ＴＯＬＬ様受容体（ＴＬＲ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
本発明は、式
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｘ２およびＹ２は明細書において定義の通り。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその製造方法、それを含む医薬組成物およびtoll様受容体(ＴＬＲ７)モジュレーターとしてのその使用を提供する。
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１、Ｘ２およびＹ２は明細書において定義の通り。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにその製造方法、それを含む医薬組成物およびtoll様受容体(ＴＬＲ７)モジュレーターとしてのその使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデニン誘導体、その製造、それを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、先天性および後天性免疫から成り、その両方が協調して働き、宿主を微生物感染から保護する。先天性免疫は、免疫細胞の細胞表面上に発現するトール様受容体(ＴＬＲ)を介した保存された病原関連分子パターンを認識できることが示されている。侵襲病原体の認識が、続いて貪食細胞上のサイトカイン産生(インターフェロンアルファ(ＩＦＮα)を含む)および共刺激分子の上方制御の引き金を引き、Ｔ細胞機能の調節をもたらす。それ故、先天性免疫は後天性免疫と密接に関連し、後天性応答の発達および制御に影響を与え得る。
【０００３】
ＴＬＲは、ＮＨ２末端細胞外ロイシンリッチリピートドメイン(ＬＲＲ)およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)相同ドメインと呼ばれる保存された領域を含むＣＯＯＨ末端細胞内テイルにより特徴付けられるＩ型膜貫通型受容体のファミリーである。この細胞外ドメインは様々な数のＬＲＲを含み、これがリガンド結合に関連すると考えられる。１１個のＴＬＲが、ヒトおよびマウスで今日まで報告されている。それらは互いにリガンド特異性、発現パターン、およびそれらが誘導できる標的遺伝子が異なる。
【０００４】
ＴＬＲを介して作用するリガンド(免疫応答修飾因子(ＩＲＭＳ)としても既知)、例えば、性器疣贅の処置用の製品Imiquimodを含むＵＳ特許４６８９３３８に記載のイミダゾキノリン誘導体、およびＷＯ９８／０１４４８およびＷＯ９９／２８３２１に記載のアデニン誘導体が開発されている。
【０００５】
本特許出願は、ウイルスまたはアレルギー性疾患および癌の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有する９−置換−８−オキソアデニン化合物群を記載する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明によって、式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ(ＮＨ２)、(モノ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよび(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は単結合、酸素または硫黄原子、スルホニル(ＳＯ２)またはＮＲ３であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり、各基は所望により少なくとも１個のヒドロキシルで置換されていてよく；
Ｘ２はＮＲ４であり；
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ｎは整数０、１または２であり；
各Ｒ２基は、独立してハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、後６者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は
(ｉ) ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(iii) Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００７】
Ｒ６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基およびヘテロ環式部分から選択される基であり、その基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｖＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後３者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい３−８員の飽和または部分的に飽和の環ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ(Ｏ)ｙＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ベンジル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後８者の置換基は、それ自体、所望により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｚＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４およびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ２３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、各々独立して、０、１または２であり；そして
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本発明の化合物はＴＬＲ７アゴニストとして有効であり、さらに、医薬化合物について有利な低毒性、良好な選択性および／または良好な代謝安定性のような特性を有し得る。
【０００９】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル基／部分の例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニル、１−ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルを含む。同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン原子を含み、その例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基／部分のアルキル基は互いに同一でも異なってもよい。Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール置換基／部分は、単環式または多環式(例えば二環式または三環式)であってよく、その中の２個以上の環が縮合している。ヘテロアリール置換基／部分は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む。アリールおよびヘテロアリール基／部分の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルを含む。
【００１０】
ヘテロ環式部分は、窒素、Ｓ(Ｏ)ｋまたは酸素(ここで、ｋは０、１または２である)から選択される少なくとも１個の環ヘテロ基を含む、飽和のまたは部分的に飽和の３−８員環として定義され、その環は、上記で定義のＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基と縮合していてよい。ヘテロ環式部分の例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、３−ピロリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリンおよびチオモルホリンを含む。疑いを避けるため、式(Ｉ)におけるヘテロアリール基およびヘテロ環式部分の定義は、不安定構造または何らかのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含むことを意図せず、そして、存在するならば、置換基は適当な環原子に結合してよいことは当然である。
【００１１】
式(Ｉ)中の何らかの化学部分または基が所望により置換されていてよいと記載されているとき、その部分または基は、置換されていなくても、１個以上の特定した置換基で置換されていてもよい。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せをさけるように選択するのは当然である。
【００１２】
式(Ｉ)において、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、または
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、
Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｎ−ペントキシカルボニル)、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、
Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール(例えばフェニル、インデニル、ナフチルまたはアズレニル)、
Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(１,２,３,)−および(１,２,４)−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびオキサゾリル)
および
Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
から選択され、この基は、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、
Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｎ−ペントキシカルボニル)、
アミノ、(モノ)−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノまたはｎ−ヘキシルアミノ)および(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルアミノ(例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ)から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００１３】
本発明の一態様において、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であり、各基は、所望によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ、(モノ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよび(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ１は水素である。
【００１４】
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキレン(例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンまたは１−、２−または３−エチルプロピレン)である。
【００１５】
本発明の一態様において、Ｙ１はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
他の態様において、Ｙ１はＣ４アルキレン、特にｎ−ブチレンである。
【００１６】
本発明の一態様において、Ｘ１は酸素である。
本発明の一態様において、Ｘ１が酸素であるとき、Ｙ１はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、そしてＲ１は水素である。
【００１７】
Ｚ１はＣ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキレン(例えばエチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンまたは１−、２−または３−エチルプロピレン)またはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン(例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレン)基であり、各基は、所望により、少なくとも１個、例えば、１個、２個または３個のヒドロキシル基で置換されていてよい。
【００１８】
本発明の一態様において、Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレン、好ましくはＣ３アルキレン(例えばｎ−プロピレン)である。
Ｘ２はＮＲ４(式中、Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７である)である。
本発明の一態様において、Ｒ４はＣＯＲ５である。
【００１９】
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキレン(例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンまたは１−、２−または３−エチルプロピレン)である。
本発明の一態様において、Ｙ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、特にメチレンである。
【００２０】
Ｒ５は
(ｉ) ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む３−８、好ましくは５−６員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、または
(ii) Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリールまたはＣ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール基(その例は、Ｒ１について上記で定義したものと同様のアリールおよびヘテロアリール基である)であり、そのアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、または
(iii) Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルまたは１−ヘキサジエニル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘキシニル)および
Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
から選択される基であり、この基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリールおよびＣ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリールから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
本発明の一態様において、Ｒ５は、ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む５−６員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望により、フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２２】
他の態様において、Ｒ５はフェニルまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリールであり、その各々、所望により、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
さらに他の態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基であり、その基は、所望により、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４、アルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
さらに別の態様において、Ｒ５は、所望によりフッ素、塩素、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２５】
他の態様において、Ｒ５は、所望によりＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびメチルスルホニルから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２６】
さらなる態様において、Ｒ５は、所望により、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリール(例えばトリアゾリルまたはピラジニル)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４、好ましくはＣ１−Ｃ２、アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル)およびメチルスルホニルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
本発明の一態様において、Ｒ６は水素原子または
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルまたは１−ヘキサジエニル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘキシニル)、
Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)および
ヘテロ環式部分、
から選択される基であり、この基は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｖＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、後３者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく；
そして
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルまたは１−ヘキサジエニル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘキシニル)、またはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)基であり、各基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本発明の一態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基、例えばメチルである。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい、３−８、好ましくは５−６員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ(Ｏ)ｙＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、ベンジル、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニルおよびＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、後８者の置換基は、それ自体、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、オキソ、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｚＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４およびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００３０】
本発明の一態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい、５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環は、所望により、上記で定義の通りに置換されていてよい。
【００３１】
他の態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ベンジルで置換されたピペラジニル環を形成する。
【００３２】
各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５基は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６、シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)基である。
【００３３】
本発明の一態様において、各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５基は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基である。
【００３４】
他の態様において、各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、特にメチル基でる。
【００３５】
各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６、シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である。
【００３６】
本発明の一態様において、各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、特にメチル基である。
【００３７】
Ｒ２０は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシルおよびＯＲ２３から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。
【００３８】
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール基である。
本発明の一態様において、ＡはＣ６−Ｃ１０アリール基、例えばフェニルである。
式(Ｉ)において、ｎは整数０、１または２である。
【００３９】
ｎが１または２であるとき、各Ｒ２基は、独立して、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニルまたはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキルであり、後６者の基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
本発明の一態様において、ｎは０である。
【００４０】
本発明の一態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｙ１はＣ４アルキレンであり；
Ｘ１は酸素原子であり；
Ｚ１はＣ３アルキレンであり；
Ｘ２はＮＲ４であり；
Ｙ２はメチレンであり；
ｎは０であり；
Ｒ４はＣＯＲ５であり；
Ｒ５は、所望により、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ２アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびメチルスルホニルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ベンジルで置換されたピペラジニル環を形成し；
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；そして
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００４１】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−メトキシアセトアミド、
メチル４−[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−４−オキソブタノエート、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルスクシンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド、および
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ３,Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００４２】
上記の化学化合物の各々は、本発明の特定のおよび独立した局面を代表することは注意すべきである。
【００４３】
本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であるとき、式
【化２】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)の化合物、Ｒ５−Ｃ(Ｏ)−Ｌ１(式中、Ｌ１はハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)の化合物を、必要に応じて塩基またはカップリング剤の存在下で反応させるか；
【００４４】
(ｂ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であり、そしてＲ５が基Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７であるとき、式
【化３】
〔式中、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｌ２は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトリフラート)であり、そしてｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)の化合物、ＮＨＲ６Ｒ７(式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
【００４５】
