本発明は、ＮＫ１受容体への拮抗作用が有益である疾病または状態の治療において有用な、式（Ｉ）
【化１】


（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する新規なプロリンアミドピリジン化合物、その調製方法、それを含む組成物、およびその医学上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００５／００２５７７号（F. Hoffmann-La Roche AG）、国際公開第２００６／０１３０５０号（F. Hoffmann-La Roche AG）、および国際公開第２００７／０２８６５４号（SmithKline Beecham Corporation）に、統合失調症を治療するためのＮＫ１／ＮＫ３二重アンタゴニストであると主張される一連のピリジン誘導体について記載されている。
国際公開第０２／１６３２４号（F. Hoffmann-La Roche AG）には、ＮＫ１受容体アンタゴニストとしての４−フェニルピリジン誘導体について記載されている。
【発明の開示】
【０００３】
第１の態様によれば、本発明は式（Ｉ）
【０００４】
【化１】

（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）
で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。
【０００５】
式（Ｉ）で表される化合物は、従来の薬学上許容される酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、およびメタンスルホン酸のような酸と共に酸付加塩を形成し得る。
本発明の化合物の幾つかは、水性および有機溶媒のような溶媒から結晶化、または再結晶化され得る。このような場合には溶媒和物が形成され得る。本発明はその範囲内に、水和物を含む化学量論的な溶媒和物、および、凍結乾燥のような過程により産生され得る可変量の水を含む化合物を含む。
それ故、式（Ｉ）で表される化合物の塩、溶媒和物、および水和物は本発明の態様を形づくる。
【０００６】
ここで用いられる「塩」は、無機もしくは有機の酸または塩基、四級アンモニウム塩、および内部に形成された塩から調製された、本発明の化合物のいずれの塩も指す。薬学上許容される塩は、その親化合物に比較したより高い水溶性により、医学応用へ特に適する。このような塩は明らかに、薬学上許容される陰イオンまたは陽イオンを有している。本発明の化合物の適切な薬学上許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、ムチン酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸により形成される酸付加塩を含む。薬剤的に許容されない陰イオンを有する塩は、薬学上許容される塩の調製のために有用な中間体として、および／または治療目的ではない、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏの状況における使用のために、本発明の範囲内である。
【０００７】
本発明はその範囲内に、式（Ｉ）で表される化合物の塩の、可能な全ての化学量論的および非化学量論的な形態を含む。
【０００８】
式（Ｉ）で表される化合物は、結晶形として得られる可能性がある。これらの結晶形またはそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されなければならない。
【０００９】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形の幾つかは多形で存在し得り、これらは本発明に含まれる。
【００１０】
以下、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学上許容される塩、本発明のいずれの態様において定義される、その溶媒和物、水和物、および結晶形（化学過程での中間体化合物を除く）は、「本発明の化合物」と称される。
【００１１】
対象発明は、同位体により標識された化合物もまた含み、これらは式（Ｉ）で説明されるものと同一であるが、１以上の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩に取り込み可能な同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位元素、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉを含む。
【００１２】
前述の同位元素および／またはその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。同位体により標識された本発明の化合物、例えば^３Ｈ、^１４Ｃのような放射性同位元素が取り込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識された、すなわち^３Ｈ、および、炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出能により特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位元素はＰＥＴ（positron emission tomography：陽電子放出断層撮影）に特に有用であり、^１２５Ｉ同位元素はＳＰＥＣＴ（single photon emission computerized tomography：単一光子放出コンピュータ断層撮影）に特に有用であり、全て脳の画像処理に有用である。さらに、重水素、すなわち^２Ｈのような比較的重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ半減期の増大、または必要な投薬量の減少からもたらされるある種の治療的な利点を可能にすることから、ある状況下では好ましいであろう。同位体により標識された本発明の化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例中に開示される手順の実行により、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えることにより調製できる。
【００１３】
当業者は、式（Ｉ）で表される化合物が、２個の不斉炭素原子（すなわち（Ｉａ）から（Ｉｄ）の式中に＊で示される炭素原子）を含むことを理解するであろう。
【００１４】
【化２】

【００１５】
【化３】

【００１６】
【化４】

【００１７】
【化５】

【００１８】
くさび形の結合は、該結合が紙面の上にあることを示し、これはβ配置を指す。破線の結合は、該結合が紙面の下にあり、かつα配置にあることを示す。
【００１９】
ピロリジン環の炭素５における立体配置は、化合物が（Ｉａ）および（Ｉｃ）についてはＳ、化合物（Ｉｂ）および（Ｉｄ）についてはＲである。
【００２０】
ＲまたはＳ立体配置の割り当ては、Cahn, Ingold and Prelog, Experientia 1956,12, 81の規則に従ってなされた。
【００２１】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物の上記ジアステレオ異性体または鏡像異性体の全て、およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含し、かつ式（Ｉ）で表される化合物への言及は、他に記載のない限り前記立体異性体の全てを含むことが理解されるであろう。
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、Ｒはメチルを表す。
【００２３】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は：
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）；
【００２４】
【化６】

（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド（Ｉｆ）；
【００２５】
【化７】

（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｇ）；
【００２６】
【化８】

からなるリストより選択されるか、または（Ｉｅ）、（Ｉｆ）もしくは（Ｉｇ）の薬学上許容される塩である。
【００２７】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）、またはその薬学上許容される塩である。
【００２８】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は、（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）である。
【００２９】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）の塩酸塩である。
【００３０】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）のビス−塩酸塩である。
【００３１】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）の酒石酸塩である。
【００３２】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）の安息香酸塩である。
【００３３】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）のフマル酸塩である。
【００３４】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（Ｉｅ）のクエン酸塩である。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩の調製方法も提供し、該方法は式（ＩＩ）
【００３６】
【化９】

（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）
で表される化合物を、２０〜７０℃のような適切な温度においてメタノールのような適切な溶媒中でアンモニアと共に反応させることと、それに続く任意の薬学上許容される塩への変換を含んでなる。
【００３７】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物は、ＴＨＦまたはメタノールのような適切な溶媒中でＮａＢＨ_４のような適切な還元剤を０℃ないし室温の範囲の適切な温度において用いるか、またはＴＨＦのような適切な溶媒中のボランテトラヒドロフラン複合体溶液を−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度において用いるか、またはジクロロメタンのような適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸の存在下にシアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくはトリアセトキシ水素化ホウ素を室温のような適切な温度において用いる、式（ＩＩＩ）
【００３８】
【化１０】

（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）
で表される化合物の還元と、それに続く任意の薬学上許容される塩への変換を含んでなる方法によって調製できる。
【００３９】
式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＶ）
【００４０】
【化１１】

（式中、Ｐは適切な保護基を表す）
で表される化合物のアルキル化と、それに続く保護基Ｐの除去によって調製され得る。アルキル化反応は典型的には、式（ＩＶ）で表される化合物を、ＴＨＦのような適切な溶媒中のリチウムビス（トリメチル）アミドのような適切な塩基と共に−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度において数分ないし数時間の範囲の間反応させ、続いて適切な求電子試薬Ｒ−Ｘ［式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表し、Ｘは適切な脱離基、例えばハロゲン (すなわちヨード)、メシル、トシル、トリフルオロメタンスルホニルを表す］を、−７８℃ないし高温の範囲の適切な温度においてｉｎ ｓｉｔｕ添加することを含んでなる。保護基ｐの除去は、Ｎ保護基除去のための公知の手順を用いて実行できる。従って例えば、ＰがＢｏｃを表す場合、前記脱保護反応はジクロロメタンのような適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸により、室温のような適切な温度において実行できる。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態によれば、式（ＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物は、ＴＨＦまたはメタノールのような適切な溶媒中でＮａＢＨ_４のような適切な還元剤を０℃ないし室温の範囲の適切な温度において用いるか、またはＴＨＦのような適切な溶媒中のボランテトラヒドロフラン複合体溶液を−７８℃ないし室温の範囲の適切な温度において用いるか、またはアセトニトリルのような適切な溶媒中でＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の存在下にシアノ水素化ホウ素ナトリウムを室温のような適切な温度において用いる、式（Ｖ）
【００４２】
【化１２】

（式中、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表す）
で表されるイミン化合物の還元と、任意にそれに続く保護基ＰによるアミンＮの保護によって調製され得る。
【００４３】
本発明のさらなる実施形態によれば、式（ＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物は、式（ＶＩ）
【００４４】
【化１３】

［式中、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表し、ＬＧは適切な脱離基、例えばメシラートまたはトシラートを表し、かつＰは適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表す］で表される化合物の反応により得られる可能性があり、この反応は窒素保護基Ｐの脱保護と、それに続く、得られた脱保護中間体のｉｎ ｓｉｔｕ環化反応によるプロリン誘導体の形成と、任意にそれに続く保護基ＰによるアミンＮの保護により（ＩＩ）または（ＩＶ）を得ることを含んでなる。従って、例えばＰがＢｏｃを表す場合、前記脱保護反応は典型的に、式（ＶＩ）で表される化合物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸の混合物と反応させることを含んでなり得る。Ｉｎ ｓｉｔｕ環化は、水性炭酸ナトリウムを用いるワークアップの間に室温で行われてよい。
【００４５】
式（Ｖ）で表される化合物は、式（ＶＩＩ）
【００４６】
【化１４】

［式中、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表し、Ｐは適切な窒素保護基、例えばｔｅｒｔブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を表す］で表される化合物の反応により調製され得り、この反応は窒素保護基Ｐの脱保護と、それに続く、金属により触媒される得られた遊離アミノエステルの分子内環化によって化合物（Ｖ）を形成することを含んでなる。
【００４７】
例えばＰがＢｏｃを表す場合、前記脱保護反応は典型的に、式（Ｖ）で表される化合物をジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と反応させることを含んでなる。脱保護された中間体は次に、Ａｇ（Ｉ）触媒、例えばＡｇＯＴｆのような適切な金属触媒を用いて、アセトニトリルのような適切な溶媒中で室温にて環化されてよい。前記環化反応のためのさらなる適切な金属触媒は、例えばＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２のようなＰｄ（ＩＩ）触媒を含む（Bart C.J.van Esseveldt et al J.Org. Chem 2005, 70, 1791-1795を参照）。
【００４８】
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【００４９】
【化１５】

（式中、ＬＧ１はハロゲン原子（例えば塩素）のような適切な脱離基を表す）
で表される化合物と、アセチレンアミノエステル（ＩＸ)
【００５０】
【化１６】

（式中、Ｐは窒素保護基を表し、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表す）
との、ＣｕＩ存在下での薗頭カップリングにより調製され得る。この反応はパラジウム（０）の存在下に不活性溶媒中で行われてよい。適切なパラジウム触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を含むがこれらに限定されない。パラジウム（ＩＩ）源を用い、ｉｎ ｓｉｔｕでパラジウム（０）触媒を発生させることもまた可能である。適切なパラジウム（ＩＩ）源の例は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および二塩化ビス（ジフェニルホスフィノ−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）を含むがこれらに限定されない。この反応に適切な溶媒は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジメトキシエタン、および１−メチル−２−ピロリジノンを含むがこれらに限定されない。所望により、反応内に塩基およびホスフィンが添加物として含まれてよい。適切な塩基の例は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、およびそれらの混合物のような、トリアルキルアミンを含む。適切なホスフィン添加物の例は、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、およびエチレンビス（ジフェニルホスフィン）を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
ＬＧがメシラート基を表す、式（ＶＩ）で表される化合物は、以下のスキームに従って取得され得る：
【００５２】
【化１７】

