Ｐ２Ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
本発明は、ＩＬ−１媒介疾患を治療するための方法を提供し、該方法は、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ、ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、Ｍ−ＣＳＦモノクローナル抗体、又はヒト化した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の群から選択される医薬品、及び式（Ｉ）（式中、Ｒ１−Ｒ３は本明細書で定義される通りである）のＰ２Ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を投与することを含む。本発明の方法は、限定されないが、骨関節炎及びリウマチ様関節炎のような炎症性疾患；アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、癌、卒中又は心臓発作における再潅流又は虚血、自己免疫疾患、及び他の傷害を含むＩＬ−１を介した疾患の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年６月２９日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６０／５８３，９４３の優先権を請求する。
発明の分野
本発明は、ＩＬ−１媒介症状を治療するための他の医薬として又は治療として有効な薬剤と併用するＰ２Ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤の使用に関する。本発明の方法は、炎症性疾患、例えば骨関節炎及びリウマチ様関節炎；アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、癌、卒中又は心臓発作における再潅流又は虚血、自己免疫疾患、及び他の障害の治療に有用である。活性なベンズアミド化合物はまた、Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｐ２Ｘ７プリン作動性受容体（以前、Ｐ２Ｚ受容体として知られていた）は、リガンド依存性イオンチンネルであり、種々の細胞型、大部分は炎症／免疫過程に関係していることが知られており、特にマクロファージ、肥満細胞、及びリンパ球（Ｔ及びＢ）上に存在する。細胞外ヌクレオチド、具体的にはアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出と巨細胞の形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（肥満細胞）及び増殖（Ｔ細胞）、アポトーシス、並びにＬ−セレクチン脱落（リンパ球）へと導く。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞、及びメサンギウム細胞上に局在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、当該技術分野に既知であり、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０１／４６２００、ＷＯ０１／４２１９４、ＷＯ０１／４４２１３、ＷＯ９９／２９６６０、ＷＯ００／６１５６９、ＷＯ９９／２９６６１、ＷＯ９９／２９６８６、ＷＯ００／７１５２９、及びＷＯ０１／４４１７０、並びにＷＯ２００３０４２１９１に記載される。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体の阻害以外に使用されるベンズアミド、ヘテロアリールアミド、及び逆アミドは、種々の刊行物、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９７／２２６００、ＥＰ１３８，５２７、ＷＯ００／７１５０９、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９９／１７７７７、及びＷＯ０１／５８８８３に記載される。
【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストは、ヒト疾患の治療のために同定されている（例えば、Ａｌｃａｒａｚら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１３（２２）：４０４３−４０４６；Ｂａｘｔｅｒら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１３（２２）：４０４７−４０５０を参照されたい）。医薬品としての使用のためにＰ２Ｘ７受容体を阻害することができる追加の化合物、組成物、及び化合物を製造する方法が必要とされる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、哺乳動物におけるＩＬ−１媒介疾患を治療するための方法を含み、該方法は、医薬として有効な量のＰ２Ｘ７受容体の阻害剤、及び医薬として有効な量の下記：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、テニバスタチン（ｔｅｎｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、グレンバスタチン（ｇｌｅｎｖａｓｔａｔｉｎ）、エプタスタチン（ｅｐｔａｓｔａｔｉｎ）、テニバスタチン、フルラスタチン（ｆｌｕｒａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、又はイタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）；
ｃ）グルココルチコイド剤、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼの阻害剤；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体；
ｆ）アナキンラ（キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標））；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；又は
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標）、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、若しくはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）
から選択される医薬品をそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０００７】
本発明の方法は、式：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され；そして、
Ｒ３は、式：
【化２】
で表される、適切に置換された窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｝
で表されるＰ２Ｘ７受容体阻害化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用を含む。
【０００８】
本発明の方法及び併用を用いて治療することができるＩＬ−１媒介疾患及び障害は、限定されないが、リウマチ様関節炎、骨関節炎、若年性関節炎（若年性特発性関節炎を含む）、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、乾癬、乾癬性関節炎、及びアテローム性動脈硬化症を含む。
【０００９】
本発明はまた、医薬として有効な量の式（Ｉ）のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩形態を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、例えばデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びヒドロコルチゾン、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ、ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を含有する医薬製剤の各々を含むキットを提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本明細書に記載される商業的に利用可能であり、医薬として有用な薬剤は、当該技術分野において既知の服用量及び投与処方に従って利用することができることは理解されるであろう。例には、限定されないが、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州モントベール）によって刊行された「２００４ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）」（第５８版）に記載された服用量及び処方を含む。
【００１１】
スルファサラジンは、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ ＥＮ−ｔａｂ（登録商標）、スルファサラジン遅延放出錠剤、ＵＳＰ腸溶被服錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）として商業的に利用可能であり、毎日１〜２ｇの初期服用量、必要に応じて、８時間を越えない服用間隔で均等に分割した服用量に毎日３〜４ｇまで増加させて投与することができる。
【００１２】
本発明の方法及び併用に有用なスタチン化合物は、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンバスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、並びに医薬として許容されるそれらの塩形態を含む。ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）（アトルバスタチン・カルシウム）錠剤は、毎日１回１０〜４０ｍｇの開始服用量で投与することができる。アトルバスタチン・カルシウムは、毎日１回１０〜８０ｍｇの服用量の範囲で投与することができる。ロバスタチンは、ＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（ナイアシン持続放出／ロバスタチン錠剤）（Ｋｏｓ）として利用可能であり、日に１回２０ｍｇのロバスタチンの推奨される開始服用量を有する。ＮＩＡＳＰＡＮについての通常推奨される開始服用量は５００ｍｇ ｑｈｓであり、漸増することができ、服用量は、日に２０００ｍｇの最大の服用量まで４週ごとに５００ｍｇを超えないで増加させることができる。ロバスタチンはまた、ＡＬＴＯＣＯＲ（商標）持続放出錠剤（Ａｎｄｒｘ Ｌａｂｓ）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ）として商業的に利用可能であり、日に１回、夜の就寝前に２０、４０、又は６０ｍｇの開始服用量であることが推奨され、推奨される服用量の範囲は、１回の服用で１０〜６０ｍｇ／日である。。パラバスタチンは、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）パラバスタチンナトリウム錠剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＰＲＡＶＩＧＡＲＤ（商標）ＰＡＣ緩衝化アスピリン及びパラバスタチンナトリウム錠剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）として商業的に利用可能であり、日に１回与える１０〜８０ｍｇの毎日の服用範囲が推奨される。フルバスタチンは、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標）（フルバスタチンナトリウム）カプセル剤及びＬｅｓｃｏｌ（登録商標）ＸＬ（フルバスタチンナトリウム）持続放出錠剤として、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｒｅｌｉａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより商業的に利用可能であり、２０〜８０ｍｇ／日の服用量の範囲が推奨される。シンバスタチンは、ＭｅｒｃｋからＺＯＣＯＲ（登録商標）錠剤として利用可能であり、２０−４０ｍｇ／日の開始服用量が推奨され、必要に応じて、５〜８０ｍｇ／日の毎日の服用量の範囲に調整することができる。
【００１３】
本明細書における方法及び併用に有用なグルココルチコイド剤は、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドイゾロン、プレドニゾン及びヒドロコルチゾンを含む。デキサメタゾンは、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）リン酸塩注入（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾンリン酸ナトリウム）、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）リン酸塩（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾンリン酸ナトリウム）０．０５%デキサメタゾンリン酸塩当量無菌眼軟膏、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）リン酸塩（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾンリン酸ナトリウム）０．１%デキサメタゾンリン酸塩当量無菌眼溶液、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾン）、デキサメタゾンインテンゾール（Ｉｎｔｅｎｓｏｌ）経口溶液（濃縮）（Ｒｏｘａｎｅ）、デキサメタゾン経口溶液（Ｒｏｘａｎｅ）、デキサメタゾン錠剤（Ｐａｒ）、デキサメタゾン錠剤（Ｒｏｘａｎｅ）及びＤＥＸＰＡＫテーパーパック（Ｔａｐｅｒｐａｃｋ）錠剤（ＥＣＲ）として商業的に利用可能である。デキサメタゾンは約０．７５〜９ｍｇ／日の開始服用量で投与することができる。
【００１４】
メチルプレドニゾロンは、ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）（酢酸メチルプレドニゾロン）注射可能な懸濁液、ＵＳＰ、ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）酢酸メチルプレドニゾロン注射可能な懸濁液、ＵＳＰ、１回服用バイアル、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）注射用メチルプレドニゾロン・コハク酸ナトリウム、静脈又は筋内投与用のＵＳＰ、及びＭＥＤＲＯＬ（登録商標）錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）として商業的に利用可能である。プレドニゾロンは、多くの商業的形態で利用可能である。酢酸プレドイゾロンは、ＢＬＥＰＨＡＭＩＤＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（スルファセタミドナトリウム及び酢酸プレドニゾロン眼軟膏、ＵＳＰ）１０％／０．２％無菌、ＢＬＥＰＨＡＭＩＤＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（スルファセタミドナトリウム−酢酸プレドニゾロン眼懸濁液）、ＰＲＥＯ ＦＯＲＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（酢酸プレドニゾロン眼懸濁液、ＵＳＰ）１％無菌及びＰＲＥＤ−Ｇ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（ゲンタマイシン及び酢酸プレドニゾロン眼軟膏、ＵＳＰ）０．３％／０．６％無菌として利用可能である。プレドニゾロンリン酸ナトリウムは、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ａｓｃｅｎｔ）（プレドニゾロンリン酸ナトリウム経口溶液）及びＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）（プレドニゾロンリン酸ナトリウム、ＵＳＰ）経口溶液として利用可能である。ヒドロコルチゾンは、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸塩、ヒドロコルチゾン酪酸塩、及びヒドロコルチゾン・リン酸ナトリウムの形態で無数の商業的な供給源から利用可能である。商業的に利用可能な製品には、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ）（ヒドロコルチゾン）、ＰＲＯＣＴＯＣＯＲＴ（登録商標）クリーム（Ｍｏｎａｒｃｈ）（ヒドロコルチゾンクリームＵＳＰ）１％、及びＰＲＯＣＴＯＣＯＲＴ（登録商標）（Ｍｏｎａｒｃｈ）（ヒドロコルチゾン酢酸塩）肛門坐薬が含まれる。
【００１５】
本発明の方法及び併用で利用することができるｐ３８キナーゼの阻害剤は、ＷＯ９８／５２９４０、米国特許第６，５１４，９７７号、ＷＯ００／３１０６３、米国特許第６，５２５，０５９号、米国特許第６，４２３，７１３号、米国特許第６，６１７，３２４号、米国特許第５，９３２，５７６号、ＷＯ９８／５２９３７、米国特許第６，０８７，４９６号、米国特許第６，３３５，３３６号、米国特許第６，５７９，８７３号、米国特許第６，０８７，３８１号、ＷＯ９８／５２９４１、米国特許第６，５０３，９３０号、米国特許第６，５０９，３６１号、ＷＯ９９／５８５２３、米国特許第６，１４３，８９２号、ＷＯ００／３１０７２、米国特許第６，２４２，６１２号、米国特許第６，３４２，６０８号、米国特許第６，４８２，９５５号、ＷＯ０３／０２６６６３、ＷＯ０３／０６８，２３０Ａ１、ＥＰ１２４７８１０、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＵＳ２００４００４４００２Ａ１、米国特許第６，６３５，６４４号、米国特許第６，６３２，９４５号、米国特許第６，６０８，０６０号、米国特許第６，５５２，０１９号、米国特許第６，５２８，５０８号、米国特許第６，５０９，３６３号、米国特許第６，５０９，３６１号、米国特許第６，４７６，０３１号、及び米国特許第５，９４５，４１８号に開示したものを含み、これらの内容は、参照により本明細書に援用される。使用することができる具体的なｐ３８キナーゼ阻害化合物は：
３−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
１−｛４−［５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジミン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝２−ヒドロキシ−エタノン；
１−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリミジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン；
６−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン；又は
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン
を含む。
【００１６】
「抗ＩＬ−６受容体抗体」は、ＩＬ−６受容体ポリペプチドの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体である。「抗ＩＬ−６受容体抗体」の例は、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）（トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）としても知られ、ｒｈＰＭ−１、ＭＲＡ及びＲ−１５６９）（Ｃｈｕｇａｉ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）であり、ヒトＩＬ−６受容体に対するヒト化したモノクローナル抗体であり、マウスＰＭ−１（ヒトＩＬ−６受容体に対する特異的モノクローナル抗体）由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒトＩｇＧにグラフトすることによって構築した。アトリズマブは、リウマチ様関節炎の治療において、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの比率でｉ．ｖ．でヒトに投与されている。これは、６ヶ月間２週間毎に２、４又は８ｍｇ／ｋｇの比率を含む。アトリズマブはまた、キャッスルマン病の患者の研究において、５−４２週間で月に１回又は２回、５０及び１００ｍｇの比率でｉ．ｖ．でヒトのレシピエントに投与されている（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００３，２８（４）：３１５−３１９を参照されたい）。
【００１７】
キネレット（ＫＩＮＥＲＥＴ）（登録商標）（アナキンラ）（Ａｍｇｅｎから利用可能）はまた、当該技術分野に既知の服用量及び処方で投与することができる。例えば、リウマチ様関節炎の患者を治療するためのアナキンラは、皮下注射によって１００ｍｇ／日の比率で投与することができる。
【００１８】
本発明の方法及び併用に利用することができるＪＡＫ３キナーゼの阻害剤は、ＷＯ９９／６５９０８（Ｂｌｕｍｅｎｋｏｐｆら）、ＷＯ９９／６５９０９（Ｂｌｕｍｅｎｋｏｐｆら）及びＷＯ０２／００６６１に開示されたものを含む。
【００１９】
リツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標）（リツキシマブ）は、当該技術分野に既知の服用量及び処方を用いて、本発明の方法で投与することができる。例えば、リツキサン（登録商標）は、５０ｍｇ／時の開始比率で、許容される４００ｍｇ／時の比率まで増加させて静脈投与することができる。リツキシマブは、４又は８回の服用で、週に１度、３７５ｍｇ／ｍ２ＩＶ注入で与えることができる。リツキシマブはまた、リウマチ様関節炎の治療において、１，０００ｍｇを２回の注入で、１５日間を空けて与えることができる（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，Ｊｕｎ １７；３５０（２５）：２５４６−８を参照されたい）。
【００２０】
本発明の方法はまた、式：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され；
Ｒ３は、式：
【化４】
｛式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ］−、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６Ｎ（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−のような適した置換基の群から選択され；そして、
Ｒ７は、水素、及び１〜３個のハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールのような適した置換基の群から選択され；ここで、Ｒ４及びＲ７は、各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって、任意の脂肪族又は芳香族の炭素原子上で場合により置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群から独立に選択され、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロ環を形成してもよく；
ｎは、０から２までの整数であり；そして、
ｍは、１から２までの整数である｝
で表される、窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである］
で表されるＰ２Ｘ７受容体を阻害する化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを利用することができる。
【００２１】
本発明の治療方法、医薬併用剤、及び医薬組成物はまた、式：
【化５】
（式中、
Ｒ７は、本明細書で定義される通りであり、及びＲ１は、Ｃ３−Ｃ８又はフェニル環によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ３−Ｃ８及びフェニル環は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又はＯＨで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルの群から選択される１〜４個の置換基によって場合により置換される）
で表される化合物の使用を含む。
【００２２】
本発明は、哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法を含み、該方法は、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを該哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩、医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、及び１又はそれより多くの医薬として許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、医薬として有効な量のスルファサラジン、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを含有する医薬製剤を含むキットを含む。
【００２３】
本発明は、哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法を含み、該方法は、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又は医薬として許容されるその塩、医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、及び１又はそれ多くの医薬として許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを含有する医薬製剤を含むキットを含む。本発明の方法、製剤及びキットに有用なアトルバスタチンの塩形態の中には、アトルバスタチンカルシウムがある。
【００２４】
本発明の方法はまた、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩を利用することができる。本発明の前述の塩基化合物の医薬として許容される酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性な酸付加塩、即ち、医薬として許容される陰イオンを含有する塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。
【００２５】