(ｃ) Ｒ４が基ＳＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VI)の化合物、Ｌ３−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ５(式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を塩基の存在下で反応させるか；
【００４６】
(ｄ) Ｒ４が基ＣＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VII)の化合物、Ｌ４−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５(式中、Ｌ４は脱離基(例えばハロゲン)であり、そして、Ｒ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
【００４７】
(ｅ) Ｒ４が基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VIII)の化合物、Ｌ５−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ５は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
または
【００４８】
(ｆ) Ｒ４が基ＣＯＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(IX)、Ｌ６−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ６は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させ；
所望により、その後に次の工程の１つ以上を行う：
●式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する、
●何らかの脱離基を除去する、
●薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む方法を提供する。
【００４９】
上記方法(ａ)において、本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンのような有機溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行う。式(III)のＬ１がハロゲン原子であるならば、本反応は適当な塩基の存在下で行い、その例はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。式(III)のＬ１がヒドロキシであるならば、本反応はカップリング剤の存在下で行い、その適当な例はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｏｐ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)を含む。
【００５０】
上記方法(ｂ)において、本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行う。適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。
【００５１】
上記方法(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)の各々において、本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行う。適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。
【００５２】
式(II)の化合物は、式
【化４】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(II)において定義の通りである。〕
の化合物と酸を反応させることにより製造し得る。本反応は、メタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒中、塩酸、臭化水素酸または硫酸のような無機酸、またはトリフルオロ酢酸のような有機酸のいずれかを使用して行い得る。
【００５３】
Ｙ２がＣ１−Ｃ６アルキレンである式(XX)の化合物は、式(XI)
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は式(XX)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化６】
〔式中、Ｙ３は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、そしてｎ、ＡおよびＲ２は式(XX)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させることにより製造し得る。本反応は、適当な還元剤(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、１−メチル−２−ピロリジノン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒中、例えば０℃〜１５０℃の範囲の温度で行い得る。
【００５４】
Ｙ２が単結合である式(Ｘ)の化合物は、上記の式(XI)の化合物と、式
【化７】
〔式中、Ｌ７は、ハロゲンまたはメシレートのような脱離基であり、そしてｎ、ＡおよびＲ２は式(Ｘ)において定義の通りである。〕
の化合物を、塩基の存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、例えば２５℃〜１５０℃の範囲の温度で行い得る。適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムを含む。
【００５５】
式(XI)の化合物は、式
【化８】
〔式中、ＰＧ１は保護基(例えばフタルイミドまたはＦｍｏｃ)であり、そしてＲ１、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は式(XI)において定義の通りである。〕
の化合物を、ヒドラジンと、エタノール中でまたはピペリジンのような有機塩基と反応させることにより製造し得る。
【００５６】
式(XIV)の化合物は、式
【化９】
〔式中、Ｒ１、Ｘ１およびＹ１は式(XIV)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XVI)の化合物、Ｌ８−Ｚ１−ＮＨ−ＰＧ１(式中、Ｌ８は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトリフラート)であり、そしてＺ１およびＰＧ１は式(XIV)において定義の通りである)の化合物を反応させることにより製造し得る。本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)またはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸カルシウム)または金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)と、例えば、０℃〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは室温(２０℃)で行い得る。
【００５７】
Ｘ１が酸素原子である式(XV)の化合物は、次の反応スキームに説明した通りに製造し得る：
【化１０】
式(Ｂ)の化合物は、式(Ａ)の化合物とアンモニアを、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジグライム、アセトニトリルまたは前記溶媒のいずれか一つの水性混合物のような有機溶媒中で反応させることにより製造する。本反応は、オートクレーブ中、例えば、２０℃〜２００℃の範囲の温度で行う。
【００５８】
式(Ｃ)の化合物は、式(Ｂ)の化合物と、式
【化１１】
〔式中、Ｒ１およびＹ１は式(XV)において定義の通りである。〕
のアルコールを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジグライム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、好ましくは高温で、例えば２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、ナトリウムのようなアルカリ金属をＣ１−Ｃ６アルカノールに溶解し、次いで、式(Ｂ)の化合物と、好ましくは高温で、例えば２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させてよい。
【００５９】
式(Ｄ)の化合物は、式(Ｃ)の化合物の臭素化により製造し得る。本反応は、臭素、ヒドロ過臭素酸またはＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤を使用して、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸または二硫化炭素のような有機溶媒中で行い得る。反応温度は、一般に、０℃乃至溶媒の沸点までの範囲である。
【００６０】
式(Ｅ)の化合物は、式(Ｄ)の化合物とナトリウムメトキシドを、メタノールのような有機溶媒中、例えば、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造する。
【００６１】
式(Ｆ)の化合物は、式(Ｅ)の化合物を、トリフルオロ酢酸のような酸で、メタノールのような有機溶媒中、処理することにより得られ得る。
他の式(XV)の化合物は、当分野で既知の方法により製造し得る。
【００６２】
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物と、式(XVIII)の化合物、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ３０−Ｌ２(式中、Ｒ３０およびＬ２は式(IV)において定義の通りである)を、上記方法(ａ)で使用したのと類似の反応条件下に反応させることにより製造し得る。
【００６３】
式(III)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)および(XVIII)の化合物は、市販されており、文献において既知であるか、または、既知技術を使用して容易に製造し得る。
【００６４】
本発明の方法において、反応体中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基が保護基により保護する必要があるかもしれないことは当業者には当然である。それ故、式(Ｉ)の化合物の化合物は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００６５】
官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００６６】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換してよい。
【００６７】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解すべきである。互変異性体およびその混合物の使用も本発明の一局面を構成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００６８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として、特にトール様受容体(特にＴＬＲ７)活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ故、次のものの処置に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に付随する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００６９】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００７０】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性、網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００７１】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００７２】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【００７３】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００７４】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００７５】
８. 感染症：性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザのようなウイルス疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病のような細菌疾患；真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症のような他の感染症。
【００７６】
それ故、本発明は、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７８】
本明細書の文脈において、用語“治療する”は、反する具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【００７９】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または他の方法で特にリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適する。特定の疾患または状態を発症するリスクが高いヒトは、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００８０】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染および皮膚症の処置に使用し得る。
【００８１】
本発明は、さらに、異常な細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態(例えば癌)を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８２】
本発明は、また、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８３】
上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲であり得る。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００８５】
投与の方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００８６】
本発明はまた、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物も提供する。
【００８７】
本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【００８８】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む）用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形で非経腸投与により；または坐薬の形での直腸投与により投与してよい。
【００８９】
本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散し得る。
【００９０】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。本吸入器は、単回または多回投与量吸入器であってよく、呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００９１】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。本粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望量の活性化合物を含む。
【００９２】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)(投与ユニットが所望量を定量し、次いでそれが患者により吸入される)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わずに、患者に送達される。
【００９３】
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
【００９４】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【００９５】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、バランスが糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である本発明の化合物を含む溶液の形であり得る。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【００９６】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)はまた上記状態の処置に使用するための他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【００９７】
それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療に関する。
【００９８】
前記で定義の抗癌治療は、唯一の治療として適用してよく、または、本発明の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法または化学療法を含んでよい。このような化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種以上を含み得る：−
(ｉ) 内科的腫瘍学において使用されているような、他の抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii) 抗侵襲剤(例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば４−(６−クロロ−２,３−メチレンジオキシアニリノ)−７−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン(；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１)およびＮ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ}チアゾール−５−カルボキサミド(ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体)；
【００９９】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤：このような阻害剤は例えば増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ[HerceptinＴＭ]、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ(panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ[Erbitux, C225]およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29により記載の何らかの増殖因子または増殖因子受容体抗体)を含む；このような阻害剤はまたチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI 774)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(CI 1033)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤(例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；
【０１００】
(ｖ) 抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの[例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AvastinＴＭ)およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−(４−ブロモ−２−フルオロアニリノ)−６−メトキシ−７−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２)、４−(４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ)−６−メトキシ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０)、バタラニブ(PTK78７；ＷＯ９８／３５９８５)およびＳＵ１１２４８(スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４)、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物および他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤)]；
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii) アンチセンス治療、例えば上記の標的を指向したもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii) 例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を上げるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む遺伝子治療アプローチ；および
(ix) 例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む免疫治療アプローチ。
【０１０１】
さらに、炎症性疾患ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、例えば腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−アルファ)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel)；局所的に投与するものであれ全身的に投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤と組み合わせ得る。
【０１０２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１０３】
本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択されるロイコトリエン類(ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４)の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１０４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１０６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１０７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む抗コリン剤の組み合わせに関する。
【０１０９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロールの組み合わせに関する。
【０１１０】
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とインシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣剤の組み合わせに関する。
【０１１１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
【０１１２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１１３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１１４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インターロイキン(ＩＬ)１〜１５を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤を含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターの組み合わせに関する。
【０１１５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１１７】
本発明を以下の説明的実施例を参照してさらに説明し、その中で、次の略語を使用する：
【表１】
【０１１８】
特記しない限り有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＲＰＨＰＬＣは、アセトニトリルと水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを適宜緩衝液として使用する、Waters Symmetry C8、XterraまたはPhenomenex Geminiカラムを使用した逆相分取高速液体クロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。
【実施例】
【０１１９】
実施例１
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド
【化１２】
(ｉ) ２−クロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(５５ｇ)をメタノール中７Ｎ−水性アンモニア(５００ml)に溶解し、１００℃で密封フラスコ中、６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、一夜静置した。濾過により副題化合物を得た。
収量４０ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 8.02 (1H, s), 5.94 (2H, brs), 5.71 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 3.75 - 3.82 (1H, m), 1.27 - 2.12 (6H, m).