工程（ｉ）は、典型的には式（Ｘ）（式中、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表し、Ｐは窒素基を表す）で表されるＮ−酸化物と無水酢酸とを１００℃で反応させることを含んでなる。V. Boekelheide Journal of American Chemical Society 1954, vol 76 pages 1286-1291.を参照のこと。
工程（ii）は、典型的には式（ＸＩ）で表される化合物とＮａ_２ＣＯ_３の、アルコールすなわちメタノールのような適切な溶媒の存在下での塩基により触媒される加水分解を含んでなる。
工程（iii）は、典型的には式（ＸＩＩ）で表される化合物とメタンスルホニルクロリドとをジクロロメタンのような適切な溶媒、およびトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させることを含んでなる。
【００５３】
式（Ｘ）で表される化合物は、以下のスキームに従って調製され得る：
【００５４】
【化１８】

工程（ｉ）は、典型的にはアセチレンアミノエステル（ＶＩＩ）（式中、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表し、Ｐは窒素基を表す）の、これらの化合物に適切な従来の還元技術を用いる還元を含んでなる。適切な還元条件は有機合成の当業者には明らかとなり得り、例えば水素雰囲気下での炭素上のパラジウムを含み得る。
【００５５】
工程（ii）は、典型的には、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）のような適切な酸化剤を用いる、ジクロロメタンのような適切な溶媒中での、室温のような適切な温度における（ＸＩＩＩ）の酸化を含んでなる。
【００５６】
式（ＩＸ）で表される化合物は、対応するプロパルギルグリシン誘導体（ＸＩＶ）
【００５７】
【化１９】

（式中、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表す）
により、酸からのエステルの取得および窒素基の保護についての当業者に公知の、従来の方法を用いて調製され得る。Floris P.J.T. Rutjes, Advanced Synthesis & Catalysis, 346(7), 823-834; 2004.を参照のこと。
【００５８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｖ）（式中、ＲａはＣ_１−４アルキルを表す）で表される化合物とアンモニアとを、メタノールのような適切な溶媒中で、２０〜７０℃のような適切な温度において反応させることにより調製され得る。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物を、塩、例えば薬学上許容される塩として分離することが望まれる場合、これは遊離塩基型の式（Ｉ）で表される化合物と適当な量の適切な酸を、アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）のような適切な溶媒中で反応させることにより達成され得る。
【００６０】
薬学上許容される塩はまた、式（Ｉ）で表される化合物のその他の薬学上許容される塩を含むその他の塩からも、従来の方法を用いて調製され得る。
【００６１】
式（Ｉ）で表される化合物の特異的な鏡像異性体またはジアステレオ異性体が必要とされる場合、これは例えば適当な光学活性のある出発物質（ＸＩＶ）、すなわちＬ−プロパルギルグリシン（ＸＩＶａ）およびＤ−プロパルギルグリシン誘導体（ＸＩＶｂ）
【００６２】
【化２０】

【００６３】
【化２１】

（式中、Ｒａは水素またはＣ_１−４アルキルを表す）
から、ここに記載される一般的方法のいずれをも用いて取得され得る。
【００６４】
従って、ここに記載される一般的方法と、それに続く、該方法の好都合な点でのジアステレオ異性体混合物の分離を用いることにより、例えばジアステレオ異性体（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、（ＸＩＶａ）（式中、ＲａはＣ_１−４アルキルを表す）から開始して取得され得り、かつジアステレオ異性体（Ｉｃ）および（Ｉｄ）は、（ＸＩＶｂ）（式中、ＲａはＣ_１−４アルキルを表す）から開始して取得され得る。
あるいは、ここに記載される一般的方法と、それに続く、該方法の好都合な点でのジアステレオ異性体混合物の分離を用いることにより、例えばジアステレオ異性体（Ｉａ）（Ｉｂ）（Ｉｃ）および（Ｉｄ）は、（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）（式中、Ｒａは水素を表す）から開始して取得され得る。
【００６５】
従って、式（ＩＩ）で表されるジアステレオ異性体、すなわち（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）は、中間体（Ｖａ）（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）から以下のスキームに従って取得され得り、
【００６６】
【化２２】

かつジアステレオ異性体（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）は、中間体（Ｖｂ）（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）から以下のスキームに従って取得され得る。
【００６７】
【化２３】

工程（ｉ）および（ｉｉ）は、二つのジアステレオ異性体（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の混合物、ならびに二つのジアステレオ異性体（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の混合物それぞれを得るための還元を含んでなり、化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ）を調製するためにここに記載される手順に等しい手順と、それに続く、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段による、前記ジアステレオ異性体の混合物の単一ジアステレオ異性体への分離が用いられる。
【００６８】
本発明のさらなる実施形態によれば、ジアステレオ異性体（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）は、中間体（ＶＩａ）（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）から以下のスキームに従って取得され得り、
【００６９】
【化２４】

かつジアステレオ異性体（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）は、中間体（ＶＩｂ）（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）から以下のスキームに従って取得され得る。
【００７０】
【化２５】

工程（ｉ）および（ｉｉ）は、二つのジアステレオ異性体（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の混合物、ならびに二つのジアステレオ異性体（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）の混合物を得るための環化を含んでなり、化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＩ）を調製するためにここに記載される手順に等しい手順と、それに続く、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段による、前記ジアステレオ異性体の混合物の分離が用いられる。
工程（ｉ）および（ｉｉ）はまた、保護基Ｐの除去も含んでなる。
【００７１】
本発明のさらなる実施形態によれば、ジアステレオ異性体（ＩＩｄ）および（ＩＩｂ）は、中間体（ＩＶａ）から以下のスキームに従って取得され得る。
【００７２】
【化２６】

工程（ｉ）は、二つのＮ−保護ジアステレオ異性体（ＩＩｄ）および（ＩＩｂ）の混合物を得るための、適切な求電子試薬Ｒ−Ｘ（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表し、Ｘは適切な脱離基を表す）によるアルキル化反応を含んでなり、化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を調製するためにここに記載される手順に等しい手順と、それに続く、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段による、前記ジアステレオ異性体の混合物の分離が用いられる。
工程（ｉｉ）は、保護基Ｐの除去を含んでなる。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態によれば、ジアステレオ異性体（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）は、中間体（ＩＶｂ）から以下のスキームに従って取得され得る。
【００７４】
【化２７】

工程（ｉ）は、二つのＮ−保護ジアステレオ異性体（ＩＩｃ）および（ＩＩａ）の混合物を得るための、適切な求電子試薬Ｒ−Ｘ（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表し、Ｘは適切な脱離基を表す）によるアルキル化反応を含んでなり、化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を調製するためにここに記載される手順に等しい手順と、それに続く、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段による、前記ジアステレオ異性体の混合物の分離が用いられる。
工程（ｉｉ）は、保護基Ｐの除去を含んでなる。
【００７５】
化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）を得るためにここに記載される手順に等しい手順を用いて、化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩｄ）は、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、および（Ｉｄ）に変換され得る。
【００７６】
さらなる実施形態によれば、式（Ｉ）で表されるジアステレオ異性体、すなわち（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、以下のスキームに従い、化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を調製するためにここに記載される手順に等しい手順を用いる、二つのジアステレオ異性体（Ｉａ）および（Ｉｂ）の混合物を得るための還元と、それに続く、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段による前記ジアステレオ異性体の混合物の分離によってジアステレオ異性体（ＩＩＩａ）（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）から取得され得る。
【００７７】
【化２８】

【００７８】
従って、式（Ｉ）で表されるジアステレオ異性体、すなわち（Ｉｃ）および（Ｉｄ）は、以下のスキームに従い、化合物（ＩＩＩ）から化合物（Ｉ）を調製するためにここに記載される手順に等しい手順を用いる、二つのジアステレオ異性体（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の混合物を得るための還元と、それに続く、クロマトグラフィーまたは結晶化のような従来の手段による前記ジアステレオ異性体の混合物の分離によってジアステレオ異性体（ＩＩＩｂ）（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）から取得され得る。
【００７９】
【化２９】

