ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤及びその使用方法
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ又はＩｈ（式中、Ｘ及びＹは、いずれも窒素であるか、一方が窒素であり、他方がＣＲgであり、Ｗ、Ｄ、Ｅ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲgは、明細書で定義するとおりである）の化合物。また、主題化合物を製造する方法及びその化合物をｐ３８ＭＡＰキナーゼ媒介疾病の処置で使用する方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピラゾロピリミジン誘導体及び関連化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤ならびにそれらの使用方法に関する。より具体的には、縮合ピラゾロピリミジン及び関連化合物の有用なプロドラッグ化合物ならびにそれらを製造し、使用する方法が開示される。
【０００２】
アイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、二重のリン酸化によって基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。これらのキナーゼは、栄養及び浸透ストレス、ＵＶ光、成長因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインをはじめとする多様なシグナルによって活性化される。ＭＡＰキナーゼの一つのグループが、様々なアイソフォーム（たとえばｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼグループである。ｐ３８キナーゼは、転写因子及び他のキナーゼをリン酸化し、活性化する役目を負い、物理的及び化学的ストレス、炎症誘発性サイトカイン及びバクテリアリポ多糖によって活性化される。
【０００３】
より重要なことには、ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１ならびにシクロオキシゲナーゼ−２をはじめとする炎症性サイトカインの産生を媒介するということが示されている。これらのサイトカインそれぞれは、数多くの疾病状態及び病状に関与するとされている。たとえば、ＴＮＦ−αは、主に活性化単球及びマクロファージによって産生されるサイトカインである。その過度又は制御されない産生は、リウマチ関節炎の発症において原因的役割を演じるとされている。より最近では、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及びぜん息の治療に広い用途を有することが示されている。
【０００４】
ＴＮＦはまた、ウイルス感染、たとえばとりわけＨＩＶ、インフルエンザウイルス及び単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）をはじめとするヘルペスウイルス、仮性狂犬病ならびに鼻気管炎における関与するとされている。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージによって産生され、リウマチ関節炎、発熱及び骨吸収の減少をはじめとする多くの病態生理学的応答において役割を演じる。
【０００６】
さらには、ｐ３８の関与は、卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺障害、敗血症性ショック、血管形成、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎にも関係するとされている。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。
【０００７】
腫瘍学における治療標的としてのｐ３８ＭＡＰキナーゼの役割が考察されている。Podar et al., Expert Opinion on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381、Schultz, Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92。
【０００８】
ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを抑制し、軽減し、緩和するのに有益である。
【０００９】
活性薬物の物性の変更、薬物動態学的パラメータの最適化及び特定の標的組織もしくは細胞に対する活性部分の部位特異的ターゲティングもしくは限局化をはじめとする様々な理由で、活性薬物部分の化学的誘導体化がしばしば実施される。Albertは、内因性の生物学的活性を欠くが、活性薬物への代謝的転換が可能である化合物を表すためにプロドラッグという語を導入した（Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。代謝的転換は特定の酵素、多くの場合はヒドロラーゼによって触媒されることができるが、活性化合物はまた、非特異的な化学的プロセスによって放出させることもできる。プロドラッグは近年にも考察されている（Ettmayer et al, J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404、Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485、Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985）。
【００１０】
本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ又はＩｈ
【００１１】
【化４】
【００１２】
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分岐鎖状アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルケニル又はヒドロキシシクロアルキルであり、
Ｒ3は、水素又はアルキルであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲa）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb又は−ＳＯ2−Ｒbであり、
Ｒaは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Ｒbは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ｒは、０〜４であり、
Ｒ5は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒ6は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc又は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒcは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり、
Ｒeは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり、
ｐは、２又は３であり、
Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾルアルキルであり、
Ｒdは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｘ及びＹは、いずれも窒素であるか、一方が窒素であり、他方がＣＲgであり、
Ｒgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒh又は−ＳＯ2−Ｒhであり、
Ｒhは、水素又はアルキルであり、
Ｄは、−（ＣＲ7Ｒ8）n−であり、
ｎは、１〜３であり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
Ｅは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
ｑは、０〜２であり、
Ｒiは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒj又は−ＳＯ2−Ｒjであり、
Ｒjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ4及びＲiが、それらが結合する原子と一緒になって、複素環式環を形成することもでき、