【０１２０】
(ii) ２−ブトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(ｉ)の生産物(４０ｇ)をブタノール中１９％(ｗ／ｗ)−ナトリウムブトキシド(２５０ml)に溶解した。反応混合物を還流下で６時間撹拌した。得られた懸濁液をｒｔに冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。副題化合物をジエチルエーテル／イソヘキサン(１／１、３００ml)から結晶化させ、濾過により得た。収量１９ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.87 (1H, s), 5.56 - 5.68 (3H, m), 4.31 - 4.35 (2H, t), 4.14 - 4.17 (1H, m), 3.76 - 3.80 (1H, m), 1.49 - 2.08 (10H, m), 0.98 (3H, t).
【０１２１】
(iii) ８−ブロモ−２−ブトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(ii)の生成物(３０ｇ)を乾燥ＤＣＭ(２００ml)に溶解した。溶液をｒｔでＮ−ブロモスクシンイミド(２７ｇ)を少しずつ添加しながら撹拌した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。２０％(ｗ／ｖ)−硫酸ナトリウム(２００ml)を添加し、分離した水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。真空濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液をシリカゲルを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、ジエチルエーテルおよびイソヘキサン(１／１、２００ml)混合物に溶解して、副題化合物(２６ｇ)を得た。溶媒を除去して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで精製して、２.５ｇを得た。固体を合わせて、副題化合物を黄色固体として得た。収量２８.５ｇ。融点：１４８−１５０℃
1H NMR δ (CDCl3) 5.59-5.64 (3H, m), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (1H, d), 1.48 - 1.83 (8H, m), 0.98 (3H, t).
【０１２２】
(iv) ２−ブトキシ−８−メトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
ナトリウム(３.７ｇ)を無水メタノール(４００ml)に窒素雰囲気下に添加した。この溶液に、工程(iii)の生成物(２８.５ｇ)を添加し、混合物を６５℃で９時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、５００mlの水を添加した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物をジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量１４.２ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 5.51(1H, dd), 5.28 (2H, brs), 4.29 (2H, t), 4.11 - 4.14 (4H, m), 3.70 (1H, m), 2.76 - 2.80 (1H, m), 2.05 (1H, d), 1.47 - 1.81 (8H, m), 0.97 (3H, t).
【０１２３】
(ｖ) ２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン、ＴＦＡ塩
工程(iv)の生成物(２４ｇ)を無水メタノール(３００ml)に溶解し、３０mlのＴＦＡを添加した。反応混合物をｒｔで３日間撹拌し、真空濃縮した。副題化合物を、メタノール／ＥｔＯＡｃでトリチュレーション後に白色結晶固体として得た。収量２１ｇ。
1H NMR δ (CD3OD) 4.48 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, quintet), 1.50 (2H, sextet), 0.99 (3H, t).
【０１２４】
(vi) ２−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
工程(ｖ)の生成物(１５ｇ)を乾燥ＤＭＦ(２００ml)に溶解し、１８ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。懸濁液をｒｔで１５分間撹拌後、２−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(１４ｇ)を添加し、懸濁液をｒｔで１０時間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物を、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量１６ｇ。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.83 (4H, m), 6.73 (2H, brs), 4.06 (2H, t,), 4.01 (3H, s), 3.89 (2H, t), 3.58 (2H, t), 2.07-2.14 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【０１２５】
(vii) ９−(３−アミノプロピル)−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(vi)の生成物(１ｇ)をエタノール(１０ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(１ml)を添加し、環境温度で１０時間撹拌した。生成物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭ(１０ml)に懸濁し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶液を水で洗浄し、乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、副題化合物を得た。収量７００mg。
1H NMR δ (DMSO-d6) 6.77 (2H, brs), 4.16 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.89 (2H, t), 2.46-2.52 (2H, m), 1.61-1.76 (4H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t).
【０１２６】
(viii) ６−アミノ−９−[３−(ベンジルアミノ)プロピル]−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、ジヒドロクロライド
工程(vii)の生成物(４ｇ)およびベンズアルデヒド(１.６ｇ)をＴＨＦ(４０ml)に溶解し、ｒｔで２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.８ｇ)および５滴のメタノールを添加し、ｒｔで一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(１００ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１０ml)を添加し、ｒｔで７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。収量３.６４ｇ。
1H NMR δ (DMSO-d6) 10.96 (1H, s); 9.23 (2H, brs); 7.53-7.38 (5H, m); 4.26 (2H, t); 4.11 (2H, t); 3.78 (2H, t); 2.93-2.91 (2H, m); 2.10-2.03 (2H, m); 1.71-1.64 (2H, m); 1.46-1.36 (2H, m); 0.93 (3H, t)
MS: APCI (+ve): 371
【０１２７】
(ix) Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド
アセチルクロライド(０.０８ml)を、ＮＭＰ(５ml)中の工程(viii)の生成物(２５０mg)およびトリエチルアミン(０.６ml)の混合物に添加し、２時間撹拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣで精製した、収量８５mg。
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82 (1H, 2xs); 7.35-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.56および4.46 (2H, 2xs); 4.14-4.10 (2H, m); 3.68-3.60 (2H, m); 3.25-3.18 (2H, m); 2.01および1.99 (3H, 2xs); 1.95-1.80 (2H, m); 1.65-1.60 (2H, m); 1.41-1.35 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 413
【０１２８】
実施例２
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−メトキシアセトアミド
【化１３】
表題化合物を、メトキシアセチルクロライドを使用して、実施例１の方法により製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.87 (1H, s); 7.34-7.11 (5H, m); 6.42および6.40 (2H, 2xs); 4.51および4.48 (2H, 2xs); 4.14および4.11 (2H, m); 4.07および4.05 (2H, 2xs); 3.67-3.60 (2H, m); 3.26-3.13 (5H, m); 1.96-1.81 (2H, m); 1.66-1.59 (2H, m); 1.42-1.33 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 443
【０１２９】
実施例３
メチル４−[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−４−オキソブタノエート
【化１４】
ＰｙＢｏｐ(０.４７ｇ)を、ＤＭＦ(８ml)中の実施例１ 工程(viii)の産物(０.２５ｇ)、Ｅｔ３Ｎ(０.７ml)およびコハク酸モノメチルエステル(０.１６ｇ)の混合物に添加し、ｒｔで４日間撹拌した。ＭｅＯＨ(１０ml)を添加し、溶媒を減圧下蒸留し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した、収量４６mg。
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82(1H, 2xs); 7.34-7.09 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.60および4.47 (2H, 2xs); 4.14-4.10 (2H, m); 3.70-3.58 (2H, m); 3.57および3.56 (3H, 2xs); 3.26-3.21 (2H, m); 2.60-2.57 (2H, m); 1.98-1.78 (2H, m); 1.65-1.60 (2H, m); 1.40-1.34 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 485
【０１３０】
実施例４−１０は実施例３と同じ方法で製造した。
実施例４
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミド
【化１５】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82 (1H, 2xs); 7.33-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.58および4.48 (2H, 2xs); 4.12 (2H, t); 3.68-3.50 (4H, m); 3.25-3.23 (2H, m); 3.20および3.17 (3H, 2xs); 1.96-1.78 (2H, m); 1.67-1.58 (2H, m); 1.40-1.35 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 457
【０１３１】
実施例５
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルスクシンアミド
【化１６】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.85 (1H, s); 7.35-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.60および4.47 (2H, 2xs); 4.13-4.10 (2H, m); 3.69-3.60 (2H, m); 3.27-3.20 (2H, m); 2.97および2.95 (3H, 2xs); 2.80および2.79 (3H, 2xs); 2.54 (2H, s); 1.98-1.79 (2H, m); 1.64-1.59 (2H, m); 1.40-1.35 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 498
【０１３２】
実施例６
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１７】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.89および9.82 (1H, 2xs); 7.84-7.81 (2H, m); 7.44-7.11 (7H, m); 6.44-6.39 (2H, 2xs); 4.66および4.50 (2H, 2xs); 4.13-4.08 (2H, m); 3.84 (2H, s); 3.70-3.60 (2H, m); 3.29-3.26 (2H, m); 3.20および3.18 (3H, 2xs); 2.01-1.80 (2H, m); 1.66-1.56 (2H, m); 1.41-1.29 (2H, m); 0.92-0.86 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 567
【０１３３】
実施例７
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化１８】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.81 (1H, 2xs); 7.33-7.12 (10H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.66および4.48 (2H, 2xs); 4.15-4.09 (2H, m); 3.69-3.56 (2H, m); 3.41および3.35 (2H, 2xs); 3.32-3.14 (2H, m); 3.11および3.01 (2H, 2xs); 2.43-2.18 (8H, m); 2.02-1.75 (2H, m); 1.66-1.58 (2H, m); 1.41-1.31 (2H, m); 0.93-0.87 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 587
【０１３４】
実施例８
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)アセトアミド
【化１９】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86 (1H, brs); 7.39-7.12 (5H, m); 6.42および6.39 (2H, 2xs); 5.12および5.03 (2H, 2xs); 4.66および4.49 (2H, 2xs); 4.11 (2H, t); 3.73-3.61 (2H, m); 3.28-3.24 (2H, m); 2.24および2.20 (3H, 2xs); 2.15および2.12 (3H, 2xs); 2.06-1.80 (2H, m); 1.64-1.57 (2H, m); 1.40-1.33 (2H, m); 0.93-0.88 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 508
【０１３５】
実施例９
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド
【化２０】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.84および9.82 (1H, 2xs); 8.55 (1H, d); 8.50 (1H, d); 8.43 (1H, dd); 7.32-7.04 (5H, m); 6.40 (2H, s); 4.61および4.46 (2H, 2xs); 4.13-4.08 (2H, m); 3.70-3.57 (2H, m); 3.29-3.21 (2H, m); 3.04-3.00 (2H, m); 2.83-2.79 (2H, m); 1.97-1.78 (2H, m); 1.64-1.58 (2H, m); 1.38-1.34 (2H, m); 0.92-0.87 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 505
【０１３６】
実施例１０
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ３,Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド
【化２１】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.87および9.82 (1H, 2xs); 7.36-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.59および4.47 (2H, 2xs); 4.12 (2H, t); 3.69-3.60 (2H, m); 3.28-3.18 (2H, m); 2.46-2.32 (4H, m); 2.06-2.04 (6H, 2xs); 1.96-1.80 (2H, m); 1.65-1.59 (2H, m); 1.41-1.34 (2H, m); 0.93-0.88 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 470
【０１３７】
生物学的アッセイ
ヒトＴＬＲ７アッセイ
組み換えヒトＴＬＲ７を、既にｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株に安定に発現させた；レポーター遺伝子の統合は、抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。ヒトＴＬＲ７の最も一般的な変異配列(ＥＭＢＬ配列AF240467により示される)を、哺乳動物細胞発現ベクターｐＵＮＯにクローン化し、このレポーター細胞株にトランスフェクトした。安定に発現するトランスフェクタントを抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞株で、分泌アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)の発現を、近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと組み合わさった５個のＮＦｋＢ部位を含むＮＦｋＢ／ＥＬＡＭ−１複合性プロモーターにより制御する。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦｋＢの転位およびプロモーターの活性化に至り、ＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。ＴＬＲ７特異的活性化を、３７℃で標準化合物との、０.１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下、一夜のインキュベーション後の、ＳＥＡＰのレベルの測定により評価した。化合物による濃度依存的ＳＥＡＰ産生誘導を、その化合物についてＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度として示した(ｐＥＣ５０)。得られた結果を下記表１に示す。
【０１３８】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデニン誘導体、その製造、それを含む医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は、先天性および後天性免疫から成り、その両方が協調して働き、宿主を微生物感染から保護する。先天性免疫は、免疫細胞の細胞表面上に発現するトール様受容体(ＴＬＲ)を介した保存された病原関連分子パターンを認識できることが示されている。侵襲病原体の認識が、続いて貪食細胞上のサイトカイン産生(インターフェロンアルファ(ＩＦＮα)を含む)および共刺激分子の上方制御の引き金を引き、Ｔ細胞機能の調節をもたらす。それ故、先天性免疫は後天性免疫と密接に関連し、後天性応答の発達および制御に影響を与え得る。