【００８０】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、国際公開第２００５／００２５７７号により提供される方法論に従って調製され得る。
【００８１】
化合物（ＸＩＶ）は公知の化合物である（Martin,et al. Angewandte Chemie, International Edition (2006) , 45(9), 1439-1442.）。
【００８２】
式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）で表される化合物は、ラセミ体混合物から鏡像異性体を分離することで知られる従来の方法を用いて、ラセミ体化合物（ＸＩＶ）から取得され得る。あるいは、式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）で表される化合物（式中、Ｒａは水素を表す）は、例えばBachem AG、CSPS Pharmaceuticals, Inc、およびNagase & Co., Ltd.から市販されている。式（ＸＩＶｂ）で表される化合物（式中、Ｒａはメチルを表す）はNagase & Co., Ltd.から市販されている。
【００８３】
式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンに対する親和性を有し、かつそれらの特異的アンタゴニストである。
【００８４】
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２）を共有するペプチドのファミリーである。これらは下等および進歩した生命形の両方の生理機能に積極的に関与する。哺乳類の生命形における主要なタキキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、これらは神経伝達物質および神経調節物質として作用する。哺乳類のタキキニンは、幾つかのヒトの疾病の病態生理の一因となり得る。
タキキニン受容体の三つの型、すなわちＮＫ１（ＳＰ選択的）、ＮＫ２（ＮＫＡ選択的）およびＮＫ３（ＮＫＢ選択的）が同定されており、これらは中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系にわたって広く分布する。
【００８５】
本発明の化合物は、特にＮＫ１受容体の選択的アンタゴニストである。
【００８６】
本発明の化合物のＮＫ１受容体における選択性は、ＮＫ２およびＮＫ３受容体に対して１００倍を超える。
【００８７】
本発明の化合物は、ＮＫ１受容体の拮抗作用が有益である状態の治療に有用である。
【００８８】
本発明の文脈内で、ここで用いられる徴候について記載する語は、アメリカ精神医学会（American Psychiatric Association ）により発表されたDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10) において分類される。ここで言及される疾患の様々な亜型は、本発明の一部として企図される。以下にリストされる疾病の後の括弧内の数は、（ＤＳＭ−ＩＶ）による分類コードを指す。
【００８９】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は以下の疾患の治療に使用されてよい：
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に特定されないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他に特定されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性の特徴、大うつ病様エピソード、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む、一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含むその他の気分障害、うつ病性の特徴、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む物質誘発性気分障害；および特定不能の気分障害（２９６．９０）、
【００９０】
パニック発作を含む不安障害；広場恐怖を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖；パニック障害の病歴のない広場恐怖（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む特定恐怖（３００．２９、以前の単一恐怖）、社会恐怖（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）、物質誘発性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）、
【００９１】
物質依存症、物質欲求および物質乱用のような物質使用障害を含む物質関連障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性の性的機能不全、物質誘発性睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚異常（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性の性的機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性の性的機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性の性的機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚異常（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）、および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）のようなニコチン関連障害；アヘン類依存（３０４．００）、アヘン類乱用（３０５．５０）、アヘン類中毒（２９２．８９）、アヘン類離脱（２９２．０）、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性の性的機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害、および特定不能のアヘン類関連障害（２９２．９）のようなアヘン類関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害； 鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性の性的機能不全、鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬誘発性睡眠障害、および特定不能の鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）のような鎮静剤、催眠剤、または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４．８０）のような多物質関連障害；およびタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような、その他の（または不明の）物質関連障害、
【００９２】
原発性睡眠障害、例えば原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）のような睡眠異常；原発性睡眠障害、例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）、および特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）のような睡眠時随伴症；他の精神疾患に関連した不眠症（３０７．４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７．４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠障害；一般身体疾患による睡眠障害、特に神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心および肺疾患のような疾病に付随する睡眠妨害；および、不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型の亜型を含む物質誘発性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群、を含む睡眠障害、
【００９３】
制限型およびむちゃ食い／排出型の亜型を含む神経性無食欲症（３０７．１）のような摂食障害；排出型および非排出型の亜型を含む神経性過食症（３０７．５１）；肥満；過食症；むちゃ食い障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）、
【００９４】
自閉症性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）、および特定不能の広範性障害（２９９．８０、非定型の自閉症を含む）を含む自閉症スペクトラム障害、
【００９５】
注意欠陥／多動性障害合併型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害注意力障害優位型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性型（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）の亜型を含む、注意欠陥／多動性障害；多動性障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）、および特定不能の発症型（３１２．８９）の亜型を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３．８１）、および特定不能の破壊的行動障害のような、破壊的行動障害；およびトゥレット障害（３０７．２３）のようなチック障害、
【００９６】
妄想性人格障害（３０１．０）、統合失調質人格障害（３０１．２０）、統合失調型人格障害（３０１．２２）、反社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）、および特定不能の人格障害（３０１．９）の亜型を含む人格障害。
【００９７】
本発明の化合物は、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性嫌悪障害（３０２．７９）のような性的欲求障害を含む性的機能不全；女性の性的興奮の障害（３０２．７２）および男性の勃起障害（３０２．７２）のような性的興奮の障害；女性のオルガズムの障害（３０２．７３）、男性のオルガズムの障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）のようなオルガズムの障害；性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）のような性交疼痛障害；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、窃触症（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）、および特定不能の性嗜好異常（３０２．９）のような性嗜好異常；小児の性同一性障害（３０２．６）、および青年または成人の性同一性障害（３０２．８５）のような性同一性障害；および特定不能の性的障害（３０２．９）に有用であり得る。
【００９８】
本発明の化合物はまた、抗炎症剤としても有用であり得る。これらは特に、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の治療において；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患のような消化管の炎症性疾患および非ステロイド性抗炎症剤により誘導された損傷；疱疹および湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎のような膀胱の炎症性疾患、過活動膀胱および切迫性尿失禁；ならびに眼および歯の炎症の治療において有用であり得る。
【００９９】
本発明の化合物はまた、アレルギー性疾患、特に蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患、および鼻炎のような気道のアレルギー性疾患の治療にも有用であり得る。
【０１００】
本発明の化合物はまた、嘔吐（emesis）、すなわち吐き気、むかつきおよび吐くこと（vomiting）の治療にも有用である。嘔吐は急性嘔吐、遅延性嘔吐、および予測性嘔吐を含む。本発明の化合物は、誘導された嘔吐の治療にも有用である。嘔吐は例えば、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシルのような癌化学療法剤；細胞傷害性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；抗代謝産物剤、例えばシタラビン、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；のような薬物ならびにそれらの組み合わせ；放射線宿酔；放射線療法、例えばがん治療におけるような、胸部または腹部への照射；毒物；代謝性疾患、もしくは感染症、例えば胃炎が原因となる毒素、または細菌性もしくはウィルス性の胃腸感染症の間に放出されるような毒素；妊娠；乗り物酔い、回転性めまい、浮動性めまいおよびメニエール病のような前庭障害；術後の不調；胃腸管閉塞；胃腸運動の低下；内臓性、例えば心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭蓋内圧の上昇；頭蓋内圧の低下（例えば高山病）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；ならびに、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤのような胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃酸過多症（acid indigestion）、食物および飲料の過剰摂取、胃酸過多（acid stomach）、溜飲、呑酸／逆流症、突発性の胸焼け、夜間の胸焼け、および食事により誘導される胸焼けのような胸焼け、消化不良および機能性消化不良により誘導され得る。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、過敏性腸症候群、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤのような胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、胃酸過多症（acid indigestion）、食物および飲料の過剰摂取、胃酸過多（acid stomach）、溜飲、呑酸／逆流症、突発性の胸焼け、夜間の胸焼け、および食事により誘導される胸焼けのような胸焼け、消化不良および機能性消化不良（例えば潰瘍様消化不良、運動障害様消化不良、および不特定の消化不良）慢性便秘症のような消化器疾患；乾癬、掻痒症および日焼けのような皮膚疾患；アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病のような血管攣縮性疾患；くも膜下出血に続く脳血管痙攣のような脳虚血；強皮症および好酸球性肝姪症のような線維症および膠原病；全身性エリテマトーデスのような免疫亢進または抑制に関連する疾患、および結合組織炎のようなリウマチ性疾患；および咳の治療にも有用であり得る。
【０１０２】
本発明の文脈内での「疼痛」との語は、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に付随する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎;癌および線維筋痛に付随する疼痛；片頭痛に付随する疼痛；群発頭痛および習慣性頭痛に付随する疼痛；インフルエンザまたはその他のウィルス感染、例えば感冒に付随する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；月経困難症；神経痛；線維筋痛症候群；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳタイプＩおよびＩＩ）；神経因性疼痛症候群（糖尿病性神経障害；化学療法による神経因性疼痛の誘導；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛を含む）；および身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症状態からもたらされる疼痛を含む。
【０１０３】
本発明の化合物は、全身性の悪液質、感染症または悪性腫瘍に二次的な悪液質、ならびにＡＩＤＳ、腎不全、心不全および肺機能不全に二次的な悪液質を含む悪液質に有用であり得る。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、癌、慢性閉塞性肺疾患、結核、慢性心不全、および末期の腎不全を患う患者の臨床的進展を特徴付ける衰弱状態である、食欲不振−悪液質症候群を患う患者の治療にも有用であり得る。
【０１０５】
ここに述べる疾患の様々な型および亜型は、すべて本発明の一部として企図される。
【０１０６】
本発明の化合物は、うつ病、不安症、睡眠障害、または嘔吐の治療または予防に特に有用である。
【０１０７】
本発明はそれ故、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を治療法での使用のために提供する。
【０１０８】
従って本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を、上記疾患の治療または予防における治療的物質として使用するためにも提供する。
【０１０９】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を、うつ病、不安症、睡眠障害、または嘔吐の治療に使用するために提供する。
【０１１０】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類においてタキキニンにより仲介される状態の治療または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
【０１１１】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類においてＮＫ１受容体の拮抗作用が有益である状態の治療または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
【０１１２】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における上記疾患の治療または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
【０１１３】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるうつ病、不安症、睡眠障害、または嘔吐の治療または予防の方法を提供し、該方法は治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる。
【０１１４】
別の態様によれば、本発明はタキキニンにより仲介される状態の治療に使用する薬剤の製造において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【０１１５】
別の態様によれば、本発明はＮＫ１受容体の拮抗作用が有益である状態の治療に使用する薬剤の製造において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【０１１６】
別の態様によれば、本発明は上記疾患の治療に使用する薬剤の製造において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【０１１７】
別の態様によれば、本発明はうつ病、不安症、睡眠障害、または嘔吐の治療に使用する薬剤の製造において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。
【０１１８】
治療法に用いられる場合、式（Ｉ）で表される化合物は通常標準的な医薬組成物へと処方される。このような組成物は標準的な手順を用いて調製できる。
【０１１９】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、および薬学上許容される担体を含んでなる、上記疾患の治療に使用するための医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明の化合物は、精神病性障害を治療または阻止するために以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路の副作用のための薬物、例えば抗コリン薬（例えばベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えばアマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えばコリンエステラーゼ阻害薬（例えばタクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）。
【０１２２】
本発明の化合物は、うつ病および気分障害を治療または阻止するために、抗うつ薬と組み合わせて使用することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、疼痛を治療または阻止するために、オピオイド鎮痛薬と組み合わせて使用することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、双極性障害を治療または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）気分安定薬；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗うつ薬。
【０１２５】
本発明の化合物は、不安障害を治療または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗うつ薬。
【０１２６】
本発明の化合物は、ニコチン離脱を改善およびニコチン欲求を減少させるために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ニコチン補充療法、例えばニコチンベータ−シクロデキストリンの舌下剤およびニコチンパッチ；およびｉｉ）ブプロピオン。
【０１２７】
本発明の化合物は、アルコール離脱を改善およびアルコール欲求を減少させるために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばアカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えばテトラバメート（tetrabamate）；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソン。
【０１２８】
本発明の化合物は、アヘン剤離脱を改善およびアヘン剤欲求を減少させるために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）オピオイドｍｕ受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張性の降圧薬、例えばロフェキシジン。
【０１２９】
本発明の化合物は、睡眠障害を治療または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ベンゾジアゼピン系薬、例えばテマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、およびトリアゾラム；ｉｉ）非ベンゾジアゼピン系催眠剤、例えばゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、およびインディプロン；ｉｉｉ）バルビツール酸系薬、例えばアプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、およびフェノバルビタール；ｉｖ）抗うつ薬；ｖ）その他の鎮静剤−催眠剤、例えば抱水クロラールおよびクロルメチアゾール。
【０１３０】
本発明の化合物は、食欲不振症を治療するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）食欲刺激薬、例えばシプロヘプチジン（cyproheptidine）；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前薬剤（premenstrual agents）、例えばピリドキシンおよびプロゲステロン。
【０１３１】
本発明の化合物は、過食症を治療または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗うつ薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐薬、例えばオンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えばフルタミド；ｖ）気分安定薬；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前薬剤（premenstrual agents）。
【０１３２】
本発明の化合物は、自閉症を治療または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）抗不安薬；およびｉｖ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤、およびペモリン。
【０１３３】
本発明の化合物は、ＡＤＨＤを治療または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）刺激薬、例えばメチルフェニデート、アンフェタミン製剤、およびペモリン；およびｉｉ）非刺激薬、例えばノルエピネフリン再取り込み阻害薬（例えばアトモキセチン）、アルファ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えばクロニジン）、抗うつ薬、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害薬（例えばガランタミンおよびドネゼピル（donezepil））。
【０１３４】
本発明の化合物は、人格障害を治療するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗うつ薬；ｉｉｉ）気分安定薬；およびｉｖ）抗不安薬。
【０１３５】
本発明の化合物は、男性の性的機能不全を治療または阻止するために、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、例えばバルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害薬、例えばアポモルヒネおよびブプロプリオン（buproprion）；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばフェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えばアルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えばテストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害薬、例えばセロトニン再取り込み阻害薬；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害薬、例えばレボキセチンおよびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えばフリバンセリン。
【０１３６】
本発明の化合物は、女性の性的機能不全を治療または阻止するために、男性の性的機能不全に特定化された同薬剤、およびそれに加えてエストラジオールのようなエストロゲンアゴニストと組み合わせて使用することができる。
【０１３７】
抗精神病薬は、定型抗精神病薬（例えばクロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、モリンドン、およびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えばクロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、およびアミスルプリド）を含む。
【０１３８】
抗うつ薬は、セロトニン再取り込み阻害薬（例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、およびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害薬（例えばベンラファキシン、デュロキセチン、およびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えばレボキセチン）；三環系抗うつ薬（例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、およびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えばイソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、およびトラニルシプロミン）；およびその他（例えばブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン、およびトラゾドン）を含む。
【０１３９】
気分安定薬は、リチウム、バルプロ酸ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン、トピラマート、およびチアガビンを含む。
【０１４０】
抗不安薬は、アルプラゾラムおよびロラゼパムのようなベンゾジアゼピン系薬を含む。
【０１４１】
オピオイド鎮痛薬は、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、コデイン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ハイドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、ロフェンタニル、メペリジン、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニルおよびスフェンタニルを含む。
【０１４２】
本発明の化合物は、てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛を治療するために、Ｎａチャネル遮断薬と組み合わせて使用することができる。
【０１４３】
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「てんかん」との語は、発作性疾患およびてんかん症候群を含むことを意図する。以下に述べるてんかんおよび発作の様々な型は、本発明の一部として企図される：部分発作起始（側頭葉てんかん、新皮質てんかん、およびラスムッセンに取って代わる）、全般発作起始、レノックス・ガストー症候群の発作（強直性、脱力、ミオクローヌス、意識消失、および全身性強直性間代性）、欠伸発作症候群、および若年性ミオクローヌスてんかん。
【０１４４】
本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせはまた、抗けいれん剤で治療可能および／または阻止可能な疾患、例えば外傷後てんかんを含むてんかん、強迫性障害（ＯＣＤ）、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック（例えばジル・ド・ラ・トゥレット症候群）、運動失調、筋強剛（痙縮）、および顎関節機能不全の治療および／または阻止にも有用であり得る。
【０１４５】
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「精神病性障害」との語は：
ｉ）妄想型（２９５．３０）、破瓜型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、識別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）の亜型を含む、統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ型の亜型を含む、統合失調感情障害（２９５．７０）；色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型の亜型を含む、妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う、および幻覚を伴う亜型を含む、一般的な症状に起因する精神病性障害；物質誘発性妄想を伴う（２９３．８１）、および幻覚を伴う（２９３．８２）亜型を含む、精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）を含む。
【０１４６】
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「疼痛」との語は、慢性炎症性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に付随する疼痛）；筋骨格痛；腰痛および頸部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎;癌および線維筋痛に付随する疼痛；片頭痛に付随する疼痛；群発頭痛および習慣性頭痛に付随する疼痛；インフルエンザまたはその他のウィルス感染、例えば感冒に付随する疼痛；リウマチ熱；機能性腸疾患、例えば非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群に付随する疼痛；心筋虚血に付随する疼痛；術後疼痛；頭痛；歯痛；月経困難症；神経痛；線維筋痛症候群；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳタイプＩおよびＩＩ）；神経因性疼痛症候群（糖尿病性神経障害；化学療法による神経因性疼痛の誘導；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症の疼痛；ＨＩＶ関連神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛を含む）；および身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症状態からもたらされる疼痛を含む。
【０１４７】
Ｎａチャネル遮断薬との組み合わせの文脈内で「うつ病および気分障害」との語は、
大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に特定されないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他に特定されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性の特徴、大うつ病様エピソード、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む、一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含むその他の気分障害、うつ病性の特徴、躁病性の特徴、および混合性の特徴を伴う亜型を含む物質誘発性気分障害；および特定不能の気分障害（２９６．９０）を含む。
【０１４８】
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせの投与によって治療され得る「うつ病および気分障害」は双極性障害である。
【０１４９】
一実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬を含んでなる。
【０１５０】
さらなる実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））、オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））、フェニトイン、カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））、リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）、サフィナミド（ＮＷ−１０１５）、ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）、ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）、およびルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬を含んでなる。
【０１５１】
さらなる実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、
３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン；
Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン；
（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、
またはそれらの薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬を含んでなる。
【０１５２】
さらなる実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、付与された欧州特許第００２１１２１Ｂ号および米国特許第４，６０２，０１７号に記載される。化合物３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、欧州特許第００２１１２１Ｂ号および米国特許第４，６０２，０１７号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
【０１５３】
別の実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、１９９７年３月１３日に公開されたＰＣＴ公報、国際公開第９７／９３１７号に記載される。化合物Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、国際公開第９７／９３１７号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
【０１５４】
さらなる追加の実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、ＰＣＴ公報、国際公開第２００７／０４２２３９号に記載される。化合物（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミドおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、国際公開第２００７／０４２２３９号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
【０１５５】
さらなる追加の実施形態によれば、ここで上に定義された組み合わせは、（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である、Ｎａチャネル遮断薬を含んでなる。
化合物（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、ＰＣＴ公報、国際公開第２００７／０４２２４０号に記載される。化合物（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オンおよびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、国際公開第２００７／０４２２４０号に記載されるいずれの方法を用いても調製され得る。
【０１５６】
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる。
【０１５７】
従って本発明は、さらなる態様において、本発明の化合物と共にさらなる単数または複数の治療薬を含んでなる組み合わせを提供する。
【０１５８】
上で言及された組み合わせは医薬処方物の形における使用に都合よく提供され得り、従って、上に定義される組み合わせと共に薬学上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる態様を含んでなる。このような組み合わせの個々の成分は、別々の、または組み合わせた医薬処方物において、連続的または同時のいずれかにより投与されてよい。
【０１５９】
本発明の化合物が、同じ疾病状態に対して活性のある第二の治療薬と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合の用量とは異なる可能性がある。当業者は適当な用量を容易に理解するであろう。
【０１６０】
従って一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、それらのうち少なくとも一が治療量未満用量で提供される。
【０１６１】
治療量未満用量（subtherapeutic dose）は、単独で投与された場合、患者に有意な臨床的利点を生じるために要求される薬物用量よりも少ない薬物用量を意味することが意図される。
【０１６２】
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される治療量未満用量のＮａチャネル遮断薬；ならびに本発明の化合物を含んでなる。
【０１６３】
別の実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに治療量未満用量の本発明の化合物を含んでなる。
【０１６４】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなり；このような式（Ｉ）で表される化合物およびＮａチャネル遮断薬化合物の両方が治療量未満用量にて投与される。
【０１６５】
一実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択される治療量未満用量のＮａチャネル遮断薬；ならびに（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる。
【０１６６】
別の実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに治療量未満用量の（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる。
【０１６７】
さらなる実施形態によれば、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬との組み合わせは、ホスフェニトイン（Cerebyx（商標）、Prodilantin（商標）、Pro-Epanutin（商標）、またはCereneu（商標））；オクスカルバゼピン（Trileptal（商標）、Oxrate（商標）、またはWockhardt（商標））；フェニトイン；カルバマゼピン（カルバトロール、Equetro（商標））；リドカイン（ＡＬＧＲＸ−３２６８）；サフィナミド（ＮＷ−１０１５）；ラルフィナミド（ＮＷ−１０２９）；ラコサミド（（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルメチル）プロパンアミド）；ルフィナマイド（ＲＵＦ−３３１）；３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬；ならびに（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩を含んでなり；このような化合物（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミドおよびＮａチャネル遮断薬化合物の両方が治療量未満用量にて投与される。
【０１６８】
従って本発明はまた、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物の組み合わせを、治療法における使用のためにも提供する。
【０１６９】
従って本発明はまた、（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを；てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療または予防における治療的物質として使用するためにも提供する。
【０１７０】
一実施形態によれば、本発明は本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物の組み合わせを、てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療または予防における治療的物質として使用するために提供する。
【０１７１】
一実施形態によれば本発明は、（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを；てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療または予防における治療的物質として使用するために提供する。
【０１７２】
本発明はさらに、治療的に有効な量の本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを患者へ投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳類におけるてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療または予防の方法を提供する。
【０１７３】
本発明はさらに、治療的に有効な量の（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせを患者へ投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳類におけるてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療または予防の方法を提供する。
【０１７４】
別の態様によれば、本発明はてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療に使用する薬剤の製造において、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせの使用を提供する。
【０１７５】
別の態様によれば、本発明はてんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療に使用する薬剤の製造において、（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩と、３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物；（２Ｒ，５Ｒ）−２−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−６−オン、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、および（５Ｒ）−５−（４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド、またはその薬学上許容される塩からなる群より選択されるＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせの使用を提供する。
【０１７６】
治療法に用いられる場合、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせは通常標準的な医薬組成物へと処方される。このような組成物は標準的な手順を用いて調製できる。
【０１７７】
本発明はさらに、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせ、および薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１７８】
本発明はさらに、てんかん、うつ病および気分障害、精神病性障害、または疼痛の治療における使用のための、本発明の化合物とＮａチャネル遮断薬化合物との組み合わせ、および薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１７９】
周囲温度および気圧に適切な混合により調製され得る本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口、または直腸投与に適合するよう、錠剤、カプセル、経口液体調製品、散剤、顆粒、舐剤、再構成可能な粉末、注射もしくは点滴可能な溶液または懸濁液、または坐薬の形であってよい。一般に、経口投与が可能な組成物が好ましい。
【０１８０】
経口投与のための錠剤およびカプセルは単位用量の形であってよく、かつ従来の賦形剤、例えば結合剤、注入剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤を含んでよい。錠剤は、通常の医薬業務における公知の方法に従ってコートされてよい。
【０１８１】
経口液体調製品は例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤の形であってよいか、または使用前に水もしくはその他の適切なビヒクルにより再構成するための乾燥製品の形であってよい。このような液体調製品は、従来の添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでよい）、保存料、および所望により従来の香味剤または着色剤を含んでよい。
【０１８２】
非経口投与のため、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩、および無菌ビヒクルを利用して液体単位剤形が調製される。化合物は使用するビヒクルおよび濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できる。溶液の調製において、化合物は適切なバイアルまたはアンプルに充填して密閉する前に、注射用に溶解してフィルター滅菌できる。補助剤、例えば局所麻酔薬、保存料および緩衝剤は、ビヒクル中に有利に溶解される。安定性を増大させるため、組成物はバイアル充填後に凍結させ、減圧下で水分を除去できる。非経口の懸濁液は実質的に同じ様式にて調製されるが、化合物はビヒクル中に溶解される代わりに懸濁され、滅菌は濾過では達成できない。化合物は、無菌ビヒクルへの懸濁前にエチレンオキシドへ暴露することにより滅菌できる。化合物の均一な分布を促進するため、組成物中に界面活性剤または湿潤剤が有利に含まれる。
【０１８３】
経皮投与に適切な組成物は、軟膏、ゲル、およびパッチを含む。
【０１８４】
組成物は投与方法に応じて、０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の有効物質を含み得る。前述の疾患の治療に使用される化合物の用量は、疾患の重篤度、患者の体重、およびその他同様の因子による通常の様式において変動するであろう。しかしながら、一般的な指針としての適切な単位用量は、１．０ないし２００ｍｇ、さらに適切には５ないし１００ｍｇであってよく、このような単位用量は１日１回を超えて、例えば１日に２または３回投与されてよい。このような治療法は、数週間または数か月間に延長され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１８５】
【図１】図１は、実施例７の化合物のＸＲＰＤパターンである。
【実施例】
【０１８６】
実施例
以下の中間体および実施例は、本発明の化合物の調製を例証する。
【０１８７】
各出発物質に続く手順において、通常は記述への参照が提供される。これは単に熟練化学者への補助として提供されるものである。出発物質は必ずしも参照のバッチから調製されていない可能性がある。
【０１８８】
【化３０】