本発明のＰ２Ｘ７を阻害する化合物はまた、式Ｉの塩基付加塩を含む。自然な状態で酸性である式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用することができる化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩は、限定されないが、このような薬学的に許容される陽イオン、例えば、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、及びアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム塩又は水可溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン ）、及び低級アルカノールアンモニウムから誘導されるもの、及び医薬として許容される有機アミンの他の塩基性塩を含む。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個若しくはそれより多くの（例えば、２個、３個若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、若しくはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字記号によって共通に表示される天然に生じる２０種類のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む。プロドラッグはまた、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物を含む。
【００２７】
本発明はまた、保護基を含有する式Ｉの化合物を包含する。当業者はまた、本発明の化合物が精製又は保存に有用なある種の保護基を用いて調製され、患者への投与前に除去することができることを認識するであろう。官能基の保護及び脱保護については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｎｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載される。
【００２８】
本発明に有用なＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、シス及びトランス異性体）、及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像異性体）、並びにラセミ、ジアステレオ及びこのような異性体の混合物を含む。
【００２９】
本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物、塩及びプロドラッグは、エノール及びイミン形、ケト及びエナミン形、幾何異性体、及びこれらの混合物を含むいくつかの互変異性体で存在することができる。このような全ての互変異性的形態が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体の形態では、通常、１種類の互変異性体が優位である。たとえ１種類の互変異性体が記載され得るとしても、本発明は、これら化合物の互変異性体全てを含む。互変異性体の構造の１例は、Ｒ３が、式：
【化６】
の基である場合である。
【００３０】
当業者は、この基をその互変異性体：
【化７】
として描写することもできることを認識するであろう。
【００３１】
本発明はまた、本発明の方法に有用な化合物のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転制限異性体に分離することができる式Ｉの化合物を意味する。
本発明に有用なＰ２Ｘ７阻害化合物は、オレフィン様の二重結合を含有してもよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シス及びトランス立体配置及びその混合物として存在する。
【００３２】
「適した置換基」とは、化学的及び医薬として許容できる官能基、即ち、本発明の化合物の生物学的活性を無効にしない部分を意味することが意図される。このような適した置換基は、当業者により日常的に選択することができる。適した置換基の実例には、限定されないが、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が含まれる。当業者は、多くの置換基を追加の置換基によって置換することができることを認識するであろう。さらに、適した置換基の例には、上記で定義したＲ１〜Ｒ７を含む、式Ｉの化合物の定義に引用したものが含まれる。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、用語「アルキル」、及び本明細書で言及する他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直線状又は分枝であってよく（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、第四ブチル）；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。句「前記各アルキル」は、本明細書中で使用するとき、アルコキシ、アルケニル、又はアルキルアミノのような基内の前述するアルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含み、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして、最も好ましくメチル及びエチルである。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、単環、二環、又は三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を意味し；場合によっては１又は２個の二重結合を含有し、そして、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。
本明細書中で使用するとき、用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の不飽和ラジカルを意味し、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含み；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００３６】
本明細書中で使用するとき、用語「アルキニル」は、１個の三重結合を有する直線又は分枝の炭化水素鎖ラジカルを意味するように本明細書で使用され、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含み；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００３７】
本明細書中で使用するとき、用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、又はアルコキシカルボニルのような句で使用される）は、その＞Ｃ＝Ｏ部分とアルキル基又はアミノ基のような第二部分の接合部（即ち、アミド基）を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、カルバミン酸アルキル基を意味する。
【００３８】
カルボニル基はまた、（Ｃ＝Ｏ）として本明細書では等しく定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を意味する。
本明細書中で使用するとき、用語「オキソ」は、その結合パートナーが炭素原子である二重結合した酸素（＝Ｏ）ラジカルを意味するように本明細書で使用される。このようなラジカルもまた、カルボニル基として考えることができる。
【００３９】
本明細書中で使用するとき、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−」は式：
【化８】
のラジカルを意味するように使用される。
【００４０】
本明細書中で使用するとき、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等のような芳香族ラジカルを意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００４１】
本明細書中で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、通常、その環中にＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有する芳香族へテロ環式基を意味する。前記ヘテロ原子に加えて、この芳香族基は、場合により、環中に４個までのＮ原子を有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等を含み；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。特に好ましいヘテロアリール基は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、及びピラゾリルを含む。
【００４２】
用語「ヘテロ環式」は、本明細書中で使用するとき、１〜９個炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲから選択される１〜４個ヘテロ原子を含有する環状基を意味する。このような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等が含まれる。前記単環の飽和又は部分飽和環系の例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イル等が含まれ；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。好ましいヘテロ環は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルを含む。
【００４３】
窒素へテロ原子は、本明細書中で使用するとき、Ｎ＝、＞Ｎ、及び−ＮＨを意味し；−Ｎ＝は、窒素二重結合を意味し；＞Ｎは、２個の結合の結合部を含有する窒素を意味し、そして、−Ｎは、１個の結合を含有する窒素を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する「態様」は、化合物の特定の分類を意味する、又は個別の亜属について使用する。このような亜属は、特定のＲ１又はＲ３基のようなある特別の置換基に従って認識できる可能性がある。他の亜属は、Ｒ２がクロロであり、及びＲ１が（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである全ての化合物のような種々の置換基の組合せにより認識できる。句「前述の各態様と組み合わせて」は、特定された態様と、明細書で以前に特定された各態様との組合せを意味する。つまり、Ｒ１が、「前述の各態様と組み合わせて」（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物の態様は、明細書で以前に特定された各態様との組合せを含む追加の態様を意味する。
【００４５】
つまり、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物の使用を提供し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される。
【００４６】
本発明はさらに、Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物を提供し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される。
【００４７】
さらに、本発明は、Ｒ２がハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物、好ましくはＲ２がクロロ及びメチル又はエチルである化合物を意図する。
【００４８】
本発明の一態様において、Ｒ３は、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような適した置換基の群から独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ）)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−(Ｃ＝Ｏ)、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−(Ｃ＝Ｏ)、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；Ｒ７は、任意の環状脂肪族又は芳香族の炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(Ｓ＝Ｏ)−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(ＳＯ２)−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換されてもよい。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ｒ７が水素である化合物である。
本発明のさらに別の態様は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物であり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ハロ−、ヒドロキシ−、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケノキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ハロ−、ヒドロキシ−、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５０】
さらになお、本発明は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物を提供し、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、及び（（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、ここで、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、及び（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５１】
本発明の方法はまた、Ｒ３が式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物を利用することができ、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−(Ｃ＝Ｏ)、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−(Ｃ＝Ｏ)から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５２】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４が、水素であり、そして、Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物の本発明の方法における使用を含む。好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５３】
さらに、本発明は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物を提供する。
【００５４】
本発明の治療法及び医薬組成物はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）：
【化９】
の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１０】
から成る群から選択される｝
で表される化合物を利用することができる。
【００５５】
また、本明細書において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、
【化１１】
である｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１２】
から成る群から選択される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００５７】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１３】
である｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００５８】
さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１４】
から選択される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００５９】
最後に、本発明は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１５】
から選択される｝
で表される化合物の本明細書での方法における使用を提供する。
【００６０】
本発明の方法はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ７が、下記：
【化１６】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルが、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物を提供する。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、
Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化１７】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を含む。
【００６２】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化１８】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００６３】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化１９】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれ以上の部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００６４】
本発明はまた、本明細書中の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２０】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００６５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２１】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００６６】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２２】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００６７】
本明細書内での方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２３】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が付加的に提供される。
【００６８】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２４】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれ以上の部分によって場合により置換される｝
で表される化合物が提供される。
【００６９】
また、本明細書において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２５】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７０】
さらに、本発明の方法は、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２６】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００７１】
最後に、さらに、本発明の方法は、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２７】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００７２】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２８】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００７３】
本発明の方法はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２９】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される、Ｐ２Ｘ７受容体阻害化合物を利用することができる。
【００７４】
また、本明細書において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３０】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７５】
また、本発明の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３１】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７６】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３２】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれ以上の部分によって場合により置換される｝
で表される化合物を意図する。
【００７７】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３３】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００７８】
また、本発明の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３４】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７９】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３５】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物が提供される。
【００８０】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３６】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００８１】
また、本発明の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３７】
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００８２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３８】
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００８３】
最後に、本発明の方法は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３９】
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を含む。
【００８４】
式Ｉの他の有用な化合物の例は、下記：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］−トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ホルミルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［４−（１−アミノ−シクロプロピルメチル)−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００８５】
２−クロロ−５−［４−（３−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４」トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］２−メチル−ベンズアミド；
１−（｛２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−シクロヘプタンカルボン酸アミド；
【００８６】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
１−（｛２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−シクロヘプタンカルボン酸アミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
【００８７】
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ブチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００８８】
５−［４−（２−アミノ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００８９】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【００９０】
２−クロロ−５−［４−（２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２−カルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【００９１】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９２】
２−クロロ−５−（４−シアノメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２−アミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（４−オキシラニルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
５−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９３】
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−ベンジル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−シアノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９４】
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−ピリジン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［４−（２−カルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
【００９５】
５−［４−（２−カルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９６】