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）s、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲk又はＣＨ（ＯＲk）であり、
ｓは、０〜２であり、
Ｒkは、水素又はアルキルであり、
ｋは、０又は１であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）j、−（ＣＨＲm）t、−ＮＲmＳＯ2−、ＮＲm、ＮＲmＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）であり、
ｊは、０、１又は２であり、
ｔは、１〜３であり、
Ｒmは、水素又はアルキルである）
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、一つ以上の式Ｉの化合物ならびにそのための薬学的に許容しうる担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼの阻害剤であり、インビボでｐ３８に対して有効な活性を示す。これらの化合物は、サイクリン依存キナーゼ及びチロシンキナーゼよりもｐ３８キナーゼに対して選択性である。したがって、本発明の化合物は、炎症誘発性サイトカイン、たとえばＴＮＦ及びＩＬ−１によって媒介される疾病の処置に使用することができる。したがって、本発明のもう一つの態様は、一つ以上の式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与する、ｐ３８媒介疾病又は病状を処置する方法を提供する。
【００１５】
本開示で引用するすべての刊行物を引用例として本明細書に取り込む。
【００１６】
断りない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願で使用する以下の語は、以下に記す定義を有する。明細書及び請求の範囲で使用される単数形「a」,「an」及び「the」は、文脈がそうでないことを明らかに指図しない限り、複数の指示対象をも含むということに留意しなければならない。
【００１７】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の一価の直鎖状飽和炭化水素部分又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状飽和炭化水素部分、たとえばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどをいう。
【００１８】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の二価の直鎖状飽和炭化水素部分又は炭素原子３〜６個の二価の分岐鎖状飽和炭化水素部分、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどをいう。
【００１９】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニルなどをいう。「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。
【００２０】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルなどをいう。「アルキニレン」とは、二価のアルキニル基をいう。
【００２１】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義するアルキル部分である）の部分をいう。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルコキシアルキル」とは、式Ｒa−Ｏ−Ｒb−（Ｒaは、本明細書で定義するアルキルであり、Ｒbは、本明細書で定義するアルキレンである）の部分をいう。典型的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２３】
「アルキルスルホニルアルキル」とは、式Ｒa−ＳＯ2−Ｒb−（Ｒaは、本明細書で定義するアルキルであり、Ｒbは、本明細書で定義するアルキレンである）の部分をいう。典型的なアルキルスルホニルアルキル基は、たとえば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどを含む。
【００２４】
「アルコキシアミノ」とは、−ＮＲ−ＯＲ′（Ｒは、水素又は本明細書で定義するアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義するアルキルである）の部分をいう。
【００２５】
「アルキルスルファニル」とは、基−ＳＲ（Ｒは、本明細書で定義するアルキルである）の部分をいう。
【００２６】
「アルキルスルホニル」とは、基−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、本明細書で定義するアルキルである）の部分をいう。
【００２７】
「アルカリ金属イオン」とは、Ｉａ族金属の一価イオン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムムイオン、好ましくはナトリウム又はカリウムイオンをいう。
【００２８】
「アルカリ土類金属イオン」とは、IIＡ族金属の二価イオン、たとえばベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム又はバリウムイオン、好ましくはマグネシウム又はカルシウムイオンをいう。
【００２９】
「アミノ」とは、基−ＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）をいう。したがって、本明細書で使用する「アミノ」は「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を含む。
【００３０】
「アルキルアミノアルキル」とは、基−Ｒ−ＮＨＲ′（Ｒはアルキレンであり、Ｒ′はアルキルである）をいう。アルキルアミノアルキルは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。
【００３１】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、基−Ｒ−ＮＲ′Ｒ″（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′及びＲ″は、本明細書で定義するアルキルである）をいう。ジアルキルアミノアルキルは、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３２】
「アミノアルコキシ」とは、基−ＯＲ−Ｒ′（Ｒ′は、本明細書で定義するアミノであり、Ｒは、本明細書で定義するアルキレンである）をいう。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミド」とは、式−ＮＲ′ＳＯ2−Ｒ（Ｒはアルキルであり、Ｒ′は水素又はアルキルである）の部分をいう。
【００３４】
「アリール」とは、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているアラルキル及び場合によっては置換されているヘテロアラルキルからなる群よりそれぞれ選択される１個以上、好ましくは１、２又は３個の置換基によって場合によっては置換されている一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素部分をいう。特に好ましいアリール置換基はハライドである。より具体的には、アリールという語は、それぞれ置換されていることもできるし、非置換であることもできるフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「アラルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するアリールである）の部分をいう。
【００３６】
「アラルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するアリールである）をいう。
【００３７】
「置換アラルキル」又は「場合によっては置換されているアラルキル」とは、それぞれ、アリール部分が置換されているアラルキル又はアリール部分が場合によっては置換されているアラルキルをいう。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、環炭素３〜７個の一価の飽和環式炭化水素部分、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどをいう。シクロアルキルは、場合によっては、１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【００３９】