【０１８９】
位置２における立体中心の相対配置（以下に示すように、絶対配置は位置５における立体中心の固定された配置に基づく）は、２Ｄ ^１Ｈ、^１Ｈ‐ＲＯＥＳＹ ＮＭＲ、２Ｄ ^１Ｈ、^１Ｈ‐ＮＯＥＳＹ ＮＭＲ、または１Ｄ ^１Ｈ，^１Ｈ‐ＮＯＥ差分ＮＭＲ分光法実験に基づいて特定された。
【０１９０】
化合物は、ACD/Name PRO 6.02 化学命名ソフトフェア（(Advanced Chemistry Development Inc.、トロント、オンタリオ州、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を用いて命名される。
【０１９１】
収率は他に記載のない限り、産物が１００％の純度であったと仮定して算出された。
【０１９２】
陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian装置で３００、４００、５００、または６００ＭＨｚ、またはBruker装置で３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚのいずれかにおいて記録された。化学シフトは、残余の溶媒ラインを内部標準として用い、ｐｐｍ（δ）により記録された。分割パターンは、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，広幅、としてデザインされた。ＮＭＲスペクトルは２５ないし９０℃の範囲の温度にて記録された。一を超える配座異性体が検出された場合、最も豊富なものについての化学シフトを報告した。
【０１９３】
ＨＰＬＣ（ウォークアップ）により示されるＨＰＬＣ分析：ｒｔ＝ｘ分は、Agilent 1100シリーズ装置において、Luna 3u C18(2) 100Aカラム（５０ｘ２．０ｍｍ、３μｍ粒径）［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）ないし９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）８分間，カラムＴ＝４０，流量＝１ｍｌ／分，ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を用いて行った。この方法論の使用は、記載される化合物の分析的な性質決定において「ＨＰＬＣ」により示される。
【０１９４】
全イオン流（ＴＩＣ）ならびにＭＳおよびピークに付随するＵＶスペクトルと共同するＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィーによる追跡は、２９９６ＰＤＡ検出器を備え、かつ陽性または陰性のエレクトロスプレーイオン化モードで操作されるWaters Micromass ZQ（商標）質量分析計に結合されたUPLC/MS Acquity（商標）システムにおいて取得された［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：分析はAcquity（商標）UPLC BEH C18カラム（５０ｘ２．１ｍｍ，１．７μｍ粒径）を用いて行った。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％ＨＣＯ_２Ｈ．勾配：ｔ＝０分３％Ｂ，ｔ＝０．０５分６％Ｂ，ｔ＝０．５７分７０％Ｂ，ｔ＝１．０６分９９％Ｂ０．３８９分間持続，ｔ＝１．４５分３％Ｂ，停止時間１．５分．カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分．質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ａｍｕ．ＥＳ（−）：１００−８００ａｍｕ．ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載される化合物の分析的な性質決定において「ＵＰＬＣ」により示される。
【０１９５】
直接導入質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ．導入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／ＣＨ_３ＣＮ５０／５０．ＥＳ（−）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ．導入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ５０／５０］において操作されるAgilent MSD 1100質量分析計によって取得された（この方法論の使用は、記載される化合物の分析的な性質決定において「ＭＳ」により示される）。
【０１９６】
他に記載のない限り、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、TA Q1000システムで毎分１０℃の走査速度により、１ないし２ｍｇのサンプル量を用いて行った。
【０１９７】
マイクロ波照射に関する反応にはPersonal Chemistry Emrys（商標）Optimizerを使用した。
【０１９８】
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Merck AG、ダルムシュタット、ドイツより供給）上で、またはVarian Mega Be-Siプレパックドカートリッジ上で、またはプレパックドBiotageシリカカートリッジ上で、またはプレパックドRediSepシリカカートリッジ上で行った。
【０１９９】
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Varianにより供給されるイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジと共に用いる溶出剤は、メタノールとそれに続く２Ｎアンモニアメタノール溶液である。
【０２００】
幾つかの調製品の精製は、Biotage手動フラッシュクロマトグラフィー（Flash+）またはBiotageシリカカートリッジを用いるSPX（Biotage）による自動フラッシュクロマトグラフィーのいずれか、またはRediSepシリカカートリッジを用いるCompanion CombiFlash（ISCO）による自動フラッシュクロマトグラフィーを用いて行われた。
【０２０１】
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Varianにより供給されるシリカ固相抽出カラムである。
【０２０２】
Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析は、PANalytical X' Pert Pro粉体回折計、モデルPW3040/60、シリアル番号DY1379にて、X' Celerator検出器を用いて行った。取得条件は：照射：ＣｕＫα，発生装置電圧：４０ｋＶ，発生装置電流：４５ｍＡ，開始角：２．０゜２シータ，終了角：４０．０°２シータ，ステップサイズ：ステップあたり０．０１６７゜２シータ，時間：３１．７５秒、試料回転：１秒 回転時間，入射ビーム光学系：ニッケルフィルター，０．０２ラジアン ソーラースリット，１０ｍｍビームマスク，自動発散スリット（照射距離を１０ｍｍに設定），ビームナイフ回折ビーム光学系：自動反散乱（automatic anti scatter）スリット（照射距離を１０ｍｍに設定），０．０２ラジアン ソーラースリットであった。サンプルは、ゼロバックグラウンドプレートを用いて提出された。
【０２０３】
以下の表に、使用される略語を収載する。
AgOTf トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）
BH3.THF ボランテトラヒドロフラン複合体
Boc-無水物 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
CDCl3 クロロホルム−ｄ
DCM ジクロロメタン
DiPA ジイソプロピルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
MeOH メタノール
Na₂SO₄ 硫酸ナトリウム
NaHCO₃ 炭酸水素ナトリウム
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TEA トリエチルアミン
CD 円二色性
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
DAD ダイオードアレイ検出器
TBME ボランテトラヒドロフラン複合体
h 時間
min 分
r.t. 室温
【０２０４】
中間体１
メチル（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート
【０２０５】
【化３１】