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ｐ−トイル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
【００９７】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
【００９８】
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（４−メチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
【００９９】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−メチルカルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１００】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−エチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０１】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛４−［（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メチル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０２】
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０３】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０４】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【０１０５】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０６】
５−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−（２−｛４−クロロ−３−［（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
【０１０７】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０８】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
【０１０９】
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド
である。
【０１１０】
本発明はまた、本発明の治療法において、下記の好ましい化合物：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−シアノメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
【０１１１】
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−シアノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１１２】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【０１１３】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
の使用を含む。
【０１１４】
本発明はまた、同位体標識した化合物の使用を含み、式Ｉで引用された化合物と同一だが、実際には、１個又はそれより多くの原子が、天然には通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。前述した同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位元素を取り込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ、及び炭素−１４、即ち、１４Ｃの同位元素は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、デューテリウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与量要求性の減少に起因するある種の治療的利点を提供することができ、それ故、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式Ｉの同位体標識した化合物及びそのプロドラッグは、一般的には、下記のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示される方法を実行することによって、非同位体標識した試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬によって製造することができる。
【０１１５】
前記で定義されるように、式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容される塩、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、ヒト化した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の群から選択される医薬品の併用は、限定されないが、単球及び／又はマクロファージのような哺乳動物の細胞による過度の又は制御されないサイトカイン産生によって悪化又は引き起こされるヒト又は他の哺乳動物のいずれかの疾患状態の予防又は治療処置のための医薬の製造において使用することができる。
【０１１６】
本発明はまたＩＬ−１媒介症状を治療するための方法に関する。本明細書で定義されるように、「ＩＬ−１媒介症状」は、ヒトを含む哺乳動物において、限定されないが、関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、通風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、及び急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸器疾患症候群、成人呼吸器疾患症候群、喘息、気管支慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺型サルコイド症、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄外傷、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、向知性又は認知増加、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜傷害、黄斑変性、角膜瘢痕化、強膜症、異常創傷治癒、熱傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、結膜炎性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳性マラリア、心臓及び腎臓の再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、臓器移植中毒、潰瘍性大腸炎、又は筋変性から成る群から選択される疾患又は障害を含み、本発明は、このような症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を当該哺乳動物に投与することを含む。
【０１１７】
本発明は、前記で定義したような有効な量の式Ｉに係る化合物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の群から選択される医薬品、並びに医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１１８】
好ましくは、本発明の医薬として有効な薬剤の併用剤は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道の過敏反応、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、筋原細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、脳卒中、及び静脈瘤の治療に有用である。
【０１１９】
本発明は、さらに、骨関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、治療として有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び、医薬として有効な量の、前記で定義したような有効な量の式Ｉに係る化合物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を患者に投与することを含む。
【０１２０】
本発明は、さらに、免疫抑制（例えば、リウマチ様関節炎、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、又は乾癬の治療において）をもたらす方法を提供し、該方法は、前記で定義したような、治療として有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を患者に投与することを含む。
【０１２１】
本発明はまた、閉塞性気道疾患（例えば、喘息又はＣＯＰＤ）を治療する方法を提供し、該方法は、前記で定義したような、治療として有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を患者に投与することを含む。
【０１２２】
用語「治療する」は、本明細書中で使用するとき、このような用語があてはまる障害又は症状、あるいはこのような障害又は症状の１つ又はそれより多くの症候の進行を逆転、緩和、阻害、又はそれを予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書中で使用するとき、「治療する」を直前で定義したような治療行為を意味する。
【０１２３】
本発明はまた、前記で定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
本発明の方法、併用剤及び製剤に有用な医薬品の医薬として又は治療として有効な量又は服用量はまた、本明細書に記載される病気、それらの症候群又は生理学的起源における予防、阻害、改善又は軽減効果を与えるのに十分な量であることが理解されるであろう。
【０１２５】
上述した治療的使用について、投与されるＰ２Ｘ７受容体阻害化合物の服用量は、当然に、使用される化合物、投与方法、所望される治療、及び治療が必要な傷害によって変化するであろう。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の日毎の服用量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であることができる。
【０１２６】
本発明の方法はまた、医薬として又は治療として有用な量のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物を含有する持続放出組成物の使用を含む。
当業者は、本発明の化合物が、多種多様の疾患を治療するために有用であることを認識するであろう。当業者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いた場合、本発明の化合物がその疾患に使用される種々の既存の治療薬と併用することができることを認識するであろう。
【０１２７】
本明細書中で使用するとき、上述した医薬として有用な薬剤の同時投与される併用剤は、所望の結果を促進する服用処方を用いて、本明細書で定義されるように、式Ｉの化合物と薬剤を投与することを含む。これは、１日に異なった時間で服用する同時服用、又は異なった日に等量の服用を意味し得る。化合物を別々に投与することができ、又は１つの製剤に組み合わせることもでき、そのような場合、両方を固体形態、液体形態等に当該技術分野に既知の方法によって一緒に製剤化することができる。
【０１２８】
式ＩのＰ２Ｘ７阻害化合物は、下記の反応スキーム及び検討に従って調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキーム及び検討におけるＲ１〜Ｒ７は、上記で定義される。
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】
【化４１】
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】
スキーム１は、式Ｖの化合物の調製に言及する。式Ｖの化合物は、塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物と反応させることによって式Ｉの化合物から製造することができ、ここで、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート又はメシレートのような適した脱離基である。適した塩基は、限定されないが、トリエチルアミン、ポリマーを支持したＢＥＭＰ、炭酸セシウム、炭酸カリウム、及び水素化ナトリウムを含み、炭酸セシウムが好ましい。上記の反応は、限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、等量のジメチルスルホキシドとアセトン、又は等量のジメチルホルムアミドとアセトンを含有する極性溶媒の存在下で、一般には２時間〜７２時間、０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができ、好ましい条件は、１８時間、周囲温度でのジメチルホルムアミドである。
【０１３４】
式Ｖの化合物はまた、そのままで、又は、限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランを含有する極性溶媒の存在下のいずれかで式ＶＩＩＩの適切に置換したエポキシドの反応によって式Ｉの化合物から調製することができる。上記の反応は、２時間〜７２時間、０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができ、好ましい条件は、２４時間、６０℃でのジメチルホルムアミドである。
【０１３５】
スキーム２は、式Ｖの化合物の調製に言及する。式Ｖの化合物は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング試薬、及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、好ましくは、ジメチルホルムアミド中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンの存在下で、式ＸＩＶの化合物、Ｈ２Ｎ−Ｒ１と反応させることによって式ＩＸの化合物から調製することができる。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２０時間、好ましくは、２２℃で１８時間行うことができる。
【０１３６】
式Ｖの化合物はまた、塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液及びジクロロエタン中の、限定されないが、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液を含む塩基の存在下で、式ＸＩＶの化合物と反応させることによって式Ｘの化合物から調製することができる。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２４時間、好ましくは、周囲温度で３時間行うことができる。化合物Ｘは、温度２２℃〜６０℃において１時間〜２４時間、酢酸エチル、塩化メチレン、又はジクロロエタンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、塩化チオニル又は塩化オキサリルのような酸性塩化物を生成することができる試薬と反応させることにより、好ましくは、周囲温度で１６時間塩化メチレン中の塩化オキサリルと反応させることにより化合物ＩＸから調製することができる。
【０１３７】
スキーム３は、式ＩＸの化合物の調製に言及し、スキーム２で記載した方法によって式Ｖの化合物に変換することができる。式ＩＸの化合物は、脱カルボキシル化、好ましくは２２℃〜１６０℃の温度で１時間〜２４時間、好ましくは１００℃で１８時間、水酸化ナトリウムのような塩基を含有する水中のメルカプト酢酸を用いて、式ＸＩの化合物から調製することができる。
【０１３８】
スキーム４は、式ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物の調製を言及する。式ＸＩの化合物は、スキーム３に記載した方法によって式ＩＸの化合物に変換することができる。
式ＸＩの化合物は、６０℃〜１２０℃の間の温度で、一般的には３０分〜６時間の間の期間で、好ましくは２時間１２０℃で、５０％の硫酸のような酸と反応させることによって、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ８は適したアルキル（Ｃ１−Ｃ２）である）の化合物から調製することができる。
【０１３９】
式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ８は適したアルキル（Ｃ１−Ｃ２）である）の化合物は、式ＸＩＩの化合物から誘導したジアゾニウム中間体から調製することができる。ジアゾニウム中間体は、塩酸及び／又は氷酢酸のような酸を用いて式ＸＩＩの化合物を反応させ、続いて、０℃〜２５℃の温度で水のような溶媒中の硝酸ナトリウムで処理することによって調製され、その反応は、一般的に、３０分〜約２時間、好ましくは１０℃で３０分行う。式ＸＩＩの化合物は、塩基条件下で、上記のジアゾニウム中間体と式ＸＶＩＩ：Ｒ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８の化合物と反応させることによって調製される。反応は、典型的には、０℃〜１２０℃の温度、好ましくは１０℃、次に１２０℃まで加温して、塩基として酢酸ナトリウムを用いて実行し、その反応は、一般的に、１時間〜２４時間、好ましくは４時間行う（Ｃａｒｒｏｏｌ，Ｒ．Ｄ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，９６−１００）。
【０１４０】
上述した種々の障害に対する本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物の活性は、１又はそれより多くの下記のアッセイに従って決定することができる。試験した本発明の化合物の全ては、下記のインビトロアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１４１】
好ましくは、本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、下記のインビトロアッセイにおいて１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。さらになお、本発明の化合物は、好ましくは０．０１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲、より好ましくは０．０５ｎＭ〜５０ｎＭの間、最も好ましくは０．１０ｎＭ〜１０ｎＭの間のＩＣ５０を有する。
【０１４２】
薬理学的分析
アデノシン三リン酸ベンゾイルベンゾイル（ｂｂＡＴＰ）のようなある種の化合物は、原形質膜に孔の形成を引き起こすＰ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６），３７（３），ｐ．１２６）。結果として、臭化エチジウム（蛍光性ＤＮＡプローブ）の存在下でｂｂＡＴＰを用いて受容体を活性化させた場合、細胞内のＤＮＡと結合した臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。または、臭化エチジウムの代わりに、色素の取り込みを検出するようにプロピジウム色素ＹＯＰＲＯ−１を用いることができる。蛍光の増加は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性の尺度として用いることにより、したがって、ある化合物のＰ２Ｘ７受容体に及ぼす影響を定量することができる。
【０１４３】
この方法で、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体でアンタゴニスト活性について試験することができる。９６ウェルの平底マイクロタイタープレートを、１０−４Ｍ臭化エチジウムを含有するＴＨＰ−１細胞の懸濁液（２．５×１０６細胞／ｍｌ、より好ましくは上記文献に記載のように受容体発現を促進するためにＬＰＳとＴＮＦの組合せを用いて予め刺激する）の２００μｌ、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含有する高カリウム低ナトリウム緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｄ−グルコース、及び１．０％ ＦＢＳ、ｐＨ７．５）の２５μｌ、及び３×１０−５Ｍ試の験化合物（より好ましくは５×１０−４Ｍ、より好ましくは１×１０−４Ｍ、より好ましくは１×１０−３Ｍ）を含有する高カリウム緩衝液の２５μｌとを含む２５０μｌの試験溶液で満たす。このプレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、このプレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ １５ｎｍ、Ｅｍ ２０ｎｍ）で読む。比較のために、対照として試験においてｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）及び５−リン酸ピリドキサル（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を別々に使用することができる。得られた読取値からｐＩＣ５０値を各試験化合物について計算することができ、この値はｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
【０１４４】
同様の方法で、本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、サイトカインＩＬ−１βを表示値として用いてＰ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について試験することができる。健常なボランティアからヘパリンの存在下で回収した血液を、Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｃａ（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）から得たリンパ球分離媒体を用いて分画する。得られた帯状単核細胞を含有する勾配領域を採取し、維持液（ＲＰＭＩ１６４０、５％ ＦＢＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン）の１０ｍＬで希釈し、遠心分離によって細胞を回収する。得られた細胞ペレットを１０ｍｌの維持液中に懸濁させ、細胞数を数えた。平均的な実験では、２×１０５個の単核細胞を総体積０．１ｍｌで９６ウェルプレートの各ウェルに播種する。単球を２時間接着させ、その後、上清を捨て、接着した細胞を２回リンスし、次いで５％ＣＯ２環境中で維持液中で３７℃で一晩インキュベートする。
【０１４５】
培養した単球は、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌血清型０５５：Ｂ５；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で活性化することができる。２時間のインキュベーション後、活性培地を除去し、細胞をチェース（Ｃｈａｓｅ）培地（ＲＰＭＩ１６４０、１％ ＦＢＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ６．９）で２回リンスし、次いで試験薬剤を含有するチェース培地の０．１ｍｌを添加し、プレートを３０分間インキュベートする；各試験薬剤の濃度は、３重のウェルで評価することができる。次に、ＡＴＰを（１００ｍＭの保存液、ｐＨ７から）導入して、最終濃度２ｍＭにし、プレートを３７℃でさらに３時間インキュベートする。培地を採取し、遠心分離により澄ませ、それらのＩＬ−１β含有量をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；ミネアポリス、ＭＮ）によって決定した。
【０１４６】
本発明の組成物は、１種又はそれより多くの医薬として許容される担体を用いて慣用的な方法で製剤化することができる。つまり、本発明の活性化合物は、経口、口内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋内、若しくは皮下）、局所、又は直腸投与用に、あるいは吸入又は吹送による投与に適した形態に製剤化することができる。
【０１４７】
経口投与について、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼラチン化した（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショ澱粉、若しくは澱粉グリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬として許容される賦形剤と一緒に慣用的な手段によって調製される、例えば錠剤又はカプセル剤の形態を採ることができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法により被服することができる。経口投与用の液体調合剤は、例えば水溶液、シロップ、若しくは懸濁液の形態を採ることができ、又は、それらは使用前に水若しくは他の適したベヒクルと一緒に構成するように乾燥製造品として提供され得る。このような液体調合剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、若しくは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン若しくはアカシア）；非水性ベヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル類、若しくはエチルアルコール）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸メチル若しくはプロピル）のような医薬として許容される添加剤と一緒に慣用的な手段により調製することができる。
口内投与について、組成物は、慣用的な方法で処方される錠剤又はロゼンジの形態を採ることができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物はまた、当業者に周知の方法に従って持続輸送用に製剤化することができる。このような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、及び第３，４９２，３９７号に見出すことができ、全体として参照により本明細書に援用される。
【０１４９】
本発明の活性なＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、従来のカテーテル挿入技術又は輸液の使用を含む注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、追加の防腐剤と共に単位服用量形態で、例えばアンプル又は複数回の服用容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、水溶液、若しくは乳液のような形態を採ることができ、並びに懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有することができる。その代わりに、活性成分は、使用前に適したべヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水で再構成するような粉末形態であってもよい。