「シクロアルキルアルキル」とは、式Ｒc−Ｒd−（Ｒcは、本明細書で定義するシクロアルキルであり、Ｒdは、本明細書で定義するアルキレンである）の部分をいう。
【００４０】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」とは、本明細書では互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードをいう。好ましいハライドはフルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましいハライドである。
【００４１】
「ハロアルキル」とは、１個以上の同じ又は異なるハロ原子によって置換されているアルキル、たとえば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などをいう。
【００４２】
「ヘテロアルキル」とは、１個以上、好ましくは１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc（ｎは、Ｒb及びＲcがいずれも独立してアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであるならば０又は１であり、そうでなければ０である）及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されている、本明細書で定義するアルキル部分であって、ヘテロアルキル部分の結合点が炭素原子を介すると理解されるもの（Ｒaは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり、ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアリールであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）をいう。代表例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。したがって、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルはヘテロアルキルの部分集合である。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）から選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の一価の単環式又は二環式部分であって、ヘテロアリール部分の結合点が芳香環上にあると理解されているものをいう。ヘテロアリール環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって独立して置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「ヘテロアラルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロアリールである）の部分をいう。
【００４５】
「ヘテロアラルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロアリールである）をいう。
【００４６】
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（１又は２個のＣ原子が場合によってはカルボニル基によって置換されていてもよい）、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式部分をいう。ヘテロシクリル環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒe（Ｘは、Ｏ又はＮＲfであり、ｎは、０又は１であり、Ｒeは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒfは、Ｈ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒg（Ｒgは、アルキル、−ＯＲh又はＮＲiＲjであり、Ｒhは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒi及びＲjは、独立して、水素又はアルキルである）及び−Ｓ（Ｏ）nＲk（ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０である場合、Ｒkは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒkは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）からそれぞれ選択される１個以上、好ましくは１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよい。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい群は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキル及び−Ｓ（Ｏ）nＲkを含む。特に、ヘテロシクリルという語は、それぞれ場合によっては置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロシクリルである）の部分をいう。
【００４８】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、式−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義するヘテロシクリルである）の部分をいう。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、式−ＯＲ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロシクリルである）の部分をいう。
【００５０】
「ヒドロキシアルコキシ」とは、式−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義するヒドロキシアルキルである）の部分をいう。
【００５１】
「ヒドロキシアルキルアミノ」とは、式−ＮＲ−Ｒ′（Ｒは、水素又は本明細書で定義するアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヒドロキシアルキルである）の部分をいう。
【００５２】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」とは、式−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、水素又は本明細書で定義するアルキルであり、Ｒ″は、本明細書で定義するヒドロキシアルキルである）の部分をいう。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で定義するヘテロアルキルの部分集合をいい、特に、同じ炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を持たないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基によって置換されている、本明細書で定義するアルキル部分をいう。代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヒドロキシシクロアルキル」とは、本明細書で定義するシクロアルキル部分の部分集合をいい、特に、シクロアルキル部分中の１個以上、好ましくは１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基によって置換されている、本明細書で定義するシクロアルキル部分をいう。代表例は、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「ペプチド」とは、二つ以上のアミノ酸から、一方の酸のアミノ基とカルボキシル基との組み合わせによって誘導されるアミドをいう。「モノペプチド」とは、単一アミノ酸をいい、「ジペプチド」とは、二つのアミノ酸を含むアミド化合物をいい、「トリペプチド」とは、三つのアミノ酸を含むアミド化合物をいう等々である。「ペプチド」のＣ末端はエステル官能基を介して別の部分に結合していてもよい。
