Ｓ１Ｐ１レセプターアゴニストとして有用なオキサゾールピリジン誘導体
本発明は式（Ｉ）のオキサジアゾールピリジン誘導体、医薬としてのその使用ならびに多発性硬化症及びその他の疾患の治療のためのその使用を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
（上式中、R1は-CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -N(R3)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, Hal, -CF3, -OCF3, -OH, -OA, -CNもしくは-NO2, -(CH2)nHet, -(CH2)sN(H)2-p(A)p, -CH(CH3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -CH(R3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -(CH2)sN(R3)(CH2)nCO2R3, -(CH2)sNH-CO-A, -(CH2)nN(R3)2, -CH(CH3)(CH2)nN(R3)CH(CH3)(CH2)nCO2R3, -CH(R3)(CH2)nN(R3)CH(R3)(CH2)nCO2R3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R1 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
R2はH, Hal, -CN, -NO2, -OH, OA, -CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, -CF3, -OCF3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R2 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
Ra, Rbは互いに独立に、A, -CF3, Hal, -CH2-OR3, OR3, -OCF3, (C1-C7)アルキル、-(CH2)nO(CH2)nOMe又はCH(CH3)OCH3であり、
W, Yは互いに独立にCH又はNであり、
ZはAr又はHetであり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN, CO2R3又はN(R3)2 により置換されていてよく、そして、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS及び/又は-
CH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C-原子を有するシクロアルキル又もしくはシクロアルキルアルキレンであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の芳香族炭素環であり、その環は未置換であるか、又は、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
Hetは1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であるか、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
R3はH又はAであり、
mは0, 1又は2であり、
pは0, 1又は2であり、
qは0又は1であり、
sは1, 2, 3, 4又は5であり、
そして
n は0, 1, 2, 3, 4又は5である）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
Zは下記の基
【化２】
（上式中、Rb 及びRe は互いに独立に、A, OA, OR3, CF3, OCF3から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
式 (Ia)〜 (Ii):
【化３】
（上式中、Z, Ra, Rb, R1, R2は請求項１に規定されるとおりであり、Rx 及びRy は互いに独立に、H, (CH2)nCO2R3, A又はC1-C7 アルキルであり、ここで、n及びR3 は請求項１に規定されるとおりであり、又は、Rx 及びRy は一緒になってHet基である環を形成することができ、その環は場合によりCO2R3 及び/又はOR3により置換されていてよい）から選ばれる、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項４】
Ra は下記の基: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)OCH3から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
Rb は下記の基: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, F, Cl, -CH2F, -CF2CH3, -OCF2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)OCH3から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
下記の群：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、キット。
【請求項１０】
医薬としての使用のための、請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１１】
スフィンゴシン1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１２】
免疫調節異常の治療及び/又は予防における使用のための、請求項１０又は１１の１つ以上の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１３】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、骨髄移植又は臓器移植の拒絶反応あるいは移植片対宿主病からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
下記の２つの工程：
i)アリールアミドキシム（II）を式（III）の化合物と付加させること、
【化４】
及び、
ii)式（IV）の化合物を環化させ、式（I）の化合物を提供すること、
【化５】
（上式中、Ra, Rb, Y, W, R1, R2 及びZは請求項１に規定されるとおりであり、KはOH 又はClである）
を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（I）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
S1P1 レセプターに対する結合に関するGTPSにおけるEC50が約5μM未満である、式（I）の化合物。
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
（上式中、R1は-CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -N(R3)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, Hal, -CF3, -OCF3, -OH, -OA, -CNもしくは-NO2, -(CH2)nHet, -(CH2)sN(H)2-p(A)p, -CH(CH3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -CH(R3)(CH2)nN(H)2-p(A)p, -(CH2)sN(R3)(CH2)nCO2R3, -(CH2)sNH-CO-A, -(CH2)nN(R3)2, -CH(CH3)(CH2)nN(R3)CH(CH3)(CH2)nCO2R3, -CH(R3)(CH2)nN(R3)CH(R3)(CH2)nCO2R3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R1 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