メタノール（２００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンチン酸溶液（Bachem AG，１０ｇ，８８ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（３０ｍｌ，４１１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させて、残渣を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）／ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１００ｍｌ）に溶解し；ジオキサン（２０ｍｌ）中のｂｏｃ−無水物溶液（２２．１７ｍｌ，９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ２００ｍｌ）、組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過および蒸発させて表題化合物を無色の油として得た（２０ｇ，８８ｍｍｏｌ，収率１００％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 5.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．６５分，ｍ／ｚ２２８［Ｍ＋Ｈ^＋］および１２８［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ^＋］。キラル分析、クロマトグラフィー条件：［カラムChiralcel OJ-H（２５ｘ０．４６ｃｍ），５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ８５／１５％ｖ／ｖ；流速１．０ｍｌ／分；ＤＡＤ２１５ｎｍ，ＣＤ２２５ｎｍ］Ｒｔ５．５分，１００％ｅ．ｅ。
【０２０６】
中間体２
メチル（２Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート
【０２０７】
【化３２】

トリエチルアミン（２ｍｌ）／ジイソプロピルアミン（８ｍｌ）中の、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号、中間体４Ｄ，１ｇ，１．８７７ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート（中間体１、１．２７９ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．０６６ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０４９ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃においてマイクロ波照射下に３０分間熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system）により、カラム４０＋Ｍ、およびシクロヘキサンないしシクロヘキサン／酢酸エチル７：３を溶出剤として用いて精製し、表題化合物を白色の固体として得た（７５０ｍｇ，１．０３６ｍｍｏｌ，収率５５．２％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ１．０２分，ｍ／ｚ７２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２０８】
中間体３
メチル（２Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２０９】
【化３３】

無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート溶液（中間体２，７５０ｍｇ，１．０３６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ，１．０３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒および過剰のトリフルオロ酢酸を真空化で除去し、残渣をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）により精製した。得られた淡黄色の固体をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ＡｇＯＴｆ（２６．６ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解して濾過した。有機層を回収し、蒸発させて表題化合物を浅黄色の固体として得た（６４５ｍｇ，１．０３４ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．９５分，ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２１０】
中間体４および５
メチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｌ−プロリナート（４）およびメチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｌ−プロリナート（５）
【０２１１】
【化３４】

メタノール（１０ｍｌ）中のメチル（２Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート溶液（中間体３、６４０ｍｇ，１．０２６ｍｍｏｌ）に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（４０．８ｍｇ，１．０７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ_３ ５％溶液（１ｍｌ）により消失させ、溶媒を蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、および蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system）により、カラム４０＋Ｍ、およびシクロヘキサン／酢酸エチル７：３ないし酢酸エチル１００％を溶出剤として用いて精製した。
二つの産物を分離した。
(第１溶出）（中間体４）：メチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｌ−プロリナート（１６０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ，収率２４．９２％）白色の固体、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm): 8.30 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.75 (br. s., 2 H) 7.39 (s, 1 H) 7.17 (d, 1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H) 3.91 - 3.99 (m, 1 H) 3.64 (s, 3 H) 2.29 (br. s., 3 H) 2.18 - 2.24 (m, 1 H) 2.08 - 2.13 (m, 1 H) 2.10 (br. s., 3 H) 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 1.74 (br. s., 1 H) 1.50 (br. s., 3 H) 1.36 (br. s., 3 H)、相対立体化学はＲＯＥＳＹ（双極子相関：Ｈ−２，Ｈ−５に対するＨ−１１；Ｈ−１１，Ｈ−３，−３’，−４’に対するＨ−２；Ｈ−１１，Ｈ−３’，−４，−４’ に対するＨ−５）により決定した。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．８１分（ブロードシグナル），ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２１２】
【化３５】

【０２１３】
(第２溶出）（中間体５）：メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｌ−プロリナート（２２０ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ，収率３４．３％）白色の固体、¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 8.30 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.76 (br. s., 2 H) 7.57 (br. s., 1 H) 7.19 (d, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 4.26 - 4.36 (m, 1 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.15 - 2.23 (m, 1 H) 2.06 - 2.11 (m, 1 H) 2.08 (br. s., 3 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.66 - 1.75 (m, 1 H) 1.51 (br. s., 3 H) 1.36 (br. s., 3 H)、相対立体化学はＲＯＥＳＹ（双極子相関：Ｈ−５に対するＨ−１３；Ｈ−１３，Ｈ−２，Ｈ−３，−４，−４’に対するＨ−５；Ｈ−５，Ｈ−３，−３’，４に対するＨ−２）により決定した。以下の構造に示す原子の番号付けはＮＭＲデータとの関連の目的のみのために含まれる。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７９分（ブロードシグナル），ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２１４】
【化３６】

【０２１５】
中間体６
１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−１，２−ピロリジンジカルボキシレート
【０２１６】
【化３７】

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のメチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｌ−プロリナート溶液（中間体５、４９０ｍｇ，０．７８３ｍｍｏｌ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｍｌ，０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system；溶出剤：１：０ないし１：１ シクロヘキサン／酢酸エチル；２５Ｍカートリッジ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５２５ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ，収率９２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.19 - 8.45 (m, 1 H) 7.94 - 8.11 (m, 1 H) 7.54 - 7.93 (m, 3 H) 6.84 - 7.30 (m, 3 H) 4.73 - 5.08 (m, 1 H) 4.23 - 4.46 (m, 1 H) 3.47 - 3.75 (m, 3 H) 0.69 - 3.40 (m, 25 H). UPLC: Rt 1.03 min, m/z 726 [M+H]⁺。
【０２１７】
中間体７および８
１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（７）および１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（８）
【０２１８】
【化３８】

無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−１，２−ピロリジンジカルボキシレート溶液（中間体６、３００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．４９６ｍｌ，０．４９６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ヨードメタン（０．１０３ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応を塩水（１ｍｌ）により消失させ、水（１０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、および蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system；溶出剤：９５：５ないし６：４ シクロヘキサン／酢酸エチル；２５Ｍカートリッジ）により精製した。
二つの産物を分離した：
（第１溶出）１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（中間体７、３１ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，収率１０．１４％）、白色の固体。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.29 - 8.46 (m, 1 H) 7.74 - 7.85 (m, 1 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 6.84 - 7.35 (m, 4 H) 5.10 - 5.36 (m, 1 H) 3.66 - 3.87 (m, 3 H) 0.75 - 2.73 (m, 28 H). MS: m/z 740 [M+H]+ and 762 [M+Na]+。キラル分析、クロマトグラフィー条件：［カラムChiralcel AD-H（２５ｘ０．４６ｃｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ８５／１５％ｖ／ｖ；流速１．０ｍｌ／分；ＤＡＤ２１０〜３４０ｎｍ，ＣＤ２３０ｎｍ］Ｒｔ４．２１分，９４．６％ｅ．ｅ。
（第２溶出）１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（中間体８、２００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率６５．４％）、白色の固体。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 8.24 - 8.46 (m, 1 H) 7.59 - 7.98 (m, 4 H) 6.77 - 7.36 (m, 3 H) 5.00 - 5.27 (m, 1 H) 3.47 - 3.75 (m, 3 H) 0.83 - 2.73 (m, 28 H). MS: m/z 740 [M+H]⁺ and 762 [M+Na]⁺。
【０２１９】
中間体９
メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリナート
【０２２０】
【化３９】

無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート溶液（中間体７、３０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．６ｍｌ，７．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを蒸発させ、残渣をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，収率９６％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．６８分．ＭＳ：ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２２１】
中間体１０
メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｌ−プロリナート
【０２２２】
【化４０】