【０１５０】
本発明の活性化合物はまた、例えばカカオバター又は他のグリセリド類のような慣用的な坐剤用基剤を含有する坐剤又は停留性浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化することができる。
【０１５１】
鼻腔内投与又は吸入による投与について、本発明の活性化合物は、患者が搾り出す又はポンプで汲み出すポンプスプレー容器から水溶液、乾燥粉末製剤、又は懸濁液の形態で、あるいは適した発射薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン類、二酸化炭素、又は他の適したガスを使用して加圧型容器又はネブライザーからエアゾルスプレーで与えられるものとして好都合に輸送される。加圧エアゾルの場合、計量された量を輸送するためのバルブを提供することによって服用量単位を決定することができる。加圧型容器又はネブライザーは、活性化合物の水溶液又は懸濁液を含有することができる。本発明の化合物と、ラクトース又は澱粉のような適した粉末基剤との粉末混合物を含有する吸入器又はインサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンで作られる）を処方することができる。
【０１５２】
上記で言及した症状（炎症）の治療のための平均的な成人のヒトに経口、非経口、又は口内投与するための本発明の活性化合物の提案される服用量は、単位用量当たりの活性成分が０．１〜２００ｍｇであり、例えばこれを１日当たり１〜４回投与することができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物とその医薬として許容される塩及び溶媒和物は、それら単独で使用することができるが、しかし、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）が医薬として許容されるアジュバンド、希釈剤、又は担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。投与の仕方に依存して、医薬組成物は、活性成分を好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．１０〜７０％ｗ、そして、医薬として許容されるアジュバンド、希釈剤、又は担体を１〜９９．９５％ｗ、より好ましくは３０〜９９．９０％ｗ含むであろうし、これら全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【０１５４】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状の治療用の本明細書に記載したＰ２Ｘ７阻害化合物のエアゾル製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各服用量、即ち「ひと吹き量」が、本発明の化合物を２０μｇ〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾルによる全体としての１日当たりの服用量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば毎回１、２、又は３用量を与えて、毎日数回、例えば２、３、４、又は８回であることができる。
【０１５５】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状（例えば、成人呼吸困難症候群）の治療用のエアゾル併用製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各服用量、即ち「ひと吹き量」が、本発明の化合物を約１μｇ〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾルによる全体として１日当たりの服用量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば毎回１、２、又は３用量を与えて、毎日数回、例えば２、３、４、又は８回であることができる。
【０１５６】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状（例えば、成人呼吸困難症候群）の治療用のエアゾル製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各服用量、即ち「ひと吹き量」が、本発明の化合物を約２０μｇ〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾルによる全体として１日当たりの服用量は、Ｐ２Ｘ７受容体阻害剤の１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば毎回１、２、又は３用量を与えて、毎日数回、例えば２、３、４、又は８回であることができる。
【０１５７】
本発明はまた、本明細書における方法及び医薬併用剤における式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物の使用を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個若しくはそれより多くの（例えば、２個、３個若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、若しくはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字記号によって共通に表示される天然に生じる２０種類のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む。プロドラッグはまた、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物を含む。
【０１５８】
下記の実施例は本発明の方法及び併用剤に有用なＰ２Ｘ７受容体阻害化合物の調製について説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータは百万分の一（ｄ）で表わされ、試料溶媒（他に特定されない限り、重水素クロロホルム）由来の重水素ロックシグナルを基準とする。質量分析データは、ギルソン勾配高速液体クロマトグラフィーを装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ ＡＰＣＩ質量分析計を用いて得た。分析には下記の溶媒及び勾配を用いた。溶媒Ａ；水９８％／アセトニトリル２％／ギ酸０．０１％、及び溶媒Ｂ；ギ酸０．００５％を含有するアセトニトリル。典型的には、勾配は、溶媒Ａ９５％で開始し、溶媒Ｂ１００％で終了する約４分間にわたって行った。次いで主要溶出成分のマススペクトルを、１６５ＡＭＵから１１００ＡＭＵまでの分子量範囲を走査する陽又は陰イオンモードで得た。比旋光度は、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。市販の試薬類はさらに精製せずに使用した。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍのシリカゲルを用いて行い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行うカラムクロマトグラフィーを意味する。室温又は周囲温度は２０−２５℃を意味する。すべての非水性反応は、簡便性及び収率が最大になるように窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮は、回転エバポレーターを使用したことを意味する。
【０１５９】
当業者は、いくつかの場合では、調製中に保護基を必要とすることを認識するであろう。標的分子が作製された後、この保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ １９９９）に記載されるように、当業者に周知な方法によって除去することができる。
【実施例】
【０１６０】
実施例１
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
【化４４】
【０１６１】
（Ａ）５−アミノ−２−メチル−安息香酸塩酸塩
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の５−ニトロ−２−メチル−安息香酸（１７．１ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のスラリーを周囲温度で４時間、４０気圧のＨ２下で振とうした。ＨＣｌを添加し、溶液をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（１７．２ｇ）。
【０１６２】
（Ｂ）２−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
酢酸（３００ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチル−安息香酸塩酸塩（１５．２ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（２１．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。次に、反応物を１０℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（６．１７ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応物を１０℃で３０分間撹拌し、その際、酢酸ナトリウム（１４．７ｇ、１７９．０ｍｍｏｌ）及び（３−エトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピノイル）−カルバミン酸エチルエステル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１，１９９１，２３１７）（２２．０ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０℃で２０分間撹拌させ、次に、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、酢酸ナトリウム（６．７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４時間還流した。Ｈ２ＳＯ４（８８．０ｍＬ）の５０％水溶液を添加し、反応物を２時間還流した。反応物を冷却し、次に、水（５０ｍＬ）を添加した。得られた黄褐色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（１７．８ｇ）。
【０１６３】
（Ｃ）５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−安息香酸
２−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（１１０ｇｍ）を２．４当量の水酸化ナトリウム及び１．１当量のメルカプト酢酸を有する８容積の水に添加した。反応混合物を還流（１００−１０５℃）して、ＨＰＬＣによって反応が完了した時点である１８時間加熱した。３０％水酸化ナトリウム及びトルエンを添加し、反応混合物を撹拌した。沈殿に応じて、大きな界面を示した。より多くの水、トルエン及び幾分の酢酸エチルを添加した。この界面は最小化した。水層を分離し、２Ｎ ＨＣｌで処理した。ｐＨで沈殿した固形物及びサラリーを＜１０℃で冷却した。固形物をゆっくりしたろ過で取り出し、真空下で乾燥させ、表題化合物６９ｇｍを得た。
【０１６４】
（Ｄ）５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（６７．３ｍＬ）中の５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−安息香酸（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、１−アミノメチル−シクロヘプタノールＨＣｌ（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．８ｇ）、及びＤＭＡＰ（７．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のスラリーを周囲温度で１４時間撹拌した。次に、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、水（１５倍）で希釈した。水性液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黄褐色の固形物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させ、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（３．１ｇ）。
【０１６５】
（Ｅ）５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド（２００．０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及びＣａ２ＣＯ３（２９０．３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＭＳＯ（１．７９ｍＬ、０．３Ｍ）中で周囲温度で１５分撹拌した。２−ブロモアセトアミド（７４．１ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応物を水（１５倍）で希釈し、水性液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色の油状物を得た。粗製物をＩＰＥ／Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２から粉砕して、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（１０５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．５ Ｍ＋１。
【０１６６】
実施例２−４４の化合物は、下記の表１に同定され、実施例１の方法に従って調製することができる。
【０１６７】
【表１】
【０１６８】
【表２】
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
【表４】
【０１７１】
【表５】
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
【表８】
【０１７５】
実施例４５
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
【化４５】
【０１７６】
（Ａ）（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−酢酸
実施例３４（３５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で過剰のＴＦＡを共沸させた。粗製淡茶色の固形物をヘキサン中で粉砕し、表題化合物を得た（２９５ｍｇ）。
【０１７７】
（Ｂ）２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−酢酸（７１．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、メチルアミンＨＣｌ（１５．６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４．４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７５．５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のスラリーを周囲温度で２０時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、５時間撹拌した。粗製物をろ過し、ヘキセンから粉砕し、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．１ Ｍ＋１。
【０１７８】
実施例４６−６０の化合物は、下記の表２に同定され、実施例４５の方法に従って調製することができる。
【０１７９】
【表９】
【０１８０】
【表１０】
【０１８１】
【表１１】
【０１８２】
実施例６１
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
【化４６】
【０１８３】
（Ａ）２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−クロロ−ベンズアミド（１．７７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＲ−（−）−グリシジルメチルエーテル（２．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を６０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム及び木炭上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、次に、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た（１．６２ｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．５ Ｍ−１。
【０１８４】
実施例６２−９９の化合物は、下記の表３に同定され、実施例６１の方法に従って調製することができる。
【０１８５】
【表１２】
【０１８６】
【表１３】
【０１８７】
【表１４】
【０１８８】
【表１５】
【０１８９】
【表１６】
【０１９０】
【表１７】
【０１９１】
【表１８】
【０１９２】
【表１９】
【０１９３】
本発明は、本明細書に記載した特定の態様による範囲に限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の種々の修飾が、前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。このような修飾は、添付の請求の範囲に含まれることが意図される。
本明細書で引用した特許、出願、刊行物、試験方法、文献、及び他の資料は全て、全体として参照により本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年６月２９日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６０／５８３，９４３の優先権を請求する。
発明の分野
本発明は、ＩＬ−１媒介症状を治療するための他の医薬として又は治療として有効な薬剤と併用するＰ２Ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤の使用に関する。本発明の方法は、炎症性疾患、例えば骨関節炎及びリウマチ様関節炎；アレルギー、喘息、ＣＯＰＤ、癌、卒中又は心臓発作における再潅流又は虚血、自己免疫疾患、及び他の障害の治療に有用である。活性なベンズアミド化合物はまた、Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｐ２Ｘ７プリン作動性受容体（以前、Ｐ２Ｚ受容体として知られていた）は、リガンド依存性イオンチンネルであり、種々の細胞型、大部分は炎症／免疫過程に関係していることが知られており、特にマクロファージ、肥満細胞、及びリンパ球（Ｔ及びＢ）上に存在する。細胞外ヌクレオチド、具体的にはアデノシン三リン酸によるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出と巨細胞の形成（マクロファージ／小膠細胞）、脱顆粒（肥満細胞）及び増殖（Ｔ細胞）、アポトーシス、並びにＬ−セレクチン脱落（リンパ球）へと導く。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞、及びメサンギウム細胞上に局在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７アンタゴニストは、当該技術分野に既知であり、例えば、国際特許公開公報ＷＯ０１／４６２００、ＷＯ０１／４２１９４、ＷＯ０１／４４２１３、ＷＯ９９／２９６６０、ＷＯ００／６１５６９、ＷＯ９９／２９６６１、ＷＯ９９／２９６８６、ＷＯ００／７１５２９、及びＷＯ０１／４４１７０、並びにＷＯ２００３０４２１９１に記載される。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体の阻害以外に使用されるベンズアミド、ヘテロアリールアミド、及び逆アミドは、種々の刊行物、例えば、国際特許公開公報ＷＯ９７／２２６００、ＥＰ１３８，５２７、ＷＯ００／７１５０９、ＷＯ９８／２８２６９、ＷＯ９９／１７７７７、及びＷＯ０１／５８８８３に記載される。
【０００５】
Ｐ２Ｘ７受容体のアンタゴニストは、ヒト疾患の治療のために同定されている（例えば、Ａｌｃａｒａｚら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１３（２２）：４０４３−４０４６；Ｂａｘｔｅｒら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１３（２２）：４０４７−４０５０を参照されたい）。医薬品としての使用のためにＰ２Ｘ７受容体を阻害することができる追加の化合物、組成物、及び化合物を製造する方法が必要とされる。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、哺乳動物におけるＩＬ−１媒介疾患を治療するための方法を含み、該方法は、医薬として有効な量のＰ２Ｘ７受容体の阻害剤、及び医薬として有効な量の下記：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、テニバスタチン（ｔｅｎｉｖａｓｔａｔｉｎ）、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、グレンバスタチン（ｇｌｅｎｖａｓｔａｔｉｎ）、エプタスタチン（ｅｐｔａｓｔａｔｉｎ）、テニバスタチン、フルラスタチン（ｆｌｕｒａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、又はイタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）；
ｃ）グルココルチコイド剤、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、及びヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼの阻害剤；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体；
ｆ）アナキンラ（キネレット（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標））；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；又は
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標）、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、若しくはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）
から選択される医薬品をそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０００７】
本発明の方法は、式：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され；そして、
Ｒ３は、式：
【化２】
で表される、適切に置換された窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｝
で表されるＰ２Ｘ７受容体阻害化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用を含む。
【０００８】
本発明の方法及び併用を用いて治療することができるＩＬ−１媒介疾患及び障害は、限定されないが、リウマチ様関節炎、骨関節炎、若年性関節炎（若年性特発性関節炎を含む）、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、乾癬、乾癬性関節炎、及びアテローム性動脈硬化症を含む。
【０００９】
本発明はまた、医薬として有効な量の式（Ｉ）のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物、又は医薬として許容されるそれらの塩形態を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、例えばデキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びヒドロコルチゾン、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ、ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を含有する医薬製剤の各々を含むキットを提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本明細書に記載される商業的に利用可能であり、医薬として有用な薬剤は、当該技術分野において既知の服用量及び投与処方に従って利用することができることは理解されるであろう。例には、限定されないが、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州モントベール）によって刊行された「２００４ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）」（第５８版）に記載された服用量及び処方を含む。
【００１１】
スルファサラジンは、ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ ＥＮ−ｔａｂ（登録商標）、スルファサラジン遅延放出錠剤、ＵＳＰ腸溶被服錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）として商業的に利用可能であり、毎日１〜２ｇの初期服用量、必要に応じて、８時間を越えない服用間隔で均等に分割した服用量に毎日３〜４ｇまで増加させて投与することができる。
【００１２】