R2はH, Hal, -CN, -NO2, -OH, OA, -CO2R3, -CON(H)2-p(A)p, -N(H)(CH2)nCO2R3, -NH-CO-A, -CF3, -OCF3であり、
又は、オキサジアゾール環に対してメタもしくはパラ位にある場合には、R2 は、また、-N(H)2-p(A)p 又はAであり、
Ra, Rbは互いに独立に、A, -CF3, Hal, -CH2-OR3, OR3, -OCF3, (C1-C7)アルキル、-(CH2)nO(CH2)nOMe又はCH(CH3)OCH3であり、
W, Yは互いに独立にCH又はNであり、
ZはAr又はHetであり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、ここで、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, CN, CO2R3又はN(R3)2 により置換されていてよく、そして、１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, NR3 もしくはS及び/又は-
CH=CH-もしくは-C≡C-基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C-原子を有するシクロアルキル又もしくはシクロアルキルアルキレンであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の芳香族炭素環であり、その環は未置換であるか、又は、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
Hetは1〜4個のN, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環は未置換であるか、又は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、1〜8個の炭素原子を有するアルコキシ、Hal, -CF3, -OCF3, -NO2, -CN, ペルフルオロアルキル, A, OA, -OH, -NH2, -COH, -COOR3, -CONH2, -CON(H)2-qAq, -NR3(CH2)nCOA, -NR3(CH2)nCOOA, -NR3(CH2)nCOR3, -N(H)2-qAq, -NHSO2A, -NHSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCOA, -N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m, -N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m, -COOA, -SO2A, -SO2N(H)2-m(A)m, -SO2Het, -(CH2)nOR3により一置換、二置換又は三置換されており、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
R3はH又はAであり、
mは0, 1又は2であり、
pは0, 1又は2であり、
qは0又は1であり、
sは1, 2, 3, 4又は5であり、
そして
n は0, 1, 2, 3, 4又は5である）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
Zは下記の基
【化２】
（上式中、Rb 及びRe は互いに独立に、A, OA, OR3, CF3, OCF3から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
式 (Ia)〜 (Ii):
【化３】
（上式中、Z, Ra, Rb, R1, R2は請求項１に規定されるとおりであり、Rx 及びRy は互いに独立に、H, (CH2)nCO2R3, A又はC1-C7 アルキルであり、ここで、n及びR3 は請求項１に規定されるとおりであり、又は、Rx 及びRy は一緒になってHet基である環を形成することができ、その環は場合によりCO2R3 及び/又はOR3により置換されていてよい）から選ばれる、請求項１記載の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項４】
Ra は下記の基: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)OCH3から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
Rb は下記の基: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, F, Cl, -CH2F, -CF2CH3, -OCF2CH3, -CH2OCF3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(CH3)-CH2CH3, -CH(CH3)OCH3から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
下記の群：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、キット。
【請求項１０】
医薬としての使用のための、請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１１】
スフィンゴシン1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防における使用のための、請求項１記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１２】
免疫調節異常の治療及び/又は予防における使用のための、請求項１０又は１１の１つ以上の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１３】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、骨髄移植又は臓器移植の拒絶反応あるいは移植片対宿主病からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
下記の２つの工程：
i)アリールアミドキシム（II）を式（III）の化合物と付加させること、
【化４】
及び、
ii)式（IV）の化合物を環化させ、式（I）の化合物を提供すること、
【化５】
（上式中、Ra, Rb, Y, W, R1, R2 及びZは請求項１に規定されるとおりであり、KはOH 又はClである）
を含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（I）の化合物の調製方法。
【請求項１５】
S1P1 レセプターに対する結合に関するGTPSにおけるEC50が約5μM未満である、式（I）の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５１９２０４（Ｐ２０１２−５１９２０４Ａ）
【公表日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５２４１６（Ｐ２０１１−５５２４１６）
【出願日】平成２２年３月２日（２０１０．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２６１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１００１４２
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月２３日（２０１２．８．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２日（２０１０．３．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５２６１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１００１４２
【国際公開日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
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