無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート溶液（中間体８、５０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍｌ，１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを蒸発させ、残渣をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率９７％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．７９分．ＭＳ：ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］^＋および６６２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
【０２２３】
中間体１１
メチル（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート
【０２２４】
【化４１】

メタノール（１００ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−４−ペンチン酸溶液（５ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１５ｍｌ，２０６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させて、残渣を１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液（５０ｍｌ）に溶解し；ジオキサン（１０ｍｌ）中のＢｏｃ−無水物溶液（１０．７８ｍｌ，４６．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過および蒸発させて表題化合物を無色の油として得た（１０ｇ，４４．０ｍｍｏｌ，収率１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 5.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。キラル分析、クロマトグラフィー条件：［カラムChiralcel OJ-H（２５ｘ０．４６ｃｍ），５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール ８５／１５％ｖ／ｖ；流速１．０ｍｌ／分；ＤＡＤ２１５ｎｍ，ＣＤ２２５ｎｍ］Ｒｔ６．９分，１００％ｅ．ｅ。
【０２２５】
中間体１２
メチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート
【０２２６】
【化４２】

トリエチルアミン（２ｍｌ）／ジイソプロピルアミン（８ｍｌ）中の、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−ピリジニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号、１．０５ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ）−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート（中間体１１、１．３４３ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６９ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５２ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）溶液を、１００℃においてマイクロ波照射下に３０分間熱した。上に報告した試薬量を常に使用して、反応を３回行った。反応混合物を組み合わせ、蒸発乾固させた。最終反応未精製物を水中（５０ｍｌ）に取得し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。有機相を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ［４ＣＶにおいて、シクロヘキサン１００ないしシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０、次にシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０］溶出を用いる、Ｓｉ（ＳＰ１，６５Ｍカラム）における精製によって表題化合物を黄褐色の固体として得た（２．４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ，収率５６．１％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ１．０２分，ｍ／ｚ７２４［Ｍ＋Ｈ^＋］。キラル分析、クロマトグラフィー条件：［カラムChiralpak AD-H（２５ｘ０．４６ｃｍ）；移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール ７０／３０％ｖ／ｖ；流速０．８ｍｌ／分；ＤＡＤ２１０〜３４０ｎｍ，ＣＤ２５０］Ｒｔ１３．４３分，９９．２％ｅ．ｅ。
【０２２７】
中間体１３
メチル（２Ｒ）−２−アミノ−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−４−ペンチノアート
【０２２８】
【化４３】

無水ジクロロメタン（４５ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアートの氷冷した溶液（中間体１２、２．４ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を滴下して加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を蒸発させた。反応未精製物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液［ｐＨ＝７まで］（３０ｍｌ）中に取得し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題化合物を茶色の固体として得た（１．８５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，収率８９％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７８分，ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ^＋］。
【０２２９】
中間体１４
メチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２３０】
【化４４】

方法Ａ
無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−２−アミノ−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−４−ペンチノアート溶液（中間体１３、１．８５ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）にトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．３８１ｇ，１．４８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を、室温、真空下で蒸発させた。残基をジクロロメタン中に取得し、セライトのプラグを通して濾過した後、２．２ｇの表題化合物を茶色の固体として得た（この物質は残余のアセトニトリルを幾らか含んでいたため、全体としての回収量は理論的な量よりも高めであった）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．９５分，ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ^＋］。
【０２３１】
方法Ｂ
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−ペンチノアート溶液（中間体１２、１ｇ，１．３８２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍｌ，６４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを蒸発させ、残渣をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジにより精製して、中間体１３を得た。この残渣をアセトニトリル（１４ｍｌ）に溶解してトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．０３６ｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加え；反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解し、金属触媒を濾過して除いた。
有機溶液を蒸発させ、表題化合物をオレンジ色の固体として得た（８００ｍｇ，１．２８３ｍｍｏｌ，収率９３％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．９５分，ｍ／ｚ６２４［Ｍ＋Ｈ^＋］。
【０２３２】
中間体１５および１６
メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｄ−プロリナート（１５）およびメチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｄ−プロリナート（１６）
【０２３３】
【化４５】

方法Ａ
ＴＨＦ（２０．８５ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート溶液（方法Ａにより得られた中間体１４、１．３ｇ，２．０８５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（６．２５ｍｌ，６．２５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ_３ＴＨＦ溶液を−４０℃においてゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。反応をＭｅＯＨ（２ｍｌ）により消失させ、室温で２時間攪拌した。溶液を塩水（５０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、および蒸発させて、残渣を、カラム４０＋Ｍ、および溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ７：３ないし酢酸エチルを用いる、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system）により精製して二つの化合物を得た：
（第１溶出）（中間体１５）メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｄ−プロリナート（３５０ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ，収率２６．８％）¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (br.s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (br.s, 1H), 7.06 (br.s, 1H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.29 (br.s, 3H), 2.18 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 2.13 (m, 1H), 2.10 (br.s., 3H), 1.80 - 1.91 (m, 1H), 1.68 - 1.81 (br.s, 1H), 1.50 (br.s., 3H), 1.36 (br.s, 3H)。相対立体化学は、対応する鏡像異性体（中間体４）とのＮＭＲスペクトルの比較により特定された。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７６分（ブロードシグナル），ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ^＋］。
（第２溶出）（中間体１６）メチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｄ−プロリナート（３５５ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ，収率２７．２％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (br.s, 2H), 7.57 (br.s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.92 - 7.26 (m, 2H), 4.26 - 4.36 (m, 1H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.20 - 2.36 (m, 3H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 2.16 (m, 4H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.76 (m, 1H), 1.12 - 1.57 (m, 6H)。相対立体化学は、対応する鏡像異性体（中間体５）とのＮＭＲスペクトルの比較により特定された。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７８分（ブロードシグナル），ｍ／ｚ６２６［Ｍ＋Ｈ^＋］。
方法Ｂ
メタノール（１０ｍｌ）中のメチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート溶液（方法Ｂにより得られた中間体１４、６５０ｍｇ，１．０４２ｍｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（４３．４ｍｇ，１．１４７ｍｍｏｌ）を０℃において加え、反応混合物を同じ温度で２時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ３ ５％溶液（１ｍｌ）により消失させ、溶媒を蒸発させた。残渣を水（２０ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、および蒸発させて、残渣を、カラム４０＋Ｍ、および溶出剤として７：３ シクロヘキサン／酢酸エチルないし酢酸エチルを用いる、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system）により精製した。二つの異なる産物が分離された：
【０２３４】
（第１溶出）（中間体１５）メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｄ−プロリナート（１００ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，収率１５．３４％）白色の固体、
（第２溶出）（中間体１６）メチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｄ−プロリナート（１６０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ，収率２４．５４％）白色の固体。
【０２３５】
中間体１７
１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−１，２−ピロリジンジカルボキシレート
【０２３６】
【化４６】

無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１１ｍｌ）中のメチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−Ｄ−プロリナート溶液（中間体１６、７００ｍｇ，１．１１９ｍｍｏｌ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８６ｍｌ，１．２３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system；溶出剤：１：０ないし１：１ シクロヘキサン／酢酸エチル；２５Ｍカートリッジ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５１２ｍｇ，０．７０６ｍｍｏｌ，収率６３．１％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ１．０３分，ｍ／ｚ７２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２３７】
中間体１８および１９
１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（１８）および１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（１９）
【０２３８】
【化４７】

無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−１，２−ピロリジンジカルボキシレート溶液（中間体１７、１５０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）に、ヘキサン類中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．２４８ｍｌ，０．２４８ｍｍｏｌ）を−７８℃にて加え、反応混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、ヨードメタン（０．０１９ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応を塩水（１ｍｌ）により消失させ、水（４ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、および蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Biotage system；溶出剤：１：０ないし６：４ シクロヘキサン／酢酸エチル；１２Ｍカートリッジ）により精製した。
（第１溶出）１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（中間体１８、７ｍｇ，９．４６μｍｏｌ，収率４．５８％）．ＵＰＬＣ：Ｒｔ１．０９分，ｍ／ｚ７４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（第２溶出）１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート（中間体１９、７０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，収率４５．８％）．ＵＰＬＣ：Ｒｔ１．０６分，ｍ／ｚ７４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体２０
メチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリナート
【０２４０】
【化４８】

無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍｌ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−１，２−ピロリジンジカルボキシレート溶液（中間体１９、７０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．５ｍｌ，６．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを蒸発させ、残渣をＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジにより精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５５ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ，収率９１％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ０．７６分（ブロードピーク），ｍ／ｚ６４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２４１】
中間体２１
メチル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルペンタ−４−イノアート
【０２４２】
【化４９】

（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチルペンタ−４−イン酸（１．３ｋｇ）をメタノール（６．５Ｌ）に懸濁し、２±３℃に冷却した。混合物を塩化チオニル（１．４８Ｌ）で、２±３℃において少なくとも３０分を超えて処理した。混合物を４０±３℃で少なくとも１７時間熱し、次に^１Ｈ ＮＭＲによる反応の完了（ＣＯＲ）のためにサンプリングした。いったん完了した後、混合物を低容積（約１容積）に減らし、次にトルエン（約２ｘ２．５Ｌ）と共沸し、蒸発乾固させて未精製のメチル（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチルペンタ−４−イノアートを得、次にこれをジオキサン（９．１Ｌ）で希釈した。懸濁液を水性炭酸カリウム（２．８２Ｋｇを５．４６Ｌの水に溶解）で周囲温度にて処理し、少なくとも３０分間攪拌した。次に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ_２Ｏ）（２．４３Ｋｇ）を加え、混合物を４０±３℃、不活性雰囲気下で攪拌しながら少なくとも１７時間熱した。混合物を^１Ｈ ＮＭＲによる反応の完了（ＣＯＲ）のためにサンプリングし、いったん完了した後、混合物を濾過して固体を除き、次に酢酸エチル（５Ｌ）で混合し、攪拌して分離した。有機層を水（５Ｌ）で洗浄し、次に有機層を分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を次に透明な油へと濃縮し、これは静置により結晶化された。未精製産物をシクロヘキサン（２．６Ｌ）から結晶化させ、さらにシクロヘキサン（２．６Ｌ）で洗浄した。産物を真空中で３５℃にて乾燥させ、表題化合物（１．５ｋｇ）が供給された。¹H NMR (400MHz, MeOD-d4) δppm: 1.42 (9H, s), 1.46 (3H, s), 2.32-2.34 (1H, m), 2.65-2.71 (1H, dd), 2.92-2.99 (1H, d), 3.70 (3H, s)。
【０２４３】
中間体２２
メチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルペンタ−４−イノアート
【０２４４】
【化５０】

４：１ ジイソプロピルアミン：トリエチルアミン（３．７５Ｌ）中の、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド（国際公開第２００５／００２５７７号 中間体４Ｄ）（７５０ｇ）、ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）_２（１９．８ｇ）、ＣｕＩ（５．４ｇ）、Ｐｈ_３Ｐ（１４．８ｇ）をフラスコに入れ、熱して還流した。４：１ ジイソプロピルアミン：トリエチルアミン（３．７Ｌ）中の中間体２１（４４１．２ｇ）を、７〜８時間にわたりゆっくりと加えた。混合物をさらに１４〜１８時間、中間体２１が消費されるまで熱した。混合物を熱い状態で濾過（filtered hot）して^ｉＰｒ_２ＮＨ．ＨＣｌを除き、４：１ ジイソプロピルアミン：トリエチルアミン（０．７５Ｌ）で洗浄した。固体をｎ−ヘプタン（３．７５Ｌ）で洗浄し、混合物を室温に冷却した。結晶化が起こった際には混合物をｎ−ヘプタン（７．５Ｌ）で希釈し、さらに１時間攪拌した。固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（３．７５Ｌ）で洗浄した。固体を真空下、４０℃にて乾燥させ、表題化合物（８３９．１ｇ）を得た。
¹H NMR (500MHz, DMSO-d6) δppm: 1.36-1.45 (18H, m), 2.12 (3H, s), 2.86-2.91 (1H, d), 3.18-3.24 (1H, br. d.), 3.64 (3H, s), 7.09-7.19 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.75 (2H, s) 8.01 (1H, s), 8.37 (1H, s)。
【０２４５】
中間体２３
メチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
【０２４６】
【化５１】

メチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチルペンタ−４−イノアート（中間体２２、１．２３Ｋｇ）を、室温、不活性雰囲気下で６．２ＬのＤＣＭに懸濁した。次に混合物を熱して還流した（３０℃で透明な溶液が得られた）。ＴＦＡ（９９０ｍｌ）を１時間にわたり滴下して加えた。得られた溶液を還流時に少なくとも６時間攪拌し、次に２０℃±５℃に冷却した。水（６．１５Ｌ）を加え、二相の混合物を１５分間攪拌した。層を分離し、水層（上部）を廃棄した。ＤＣＭ層に６．１Ｌの１０％ｗ／ｗ水性炭酸カリウムを加え、二相の混合物を１５分間攪拌した。層を分離し、水層（上部）を廃棄した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。上記のＤＣＭにアセトニトリル（６２０ｍｌ）を加え、容器内にトリフルオロメタンスルホン酸銀（１２８．４ｇ）もまた加えた。次に得られた混合物を熱して還流し、２４時間攪拌した。次に２０℃に冷却し、８．６Ｌの飽和塩化アンモニウムで反応消失させた。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次に０℃に冷却して１時間攪拌した。次に塩化銀沈殿を冷たい状態で濾過（filtered cold）し、得られた二相の溶液を２０℃に温めた。層を分離した。上部の水層を廃棄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて表題化合物（１０６７．６ｇ）を得た。
¹H NMR (500MHz, 333K, DMSO-d6) δppm: 1.42 (6H, br. s.), 1.47 (3H, s), 1.90-1.96 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.36-2.44 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.18-3.25 (3H, m), 3.65 (3H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.77 (2H, s), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.49 (1H, s)。
【０２４７】
中間体２４
（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２４８】
【化５２】

メチル（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（中間体２３、１．０６Ｋｇ）を、メタノール中の７Ｍアンモニア２０．４４Ｌ中に懸濁した。混合物を少なくとも５日間、２０℃で穏やかに攪拌した。混合物を大気圧における蒸留により、半量まで濃縮した。得られた溶液を次に４０℃に冷却し、１時間攪拌した。得られたスラリーを次に３時間にわたって０℃に冷却し、０℃で２時間熟成させた。次に表題化合物を濾過により分離し、ケーキを氷冷したメタノール（１．１Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを４０℃／真空にて乾燥させ、表題化合物を得た（８４１．３ｇ）。
¹H NMR (500MHz, 333K, DMSO-d6) δppm: 1.39 (3H, s), 1.43 (6H, br. s.), 1.91-1.97 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.21-2.28 (1H, m), 2.53 (3H, s), 3.07-3.20 (2H, m), 6.79-6.94 (2H, br. d.), 7.06-7.11 (1H, br. t.), 7.15-7.20 (2H, m), 7.78 (2H,s), 7.99 (1H, s), 8.14 (1H,s), 8.47 (1H, s)。
【０２４９】
実施例１
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２５０】
【化５３】

メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリナート（中間体９、２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニア溶液に溶解し、反応混合物を６０℃にて４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Companion system；溶出剤：９９：１ ジクロロメタン／ＭｅＯＨないし９５：５ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ；１２ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（１６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，収率６５．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.32 - 8.42 (m, 1 H) 8.02 - 8.09 (m, 1 H) 7.68 - 7.87 (m, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 6.95 - 7.28 (m, 4 H) 4.19 - 4.38 (m, 1 H) 3.04 - 3.24 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.99 - 2.42 (m, 2 H) 1.56 - 1.87 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.42 (s, 6 H)。相対立体化学アンチは、シンジアステレオ異性体(実施例３)のＮＭＲスペクトルとの比較により特定された：スペクトルは異なっていた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．４９分．ＭＳ：ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋および６４７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
【０２５１】
実施例２
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩
【０２５２】
【化５４】

（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（実施例１、１６ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（３０μｌ）中の１Ｎ ＨＣｌを加えた。懸濁液を粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（１６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，収率９２％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．４６分．ＭＳ：ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋および６４７［Ｍ＋Ｎａ］^＋（遊離塩基）。
【０２５３】
実施例３
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド
【０２５４】
【化５５】

メチル（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｌ−プロリナート（中間体１０、４２ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニア溶液に溶解し、反応混合物を６０℃にて４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Companion system；溶出剤：９９：１ ジクロロメタン／ＭｅＯＨないし９５：５ ジクロロメタン／ＭｅＯＨ；１２ｇカートリッジ）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，収率６８．３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H) 7.60 - 7.87 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 6.90 - 7.24 (m, 4 H) 4.39 - 4.60 (m, 1 H) 3.21 - 3.32 (m, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 1.45 (s, 6 H) 1.38 (s, 3 H) 1.16 - 2.37 (m, 4 H)、相対立体化学シンは、ＣＨ_３（８）とＣＨ（５）の間の双極子相関により確認した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．４８分．ＭＳ：ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
【０２５５】
実施例４
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩
【０２５６】
【化５６】

（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミド（実施例３、２８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０μｌ）中の１Ｎ ＨＣｌを加えた。懸濁液を粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，収率９３％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．４５分．ＭＳ：ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋（遊離塩基）。
【０２５７】
実施例５
（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【０２５８】
【化５７】

メチル（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリナート（中間体２０、３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の７Ｎアンモニア溶液に溶解し、反応混合物を５０℃で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た（２７ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，収率９２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.31 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.89 - 7.99 (m, 1 H) 7.60 - 7.87 (m, 2 H) 7.44 (s, 1 H) 6.90 - 7.24 (m, 4 H) 4.39 - 4.60 (m, 1 H) 3.21 - 3.32 (m, 1 H) 2.53 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 1.45 (s, 6 H) 1.38 (s, 3 H) 1.16 - 2.37 (m, 4 H)、サンプルのスペクトルは配座異性体の混合物（室温におけるスペクトル内の太い線）からなる。相対立体化学シンは、１．３１ｐｐｍにおける−ＣＨ_３（８）と４．４８ｐｐｍにおけるＣＨ（５）の間の双極子相関により確認した。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７５分（ブロードピーク）、ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．０６分。
【０２５９】
実施例６
（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド塩酸塩
【０２６０】
【化５８】

（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（実施例５、２７ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌを加えた。懸濁液を粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た（２６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，収率９１％）。ＵＰＬＣ：Ｒｔ０．７７分（ブロードピーク），ｍ／ｚ６２５［Ｍ＋Ｈ］^＋（遊離塩基）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．１８分。
【０２６１】
実施例７
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド無水結晶形１
【０２６２】
【化５９】

ＤＣＭ（６．５５Ｌ）中の攪拌した（２Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（中間体２４、０．８２Ｋｇ）溶液に、ＴＦＡ（０．２Ｌ）を室温で加えた。得られた溶液を０℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２３Ｋｇ）を少しずつ加え、反応を２〜４時間攪拌した。反応にＭｅＯＨ（０．４Ｌ）を加え、次に水を注意深く加え、続いて３Ｍ ＮａＯＨ（４．０Ｌ）を加えてｐＨを１２に上げた。層を分離してＤＣＭ層を保持した。水層をＤＣＭ（０．８Ｌ）で洗浄して、層を分離した。有機層を組み合わせ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転式エバポレーターにより濃縮して、（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（実施例１）および（５Ｓ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（実施例５）を、おおよそ４：１の混合物である白色の発泡体として得た（８５９．５ｇ）。このような混合物（０．８Ｋｇ）にＴＢＭＥ（６Ｌ）を加え、得られた溶液を濾過した。溶液を室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＴＢＭＥ（０．８Ｌ）ですすいだ。湿気のある固体を真空下で乾燥させ、表題化合物が、約９７％の純度である白色の結晶性固体として供給された（４４６．４ｇ）。
次にこの化合物（５９８．８ｇ）を室温で酢酸エチル（１．２Ｌ）に懸濁し、次に熱して還流した。得られた熱い溶液を濾過／浄化して、いずれの粒状の物質も除去した。メチルシクロヘキサン（６．０Ｌ）を還流時に濾過物へゆっくりと添加すると、添加の終わりまでには白色の懸濁液が生じた。熱い懸濁液を４時間にわたって２０℃に冷却し、次に２０℃のままで一晩攪拌した。懸濁液を濾過し、メチルシクロヘキサン（１．２Ｌ）ですすぎ、次に真空下で４０℃、２６時間乾燥させ、表題化合物が、約９９％の純度である白色の結晶性固体として供給された（５２７ｇ）。
¹H NMR (500MHz, 353K, DMSO-d6) δppm: 1.40 (3H, s), 1.42 (6H, s), 1.65-1.70 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 2.11-2.24 (5H, m) 3.08 (1H, br. s.), 4.31-4.34 (1H, t), 7.03-7.07 (1H, m), 7.13-7.17 (2H, m), 7.37 (1H, s) 7.76 (2H, s), 7.96 (1H, s), 8.32(1H, s)。
ＤＳＣによる融解開始、１９８．７℃。
ＤＳＣサーモグラムは、TA Instruments Q2000示差走査熱量計を用いて得た。サンプルはアルミニウムパン内へ秤量し、蓋を上に載せ、密閉することなく軽く圧着した。実験は１０℃／分の加熱率を用いて行った。
【０２６３】
２θ角（゜）および面間隔ｄ（Å）を考慮すると、実施例７の化合物は以下のＸＲＰＤパターン特性を示す：（表１）。
【０２６４】
【表１】

【０２６５】
実施例７の化合物のＸＲＰＤパターンを図１に示す。ＸＲＰＤパターンは２シータ角に関して表され、上に述べた手順（実施例の項）に従い、銅Ｋα Ｘ照射を用いる回折計によって得られた。
【０２６６】
実施例８
［（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド酒石酸塩］
酸を溶解させるため、酒石酸（１２６．１５ｍｇ，１当量）にアセトン（７ｍｌ）を加えた。次に該酸溶液を５００ｍｇの（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（実施例１）に加えた。得られたスラリーを５００ｒｐｍで撹拌しながら温度サイクル（０〜４０℃）へと設定した。１時間後、濃厚なゲル用の物質が形成された。次に物質の可動性を改善するため、アセトン（１３ｍｌ）をさらに加えた。反応を撹拌しながら、さらに３日間温度サイクルに供した。固体を分離し、４５℃で一晩乾燥させ、表題化合物を結晶形として得た（４６３ｍｇ）。ＤＳＣによる融解開始、２１１℃。
【０２６７】
実施例９
［（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド安息香酸塩］
酸を溶解させるため、安息香酸（１０２．６５ｍｇ，１当量）にトルエン（３．５ｍｌ）を加えた。次に該酸溶液を５００ｍｇの（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（実施例１）に加えた。４０℃に熱し、次に２０℃に冷却した後、反応にトルエンからの小スケール蒸発実験により得られた（５０ｍｇ）実施例１の安息香酸塩結晶を播種した。次に反応を３日間温度サイクルに供した。形成された固体を分離し、４５℃で一晩乾燥させ、表題化合物を結晶形として得た（３７４ｍｇ）。ＤＳＣによる融解開始、１３１℃。
【０２６８】
実施例１０
［（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミドクエン酸塩］
ＨＰＬＣバイアル中に、２５ｍｇの（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド（実施例１）、続いて７．６ｍｇ（１当量）のクエン酸を分配した。次に２５０μＬのトルエンを固体の上に分注し、反応を５００ｒｐｍで撹拌しながら温度サイクル（０〜４０℃）へと設定した。２．５日後、固体を周囲温度にて濾過して分離した。ＤＳＣによる融解開始は９０℃であり、それに分解が続く。
【０２６９】
実施例１１
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミドビス−塩酸塩
【０２７０】
【化６０】