【００５６】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からその語に結び付けられてきた意味を有し、すなわち求核性基によって置換されることができる原子又は基をいい、ハロ（たとえばクロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００５７】
「場合によっては置換されている」とは、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」と関連して使用される場合、場合によってはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の置換基によって独立して置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルをいう。
【００５８】
「薬学的に許容しうる賦形剤」とは、一般に安全かつ非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤をいい、人間の薬学的用途だけでなく獣医学的用途にも許容しうる賦形剤を含む。明細書及び請求の範囲で使用する「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤一つ及び二つ以上の両方を含む。
【００５９】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する塩をいう。このような塩は、（１）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとで形成される、もしくは有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル乳酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩、又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどとで配位する場合に形成される塩を含む。
【００６０】
「プロドラッグ」とは、哺乳動物対象に投与された場合に活性親薬物をインビボで放出する化合物をいう。
【００６１】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性を隠蔽、低下又は阻止する原子群をいう。保護基の例は、Green及びFutsのProtective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)ならびにHarrison及びHarrisonらのCompendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見ることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されるもの、たとえばベンジル及びトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルを含む。
【００６２】
疾病の「処置」は、（１）疾病を防ぐ、すなわち、疾病に暴露されている又はその疾病の素因を有するおそれがあるが、まだその疾病の症候を経験していない又は示していない哺乳動物において疾病の臨床症候が発現しないようにすること、（２）疾病を抑制する、すなわち、疾病又はその臨床症候の発現を阻止又は軽減すること、又は（３）疾病を緩和する、すなわち、疾病又はその臨床症候の後退を生じさせることを含む。
【００６３】
「治療有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合、その疾病に対して当該処置を生じさせるのに十分である化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾病及びその重篤度ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して異なる。
【００６４】
本明細書で使用する「先に定義したもの」及び「本明細書で定義するもの」は、本明細書では互換可能に使用され、ある可変要素を指していう場合、その可変要素の広い定義ならびに好ましい定義、より好ましい定義及びもっとも好ましい定義を参照によって包含する。
【００６５】
「モジュレータ」とは、標的と相互作用する分子をいう。相互作用は、本明細書に定義するアゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、それらに限定されない。
【００６６】
「場合による」又は「場合によっては」とは、その後に記載される事象又は状況が起こらなくてもよく、その記載が、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことをいう。
【００６７】
「疾病状態」とは、疾病、症状、症候又は徴候をいう。
【００６８】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、それとともに記載される反応の条件の下で不活性である、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む溶媒をいう。断りない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００６９】
「溶媒和物」とは、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒添加形態をいう。一部の化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶固体状態中に捕らえ、それによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であるならば、形成される溶媒は水和物であり、溶媒がアルコールであるならば、形成される溶媒はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ2Ｏとしてその分子状態を保持するところの物質の一つとの組み合わせにより、その組み合わせが一つ以上の水和物を形成することができることによって形成される。
【００７０】
「対象」とは、哺乳動物及び非哺乳動物をいう。哺乳動物とは、ヒト、非ヒト霊長類、たとえばチンパンジー及び他のサル種、産業動物、たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ、家畜、たとえばウサギ、イヌ及びネコ、齧歯類をはじめとする実験動物、たとえばラット、マウス及びモルモットなどをはじめとする哺乳類の任意のメンバーをいう。非哺乳動物の例はトリなどを含むが、それに限定されない。「対象」は、特定の年齢又は性別を指定しない。
【００７１】
本明細書で使用する「先に定義したもの」及び「本明細書で定義するもの」は、ある可変要素を指していう場合、その可変要素の広い定義ならびに好ましい定義、より好ましい定義及びもっとも好ましい定義を参照によって包含する。
【００７２】
「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」とは、ある化学反応を指していう場合、指示生成物及び／又は目的生成物を製造するのに適切な条件下、二つ以上の試薬を添加又は混合することをいう。指示生成物及び／又は目的生成物を製造する反応は、必ずしもはじめに加えられた二つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよいことが理解されよう。すなわち、最終的に指示生成物及び／又は目的生成物の形成につながる混合物中で生成される一つ以上の中間体があってもよい。
【００７３】
一般に、本出願で使用される名称は、ＩＵＰＡＣ系統名の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書で示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書における構造中で炭素、酸素又は窒素原子上に見られる空の原子価は水素の存在を示す。キラルな中心が構造中に存在するが、特定のエナンチオマーが示されていない場合、その構造は、そのキラルな中心に対応する両エナンチオマーを含む。
【００７４】
本発明は、ｐ３８媒介疾病の処置におけるより効率的な投薬計画のために有効成分のより高い血中レベルを達成するｐ３８モジュレータのプロドラッグ化合物を提供する。本発明のプロドラッグ化合物は、驚くことに、親化合物よりも改善された薬物動態学的性質を示す。
【００７５】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０である。