【０００３】
ＴＬＲは、ＮＨ２末端細胞外ロイシンリッチリピートドメイン(ＬＲＲ)およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)相同ドメインと呼ばれる保存された領域を含むＣＯＯＨ末端細胞内テイルにより特徴付けられるＩ型膜貫通型受容体のファミリーである。この細胞外ドメインは様々な数のＬＲＲを含み、これがリガンド結合に関連すると考えられる。１１個のＴＬＲが、ヒトおよびマウスで今日まで報告されている。それらは互いにリガンド特異性、発現パターン、およびそれらが誘導できる標的遺伝子が異なる。
【０００４】
ＴＬＲを介して作用するリガンド(免疫応答修飾因子(ＩＲＭＳ)としても既知)、例えば、性器疣贅の処置用の製品Imiquimodを含むＵＳ特許４６８９３３８に記載のイミダゾキノリン誘導体、およびＷＯ９８／０１４４８およびＷＯ９９／２８３２１に記載のアデニン誘導体が開発されている。
【０００５】
本特許出願は、ウイルスまたはアレルギー性疾患および癌の処置に有用な、ＴＬＲ７を介して作用する免疫調節特性を有する９−置換−８−オキソアデニン化合物群を記載する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明によって、式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ(ＮＨ２)、(モノ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよび(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく；
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は単結合、酸素または硫黄原子、スルホニル(ＳＯ２)またはＮＲ３であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり、各基は所望により少なくとも１個のヒドロキシルで置換されていてよく；
Ｘ２はＮＲ４であり；
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ｎは整数０、１または２であり；
各Ｒ２基は、独立してハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、後６者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は
(ｉ) ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(iii) Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
【０００７】
Ｒ６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基およびヘテロ環式部分から選択される基であり、その基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｖＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後３者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい３−８員の飽和または部分的に飽和の環ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ(Ｏ)ｙＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ベンジル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後８者の置換基は、それ自体、所望により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｚＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４およびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ２３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、各々独立して、０、１または２であり；そして
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
本発明の化合物はＴＬＲ７アゴニストとして有効であり、さらに、医薬化合物について有利な低毒性、良好な選択性および／または良好な代謝安定性のような特性を有し得る。
【０００９】
本明細書の文脈において、特記しない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基または置換基のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキル基／部分の例は、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニル基／部分の例は、エテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニル、１−ヘキサジエニル、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルおよび１−ヘキシニルを含む。同様に、アルキレン基／部分は直鎖でも分枝鎖でもよい。Ｃ１−Ｃ６アルキレン基／部分の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンおよび１−、２−または３−エチルプロピレンを含む。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも１個のハロゲン原子、例えば１個、２個、３個、４個または５個のハロゲン原子を含み、その例は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルを含む。ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基／部分のアルキル基は互いに同一でも異なってもよい。Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール置換基／部分は、単環式または多環式(例えば二環式または三環式)であってよく、その中の２個以上の環が縮合している。ヘテロアリール置換基／部分は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子(例えば独立して、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子)を含む。アリールおよびヘテロアリール基／部分の例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルを含む。
【００１０】
ヘテロ環式部分は、窒素、Ｓ(Ｏ)ｋまたは酸素(ここで、ｋは０、１または２である)から選択される少なくとも１個の環ヘテロ基を含む、飽和のまたは部分的に飽和の３−８員環として定義され、その環は、上記で定義のＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基と縮合していてよい。ヘテロ環式部分の例は、モルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、３−ピロリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリンおよびチオモルホリンを含む。疑いを避けるため、式(Ｉ)におけるヘテロアリール基およびヘテロ環式部分の定義は、不安定構造または何らかのＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を含むことを意図せず、そして、存在するならば、置換基は適当な環原子に結合してよいことは当然である。
【００１１】
式(Ｉ)中の何らかの化学部分または基が所望により置換されていてよいと記載されているとき、その部分または基は、置換されていなくても、１個以上の特定した置換基で置換されていてもよい。置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せをさけるように選択するのは当然である。
【００１２】
式(Ｉ)において、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、または
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)、
Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｎ−ペントキシカルボニル)、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、
Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール(例えばフェニル、インデニル、ナフチルまたはアズレニル)、
Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール(例えばピリジニル、ピリダジニル、ピラジル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(１,２,３,)−および(１,２,４)−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびオキサゾリル)
および
Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
から選択され、この基は、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ、
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、
Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｎ−ペントキシカルボニル)、
アミノ、(モノ)−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノまたはｎ−ヘキシルアミノ)および(ジ)−Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキルアミノ(例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ)から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００１３】
本発明の一態様において、Ｒ１は水素、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ５−Ｃ６シクロアルキル基であり、各基は、所望によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ、(モノ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノおよび(ジ)−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ１は水素である。
【００１４】
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキレン(例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンまたは１−、２−または３−エチルプロピレン)である。
【００１５】
本発明の一態様において、Ｙ１はＣ１−Ｃ６アルキレンである。
他の態様において、Ｙ１はＣ４アルキレン、特にｎ−ブチレンである。
【００１６】
本発明の一態様において、Ｘ１は酸素である。
本発明の一態様において、Ｘ１が酸素であるとき、Ｙ１はＣ１−Ｃ６アルキレンであり、そしてＲ１は水素である。
【００１７】
Ｚ１はＣ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキレン(例えばエチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンまたは１−、２−または３−エチルプロピレン)またはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン(例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレン)基であり、各基は、所望により、少なくとも１個、例えば、１個、２個または３個のヒドロキシル基で置換されていてよい。
【００１８】
本発明の一態様において、Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレン、好ましくはＣ３アルキレン(例えばｎ−プロピレン)である。
Ｘ２はＮＲ４(式中、Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７である)である。
本発明の一態様において、Ｒ４はＣＯＲ５である。
【００１９】
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキレン(例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１,２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−または３−メチルプロピレンまたは１−、２−または３−エチルプロピレン)である。
本発明の一態様において、Ｙ２はＣ１−Ｃ６アルキレン、特にメチレンである。
【００２０】
Ｒ５は
(ｉ) ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む３−８、好ましくは５−６員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)およびＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、または
(ii) Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリールまたはＣ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール基(その例は、Ｒ１について上記で定義したものと同様のアリールおよびヘテロアリール基である)であり、そのアリールまたはヘテロアリール基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル(例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル)、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、または
(iii) Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルまたは１−ヘキサジエニル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘキシニル)および
Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
から選択される基であり、この基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリールおよびＣ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリールから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２１】
本発明の一態様において、Ｒ５は、ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む５−６員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望により、フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２２】
他の態様において、Ｒ５はフェニルまたはＣ５−Ｃ６ヘテロアリールであり、その各々、所望により、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２３】
さらに他の態様において、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される基であり、その基は、所望により、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４、アルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２４】
さらに別の態様において、Ｒ５は、所望によりフッ素、塩素、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２５】
他の態様において、Ｒ５は、所望によりＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびメチルスルホニルから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい。
【００２６】
さらなる態様において、Ｒ５は、所望により、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリール(例えばトリアゾリルまたはピラジニル)から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４、好ましくはＣ１−Ｃ２、アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル(例えばメチル)およびメチルスルホニルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい。
【００２７】
本発明の一態様において、Ｒ６は水素原子または
Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルまたは１−ヘキサジエニル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘキシニル)、
Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)および
ヘテロ環式部分、
から選択される基であり、この基は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｖＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、後３者の置換基は、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく；
そして
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル(例えばエテニル、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ペンタジエニル、１,４−ペンタジエニルまたは１−ヘキサジエニル)、
Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニル(例えばエチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘキシニル)、またはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)基であり、各基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、Ｃ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００２８】
本発明の一態様において、Ｒ６およびＲ７は、各々Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基、例えばメチルである。
【００２９】
本発明の別の態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい、３−８、好ましくは５−６員の飽和または部分的に飽和のヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ(Ｏ)ｙＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、ベンジル、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニルおよびＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよく、後８者の置換基は、それ自体、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、オキソ、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｚＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４およびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
【００３０】
本発明の一態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により、窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい、５−６員飽和ヘテロ環式環を形成し、そのヘテロ環式環は、所望により、上記で定義の通りに置換されていてよい。