本発明の方法及び併用に有用なスタチン化合物は、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンバスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチン、及びイタバスタチン、並びに医薬として許容されるそれらの塩形態を含む。ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）（アトルバスタチン・カルシウム）錠剤は、毎日１回１０〜４０ｍｇの開始服用量で投与することができる。アトルバスタチン・カルシウムは、毎日１回１０〜８０ｍｇの服用量の範囲で投与することができる。ロバスタチンは、ＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（ナイアシン持続放出／ロバスタチン錠剤）（Ｋｏｓ）として利用可能であり、日に１回２０ｍｇのロバスタチンの推奨される開始服用量を有する。ＮＩＡＳＰＡＮについての通常推奨される開始服用量は５００ｍｇ ｑｈｓであり、漸増することができ、服用量は、日に２０００ｍｇの最大の服用量まで４週ごとに５００ｍｇを超えないで増加させることができる。ロバスタチンはまた、ＡＬＴＯＣＯＲ（商標）持続放出錠剤（Ａｎｄｒｘ Ｌａｂｓ）及びＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ）として商業的に利用可能であり、日に１回、夜の就寝前に２０、４０、又は６０ｍｇの開始服用量であることが推奨され、推奨される服用量の範囲は、１回の服用で１０〜６０ｍｇ／日である。。パラバスタチンは、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）パラバスタチンナトリウム錠剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、及びＰＲＡＶＩＧＡＲＤ（商標）ＰＡＣ緩衝化アスピリン及びパラバスタチンナトリウム錠剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）として商業的に利用可能であり、日に１回与える１０〜８０ｍｇの毎日の服用範囲が推奨される。フルバスタチンは、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標）（フルバスタチンナトリウム）カプセル剤及びＬｅｓｃｏｌ（登録商標）ＸＬ（フルバスタチンナトリウム）持続放出錠剤として、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｒｅｌｉａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより商業的に利用可能であり、２０〜８０ｍｇ／日の服用量の範囲が推奨される。シンバスタチンは、ＭｅｒｃｋからＺＯＣＯＲ（登録商標）錠剤として利用可能であり、２０−４０ｍｇ／日の開始服用量が推奨され、必要に応じて、５〜８０ｍｇ／日の毎日の服用量の範囲に調整することができる。
【００１３】
本明細書における方法及び併用に有用なグルココルチコイド剤は、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドイゾロン、プレドニゾン及びヒドロコルチゾンを含む。デキサメタゾンは、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）リン酸塩注入（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾンリン酸ナトリウム）、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）リン酸塩（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾンリン酸ナトリウム）０．０５%デキサメタゾンリン酸塩当量無菌眼軟膏、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）リン酸塩（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾンリン酸ナトリウム）０．１%デキサメタゾンリン酸塩当量無菌眼溶液、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾン）、デキサメタゾンインテンゾール（Ｉｎｔｅｎｓｏｌ）経口溶液（濃縮）（Ｒｏｘａｎｅ）、デキサメタゾン経口溶液（Ｒｏｘａｎｅ）、デキサメタゾン錠剤（Ｐａｒ）、デキサメタゾン錠剤（Ｒｏｘａｎｅ）及びＤＥＸＰＡＫテーパーパック（Ｔａｐｅｒｐａｃｋ）錠剤（ＥＣＲ）として商業的に利用可能である。デキサメタゾンは約０．７５〜９ｍｇ／日の開始服用量で投与することができる。
【００１４】
メチルプレドニゾロンは、ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）（酢酸メチルプレドニゾロン）注射可能な懸濁液、ＵＳＰ、ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）酢酸メチルプレドニゾロン注射可能な懸濁液、ＵＳＰ、１回服用バイアル、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）注射用メチルプレドニゾロン・コハク酸ナトリウム、静脈又は筋内投与用のＵＳＰ、及びＭＥＤＲＯＬ（登録商標）錠剤（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）として商業的に利用可能である。プレドニゾロンは、多くの商業的形態で利用可能である。酢酸プレドイゾロンは、ＢＬＥＰＨＡＭＩＤＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（スルファセタミドナトリウム及び酢酸プレドニゾロン眼軟膏、ＵＳＰ）１０％／０．２％無菌、ＢＬＥＰＨＡＭＩＤＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（スルファセタミドナトリウム−酢酸プレドニゾロン眼懸濁液）、ＰＲＥＯ ＦＯＲＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（酢酸プレドニゾロン眼懸濁液、ＵＳＰ）１％無菌及びＰＲＥＤ−Ｇ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（ゲンタマイシン及び酢酸プレドニゾロン眼軟膏、ＵＳＰ）０．３％／０．６％無菌として利用可能である。プレドニゾロンリン酸ナトリウムは、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ａｓｃｅｎｔ）（プレドニゾロンリン酸ナトリウム経口溶液）及びＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）（プレドニゾロンリン酸ナトリウム、ＵＳＰ）経口溶液として利用可能である。ヒドロコルチゾンは、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酢酸塩、ヒドロコルチゾン酪酸塩、及びヒドロコルチゾン・リン酸ナトリウムの形態で無数の商業的な供給源から利用可能である。商業的に利用可能な製品には、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）錠剤（Ｍｅｒｃｋ）（ヒドロコルチゾン）、ＰＲＯＣＴＯＣＯＲＴ（登録商標）クリーム（Ｍｏｎａｒｃｈ）（ヒドロコルチゾンクリームＵＳＰ）１％、及びＰＲＯＣＴＯＣＯＲＴ（登録商標）（Ｍｏｎａｒｃｈ）（ヒドロコルチゾン酢酸塩）肛門坐薬が含まれる。
【００１５】
本発明の方法及び併用で利用することができるｐ３８キナーゼの阻害剤は、ＷＯ９８／５２９４０、米国特許第６，５１４，９７７号、ＷＯ００／３１０６３、米国特許第６，５２５，０５９号、米国特許第６，４２３，７１３号、米国特許第６，６１７，３２４号、米国特許第５，９３２，５７６号、ＷＯ９８／５２９３７、米国特許第６，０８７，４９６号、米国特許第６，３３５，３３６号、米国特許第６，５７９，８７３号、米国特許第６，０８７，３８１号、ＷＯ９８／５２９４１、米国特許第６，５０３，９３０号、米国特許第６，５０９，３６１号、ＷＯ９９／５８５２３、米国特許第６，１４３，８９２号、ＷＯ００／３１０７２、米国特許第６，２４２，６１２号、米国特許第６，３４２，６０８号、米国特許第６，４８２，９５５号、ＷＯ０３／０２６６６３、ＷＯ０３／０６８，２３０Ａ１、ＥＰ１２４７８１０、ＷＯ０２／０７２５７６、ＷＯ０２／０７２５７９、ＵＳ２００４００４４００２Ａ１、米国特許第６，６３５，６４４号、米国特許第６，６３２，９４５号、米国特許第６，６０８，０６０号、米国特許第６，５５２，０１９号、米国特許第６，５２８，５０８号、米国特許第６，５０９，３６３号、米国特許第６，５０９，３６１号、米国特許第６，４７６，０３１号、及び米国特許第５，９４５，４１８号に開示したものを含み、これらの内容は、参照により本明細書に援用される。使用することができる具体的なｐ３８キナーゼ阻害化合物は：
３−［３−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−ブロモ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
３−［５−クロロ−４−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メチル−ベンズアミド；
１−｛４−［５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジミン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝２−ヒドロキシ−エタノン；
１−｛４−［５−（４−クロロ−フェニル）−４−ピリミジン−４−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン；
６−［４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン；又は
３−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［４−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−オキサゾール−５−イル］−［１，２，４］トリアゾール［４，３−ａ］ピリジン
を含む。
【００１６】
「抗ＩＬ−６受容体抗体」は、ＩＬ−６受容体ポリペプチドの細胞外ドメインに特異的に結合する抗体である。「抗ＩＬ−６受容体抗体」の例は、アトリズマブ（Ａｔｌｉｚｕｍａｂ）（トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）としても知られ、ｒｈＰＭ−１、ＭＲＡ及びＲ−１５６９）（Ｃｈｕｇａｉ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）であり、ヒトＩＬ−６受容体に対するヒト化したモノクローナル抗体であり、マウスＰＭ−１（ヒトＩＬ−６受容体に対する特異的モノクローナル抗体）由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒトＩｇＧにグラフトすることによって構築した。アトリズマブは、リウマチ様関節炎の治療において、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの比率でｉ．ｖ．でヒトに投与されている。これは、６ヶ月間２週間毎に２、４又は８ｍｇ／ｋｇの比率を含む。アトリズマブはまた、キャッスルマン病の患者の研究において、５−４２週間で月に１回又は２回、５０及び１００ｍｇの比率でｉ．ｖ．でヒトのレシピエントに投与されている（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２００３，２８（４）：３１５−３１９を参照されたい）。
【００１７】
キネレット（ＫＩＮＥＲＥＴ）（登録商標）（アナキンラ）（Ａｍｇｅｎから利用可能）はまた、当該技術分野に既知の服用量及び処方で投与することができる。例えば、リウマチ様関節炎の患者を治療するためのアナキンラは、皮下注射によって１００ｍｇ／日の比率で投与することができる。
【００１８】
本発明の方法及び併用に利用することができるＪＡＫ３キナーゼの阻害剤は、ＷＯ９９／６５９０８（Ｂｌｕｍｅｎｋｏｐｆら）、ＷＯ９９／６５９０９（Ｂｌｕｍｅｎｋｏｐｆら）及びＷＯ０２／００６６１に開示されたものを含む。
【００１９】
リツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標）（リツキシマブ）は、当該技術分野に既知の服用量及び処方を用いて、本発明の方法で投与することができる。例えば、リツキサン（登録商標）は、５０ｍｇ／時の開始比率で、許容される４００ｍｇ／時の比率まで増加させて静脈投与することができる。リツキシマブは、４又は８回の服用で、週に１度、３７５ｍｇ／ｍ２ＩＶ注入で与えることができる。リツキシマブはまた、リウマチ様関節炎の治療において、１，０００ｍｇを２回の注入で、１５日間を空けて与えることができる（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，Ｊｕｎ １７；３５０（２５）：２５４６−８を参照されたい）。
【００２０】
本発明の方法はまた、式：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され；
Ｒ３は、式：
【化４】
｛式中、
Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、１〜３個のフルオロで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ］−、Ｒ５Ｒ６Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ５Ｒ６Ｎ（ＣＨ２）ｍ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−のような適した置換基の群から選択され；そして、
Ｒ７は、水素、及び１〜３個のハロゲンで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールのような適した置換基の群から選択され；ここで、Ｒ４及びＲ７は、各々、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって、任意の脂肪族又は芳香族の炭素原子上で場合により置換されてもよく；
Ｒ５及びＲ６は、各々、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群から独立に選択され、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロ環を形成してもよく；
ｎは、０から２までの整数であり；そして、
ｍは、１から２までの整数である｝
で表される、窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである］
で表されるＰ２Ｘ７受容体を阻害する化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを利用することができる。
【００２１】
本発明の治療方法、医薬併用剤、及び医薬組成物はまた、式：
【化５】
（式中、
Ｒ７は、本明細書で定義される通りであり、及びＲ１は、Ｃ３−Ｃ８又はフェニル環によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ３−Ｃ８及びフェニル環は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又はＯＨで置換されたＣ１−Ｃ３アルキルの群から選択される１〜４個の置換基によって場合により置換される）
で表される化合物の使用を含む。
【００２２】
本発明は、哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法を含み、該方法は、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを該哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩、医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、及び１又はそれより多くの医薬として許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、医薬として有効な量のスルファサラジン、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを含有する医薬製剤を含むキットを含む。
【００２３】
本発明は、哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法を含み、該方法は、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又は医薬として許容されるその塩、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明はまた、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又は医薬として許容されるその塩、医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、及び１又はそれ多くの医薬として許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又はその医薬として許容される塩を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを含有する医薬製剤を含むキットを含む。本発明の方法、製剤及びキットに有用なアトルバスタチンの塩形態の中には、アトルバスタチンカルシウムがある。
【００２４】
本発明の方法はまた、式Ｉの化合物の医薬として許容される酸付加塩を利用することができる。本発明の前述の塩基化合物の医薬として許容される酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性な酸付加塩、即ち、医薬として許容される陰イオンを含有する塩、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。
【００２５】
本発明のＰ２Ｘ７を阻害する化合物はまた、式Ｉの塩基付加塩を含む。自然な状態で酸性である式Ｉの化合物の医薬として許容される塩基性塩を製造するための試薬として使用することができる化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩は、限定されないが、このような薬学的に許容される陽イオン、例えば、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウム及びナトリウム）、及びアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム塩又は水可溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン ）、及び低級アルカノールアンモニウムから誘導されるもの、及び医薬として許容される有機アミンの他の塩基性塩を含む。
【００２６】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個若しくはそれより多くの（例えば、２個、３個若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、若しくはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字記号によって共通に表示される天然に生じる２０種類のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む。プロドラッグはまた、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物を含む。
【００２７】
本発明はまた、保護基を含有する式Ｉの化合物を包含する。当業者はまた、本発明の化合物が精製又は保存に有用なある種の保護基を用いて調製され、患者への投与前に除去することができることを認識するであろう。官能基の保護及び脱保護については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｎｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）及び“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載される。
【００２８】
本発明に有用なＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、シス及びトランス異性体）、及び全ての光学異性体（例えば、Ｒ及びＳ鏡像異性体）、並びにラセミ、ジアステレオ及びこのような異性体の混合物を含む。
【００２９】
本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物、塩及びプロドラッグは、エノール及びイミン形、ケト及びエナミン形、幾何異性体、及びこれらの混合物を含むいくつかの互変異性体で存在することができる。このような全ての互変異性的形態が、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体の形態では、通常、１種類の互変異性体が優位である。たとえ１種類の互変異性体が記載され得るとしても、本発明は、これら化合物の互変異性体全てを含む。互変異性体の構造の１例は、Ｒ３が、式：
【化６】
の基である場合である。
【００３０】
当業者は、この基をその互変異性体：
【化７】
として描写することもできることを認識するであろう。
【００３１】
本発明はまた、本発明の方法に有用な化合物のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は、回転制限異性体に分離することができる式Ｉの化合物を意味する。
本発明に有用なＰ２Ｘ７阻害化合物は、オレフィン様の二重結合を含有してもよい。このような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シス及びトランス立体配置及びその混合物として存在する。
【００３２】
「適した置換基」とは、化学的及び医薬として許容できる官能基、即ち、本発明の化合物の生物学的活性を無効にしない部分を意味することが意図される。このような適した置換基は、当業者により日常的に選択することができる。適した置換基の実例には、限定されないが、ハロ基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、ＨＯ−（Ｃ＝Ｏ）−基、アミノ基、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が含まれる。当業者は、多くの置換基を追加の置換基によって置換することができることを認識するであろう。さらに、適した置換基の例には、上記で定義したＲ１〜Ｒ７を含む、式Ｉの化合物の定義に引用したものが含まれる。
【００３３】
本明細書中で使用するとき、用語「アルキル」、及び本明細書で言及する他の基のアルキル部分（例えば、アルコキシ）は、直線状又は分枝であってよく（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二ブチル、第三ブチル、第四ブチル）；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。句「前記各アルキル」は、本明細書中で使用するとき、アルコキシ、アルケニル、又はアルキルアミノのような基内の前述するアルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含み、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして、最も好ましくメチル及びエチルである。
【００３４】
本明細書中で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、単環、二環、又は三環式炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、及びビシクロ［５．２．０］ノナニルなど）を意味し；場合によっては１又は２個の二重結合を含有し、そして、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００３５】
本明細書中で使用するとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。
本明細書中で使用するとき、用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の不飽和ラジカルを意味し、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含み；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００３６】
本明細書中で使用するとき、用語「アルキニル」は、１個の三重結合を有する直線又は分枝の炭化水素鎖ラジカルを意味するように本明細書で使用され、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含み；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００３７】
本明細書中で使用するとき、用語「カルボニル」又は「（Ｃ＝Ｏ）」（アルキルカルボニル、アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、又はアルコキシカルボニルのような句で使用される）は、その＞Ｃ＝Ｏ部分とアルキル基又はアミノ基のような第二部分の接合部（即ち、アミド基）を意味する。アルコキシカルボニルアミノ（即ち、アルコキシ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−）は、カルバミン酸アルキル基を意味する。
【００３８】
カルボニル基はまた、（Ｃ＝Ｏ）として本明細書では等しく定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を意味する。
本明細書中で使用するとき、用語「オキソ」は、その結合パートナーが炭素原子である二重結合した酸素（＝Ｏ）ラジカルを意味するように本明細書で使用される。このようなラジカルもまた、カルボニル基として考えることができる。
【００３９】
本明細書中で使用するとき、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−」は式：
【化８】
のラジカルを意味するように使用される。
【００４０】
本明細書中で使用するとき、用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等のような芳香族ラジカルを意味し；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。
【００４１】
本明細書中で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、通常、その環中にＯ、Ｓ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有する芳香族へテロ環式基を意味する。前記ヘテロ原子に加えて、この芳香族基は、場合により、環中に４個までのＮ原子を有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等を含み；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。特に好ましいヘテロアリール基は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、及びピラゾリルを含む。
【００４２】
用語「ヘテロ環式」は、本明細書中で使用するとき、１〜９個炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲから選択される１〜４個ヘテロ原子を含有する環状基を意味する。このような環の例には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ−チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル等が含まれる。前記単環の飽和又は部分飽和環系の例には、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イル等が含まれ；フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような１〜３個の上記で定義した適した置換基によって場合により置換される。好ましいヘテロ環は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルを含む。