【００７６】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｘ及びＹは窒素である。
【００７７】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ＡはＯ、Ｓ又はＮＲhである。
【００７８】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2はアリールである。
【００７９】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ1はアリールである。
【００８０】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニル、たとえば２−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル又は２−ハロ−５−アルキルスルホニルフェニルである。
【００８１】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニル、たとえばハロで１回又は２回置換されているフェニルである。特定の実施態様では、Ｒ1は２，４−ジハロフェニル、たとえば２，４−フルオロフェニルである。
【００８２】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲgである。
【００８３】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｙは窒素であり、ＸはＣＲgである。
【００８４】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ＡはＯである。
【００８５】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｎは１又は２である。
【００８６】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【００８７】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒn（Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル）で１回又は２回置換されているフェニルである。
【００８８】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2はヘテロアリールである。好ましいヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルを含む。
【００８９】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素である。
【００９０】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルである。
【００９１】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルである。
【００９２】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１である。
【００９３】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【００９４】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ＷはＯ又はＮＲiである。そのような実施態様の多くでは、ＷはＮＲiである。
【００９５】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ4はヘテロアルキルである。典型的なヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルを含む。好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルであり、より好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルである。
【００９６】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は水素である。
【００９７】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【００９８】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【００９９】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１００】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１０１】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１０２】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4は、ヘテロアルキル、好ましくはヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１０３】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は水素である。
【０１０４】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１０５】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１０６】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１０７】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１０８】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２である。
【０１０９】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ＥはＯ又はＮＲiである。そのような実施態様の多くでは、ＥはＮＲiである。
【０１１０】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ6は水素である。
【０１１１】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１１２】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１１３】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１１４】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１１５】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiである。
【０１１６】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１１７】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１１８】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１１９】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１２０】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ、IIｅ、IIｆ、IIｇ又はIIｈ
【０１２１】
【化５】
【０１２２】
（式中、
ｕは、０〜４であり、
ｖは、０〜４であり、
各Ｒ9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒnであり、
Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書で定義するとおりである）
の化合物であることができる。
【０１２３】
いずれかの式IIａ〜IIｆの特定の実施態様では、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロである。好ましくは、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１２４】