【００３１】
他の態様において、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ベンジルで置換されたピペラジニル環を形成する。
【００３２】
各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５基は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６、シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)基である。
【００３３】
本発明の一態様において、各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５基は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基である。
【００３４】
他の態様において、各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５基は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、特にメチル基でる。
【００３５】
各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３基は、独立して、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ３−Ｃ６、好ましくはＣ５−Ｃ６、シクロアルキル(すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)である。
【００３６】
本発明の一態様において、各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、特にメチル基である。
【００３７】
Ｒ２０は、所望によりハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、ヒドロキシルおよびＯＲ２３から独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)である。
【００３８】
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール基である。
本発明の一態様において、ＡはＣ６−Ｃ１０アリール基、例えばフェニルである。
式(Ｉ)において、ｎは整数０、１または２である。
【００３９】
ｎが１または２であるとき、各Ｒ２基は、独立して、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０、好ましくはＣ６、アリール、Ｃ５−Ｃ１０、好ましくはＣ５−Ｃ６、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルケニル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４、アルキニルまたはＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキルであり、後６者の基は、所望により、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素)、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４、アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ３−Ｃ６、シクロアルキルから独立して選択される１個以上(例えば１個、２個、３個または４個)の置換基で置換されていてよい。
本発明の一態様において、ｎは０である。
【００４０】
本発明の一態様において、
Ｒ１は水素であり；
Ｙ１はＣ４アルキレンであり；
Ｘ１は酸素原子であり；
Ｚ１はＣ３アルキレンであり；
Ｘ２はＮＲ４であり；
Ｙ２はメチレンであり；
ｎは０であり；
Ｒ４はＣＯＲ５であり；
Ｒ５は、所望により、ＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ２アルキルであり、後２者の置換基は、それ自体、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびメチルスルホニルから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６およびＲ７は、両方ともＣ１−Ｃ４アルキルであるか、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ベンジルで置換されたピペラジニル環を形成し；
各Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；そして
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００４１】
本発明の化合物の例は、次のものを含む：
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−メトキシアセトアミド、
メチル４−[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−４−オキソブタノエート、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルスクシンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド、および
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ３,Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
およびそれらの薬学的に許容される塩。
【００４２】
上記の化学化合物の各々は、本発明の特定のおよび独立した局面を代表することは注意すべきである。
【００４３】
本発明は、さらに、上記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であるとき、式
【化２】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)の化合物、Ｒ５−Ｃ(Ｏ)−Ｌ１(式中、Ｌ１はハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)の化合物を、必要に応じて塩基またはカップリング剤の存在下で反応させるか；
【００４４】
(ｂ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であり、そしてＲ５が基Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７であるとき、式
【化３】
〔式中、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｌ２は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトリフラート)であり、そしてｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)の化合物、ＮＨＲ６Ｒ７(式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
【００４５】
(ｃ) Ｒ４が基ＳＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VI)の化合物、Ｌ３−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ５(式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を塩基の存在下で反応させるか；
【００４６】
(ｄ) Ｒ４が基ＣＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VII)の化合物、Ｌ４−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５(式中、Ｌ４は脱離基(例えばハロゲン)であり、そして、Ｒ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
【００４７】
(ｅ) Ｒ４が基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VIII)の化合物、Ｌ５−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ５は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
または
【００４８】
(ｆ) Ｒ４が基ＣＯＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(IX)、Ｌ６−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ６は脱離基(例えばハロゲン)であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させ；
所望により、その後に次の工程の１つ以上を行う：
●式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する、
●何らかの脱離基を除去する、
●薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む方法を提供する。
【００４９】
上記方法(ａ)において、本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンのような有機溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行う。式(III)のＬ１がハロゲン原子であるならば、本反応は適当な塩基の存在下で行い、その例はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。式(III)のＬ１がヒドロキシであるならば、本反応はカップリング剤の存在下で行い、その適当な例はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｏｐ)、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ'−エチルカルボジイミド(ＥＤＣ)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)を含む。
【００５０】
上記方法(ｂ)において、本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行う。適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。
【００５１】
上記方法(ｃ)、(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)の各々において、本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で行う。適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよびピリジンを含む。
【００５２】
式(II)の化合物は、式
【化４】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(II)において定義の通りである。〕
の化合物と酸を反応させることにより製造し得る。本反応は、メタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒中、塩酸、臭化水素酸または硫酸のような無機酸、またはトリフルオロ酢酸のような有機酸のいずれかを使用して行い得る。
【００５３】
Ｙ２がＣ１−Ｃ６アルキレンである式(XX)の化合物は、式(XI)
【化５】
〔式中、Ｒ１、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は式(XX)において定義の通りである。〕
の化合物と、式
【化６】
〔式中、Ｙ３は結合またはＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、そしてｎ、ＡおよびＲ２は式(XX)において定義の通りである。〕
の化合物を反応させることにより製造し得る。本反応は、適当な還元剤(例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、１−メチル−２−ピロリジノン、１,２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒中、例えば０℃〜１５０℃の範囲の温度で行い得る。
【００５４】
Ｙ２が単結合である式(Ｘ)の化合物は、上記の式(XI)の化合物と、式
【化７】
〔式中、Ｌ７は、ハロゲンまたはメシレートのような脱離基であり、そしてｎ、ＡおよびＲ２は式(Ｘ)において定義の通りである。〕
の化合物を、塩基の存在下で反応させることにより製造し得る。本反応は、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、例えば２５℃〜１５０℃の範囲の温度で行い得る。適当な塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンおよび炭酸カリウムを含む。
【００５５】
式(XI)の化合物は、式
【化８】
〔式中、ＰＧ１は保護基(例えばフタルイミドまたはＦｍｏｃ)であり、そしてＲ１、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は式(XI)において定義の通りである。〕
の化合物を、ヒドラジンと、エタノール中でまたはピペリジンのような有機塩基と反応させることにより製造し得る。
【００５６】
式(XIV)の化合物は、式
【化９】
〔式中、Ｒ１、Ｘ１およびＹ１は式(XIV)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(XVI)の化合物、Ｌ８−Ｚ１−ＮＨ−ＰＧ１(式中、Ｌ８は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトリフラート)であり、そしてＺ１およびＰＧ１は式(XIV)において定義の通りである)の化合物を反応させることにより製造し得る。本反応は、好都合には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、アルカリ金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)またはアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸カルシウム)または金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)と、例えば、０℃〜１５０℃の範囲の温度で、好ましくは室温(２０℃)で行い得る。
【００５７】
Ｘ１が酸素原子である式(XV)の化合物は、次の反応スキームに説明した通りに製造し得る：
【化１０】
式(Ｂ)の化合物は、式(Ａ)の化合物とアンモニアを、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジグライム、アセトニトリルまたは前記溶媒のいずれか一つの水性混合物のような有機溶媒中で反応させることにより製造する。本反応は、オートクレーブ中、例えば、２０℃〜２００℃の範囲の温度で行う。
【００５８】
式(Ｃ)の化合物は、式(Ｂ)の化合物と、式
【化１１】
〔式中、Ｒ１およびＹ１は式(XV)において定義の通りである。〕
のアルコールを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ジグライム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、好ましくは高温で、例えば２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造し得る。あるいは、ナトリウムのようなアルカリ金属をＣ１−Ｃ６アルカノールに溶解し、次いで、式(Ｂ)の化合物と、好ましくは高温で、例えば２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させてよい。
【００５９】
式(Ｄ)の化合物は、式(Ｃ)の化合物の臭素化により製造し得る。本反応は、臭素、ヒドロ過臭素酸またはＮ−ブロモスクシンイミドのような臭素化剤を使用して、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸または二硫化炭素のような有機溶媒中で行い得る。反応温度は、一般に、０℃乃至溶媒の沸点までの範囲である。
【００６０】
式(Ｅ)の化合物は、式(Ｄ)の化合物とナトリウムメトキシドを、メタノールのような有機溶媒中、例えば、２０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることにより製造する。
【００６１】
式(Ｆ)の化合物は、式(Ｅ)の化合物を、トリフルオロ酢酸のような酸で、メタノールのような有機溶媒中、処理することにより得られ得る。
他の式(XV)の化合物は、当分野で既知の方法により製造し得る。
【００６２】
式(IV)の化合物は、式(II)の化合物と、式(XVIII)の化合物、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ３０−Ｌ２(式中、Ｒ３０およびＬ２は式(IV)において定義の通りである)を、上記方法(ａ)で使用したのと類似の反応条件下に反応させることにより製造し得る。
【００６３】
式(III)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)および(XVIII)の化合物は、市販されており、文献において既知であるか、または、既知技術を使用して容易に製造し得る。
【００６４】
本発明の方法において、反応体中のヒドロキシルまたはアミノ基のようなある種の官能基が保護基により保護する必要があるかもしれないことは当業者には当然である。それ故、式(Ｉ)の化合物の化合物は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。
【００６５】
官能基の保護および脱保護は‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００６６】
上記式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩に変換してよい。
【００６７】
式(Ｉ)の化合物は立体異性形態で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体(アトロプ異性体を含む)およびラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解すべきである。互変異性体およびその混合物の使用も本発明の一局面を構成する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。
【００６８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は医薬として、特にトール様受容体(特にＴＬＲ７)活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ故、次のものの処置に使用し得る：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：間欠性および永続性両方の、そして全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に付随する線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【００６９】
２. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００７０】
３. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性、網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００７１】
４. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００７２】
５. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性のもの；または慢性移植片対宿主病；
【００７３】
６. リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群およびセザリー(Sazary)症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００７４】
７. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
【００７５】
８. 感染症：性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)、サイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、水痘帯状疱疹ウイルス(ＶＺＶ)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザのようなウイルス疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病のような細菌疾患；真菌疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染およびリーシュマニア症のような他の感染症。