【００４３】
窒素へテロ原子は、本明細書中で使用するとき、Ｎ＝、＞Ｎ、及び−ＮＨを意味し；−Ｎ＝は、窒素二重結合を意味し；＞Ｎは、２個の結合の結合部を含有する窒素を意味し、そして、−Ｎは、１個の結合を含有する窒素を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する「態様」は、化合物の特定の分類を意味する、又は個別の亜属について使用する。このような亜属は、特定のＲ１又はＲ３基のようなある特別の置換基に従って認識できる可能性がある。他の亜属は、Ｒ２がクロロであり、及びＲ１が（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである全ての化合物のような種々の置換基の組合せにより認識できる。句「前述の各態様と組み合わせて」は、特定された態様と、明細書で以前に特定された各態様との組合せを意味する。つまり、Ｒ１が、「前述の各態様と組み合わせて」（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物の態様は、明細書で以前に特定された各態様との組合せを含む追加の態様を意味する。
【００４５】
つまり、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物の使用を提供し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される。
【００４６】
本発明はさらに、Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物を提供し；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される。
【００４７】
さらに、本発明は、Ｒ２がハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである化合物、好ましくはＲ２がクロロ及びメチル又はエチルである化合物を意図する。
【００４８】
本発明の一態様において、Ｒ３は、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、及びＲ７は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルのような適した置換基の群から独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケノキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ｎ−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ）)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）ｎ−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル）ｎ−Ｎ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−(Ｃ＝Ｏ)、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−(Ｃ＝Ｏ)、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；Ｒ７は、任意の環状脂肪族又は芳香族の炭素原子上で、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、[（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(Ｓ＝Ｏ)−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(ＳＯ２)−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換されてもよい。
【００４９】
本発明の別の態様は、Ｒ７が水素である化合物である。
本発明のさらに別の態様は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物であり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ハロ−、ヒドロキシ−、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケノキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ハロ−、ヒドロキシ−、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５０】
さらになお、本発明は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物を提供し、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル）ｎ−Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、（（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、及び（（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、ここで、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、ＮＨ２−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−、及び（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ｎ−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５１】
本発明の方法はまた、Ｒ３が式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである化合物を利用することができ、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−(Ｃ＝Ｏ)−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−(Ｃ＝Ｏ)、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−(Ｃ＝Ｏ)から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ＝Ｏ）、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ＝Ｏ）から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５２】
本発明の別の態様は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４が、水素であり、そして、Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物の本発明の方法における使用を含む。好ましくは、Ｒ３は、式（ＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５３】
さらに、本発明は、Ｒ３が、式（ＩＩＩ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−、及び（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである化合物を提供する。
【００５４】
本発明の治療法及び医薬組成物はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）：
【化９】
の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１０】
から成る群から選択される｝
で表される化合物を利用することができる。
【００５５】
また、本明細書において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、
【化１１】
である｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１２】
から成る群から選択される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００５７】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１３】
である｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００５８】
さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１４】
から選択される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００５９】
最後に、本発明は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、そして、
Ｒ７が、下記：
【化１５】
から選択される｝
で表される化合物の本明細書での方法における使用を提供する。
【００６０】
本発明の方法はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ７が、下記：
【化１６】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルが、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物を提供する。
【００６１】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、
Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化１７】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を含む。
【００６２】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化１８】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００６３】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化１９】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれ以上の部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００６４】
本発明はまた、本明細書中の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２０】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００６５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２１】
から成る群から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００６６】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２２】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００６７】
本明細書内での方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２３】
であり、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が付加的に提供される。
【００６８】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２４】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれ以上の部分によって場合により置換される｝
で表される化合物が提供される。
【００６９】
また、本明細書において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２５】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７０】
さらに、本発明の方法は、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２６】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００７１】
最後に、さらに、本発明の方法は、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２７】
から選択され、そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００７２】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２８】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００７３】
本発明の方法はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化２９】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される、Ｐ２Ｘ７受容体阻害化合物を利用することができる。
【００７４】
また、本明細書において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３０】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７５】
また、本発明の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３１】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７６】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３２】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれ以上の部分によって場合により置換される｝
で表される化合物を意図する。
【００７７】
本発明はまた、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３３】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を意図する。
【００７８】
また、本発明の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３４】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００７９】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３５】
であり、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物が提供される。
【００８０】
また、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３６】
から成る群から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００８１】
また、本発明の方法において、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３７】
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用が提供される。
【００８２】
本発明は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３８】
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を提供する。
【００８３】
最後に、本発明の方法は、さらに、式（Ｉ）
｛式中、Ｒ３が、式（ＩＶ）の窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり、
Ｒ７が、下記：
【化３９】
から選択され、
Ｒ２が、クロロ、メチル又はエチルであり；そして、
Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから成る群から選択され、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１個又はそれより多くの部分によって場合により置換される｝
で表される化合物の使用を含む。
【００８４】
式Ｉの他の有用な化合物の例は、下記：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メタンスルホニルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］−トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ホルミルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［４−（１−アミノ−シクロプロピルメチル)−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロプロピルメチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００８５】
２−クロロ−５−［４−（３−ジフルオロメトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４」トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］２−メチル−ベンズアミド；
１−（｛２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−シクロヘプタンカルボン酸アミド；
【００８６】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
１−（｛２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−シクロヘプタンカルボン酸アミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
【００８７】
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−ブチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００８８】
５−［４−（２−アミノ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００８９】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−チオフェン−２−イル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【００９０】
２−クロロ−５−［４−（２−フラン−２−イル−２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２−カルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【００９１】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９２】
２−クロロ−５−（４−シアノメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２−アミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（４−オキシラニルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
５−［４−（２−アセチルアミノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９３】
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−フェネチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−ベンジル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−シアノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９４】
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−ピリジン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４−ピリジン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−［４−（２−カルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
【００９５】
５−［４−（２−カルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【００９６】
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−シアノ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−アダマンタン−１−イルメチル−５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ｐ−トイル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
【００９７】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
【００９８】
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（４−メチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
【００９９】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−メチルカルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１００】
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−エチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０１】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（イソプロピルカルバモイル−メチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−｛４−［（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メチル］−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
５−（４−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０２】
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０３】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０４】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【０１０５】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０６】
５−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
３−（２−｛４−クロロ−３−［（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−カルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル；
【０１０７】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１０８】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
【０１０９】
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；及び
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド
である。
【０１１０】
本発明はまた、本発明の治療法において、下記の好ましい化合物：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−シアノメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンゼンスルホンアミド；
【０１１１】
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−シアノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
【０１１２】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
【０１１３】
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
の使用を含む。
【０１１４】
本発明はまた、同位体標識した化合物の使用を含み、式Ｉで引用された化合物と同一だが、実際には、１個又はそれより多くの原子が、天然には通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌを含む。前述した同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識した化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位元素を取り込んだ化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、即ち、３Ｈ、及び炭素−１４、即ち、１４Ｃの同位元素は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、デューテリウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与量要求性の減少に起因するある種の治療的利点を提供することができ、それ故、ある状況では好ましいかもしれない。本発明の式Ｉの同位体標識した化合物及びそのプロドラッグは、一般的には、下記のスキーム及び／又は実施例及び製造例に開示される方法を実行することによって、非同位体標識した試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識した試薬によって製造することができる。