いずれかの式IIａ〜IIｆの特定の実施態様では、ｖは１又は２であり、Ｒ10はハロ又はアルキルスルホニルである。そのような実施態様では、ｖが１であることができ、Ｒ10がクロロであることができるか、あるいは、ｖが２であることができ、各Ｒ10がフルオロであることができるか、あるいは、ｖが２であることができ、Ｒ10の一方がハロであり、他方がアルキルスルホニルである。
【０１２５】
式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、ｎは１である。
【０１２６】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【０１２７】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ＷはＯ又はＮＲiである。好ましくは、ＷはＮＲiである。
【０１２８】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１２９】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ4はヘテロアルキルである。典型的なヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルを含む。好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルであり、より好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルである。
【０１３０】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ5は水素である。
【０１３１】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１３２】
IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１３３】
式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１３４】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１３５】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【０１３６】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１３７】
いずれかの式IIａ〜IIｆの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１３８】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであり、ＷはＮＲiである。
【０１３９】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１４０】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は水素である。
【０１４１】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１４２】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１４３】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１４４】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１４５】
式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈのいずれかの特定の実施態様では、ｎは２である。
【０１４６】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ＥはＯ又はＮＲiである。好ましくは、ＥはＮＲiである。
【０１４７】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、Ｒ6は水素である。
【０１４８】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１４９】
IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１５０】
式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１５１】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１５２】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１５３】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１５４】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiである。
【０１５５】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は水素である。
【０１５６】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１５７】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１５８】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１５９】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１６０】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式IIIａ又はIIIｂ
【０１６１】
【化６】
【０１６２】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は、本明細書で定義するとおりである）
の化合物であることができる。
【０１６３】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式IVａ又はIVｂ
【０１６４】
【化７】
【０１６５】
（式中、ｕ、ｖ、Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は、本明細書で定義するとおりである）
の化合物であることができる。
【０１６６】
式IVａの特定の実施態様では、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１６７】
式IVａの特定の実施態様では、ＷはＯ又はＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１６８】
式IVａの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【０１６９】
式IVａの特定の実施態様では、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロである。好ましくは、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１７０】
式IVａの特定の実施態様では、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１７１】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ5は水素である。
【０１７２】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１７３】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１７４】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１７５】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１７６】
式IVａの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロであり、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１７７】
式IVａの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロであり、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＯ又はＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１７８】