【００７６】
それ故、本発明は、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７７】
さらなる局面において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００７８】
本明細書の文脈において、用語“治療する”は、反する具体的な指示がない限り、“予防”も含む。用語“治療”および“治療的”はこれに従い解釈すべきである。
【００７９】
予防は、当該疾患または状態の以前のエピソードに罹患しているか、または他の方法で特にリスクが高いと見なされるヒトの処置に特に適する。特定の疾患または状態を発症するリスクが高いヒトは、該疾患または状態の家族歴があるか、または、遺伝子試験またはスクリーニングにより該疾患または状態の発症に特に感受性であることが同定されているヒトを含む。
【００８０】
特に、本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染および皮膚症の処置に使用し得る。
【００８１】
本発明は、さらに、異常な細胞増殖を含むまたはそれに起因する疾患または状態(例えば癌)を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８２】
本発明は、また、閉塞性気道疾患または状態(例えば喘息またはＣＯＰＤ)を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００８３】
上記の治療的使用について、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与方式、望む処置および適応される障害により変わる。例えば、本発明の化合物の１日投与量は、吸入ならば、０.０５マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)の範囲であり得る。あるいは、化合物を経口投与するならば、本発明の化合物の１日投与量は０.０１マイクログラム／体重キログラム(μg／kg)〜１００ミリグラム／体重キログラム(mg／kg)の範囲であり得る。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、それ自体で使用してよいが、一般には式(Ｉ)化合物／塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わさった医薬組成物の形で投与される。適当な医薬製剤の選択および製造のための慣用法は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００８５】
投与の方式によって、本医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なお好ましくは０.１０〜７０％ｗ、さらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００８６】
本発明はまた、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物も提供する。
【００８７】
本発明は、さらに、前記で定義の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造法を提供する。
【００８８】
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚または肺および／または気道に)、例えば、クリーム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で、例えば、Turbuhaler(登録商標)として既知の吸入器中の製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で経口投与により；または注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む）用滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンの形で非経腸投与により；または坐薬の形での直腸投与により投与してよい。
【００８９】
本発明の化合物(薬学的に許容される塩を含む)の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入用に、本化合物は望ましくは粉砕する。粉砕した化合物は、好ましくは１０マイクロメーター(μm)未満の質量中央粒子径を有し、噴射剤混合物に、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁塩、リン脂質、アルキルサッカライド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けを借りて分散し得る。
【００９０】
本発明の化合物はまた乾燥粉末吸入器の手段により投与し得る。本吸入器は、単回または多回投与量吸入器であってよく、呼気駆動型乾燥粉末吸入器であってよい。
【００９１】
一つの可能性は、粉砕した本発明の化合物と担体物質、例えば、モノ−、ジ−またはポリサッカライド、糖アルコール、または他のポリオールの混合である。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。あるいは、粉砕した化合物を他の物質でコーティングしてよい。本粉末混合物はまた硬ゼラチンカプセルに分配してもよく、各々所望量の活性化合物を含む。
【００９２】
他の可能性は、粉砕した粉末の、吸入過程中に破壊する球体への加工である。この球体化粉末を、多回投与量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)(投与ユニットが所望量を定量し、次いでそれが患者により吸入される)として既知の吸入器の薬剤貯蔵部に充填してよい。このシステムで、活性成分は、担体物質を伴って、または伴わずに、患者に送達される。
【００９３】
経口投与用に、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ポテトデンプン、コーンデンプンまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または平滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮してよい。コーティング錠が必要であれば、上記の通りに製造したコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液でコーティングしてよい。あるいは、錠剤を、易揮発性の有機溶媒に溶解した適当なポリマーでコートしてよい。
【００９４】
軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合してよい。硬ゼラチンカプセルは、上記の錠剤用賦形剤のいずれかを使用して、化合物の顆粒を含み得る。また本発明の化合物の液体または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してよい。
【００９５】
経口適用用液体製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、バランスが糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である本発明の化合物を含む溶液の形であり得る。所望により、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／または濃化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。
【００９６】
本発明の化合物(すなわち、式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩)はまた上記状態の処置に使用するための他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【００９７】
それ故、本発明は、さらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の状態の１種以上の処置のために、他の１種または複数種の治療剤と同時に、または連続的に、または組み合わせ製剤として投与する組み合わせ治療に関する。
【００９８】
前記で定義の抗癌治療は、唯一の治療として適用してよく、または、本発明の化合物に加えて、通常の手術または放射線療法または化学療法を含んでよい。このような化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍剤の１種以上を含み得る：−
(ｉ) 内科的腫瘍学において使用されているような、他の抗増殖性／抗新生物剤およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えばゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンおよびタキソイド、例えばタキソールおよびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤)；およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)；
(ii) 細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)および５α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii) 抗侵襲剤(例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、例えば４−(６−クロロ−２,３−メチレンジオキシアニリノ)−７−[２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エトキシ]−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン(；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１)およびＮ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−{６−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ}チアゾール−５−カルボキサミド(ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体)；
【００９９】
(iv) 増殖因子機能の阻害剤：このような阻害剤は例えば増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツマブ[HerceptinＴＭ]、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ(panitumumab）、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ[Erbitux, C225]およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29により記載の何らかの増殖因子または増殖因子受容体抗体)を含む；このような阻害剤はまたチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI 774)および６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−４−アミン(CI 1033)、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えばイマチニブ、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤(例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤；
【０１００】
(ｖ) 抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの[例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AvastinＴＭ)およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば４−(４−ブロモ−２−フルオロアニリノ)−６−メトキシ−７−(１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２)、４−(４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ)−６−メトキシ−７−(３−ピロリジン−１−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０)、バタラニブ(PTK78７；ＷＯ９８／３５９８５)およびＳＵ１１２４８(スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４)、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物および他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能およびアンジオスタチンの阻害剤)]；
(vi) 血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii) アンチセンス治療、例えば上記の標的を指向したもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii) 例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したもの、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を上げるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療を含む遺伝子治療アプローチ；および
(ix) 例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を上昇させるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチを含む免疫治療アプローチ。
【０１０１】
さらに、炎症性疾患ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を、例えば腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−アルファ)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばRemicade、CDP-870およびアダリムマブ)およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel)；局所的に投与するものであれ全身的に投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤と組み合わせ得る。
【０１０２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
【０１０３】
本発明は、さらに、本発明の化合物とフェノチアジン−３−１ｓ、例えばL-651392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン類、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択されるロイコトリエン類(ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４)の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１０４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１０５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用する；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１０６】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１０７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とアルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物とムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む抗コリン剤の組み合わせに関する。
【０１０９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、およびピルブテロールの組み合わせに関する。
【０１１０】
本発明は、さらに、本発明の化合物とクロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とインシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)模倣剤の組み合わせに関する。
【０１１１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とグルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
【０１１２】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１１３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物とケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１１４】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤を含む、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インターロイキン(ＩＬ)１〜１５を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤を含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターの組み合わせに関する。
【０１１５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(オマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
【０１１７】
本発明を以下の説明的実施例を参照してさらに説明し、その中で、次の略語を使用する：
【表１】
【０１１８】
特記しない限り有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＲＰＨＰＬＣは、アセトニトリルと水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを適宜緩衝液として使用する、Waters Symmetry C8、XterraまたはPhenomenex Geminiカラムを使用した逆相分取高速液体クロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルで行った。
【実施例】
【０１１９】
実施例１
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド
【化１２】
(ｉ) ２−クロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
２,６−ジクロロ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(５５ｇ)をメタノール中７Ｎ−水性アンモニア(５００ml)に溶解し、１００℃で密封フラスコ中、６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、一夜静置した。濾過により副題化合物を得た。
収量４０ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 8.02 (1H, s), 5.94 (2H, brs), 5.71 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 3.75 - 3.82 (1H, m), 1.27 - 2.12 (6H, m).
【０１２０】
(ii) ２−ブトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(ｉ)の生産物(４０ｇ)をブタノール中１９％(ｗ／ｗ)−ナトリウムブトキシド(２５０ml)に溶解した。反応混合物を還流下で６時間撹拌した。得られた懸濁液をｒｔに冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。副題化合物をジエチルエーテル／イソヘキサン(１／１、３００ml)から結晶化させ、濾過により得た。収量１９ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 7.87 (1H, s), 5.56 - 5.68 (3H, m), 4.31 - 4.35 (2H, t), 4.14 - 4.17 (1H, m), 3.76 - 3.80 (1H, m), 1.49 - 2.08 (10H, m), 0.98 (3H, t).