【０１１５】
前記で定義されるように、式Ｉの化合物又はそれらの医薬として許容される塩、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、ヒト化した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の群から選択される医薬品の併用は、限定されないが、単球及び／又はマクロファージのような哺乳動物の細胞による過度の又は制御されないサイトカイン産生によって悪化又は引き起こされるヒト又は他の哺乳動物のいずれかの疾患状態の予防又は治療処置のための医薬の製造において使用することができる。
【０１１６】
本発明はまたＩＬ−１媒介症状を治療するための方法に関する。本明細書で定義されるように、「ＩＬ−１媒介症状」は、ヒトを含む哺乳動物において、限定されないが、関節炎（乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、通風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、通風性関節炎、及び急性滑膜炎を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、肺気腫、急性呼吸器疾患症候群、成人呼吸器疾患症候群、喘息、気管支慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺型サルコイド症、アレルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水泡症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの緩み、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄外傷、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、向知性又は認知増加、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼血管形成、角膜傷害、黄斑変性、角膜瘢痕化、強膜症、異常創傷治癒、熱傷、自己免疫障害、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、結膜炎性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒性ショック症候群、脳性マラリア、心臓及び腎臓の再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、臓器移植中毒、潰瘍性大腸炎、又は筋変性から成る群から選択される疾患又は障害を含み、本発明は、このような症状を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を当該哺乳動物に投与することを含む。
【０１１７】
本発明は、前記で定義したような有効な量の式Ｉに係る化合物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体の群から選択される医薬品、並びに医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１１８】
好ましくは、本発明の医薬として有効な薬剤の併用剤は、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道の過敏反応、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、筋原細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、脳卒中、及び静脈瘤の治療に有用である。
【０１１９】
本発明は、さらに、骨関節炎を治療する方法を提供し、該方法は、治療として有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び、医薬として有効な量の、前記で定義したような有効な量の式Ｉに係る化合物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を患者に投与することを含む。
【０１２０】
本発明は、さらに、免疫抑制（例えば、リウマチ様関節炎、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、又は乾癬の治療において）をもたらす方法を提供し、該方法は、前記で定義したような、治療として有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を患者に投与することを含む。
【０１２１】
本発明はまた、閉塞性気道疾患（例えば、喘息又はＣＯＰＤ）を治療する方法を提供し、該方法は、前記で定義したような、治療として有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩又は溶媒和物、及び、医薬として有効な量の、スルファサラジン、スタチン、グルココルチコイド剤、ｐ３８キナーゼの阻害剤、抗ＩＬ−６受容体抗体、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、抗ＩＬ−１モノクローナル抗体、ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体から選択される医薬品を患者に投与することを含む。
【０１２２】
用語「治療する」は、本明細書中で使用するとき、このような用語があてはまる障害又は症状、あるいはこのような障害又は症状の１つ又はそれより多くの症候の進行を逆転、緩和、阻害、又はそれを予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書中で使用するとき、「治療する」を直前で定義したような治療行為を意味する。
【０１２３】
本発明はまた、前記で定義されるような式（Ｉ）の化合物、又はそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を、医薬として許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物を提供する。
【０１２４】
本発明の方法、併用剤及び製剤に有用な医薬品の医薬として又は治療として有効な量又は服用量はまた、本明細書に記載される病気、それらの症候群又は生理学的起源における予防、阻害、改善又は軽減効果を与えるのに十分な量であることが理解されるであろう。
【０１２５】
上述した治療的使用について、投与されるＰ２Ｘ７受容体阻害化合物の服用量は、当然に、使用される化合物、投与方法、所望される治療、及び治療が必要な傷害によって変化するであろう。式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の日毎の服用量は、１ｍｇ〜１グラム、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であることができる。
【０１２６】
本発明の方法はまた、医薬として又は治療として有用な量のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物を含有する持続放出組成物の使用を含む。
当業者は、本発明の化合物が、多種多様の疾患を治療するために有用であることを認識するであろう。当業者はまた、特定の疾患の治療に本発明の化合物を用いた場合、本発明の化合物がその疾患に使用される種々の既存の治療薬と併用することができることを認識するであろう。
【０１２７】
本明細書中で使用するとき、上述した医薬として有用な薬剤の同時投与される併用剤は、所望の結果を促進する服用処方を用いて、本明細書で定義されるように、式Ｉの化合物と薬剤を投与することを含む。これは、１日に異なった時間で服用する同時服用、又は異なった日に等量の服用を意味し得る。化合物を別々に投与することができ、又は１つの製剤に組み合わせることもでき、そのような場合、両方を固体形態、液体形態等に当該技術分野に既知の方法によって一緒に製剤化することができる。
【０１２８】
式ＩのＰ２Ｘ７阻害化合物は、下記の反応スキーム及び検討に従って調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキーム及び検討におけるＲ１〜Ｒ７は、上記で定義される。
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】
【化４１】
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】
【化４３】
【０１３３】
スキーム１は、式Ｖの化合物の調製に言及する。式Ｖの化合物は、塩基の存在下で式ＶＩＩの化合物と反応させることによって式Ｉの化合物から製造することができ、ここで、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート又はメシレートのような適した脱離基である。適した塩基は、限定されないが、トリエチルアミン、ポリマーを支持したＢＥＭＰ、炭酸セシウム、炭酸カリウム、及び水素化ナトリウムを含み、炭酸セシウムが好ましい。上記の反応は、限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、等量のジメチルスルホキシドとアセトン、又は等量のジメチルホルムアミドとアセトンを含有する極性溶媒の存在下で、一般には２時間〜７２時間、０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができ、好ましい条件は、１８時間、周囲温度でのジメチルホルムアミドである。
【０１３４】
式Ｖの化合物はまた、そのままで、又は、限定されないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びテトラヒドロフランを含有する極性溶媒の存在下のいずれかで式ＶＩＩＩの適切に置換したエポキシドの反応によって式Ｉの化合物から調製することができる。上記の反応は、２時間〜７２時間、０℃から１００℃の範囲の温度で行うことができ、好ましい条件は、２４時間、６０℃でのジメチルホルムアミドである。
【０１３５】
スキーム２は、式Ｖの化合物の調製に言及する。式Ｖの化合物は、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカップリング試薬、及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、好ましくは、ジメチルホルムアミド中の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンの存在下で、式ＸＩＶの化合物、Ｈ２Ｎ−Ｒ１と反応させることによって式ＩＸの化合物から調製することができる。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２０時間、好ましくは、２２℃で１８時間行うことができる。
【０１３６】
式Ｖの化合物はまた、塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液及びジクロロエタン中の、限定されないが、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液を含む塩基の存在下で、式ＸＩＶの化合物と反応させることによって式Ｘの化合物から調製することができる。上記の反応は、２２℃〜６０℃の温度で１時間〜２４時間、好ましくは、周囲温度で３時間行うことができる。化合物Ｘは、温度２２℃〜６０℃において１時間〜２４時間、酢酸エチル、塩化メチレン、又はジクロロエタンのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、塩化チオニル又は塩化オキサリルのような酸性塩化物を生成することができる試薬と反応させることにより、好ましくは、周囲温度で１６時間塩化メチレン中の塩化オキサリルと反応させることにより化合物ＩＸから調製することができる。
【０１３７】
スキーム３は、式ＩＸの化合物の調製に言及し、スキーム２で記載した方法によって式Ｖの化合物に変換することができる。式ＩＸの化合物は、脱カルボキシル化、好ましくは２２℃〜１６０℃の温度で１時間〜２４時間、好ましくは１００℃で１８時間、水酸化ナトリウムのような塩基を含有する水中のメルカプト酢酸を用いて、式ＸＩの化合物から調製することができる。
【０１３８】
スキーム４は、式ＶＩＩＩ及びＸＩの化合物の調製を言及する。式ＸＩの化合物は、スキーム３に記載した方法によって式ＩＸの化合物に変換することができる。
式ＸＩの化合物は、６０℃〜１２０℃の間の温度で、一般的には３０分〜６時間の間の期間で、好ましくは２時間１２０℃で、５０％の硫酸のような酸と反応させることによって、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ８は適したアルキル（Ｃ１−Ｃ２）である）の化合物から調製することができる。
【０１３９】
式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ８は適したアルキル（Ｃ１−Ｃ２）である）の化合物は、式ＸＩＩの化合物から誘導したジアゾニウム中間体から調製することができる。ジアゾニウム中間体は、塩酸及び／又は氷酢酸のような酸を用いて式ＸＩＩの化合物を反応させ、続いて、０℃〜２５℃の温度で水のような溶媒中の硝酸ナトリウムで処理することによって調製され、その反応は、一般的に、３０分〜約２時間、好ましくは１０℃で３０分行う。式ＸＩＩの化合物は、塩基条件下で、上記のジアゾニウム中間体と式ＸＶＩＩ：Ｒ８Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８の化合物と反応させることによって調製される。反応は、典型的には、０℃〜１２０℃の温度、好ましくは１０℃、次に１２０℃まで加温して、塩基として酢酸ナトリウムを用いて実行し、その反応は、一般的に、１時間〜２４時間、好ましくは４時間行う（Ｃａｒｒｏｏｌ，Ｒ．Ｄ．ら；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６，９６−１００）。
【０１４０】
上述した種々の障害に対する本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物の活性は、１又はそれより多くの下記のアッセイに従って決定することができる。試験した本発明の化合物の全ては、下記のインビトロアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０１４１】
好ましくは、本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、下記のインビトロアッセイにおいて１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。さらになお、本発明の化合物は、好ましくは０．０１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲、より好ましくは０．０５ｎＭ〜５０ｎＭの間、最も好ましくは０．１０ｎＭ〜１０ｎＭの間のＩＣ５０を有する。
【０１４２】
薬理学的分析
アデノシン三リン酸ベンゾイルベンゾイル（ｂｂＡＴＰ）のようなある種の化合物は、原形質膜に孔の形成を引き起こすＰ２Ｘ７受容体のアゴニストであることが知られている（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９６），３７（３），ｐ．１２６）。結果として、臭化エチジウム（蛍光性ＤＮＡプローブ）の存在下でｂｂＡＴＰを用いて受容体を活性化させた場合、細胞内のＤＮＡと結合した臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。または、臭化エチジウムの代わりに、色素の取り込みを検出するようにプロピジウム色素ＹＯＰＲＯ−１を用いることができる。蛍光の増加は、Ｐ２Ｘ７受容体の活性の尺度として用いることにより、したがって、ある化合物のＰ２Ｘ７受容体に及ぼす影響を定量することができる。
【０１４３】
この方法で、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７受容体でアンタゴニスト活性について試験することができる。９６ウェルの平底マイクロタイタープレートを、１０−４Ｍ臭化エチジウムを含有するＴＨＰ−１細胞の懸濁液（２．５×１０６細胞／ｍｌ、より好ましくは上記文献に記載のように受容体発現を促進するためにＬＰＳとＴＮＦの組合せを用いて予め刺激する）の２００μｌ、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含有する高カリウム低ナトリウム緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ Ｄ−グルコース、及び１．０％ ＦＢＳ、ｐＨ７．５）の２５μｌ、及び３×１０−５Ｍ試の験化合物（より好ましくは５×１０−４Ｍ、より好ましくは１×１０−４Ｍ、より好ましくは１×１０−３Ｍ）を含有する高カリウム緩衝液の２５μｌとを含む２５０μｌの試験溶液で満たす。このプレートをプラスチックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、このプレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダー、励起５２０ｎｍ、発光５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ １５ｎｍ、Ｅｍ ２０ｎｍ）で読む。比較のために、対照として試験においてｂｂＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト）及び５−リン酸ピリドキサル（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）を別々に使用することができる。得られた読取値からｐＩＣ５０値を各試験化合物について計算することができ、この値はｂｂＡＴＰアゴニスト活性を５０％低下させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
【０１４４】
同様の方法で、本発明のＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、サイトカインＩＬ−１βを表示値として用いてＰ２Ｘ７受容体におけるアンタゴニスト活性について試験することができる。健常なボランティアからヘパリンの存在下で回収した血液を、Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｃａ（Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）から得たリンパ球分離媒体を用いて分画する。得られた帯状単核細胞を含有する勾配領域を採取し、維持液（ＲＰＭＩ１６４０、５％ ＦＢＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン）の１０ｍＬで希釈し、遠心分離によって細胞を回収する。得られた細胞ペレットを１０ｍｌの維持液中に懸濁させ、細胞数を数えた。平均的な実験では、２×１０５個の単核細胞を総体積０．１ｍｌで９６ウェルプレートの各ウェルに播種する。単球を２時間接着させ、その後、上清を捨て、接着した細胞を２回リンスし、次いで５％ＣＯ２環境中で維持液中で３７℃で一晩インキュベートする。
【０１４５】
培養した単球は、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（大腸菌血清型０５５：Ｂ５；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で活性化することができる。２時間のインキュベーション後、活性培地を除去し、細胞をチェース（Ｃｈａｓｅ）培地（ＲＰＭＩ１６４０、１％ ＦＢＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ６．９）で２回リンスし、次いで試験薬剤を含有するチェース培地の０．１ｍｌを添加し、プレートを３０分間インキュベートする；各試験薬剤の濃度は、３重のウェルで評価することができる。次に、ＡＴＰを（１００ｍＭの保存液、ｐＨ７から）導入して、最終濃度２ｍＭにし、プレートを３７℃でさらに３時間インキュベートする。培地を採取し、遠心分離により澄ませ、それらのＩＬ−１β含有量をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；ミネアポリス、ＭＮ）によって決定した。
【０１４６】
本発明の組成物は、１種又はそれより多くの医薬として許容される担体を用いて慣用的な方法で製剤化することができる。つまり、本発明の活性化合物は、経口、口内、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋内、若しくは皮下）、局所、又は直腸投与用に、あるいは吸入又は吹送による投与に適した形態に製剤化することができる。
【０１４７】
経口投与について、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼラチン化した（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショ澱粉、若しくは澱粉グリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬として許容される賦形剤と一緒に慣用的な手段によって調製される、例えば錠剤又はカプセル剤の形態を採ることができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法により被服することができる。経口投与用の液体調合剤は、例えば水溶液、シロップ、若しくは懸濁液の形態を採ることができ、又は、それらは使用前に水若しくは他の適したベヒクルと一緒に構成するように乾燥製造品として提供され得る。このような液体調合剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、若しくは水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン若しくはアカシア）；非水性ベヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステル類、若しくはエチルアルコール）；及び防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸メチル若しくはプロピル）のような医薬として許容される添加剤と一緒に慣用的な手段により調製することができる。
口内投与について、組成物は、慣用的な方法で処方される錠剤又はロゼンジの形態を採ることができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物はまた、当業者に周知の方法に従って持続輸送用に製剤化することができる。このような製剤の例は、米国特許第３，５３８，２１４号、第４，０６０，５９８号、第４，１７３，６２６号、第３，１１９，７４２号、及び第３，４９２，３９７号に見出すことができ、全体として参照により本明細書に援用される。
【０１４９】
本発明の活性なＰ２Ｘ７受容体阻害化合物は、従来のカテーテル挿入技術又は輸液の使用を含む注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、追加の防腐剤と共に単位服用量形態で、例えばアンプル又は複数回の服用容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、水溶液、若しくは乳液のような形態を採ることができ、並びに懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有することができる。その代わりに、活性成分は、使用前に適したべヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水で再構成するような粉末形態であってもよい。
【０１５０】
本発明の活性化合物はまた、例えばカカオバター又は他のグリセリド類のような慣用的な坐剤用基剤を含有する坐剤又は停留性浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化することができる。
【０１５１】
鼻腔内投与又は吸入による投与について、本発明の活性化合物は、患者が搾り出す又はポンプで汲み出すポンプスプレー容器から水溶液、乾燥粉末製剤、又は懸濁液の形態で、あるいは適した発射薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン類、二酸化炭素、又は他の適したガスを使用して加圧型容器又はネブライザーからエアゾルスプレーで与えられるものとして好都合に輸送される。加圧エアゾルの場合、計量された量を輸送するためのバルブを提供することによって服用量単位を決定することができる。加圧型容器又はネブライザーは、活性化合物の水溶液又は懸濁液を含有することができる。本発明の化合物と、ラクトース又は澱粉のような適した粉末基剤との粉末混合物を含有する吸入器又はインサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンで作られる）を処方することができる。
【０１５２】
上記で言及した症状（炎症）の治療のための平均的な成人のヒトに経口、非経口、又は口内投与するための本発明の活性化合物の提案される服用量は、単位用量当たりの活性成分が０．１〜２００ｍｇであり、例えばこれを１日当たり１〜４回投与することができる。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物とその医薬として許容される塩及び溶媒和物は、それら単独で使用することができるが、しかし、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（活性成分）が医薬として許容されるアジュバンド、希釈剤、又は担体と一緒になった医薬組成物の形態で投与されるであろう。投与の仕方に依存して、医薬組成物は、活性成分を好ましくは０．０５〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０．１０〜７０％ｗ、そして、医薬として許容されるアジュバンド、希釈剤、又は担体を１〜９９．９５％ｗ、より好ましくは３０〜９９．９０％ｗ含むであろうし、これら全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【０１５４】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状の治療用の本明細書に記載したＰ２Ｘ７阻害化合物のエアゾル製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各服用量、即ち「ひと吹き量」が、本発明の化合物を２０μｇ〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾルによる全体としての１日当たりの服用量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば毎回１、２、又は３用量を与えて、毎日数回、例えば２、３、４、又は８回であることができる。
【０１５５】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状（例えば、成人呼吸困難症候群）の治療用のエアゾル併用製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各服用量、即ち「ひと吹き量」が、本発明の化合物を約１μｇ〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾルによる全体として１日当たりの服用量は、１００μｇから１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば毎回１、２、又は３用量を与えて、毎日数回、例えば２、３、４、又は８回であることができる。