０℃に冷却した、無水ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド溶液（実施例１、１０７．４５ｇ，１７２ｍｍｏｌ）に、塩酸（１Ｍ、Ｅｔ２Ｏ中）（３５３ｍＬ，３５３ｍｍｏｌ）を３０分間に滴下して加えた。懸濁液を０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。
揮発物を真空下で蒸発させた。表題化合物を白色の固体として得た（１１８．７ｇ，収率９９％）。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．１６８分。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.43 (br. s., 1 H), 9.10 (br. s., 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.99 - 8.15 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H), 7.64 - 7.89 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 6.96 - 7.29 (m, 3 H), 4.87 - 5.09 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.35 (br. s., 3 H), 2.01 - 2.43 (m, 4 H), 1.72 (s, 3 H), 1.42 (br. s., 6 H)。
【０２７１】
生物学的データ
本発明の化合物は以下のアッセイに従い、ｉｎ ｖｉｔｒｏ生物活性を試験されてよい。
【０２７２】
ＮＫ結合親和性の測定
本発明の化合物のＮＫ１結合親和性は、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞に安定的に発現するヒトＮＫ１受容体に対する放射性リガンドとして［^３Ｈ］−ＧＲ２０５１７１を用いる、以下の濾過結合アッセイを用いて決定した（C. Griffante et al, Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 39-45; H. M. Sarau et al, J. Pharmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1), 373-381 and D.T. Beattie et al., Br. J. Pharmacol. 1995, 116, 3149-3157を参照）。
【０２７３】
ヒトのクローン化されたニューロキニンＮＫ１受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞は、１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充したダルベッコ変法イーグル培地／Ｆ１２ハム（ＤＭＥＭ／Ｆ１２ハム）中で培養した。細胞は３７℃の加湿されたインキュベーター内で５％ＣＯ_２にて維持された。コンフルエントに達した細胞をＰＢＳ／ＥＤＴＡ（５ｍＭ）により回収し、その後遠心分離（１０００ｇ、８分、４℃）によりペレットにした。膜を調製するため、細胞ペレットを１０倍量の膜調製緩衝液で均一化し、遠心分離した（４８，０００ｇ、２０分、４℃）。その後膜を５００μＬの一定分量として再懸濁し、使用まで−８０℃にて保管した。
【０２７４】
結合アッセイは９６ウェル深底ポリプロピレンプレート（Whatman）内で、１００μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、３ｍＭ ＭｎＣｌ_２、および０．０２％ＢＳＡを含む）、４μｌのＤＭＳＯ（総結合）またはＤＭＳＯに溶解した増加する濃度（最終濃度１ｐＭ〜１μＭ）の本発明の化合物、１００μｌのインキュベーション緩衝液中の放射性リガンド［^３Ｈ］−ＧＲ２０５１７１（最終濃度０．２ｎＭ）、および２００μｌのインキュベーション緩衝液中のヒトＮＫ１−ＣＨＯ細胞膜懸濁液（最終濃度４μｇ／ｍｌ）からなる４００μｌの量で行った。非特異的結合は、１μＭの未標識ＧＲ２０５１７１の添加により決定した。インキュベーションは室温で６０分間進行させた。セルハーベスター（Perkin-Elmer）を用い、０．５％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレートを通した迅速な濾過と、それに続く１ｍｌ氷冷０．９％ＮａＣｌによる３回の洗浄によって反応を停止させた。フィルタープレートを乾燥させ、保持された放射活性をTop Count（Perkin-Elmer）によってカウントした。
特異的結合は、１μＭ ＧＲ２０５１７１存在下での結合として判断された非特異的結合から、総結合を差し引くことにより決定された。特異的結合のパーセント阻害は、本発明の化合物の各濃度、および特異的結合を５０％阻害するために必要とされる濃度として定義され、濃度反応曲線から得られるＩＣ_５０に対して決定された。
親和性の値は阻害定数（ｐＫｉ，）の負の対数として表され、放射リガンドの解離定数（Ｋ_Ｄ）およびそのアッセイにおける濃度を用いるCheng-Prusoff方程式により、ＩＣ_５０から算出された。
【０２７５】
実施例１１の化合物は５回の独立した実験により試験され、平均の親和性値はｐＫｉ＝９．８８±０．０７であった。
【０２７６】
ＮＫの機能的効力の測定
ＮＫ受容体とその予想されるリガンドとの相互作用により誘導される細胞内カルシウム放出の阻害に対する本発明の化合物の効果を決定するために、ＦＬＩＰＲ技術を用いる機能的アッセイにより本発明の化合物をさらに特徴付けた。ヒトＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体を発現する組み換えBacMamウィルスにより一過性に形質転換されたヒトＵ２ＯＳ細胞を研究に使用した（J. P. Condreay et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96(1): 127-132を参照）。簡単に述べると、Ｕ２ＯＳ細胞を組織培養フラスコから回収し、細胞濃度２００〜３００Ｋ／ｍｌに再懸濁して、ＮＫＲ遺伝子を保有するBacMamウィルスと１％（ｖ／ｖ）のウィルス／細胞比において混合した。次に１０〜１５Ｋ細胞／ウェルを、３８４ウェルGreiner bio-oneプレート内の培地（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）中にまき、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。培地を吸引した後、１８〜２４時間後に、３０μＬ／ウェル緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス液）中の細胞質カルシウム指示薬Ｆｌｕｏ−４カルシウム３色素（Molecular Devices Co.）を細胞に負荷し、ＣＯ_２中で３７℃６０分間インキュベートした。次に、様々な濃度の化合物を含む１０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むハンクス液）を細胞に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。最後に、０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝液中のＮＫＲリガンド１０μＬ／ウェルを細胞に加え、蛍光シグナルをＦＬＩＰＲシステムで読み取った。サブスタンスＰ、ＮＫＡ、およびＮＫＢペプチドを、それぞれＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体のリガンドとして使用した。各化合物のＩＣ５０値を、１１点の３ｘ希釈阻害曲線により決定した。各アンタゴニストの効力（ｆｐＫ_ｉ）を、別の実験により決定されたリガンドのＥＣ５０を用いるCheng-Prusoff方程式により、ｐＩＣ５０から算出した。
【０２７７】
実施例１１、実施例２、４、および６の化合物はＮＫの機能的効力アッセイにおいて試験された。少なくとも２回の測定の平均として得られた対応するＰｋｉ値を以下の表２に示す。
【０２７８】
【表２】

【０２７９】
本発明の化合物の中枢神経系透過およびＮＫ_１受容体結合能力は、Rupniak & Williams, Eur. Jour. of Pharmacol., 1994により記載されるスナネズミフットタッピングモデルを用いて決定されてよい。
【０２８０】
ＮＫ_１受容体アゴニストＧＲ７３６３２（R.M. Hagan et al., Neuropeptides 1991, 19 (2), 127-135）の脳室内（ｉｃｖ）投与によってスナネズミに特徴的な後肢のフットタッピング（ＧＦＴ）が誘導され、これは強力なＮＫ_１受容体アンタゴニストにより阻害できる。スナネズミフットタッピングの典型は以下のように実行される；スナネズミに本発明の化合物を服用させ、続く適当な前処置時間に酸素／イソフルラン混合物を用いて麻酔した。次に頭蓋を露出し、５μＬのＧＲ７３６３２（３ｐｍｏｌ濃度）を、カフ付きの２５Ｇ針を用いてブレグマ下４ｍｍの深さに挿入することにより、側脳室に直接注射した（脳室内投薬）。スナネズミを注射後直ちに個別の透明な観察箱内に置き、回復させた。スナネズミが正向反射を取り戻すに従い、反復性の後肢タッピングの持続時間を５分周期にわたり記録した。ＮＫ１アゴニストにより誘導されるタッピングの５０％を阻害するために必要とされる試験化合物の用量はｍｇ／ｋｇで表され、これはＩＤ_５０値と呼ばれる。
ＧＲ７３６３２により誘導されるフットタッピング行動は、０．３、１．０、および３．０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の実施例１１によって有意に減弱され（Ｐ＜０．０１）、算出されたＩＤ_５０は約０．２ｍｇ／ｋｇ（ＩＤ_５０、約５ｎｇ／ｍｌ血漿）であった。
【０２８１】
本発明の化合物はまた、有効な前臨床試験、例えばマーモセットヒト脅威試験（marmoset human threat test）（Costall et al., 1988）において抗不安活性を示すことも見出された。
【０２８２】
この研究では、研究室内で繁殖させた、２歳齢を超える、体重３００〜５００ｇの雄および雌のコモンマーモセットを使用した。動物は、２５±１℃、６０％の湿度、および１２時間の明／暗サイクル（０６００に点灯し、夜明けおよび夕暮れを３０分シミュレートする）を維持する飼育室において、つがいで飼育された。試験は、ホームケージに置かれた動物について行われた。
【０２８３】
試験１時間前に、動物をビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ）または試験化合物（１ｍｌ／ｋｇ）で経口処置した。少なくとも３日間の休薬期間の後に処置の再割り当てを行い、全ての動物が全ての処置を受けた時点で研究は完了した。この研究では、ヒトによる脅威への反応による特異的な行動的姿勢の回数およびジャンプの回数が分析された。試験中に記録された姿勢はCostall et al (1988)に記載され、ケージの後ろからケージの前へのジャンプの回数により、鎮静または自発運動刺激の可能性を評価するための自発運動活性の指標が提供された。
【０２８４】
上記の手順に従って実施例１１を０．１、０．３、または１ｍｇ／ｋｇにおいて投与すると、該化合物は動物が実行する姿勢の回数を用量依存的に減少させ、これは０．３および１ｍｇ／ｋｇにおいて統計学的有意に達した（＊Ｐ＜０．０１）。結果を表３に報告する。この効果は動物が実行するジャンプの回数の減少を伴わないことから、該化合物の抗不安効果であると解釈される。
【０２８５】
【表３】

【０２８６】
マーモセットヒト脅威試験（marmoset human threat test）における実施例１１の結果を表３に示す。結果は、姿勢の回数の平均±ＳＥＭ（ｎ＝７）およびジャンプの回数の平均±ＳＥＭ（ｎ＝４）により表される。データは化合物の各用量とビヒクル処置とを比較し、Statisticaソフトウェア（バージョン８．０）を用いて一方向性の分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてダネット検定に供された。ビヒクルに対する統計学的に有意な相違を＊Ｐ＜０．０１で示す。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】

（式中、ＲはＣ_１−４アルキルを表す）
で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒが、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化２】

で表される、式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
（５Ｒ）−５−［５−［｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−ピリジニル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミドである化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの薬学上許容される塩と薬学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項６】
治療法における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＮＫ１受容体への拮抗作用が有益である状態の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
うつ病、不安症、睡眠障害、または嘔吐の治療における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＮＫ１受容体への拮抗作用が有益である状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
うつ病、不安症、睡眠障害、または嘔吐を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む哺乳類におけるＮＫ１受容体への拮抗作用が有益である状態の治療または予防の方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳類におけるうつ病、不安症、睡眠障害、または嘔吐の治療または予防の方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を患者へ投与することを含んでなる方法。

【図１】

【公表番号】特表２０１１−５２０８３４（Ｐ２０１１−５２０８３４Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０８８９３（Ｐ２０１１−５０８８９３）
【出願日】平成２１年５月１２日（２００９．５．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５５７００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３８３９３
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５１０２８９３０８）グラクソ、ウェルカム、マニュファクチャリング、プロプライエタリー、リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ　ＷＥＬＬＣＯＭＥ　ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＩＮＧ　ＰＴＥ　ＬＴＤ
【Ｆターム（参考）】