【０１２１】
(iii) ８−ブロモ−２−ブトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(ii)の生成物(３０ｇ)を乾燥ＤＣＭ(２００ml)に溶解した。溶液をｒｔでＮ−ブロモスクシンイミド(２７ｇ)を少しずつ添加しながら撹拌した。混合物をｒｔで一夜撹拌した。２０％(ｗ／ｖ)−硫酸ナトリウム(２００ml)を添加し、分離した水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。真空濃縮後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液をシリカゲルを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、ジエチルエーテルおよびイソヘキサン(１／１、２００ml)混合物に溶解して、副題化合物(２６ｇ)を得た。溶媒を除去して残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで精製して、２.５ｇを得た。固体を合わせて、副題化合物を黄色固体として得た。収量２８.５ｇ。融点：１４８−１５０℃
1H NMR δ (CDCl3) 5.59-5.64 (3H, m), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (1H, d), 1.48 - 1.83 (8H, m), 0.98 (3H, t).
【０１２２】
(iv) ２−ブトキシ−８−メトキシ−９−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン−６−アミン
ナトリウム(３.７ｇ)を無水メタノール(４００ml)に窒素雰囲気下に添加した。この溶液に、工程(iii)の生成物(２８.５ｇ)を添加し、混合物を６５℃で９時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、５００mlの水を添加した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物をジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量１４.２ｇ。
1H NMR δ (CDCl3) 5.51(1H, dd), 5.28 (2H, brs), 4.29 (2H, t), 4.11 - 4.14 (4H, m), 3.70 (1H, m), 2.76 - 2.80 (1H, m), 2.05 (1H, d), 1.47 - 1.81 (8H, m), 0.97 (3H, t).
【０１２３】
(ｖ) ２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン、ＴＦＡ塩
工程(iv)の生成物(２４ｇ)を無水メタノール(３００ml)に溶解し、３０mlのＴＦＡを添加した。反応混合物をｒｔで３日間撹拌し、真空濃縮した。副題化合物を、メタノール／ＥｔＯＡｃでトリチュレーション後に白色結晶固体として得た。収量２１ｇ。
1H NMR δ (CD3OD) 4.48 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, quintet), 1.50 (2H, sextet), 0.99 (3H, t).
【０１２４】
(vi) ２−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン
工程(ｖ)の生成物(１５ｇ)を乾燥ＤＭＦ(２００ml)に溶解し、１８ｇのＫ２ＣＯ３を添加した。懸濁液をｒｔで１５分間撹拌後、２−(３−ブロモプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(１４ｇ)を添加し、懸濁液をｒｔで１０時間激しく撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させた。副題化合物を、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルからの結晶化後に得た。収量１６ｇ。
1H NMR δ (DMSO-d6) 7.83 (4H, m), 6.73 (2H, brs), 4.06 (2H, t,), 4.01 (3H, s), 3.89 (2H, t), 3.58 (2H, t), 2.07-2.14 (2H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 1.31-1.40 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【０１２５】
(vii) ９−(３−アミノプロピル)−２−ブトキシ−８−メトキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン
工程(vi)の生成物(１ｇ)をエタノール(１０ml)に溶解し、ヒドラジン一水和物(１ml)を添加し、環境温度で１０時間撹拌した。生成物を減圧下濃縮し、残渣をＤＣＭ(１０ml)に懸濁し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶液を水で洗浄し、乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮して、副題化合物を得た。収量７００mg。
1H NMR δ (DMSO-d6) 6.77 (2H, brs), 4.16 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.89 (2H, t), 2.46-2.52 (2H, m), 1.61-1.76 (4H, m), 1.35-1.45 (2H, m), 0.92 (3H, t).
【０１２６】
(viii) ６−アミノ−９−[３−(ベンジルアミノ)プロピル]−２−ブトキシ−７,９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、ジヒドロクロライド
工程(vii)の生成物(４ｇ)およびベンズアルデヒド(１.６ｇ)をＴＨＦ(４０ml)に溶解し、ｒｔで２４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(０.８ｇ)および５滴のメタノールを添加し、ｒｔで一夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(１００ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１０ml)を添加し、ｒｔで７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。収量３.６４ｇ。
1H NMR δ (DMSO-d6) 10.96 (1H, s); 9.23 (2H, brs); 7.53-7.38 (5H, m); 4.26 (2H, t); 4.11 (2H, t); 3.78 (2H, t); 2.93-2.91 (2H, m); 2.10-2.03 (2H, m); 1.71-1.64 (2H, m); 1.46-1.36 (2H, m); 0.93 (3H, t)
MS: APCI (+ve): 371
【０１２７】
(ix) Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド
アセチルクロライド(０.０８ml)を、ＮＭＰ(５ml)中の工程(viii)の生成物(２５０mg)およびトリエチルアミン(０.６ml)の混合物に添加し、２時間撹拌した。混合物をＲＰＨＰＬＣで精製した、収量８５mg。
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82 (1H, 2xs); 7.35-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.56および4.46 (2H, 2xs); 4.14-4.10 (2H, m); 3.68-3.60 (2H, m); 3.25-3.18 (2H, m); 2.01および1.99 (3H, 2xs); 1.95-1.80 (2H, m); 1.65-1.60 (2H, m); 1.41-1.35 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 413
【０１２８】
実施例２
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−メトキシアセトアミド
【化１３】
表題化合物を、メトキシアセチルクロライドを使用して、実施例１の方法により製造した。
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.87 (1H, s); 7.34-7.11 (5H, m); 6.42および6.40 (2H, 2xs); 4.51および4.48 (2H, 2xs); 4.14および4.11 (2H, m); 4.07および4.05 (2H, 2xs); 3.67-3.60 (2H, m); 3.26-3.13 (5H, m); 1.96-1.81 (2H, m); 1.66-1.59 (2H, m); 1.42-1.33 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 443
【０１２９】
実施例３
メチル４−[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−４−オキソブタノエート
【化１４】
ＰｙＢｏｐ(０.４７ｇ)を、ＤＭＦ(８ml)中の実施例１ 工程(viii)の産物(０.２５ｇ)、Ｅｔ３Ｎ(０.７ml)およびコハク酸モノメチルエステル(０.１６ｇ)の混合物に添加し、ｒｔで４日間撹拌した。ＭｅＯＨ(１０ml)を添加し、溶媒を減圧下蒸留し、残渣をＲＰＨＰＬＣで精製した、収量４６mg。
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82(1H, 2xs); 7.34-7.09 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.60および4.47 (2H, 2xs); 4.14-4.10 (2H, m); 3.70-3.58 (2H, m); 3.57および3.56 (3H, 2xs); 3.26-3.21 (2H, m); 2.60-2.57 (2H, m); 1.98-1.78 (2H, m); 1.65-1.60 (2H, m); 1.40-1.34 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 485
【０１３０】
実施例４−１０は実施例３と同じ方法で製造した。
実施例４
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミド
【化１５】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.82 (1H, 2xs); 7.33-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.58および4.48 (2H, 2xs); 4.12 (2H, t); 3.68-3.50 (4H, m); 3.25-3.23 (2H, m); 3.20および3.17 (3H, 2xs); 1.96-1.78 (2H, m); 1.67-1.58 (2H, m); 1.40-1.35 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 457
【０１３１】
実施例５
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルスクシンアミド
【化１６】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.85 (1H, s); 7.35-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.60および4.47 (2H, 2xs); 4.13-4.10 (2H, m); 3.69-3.60 (2H, m); 3.27-3.20 (2H, m); 2.97および2.95 (3H, 2xs); 2.80および2.79 (3H, 2xs); 2.54 (2H, s); 1.98-1.79 (2H, m); 1.64-1.59 (2H, m); 1.40-1.35 (2H, m); 0.91 (3H, t)を示す
MS: APCI (+ve): 498
【０１３２】
実施例６
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド
【化１７】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.89および9.82 (1H, 2xs); 7.84-7.81 (2H, m); 7.44-7.11 (7H, m); 6.44-6.39 (2H, 2xs); 4.66および4.50 (2H, 2xs); 4.13-4.08 (2H, m); 3.84 (2H, s); 3.70-3.60 (2H, m); 3.29-3.26 (2H, m); 3.20および3.18 (3H, 2xs); 2.01-1.80 (2H, m); 1.66-1.56 (2H, m); 1.41-1.29 (2H, m); 0.92-0.86 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 567
【０１３３】
実施例７
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)アセトアミド
【化１８】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86および9.81 (1H, 2xs); 7.33-7.12 (10H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.66および4.48 (2H, 2xs); 4.15-4.09 (2H, m); 3.69-3.56 (2H, m); 3.41および3.35 (2H, 2xs); 3.32-3.14 (2H, m); 3.11および3.01 (2H, 2xs); 2.43-2.18 (8H, m); 2.02-1.75 (2H, m); 1.66-1.58 (2H, m); 1.41-1.31 (2H, m); 0.93-0.87 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 587
【０１３４】
実施例８
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)アセトアミド
【化１９】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.86 (1H, brs); 7.39-7.12 (5H, m); 6.42および6.39 (2H, 2xs); 5.12および5.03 (2H, 2xs); 4.66および4.49 (2H, 2xs); 4.11 (2H, t); 3.73-3.61 (2H, m); 3.28-3.24 (2H, m); 2.24および2.20 (3H, 2xs); 2.15および2.12 (3H, 2xs); 2.06-1.80 (2H, m); 1.64-1.57 (2H, m); 1.40-1.33 (2H, m); 0.93-0.88 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 508
【０１３５】
実施例９
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド
【化２０】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.84および9.82 (1H, 2xs); 8.55 (1H, d); 8.50 (1H, d); 8.43 (1H, dd); 7.32-7.04 (5H, m); 6.40 (2H, s); 4.61および4.46 (2H, 2xs); 4.13-4.08 (2H, m); 3.70-3.57 (2H, m); 3.29-3.21 (2H, m); 3.04-3.00 (2H, m); 2.83-2.79 (2H, m); 1.97-1.78 (2H, m); 1.64-1.58 (2H, m); 1.38-1.34 (2H, m); 0.92-0.87 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 505
【０１３６】
実施例１０
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ３,Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド
【化２１】
1H NMR δ (DMSO-d6)ロータマーは9.87および9.82 (1H, 2xs); 7.36-7.10 (5H, m); 6.41および6.39 (2H, 2xs); 4.59および4.47 (2H, 2xs); 4.12 (2H, t); 3.69-3.60 (2H, m); 3.28-3.18 (2H, m); 2.46-2.32 (4H, m); 2.06-2.04 (6H, 2xs); 1.96-1.80 (2H, m); 1.65-1.59 (2H, m); 1.41-1.34 (2H, m); 0.93-0.88 (3H, m)を示す
MS: APCI (+ve): 470
【０１３７】
生物学的アッセイ
ヒトＴＬＲ７アッセイ
組み換えヒトＴＬＲ７を、既にｐＮｉＦｔｙ２−ＳＥＡＰレポータープラスミドを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株に安定に発現させた；レポーター遺伝子の統合は、抗生物質ゼオシンでの選択により維持した。ヒトＴＬＲ７の最も一般的な変異配列(ＥＭＢＬ配列AF240467により示される)を、哺乳動物細胞発現ベクターｐＵＮＯにクローン化し、このレポーター細胞株にトランスフェクトした。安定に発現するトランスフェクタントを抗生物質ブラストサイジンを使用して選択した。このレポーター細胞株で、分泌アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)の発現を、近位ＥＬＡＭ−１プロモーターと組み合わさった５個のＮＦｋＢ部位を含むＮＦｋＢ／ＥＬＡＭ−１複合性プロモーターにより制御する。ＴＬＲシグナル伝達はＮＦｋＢの転位およびプロモーターの活性化に至り、ＳＥＡＰ遺伝子の発現をもたらす。ＴＬＲ７特異的活性化を、３７℃で標準化合物との、０.１％(ｖ／ｖ)ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)存在下、一夜のインキュベーション後の、ＳＥＡＰのレベルの測定により評価した。化合物による濃度依存的ＳＥＡＰ産生誘導を、その化合物についてＳＥＡＰの最大レベルの半分をもたらす化合物の濃度として示した(ｐＥＣ５０)。得られた結果を下記表１に示す。
【０１３８】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、各基は、所望によりから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよくハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ、(モノ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよび(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は単結合、酸素または硫黄原子、スルホニルまたはＮＲ３であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり、各基は所望により少なくとも１個のヒドロキシルで置換されていてよく；
Ｘ２はＮＲ４であり；
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ｎは整数０、１または２であり；
各Ｒ２基は、独立してハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、後６者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は