【０１５６】
平均的な成人のヒトにおける上記で言及した症状（例えば、成人呼吸困難症候群）の治療用のエアゾル製剤は、好ましくはエアゾルの計量された各服用量、即ち「ひと吹き量」が、本発明の化合物を約２０μｇ〜１０００μｇを含有するように調整される。エアゾルによる全体として１日当たりの服用量は、Ｐ２Ｘ７受容体阻害剤の１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば毎回１、２、又は３用量を与えて、毎日数回、例えば２、３、４、又は８回であることができる。
【０１５７】
本発明はまた、本明細書における方法及び医薬併用剤における式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物の使用を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個若しくはそれより多くの（例えば、２個、３個若しくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基、若しくはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、３文字記号によって共通に表示される天然に生じる２０種類のアミノ酸を含み、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンを含む。プロドラッグはまた、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド及びアルキルエステルがカルボニル炭素のプロドラッグ側鎖を介して式Ｉの上記置換基に共有結合している化合物を含む。
【０１５８】
下記の実施例は本発明の方法及び併用剤に有用なＰ２Ｘ７受容体阻害化合物の調製について説明する。融点は未補正である。ＮＭＲデータは百万分の一（ｄ）で表わされ、試料溶媒（他に特定されない限り、重水素クロロホルム）由来の重水素ロックシグナルを基準とする。質量分析データは、ギルソン勾配高速液体クロマトグラフィーを装備したＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＭＤ ＡＰＣＩ質量分析計を用いて得た。分析には下記の溶媒及び勾配を用いた。溶媒Ａ；水９８％／アセトニトリル２％／ギ酸０．０１％、及び溶媒Ｂ；ギ酸０．００５％を含有するアセトニトリル。典型的には、勾配は、溶媒Ａ９５％で開始し、溶媒Ｂ１００％で終了する約４分間にわたって行った。次いで主要溶出成分のマススペクトルを、１６５ＡＭＵから１１００ＡＭＵまでの分子量範囲を走査する陽又は陰イオンモードで得た。比旋光度は、ナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を用いて室温で測定した。市販の試薬類はさらに精製せずに使用した。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。クロマトグラフィーは、３２−６３ｍｍのシリカゲルを用いて行い、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行うカラムクロマトグラフィーを意味する。室温又は周囲温度は２０−２５℃を意味する。すべての非水性反応は、簡便性及び収率が最大になるように窒素雰囲気下で行った。減圧下での濃縮は、回転エバポレーターを使用したことを意味する。
【０１５９】
当業者は、いくつかの場合では、調製中に保護基を必要とすることを認識するであろう。標的分子が作製された後、この保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓの“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ １９９９）に記載されるように、当業者に周知な方法によって除去することができる。
【実施例】
【０１６０】
実施例１
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
【化４４】
【０１６１】
（Ａ）５−アミノ−２−メチル−安息香酸塩酸塩
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の５−ニトロ−２−メチル−安息香酸（１７．１ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のスラリーを周囲温度で４時間、４０気圧のＨ２下で振とうした。ＨＣｌを添加し、溶液をセライトのパッドを通してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（１７．２ｇ）。
【０１６２】
（Ｂ）２−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
酢酸（３００ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチル−安息香酸塩酸塩（１５．２ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（２１．０ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを周囲温度で３０分間撹拌した。次に、反応物を１０℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）中の硝酸ナトリウム（６．１７ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応物を１０℃で３０分間撹拌し、その際、酢酸ナトリウム（１４．７ｇ、１７９．０ｍｍｏｌ）及び（３−エトキシカルボニルアミノ−３−オキソ−プロピノイル）−カルバミン酸エチルエステル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１，１９９１，２３１７）（２２．０ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０℃で２０分間撹拌させ、次に、室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、酢酸ナトリウム（６．７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４時間還流した。Ｈ２ＳＯ４（８８．０ｍＬ）の５０％水溶液を添加し、反応物を２時間還流した。反応物を冷却し、次に、水（５０ｍＬ）を添加した。得られた黄褐色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（１７．８ｇ）。
【０１６３】
（Ｃ）５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−安息香酸
２−（３−カルボキシ−４−メチル−フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸（１１０ｇｍ）を２．４当量の水酸化ナトリウム及び１．１当量のメルカプト酢酸を有する８容積の水に添加した。反応混合物を還流（１００−１０５℃）して、ＨＰＬＣによって反応が完了した時点である１８時間加熱した。３０％水酸化ナトリウム及びトルエンを添加し、反応混合物を撹拌した。沈殿に応じて、大きな界面を示した。より多くの水、トルエン及び幾分の酢酸エチルを添加した。この界面は最小化した。水層を分離し、２Ｎ ＨＣｌで処理した。ｐＨで沈殿した固形物及びサラリーを＜１０℃で冷却した。固形物をゆっくりしたろ過で取り出し、真空下で乾燥させ、表題化合物６９ｇｍを得た。
【０１６４】
（Ｄ）５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
ＤＭＦ（６７．３ｍＬ）中の５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−安息香酸（５．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、１−アミノメチル−シクロヘプタノールＨＣｌ（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．８ｇ）、及びＤＭＡＰ（７．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のスラリーを周囲温度で１４時間撹拌した。次に、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、水（１５倍）で希釈した。水性液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、黄褐色の固形物を得た。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させ、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（３．１ｇ）。
【０１６５】
（Ｅ）５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド（２００．０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及びＣａ２ＣＯ３（２９０．３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）のスラリーをＤＭＳＯ（１．７９ｍＬ、０．３Ｍ）中で周囲温度で１５分撹拌した。２−ブロモアセトアミド（７４．１ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応物を水（１５倍）で希釈し、水性液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄褐色の油状物を得た。粗製物をＩＰＥ／Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２から粉砕して、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（１０５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．５ Ｍ＋１。
【０１６６】
実施例２−４４の化合物は、下記の表１に同定され、実施例１の方法に従って調製することができる。
【０１６７】
【表１】
【０１６８】
【表２】
【０１６９】
【表３】
【０１７０】
【表４】
【０１７１】
【表５】
【０１７２】
【表６】
【０１７３】
【表７】
【０１７４】
【表８】
【０１７５】
実施例４５
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
【化４５】
【０１７６】
（Ａ）（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−酢酸
実施例３４（３５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で過剰のＴＦＡを共沸させた。粗製淡茶色の固形物をヘキサン中で粉砕し、表題化合物を得た（２９５ｍｇ）。
【０１７７】
（Ｂ）２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチルカルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−フェニル｝−３，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−４−イル）−酢酸（７１．４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、メチルアミンＨＣｌ（１５．６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４．４ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（７５．５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）のスラリーを周囲温度で２０時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、５時間撹拌した。粗製物をろ過し、ヘキセンから粉砕し、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．１ Ｍ＋１。
【０１７８】
実施例４６−６０の化合物は、下記の表２に同定され、実施例４５の方法に従って調製することができる。
【０１７９】
【表９】
【０１８０】
【表１０】
【０１８１】
【表１１】
【０１８２】
実施例６１
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
【化４６】
【０１８３】
（Ａ）２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−クロロ−ベンズアミド（１．７７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＲ−（−）−グリシジルメチルエーテル（２．５ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を６０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム及び木炭上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、次に、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、表題化合物を得た（１．６２ｇ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）４７９．５ Ｍ−１。
【０１８４】
実施例６２−９９の化合物は、下記の表３に同定され、実施例６１の方法に従って調製することができる。
【０１８５】
【表１２】
【０１８６】
【表１３】
【０１８７】
【表１４】
【０１８８】
【表１５】
【０１８９】
【表１６】
【０１９０】
【表１７】
【０１９１】
【表１８】
【０１９２】
【表１９】
【０１９３】
本発明は、本明細書に記載した特定の態様による範囲に限定されるべきではない。実際に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の種々の修飾が、前述の記載及び添付の図面から当業者に明らかになるであろう。このような修飾は、添付の請求の範囲に含まれることが意図される。
本明細書で引用した特許、出願、刊行物、試験方法、文献、及び他の資料は全て、全体として参照により本明細書に援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物におけるＩＬ−１媒介疾患を治療する方法であって、下記：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤；
ｄ）ｐ３８キナーゼの阻害剤；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；
ｉ）Ｍ−ＣＳＦモノクローナル抗体；又は
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体
から選択される医薬として有効な量の医薬品、
及び、医薬として有効な量の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され；そして、
Ｒ３は、式：
【化２】
で表される、適切に置換された窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｝
で表される化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、構造：
【化３】
（式中、
Ｒ７は、請求項１で定義される通りであり、そして、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８又はフェニル環によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ３−Ｃ８及びフェニル環は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＯＨによって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルの群から選択される１〜４個の置換基によって場合により置換される）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＩＬ−１媒介疾患が、リウマチ様関節炎、骨関節炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、乾癬、乾癬性関節炎、又はアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、下記：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−シアノメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−シアノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］−トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
リウマチ様関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、乾癬、乾癬性関節炎、又はアテローム性動脈硬化症から選択されるＩＬ−１媒介疾患の哺乳動物における治療方法であって、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるそれらの塩形態、及び医薬として有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
｛式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され；そして、
Ｒ３は、式：
【化５】
で表される、適切に置換された窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｝
で表される化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグをそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法であって、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩形態、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−クロロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩形態、医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、及び１又はそれより多くの医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩形態を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを含有する医薬製剤を含むキット。
【請求項１０】
哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法であって、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又は医薬として許容されるその塩形態、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１】
哺乳動物におけるＩＬ−１媒介疾患を治療する方法であって、下記：
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤；
ｄ）ｐ３８キナーゼの阻害剤；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤；
ｉ）Ｍ−ＣＳＦモノクローナル抗体；又は
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体
から選択される医薬として有効な量の医薬品、
及び、医薬として有効な量の式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される１〜３個の部分によって場合により置換され；そして、
Ｒ３は、式：
【化２】
で表される、適切に置換された窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｝
で表される化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、構造：
【化３】
（式中、
Ｒ７は、請求項１で定義される通りであり、そして、Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８又はフェニル環によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｃ３−Ｃ８及びフェニル環は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、及びＯＨによって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルの群から選択される１〜４個の置換基によって場合により置換される）
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＩＬ−１媒介疾患が、リウマチ様関節炎、骨関節炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、乾癬、乾癬性関節炎、又はアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、下記：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−シアノメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−シアノ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］−トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［３，５−ジオキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
５−（４−カルバモイルメチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド；
５−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
５−［４−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド
から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
リウマチ様関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、クローン病、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、乾癬、乾癬性関節炎、又はアテローム性動脈硬化症から選択されるＩＬ−１媒介疾患の哺乳動物における治療方法であって、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるそれらの塩形態、及び医薬として有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
｛式中、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールによって場合により置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、又は（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、ＮＨ２（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルは、ハロゲン、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−から選択される１又はそれより多くの部分によって場合により置換され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから成る群から独立に選択される１〜３個の適した部分によって場合により置換され；そして、
Ｒ３は、式：
【化５】
で表される、適切に置換された窒素を結合した（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルである｝
で表される化合物、あるいはそれらの医薬として許容される塩若しくは溶媒和物、又はそれらのプロドラッグをそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法であって、医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩形態、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−クロロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項８】
医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩形態、医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、及び１又はそれより多くの医薬として許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
医薬として有効な量のスルファサラジン、又は医薬として許容されるその塩形態を含有する医薬製剤、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドを含有する医薬製剤を含むキット。
【請求項１０】
哺乳動物におけるリウマチ様関節炎を治療する方法であって、医薬として有効な量のアトルバスタチン、又は医薬として許容されるその塩形態、及び医薬として有効な量の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミドをそれらを必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【公表番号】特表２００８−５０４３６３（Ｐ２００８−５０４３６３Ａ）
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１８７３９（Ｐ２００７−５１８７３９）
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２１９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００３５１７
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２１９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００３５１７
【国際公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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