溶媒中又は複数の溶媒の組み合わせ中で行うことを特徴とする請求項４８〜５３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記単一の溶媒又は前記複数の溶媒の組み合わせからなる溶媒が、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリム、ジグリム、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチル−２−ピロリドンであることを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記反応を約０〜約１００℃の温度で行うことを特徴とする請求項４８〜５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記反応を約２０〜約３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項４８〜５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記反応を約２〜約３６時間行うことを特徴とする請求項４８〜５７の何れか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記反応を約８〜約１２時間行うことを特徴とする請求項４８〜５８の何れか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項４８〜５９の何れか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の前記式（ＶＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約１．１：１であることを特徴とする請求項４８〜６０の何れか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記式（ＶＩＩ）で表される化合物の前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比が、約３：１〜約１：１であることを特徴とする請求項４８〜５９の何れか一項に記載の方法。
【請求項６３】
式（ＩＩ）：
【化１９】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項６４】
式（ＩＶ）：
【化２０】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【請求項６５】
式（ＶＩ）：
【化２１】
で表される化合物又はその薬学的に許容される誘導体。
【公表番号】特表２００９−５４５６３１（Ｐ２００９−５４５６３１Ａ）
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２３７９５（Ｐ２００９−５２３７９５）
【出願日】平成１９年８月３日（２００７．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７３９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１９０９６
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０８３３９６６６）エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月３日（２００７．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１７３９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１９０９６
【国際公開日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【出願人】（５０８３３９６６６）エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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