(ｉ) ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(iii) Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基およびヘテロ環式部分から選択される基であり、その基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｖＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後３者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい３−８員の飽和または部分的に飽和の環ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ(Ｏ)ｙＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ベンジル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後８者の置換基は、それ自体、所望により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｚＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４およびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ２３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、各々独立して、０、１または２の整数であり；そして
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が酸素原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１がＣ２−Ｃ６アルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２がＮＲ４であり、そしてＲ４がＣＯＲ５である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、所望によりフッ素、塩素、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、後２者の置換基が、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−メトキシアセトアミド、
メチル４−[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−４−オキソブタノエート、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルスクシンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド、または
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ３,Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であるとき、式
【化２】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)の化合物、Ｒ５−Ｃ(Ｏ)−Ｌ１(式中、Ｌ１はハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)の化合物を、必要に応じて塩基またはカップリング剤の存在下で反応させるか；
(ｂ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であり、そしてＲ５が基Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７であるとき、式
【化３】
〔式中、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｌ２は脱離基であり、そしてｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)の化合物、ＮＨＲ６Ｒ７(式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
(ｃ) Ｒ４が基ＳＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VI)の化合物、Ｌ３−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ５(式中、Ｌ３は脱離基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を塩基の存在下反応させるか；
(ｄ) Ｒ４が基ＣＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VII)の化合物、Ｌ４−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５(式中、Ｌ４は脱離基であり、そして、Ｒ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
(ｅ) Ｒ４が基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VIII)の化合物、Ｌ５−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ５は脱離基であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
または
(ｆ) Ｒ４が基ＣＯＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(IX)、Ｌ６−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ６は脱離基であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させ；
所望により、その後に次の工程の１つ以上を行う：
●式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する、
●何らかの脱離基を除去する、
●薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
アレルギー性またはウイルス疾患または癌の処置に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚炎の処置に使用するための、請求項１３に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アレルギー性またはウイルス疾患または癌を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１】
式
【化１】
〔式中、
Ｒ１は水素、ヒドロキシル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、各基は、所望によりから独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよくハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル、アミノ、(モノ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノおよび(ジ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり；
Ｙ１は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘ１は単結合、酸素または硫黄原子、スルホニルまたはＮＲ３であり；
Ｚ１はＣ２−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキレン基であり、各基は所望により少なくとも１個のヒドロキシルで置換されていてよく；
Ｘ２はＮＲ４であり；
Ｙ２は単結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
ｎは整数０、１または２であり；
各Ｒ２基は、独立してハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｍＲ９、ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯＲ９、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、後６者の基は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ１２、ＯＲ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４はＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５は
(ｉ) ＮＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑまたは酸素から独立して選択される１個または２個の環ヘテロ基を含む３−８員飽和ヘテロ環式環であり、本環は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(ii) Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｒＲ９、ＯＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ９およびＮＲ１０ＣＯＲ９から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、または
(iii) Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、その各々は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後２者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基およびヘテロ環式部分から選択される基であり、その基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＯＲ１５、Ｓ(Ｏ)ｖＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＣＯＲ１７、ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１５、ＳＯ２ＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１５、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールおよびヘテロ環式部分から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後３者の置換基は、それ自体、所望によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ハロゲン、Ｓ(Ｏ)ｗＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、ＣＯＲ１６、ヒドロキシおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、そして
Ｒ７は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であり、各基は、所望によりハロゲン、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ＯＲ１５、ヒドロキシおよびＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていてよく、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により窒素、Ｓ(Ｏ)ｘおよび酸素から選択されるさらなる環ヘテロ基を含んでよい３−８員の飽和または部分的に飽和の環ヘテロ環式環を形成し、本ヘテロ環式環は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ＯＲ２０、ＮＲ２１Ｒ２２、Ｓ(Ｏ)ｙＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４、ＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＣＯＲ２５、ＮＲ２４ＣＯ２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２４Ｒ２５、ＮＲ２４ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ベンジル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、ヘテロ環式部分、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、後８者の置換基は、それ自体、所望により、ハロゲン、オキソ、シアノ、ＯＲ２１、Ｓ(Ｏ)ｚＲ２３、ＣＯＲ２４、ＣＯ２Ｒ２４およびＮＲ２４Ｒ２５から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり；
各Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ２３は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２０は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルおよびＯＲ２３から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、ｖ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、各々独立して、０、１または２の整数であり；そして
ＡはＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ５−Ｃ１２ヘテロアリール基である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が酸素原子である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１がＣ２−Ｃ６アルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２がＮＲ４であり、そしてＲ４がＣＯＲ５である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、所望によりフッ素、塩素、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｔＲ１２、ＯＲ１３、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１２、フェニルおよびＣ５−Ｃ６ヘテロアリールから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、後２者の置換基が、それ自体、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニルおよびシアノから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２がＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
次のものである、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジルアセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−メトキシアセトアミド、
メチル４−[[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル](ベンジル)アミノ]−４−オキソブタノエート、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ',Ｎ'−ジメチルスクシンアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)アセトアミド、
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−３−ピラジン−２−イルプロパンアミド、または
Ｎ−[３−(６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル)プロピル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ３,Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であるとき、式
【化２】
〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III)の化合物、Ｒ５−Ｃ(Ｏ)−Ｌ１(式中、Ｌ１はハロゲンまたはヒドロキシであり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)の化合物を、必要に応じて塩基またはカップリング剤の存在下で反応させるか；
(ｂ) Ｒ４が基ＣＯＲ５であり、そしてＲ５が基Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７であるとき、式
【化３】
〔式中、Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｌ２は脱離基であり、そしてｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ１、Ｙ１、Ｚ１およびＹ２は式(Ｉ)において定義の通りである。〕
の化合物と、式(Ｖ)の化合物、ＮＨＲ６Ｒ７(式中、Ｒ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
(ｃ) Ｒ４が基ＳＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VI)の化合物、Ｌ３−Ｓ(Ｏ)２−Ｒ５(式中、Ｌ３は脱離基であり、そしてＲ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を塩基の存在下反応させるか；
(ｄ) Ｒ４が基ＣＯ２Ｒ５であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VII)の化合物、Ｌ４−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ５(式中、Ｌ４は脱離基であり、そして、Ｒ５は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
(ｅ) Ｒ４が基ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(VIII)の化合物、Ｌ５−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ５は脱離基であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させるか；
または
(ｆ) Ｒ４が基ＣＯＮＲ６Ｒ７であるとき、上記(ａ)で定義した式(II)の化合物と、式(IX)、Ｌ６−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７(式中、Ｌ６は脱離基であり、そしてＲ６およびＲ７は式(Ｉ)において定義の通りである)を、塩基の存在下で反応させ；
所望により、その後に次の工程の１つ以上を行う：
●式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する、
●何らかの脱離基を除去する、
●薬学的に許容される塩を形成する
ことを含む方法。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
アレルギー性またはウイルス疾患または癌の処置に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＰＶ、細菌感染または皮膚炎の処置に使用するための、請求項１３に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アレルギー性またはウイルス疾患または癌を処置するまたはリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２０１０−５２２１５０（Ｐ２０１０−５２２１５０Ａ）
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５４０８０（Ｐ２００９−５５４０８０）
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１４００６
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月１９日（２００８．３．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０００９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１４００６
【国際公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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