式IVｂの特定の実施態様では、ｎは２であり、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
【０１７９】
式IVｂの特定の実施態様では、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロである。好ましくは、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１８０】
式IVｂの特定の実施態様では、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１８１】
式IVｂの特定の実施態様では、Ｒ6は水素である。
【０１８２】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１８３】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１８４】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１８５】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１８６】
式IVｂの特定の実施態様では、ｎは２であり、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロであり、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＯ又はＮＲiである。
【０１８７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk又はＲmのいずれかがアルキルであるか、アルキル部分を含む本発明の実施態様では、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０１８８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩としては、無機酸、たとえば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などから誘導される塩ならびに有機酸、たとえば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導される塩がある。したがって、そのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。同じく考慮されるものは、アミノ酸の塩、たとえばアルギン酸塩など及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（たとえば、Berge et al., J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。
【０１８９】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来のやり方で、遊離塩基形態を、塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製することができる。遊離塩基形態は、従来のやり方で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への可溶性のような特定の物性においてその塩形態といくらか異なるが、他の点では、本発明に関して塩はそれぞれの遊離塩基と等価である。
【０１９０】
本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。
【０１９１】
【表１】
【０１９２】
本発明の化合物は、以下に示し、記載する例示的な合成反応スキームで示す多様な方法で製造することができる。
【０１９３】
これらの化合物を調製する際に使用される出発原料及び試薬は、一般に、供給業者、たとえばAldrich Chemical社から入手可能であるか、当業者には公知の方法により、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載された以下の手法にしたがって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するだけであり、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が可能であり、本出願に含まれる開示を参照した当業者には理解されよう。
【０１９４】
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望ならば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどをはじめとする従来技術を使用して単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を使用して特性決定することができる。
【０１９５】
断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、もっとも好ましくかつ好都合には約室温（又は周囲温度）、たとえば約２０℃で実施される。
【０１９６】
本発明のピラゾロピリミジン化合物を調製する具体的な方法の一つを以下のスキームＩに示す。スキーム中、Ｘ、Ｙ、Ａ、ｕ、ｖ、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒc、Ｒd及びＲiは、本明細書に記載するとおりである。
【０１９７】
【化８】
【０１９８】
スキーム１のステップ１で、塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又は当業者に周知である他の適当な塩基を使用して、ジクロロチオ化合物ａを脱プロトン化する。脱プロトン化したピリミジンａをベンズアルデヒドｂ又はその誘導体と反応させてアルコールｃを生成する。ステップ２で、このアルコールｃをたとえば酸化マンガンなどによって酸化させてピリミジンフェニルケトンｄを生成する。ステップ３で、ケトンｄをヒドラジンと反応させると、ピラゾロピリミジンｅの形態の閉環生成物が得られる。ステップ４で、ピラゾロピリミジンｅを求核試薬、たとえばアミンｆと反応させると、化合物ｅ上のクロロ基が置換されてアミノ化合物ｆが得られる。あるいはまた、アルコキシドＲ4Ｏ-又はチオアルコキシドＲ4Ｓ-をアミンｆに代えて使用することもできる。次いで、ステップ５で、化合物ｆ上のチオ基をたとえばオキソン、メタクロロ安息香酸又は当業者に公知の他の酸化剤によって酸化させてスルホニル誘導体ｇを生成することができる。次いで、ステップ６で、化合物ｇ上のスルホニル基を求核性アリール基ｈ、たとえば場合によっては置換されているフェノキシド、場合によっては置換されているアニリン又は場合によっては置換されているチオフェンオキシドで置換して化合物ｊを生成する。ステップ７で、化合物ｊの１位置の窒素をホルムアルデヒドとの反応によってアルキル化してヒドロメチル化合物ｋを生成する。そして、化合物ｋを無水物ｌで処理してエステル化合物ｍを得ることがことができる。無水物は、環式無水物、たとえばマレイン酸又はコハク酸無水物であってもよい。場合によっては、Ｒdが水素になるように化合物ｏを加水分解してもよい。化合物ｍ及びｏは本発明の式Ｉａの化合物である。
【０１９９】
当業者は、上記スキームに対する特定の改変が考えられ、本発明の範囲に入るということを理解するであろう。たとえば、特定のステップは、特定の反応条件とで適合しない官能基のための保護基の使用を含む。
【０２００】
本発明の化合物を製造するためのさらなる詳細を以下の実施例の部分で記載する。
【０２０１】
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体ならびに場合によっては他の治療及び／又は予防成分とともに含む医薬組成物を含む。
【０２０２】
一般に、本発明の化合物は、同様な用途に役立つ薬剤に関して許容されている投与形態のいずれかによって治療有効量で投与される。適当な用量範囲は、多数の要因、たとえば処置される疾病の重篤度、対象者の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、用途が向けられる指示ならびに関与する医療実施者の好み及び経験に依存して、一般に１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、もっとも好ましくは１日１〜３０mgである。そのような疾病を処置する当業者は、無駄な実験を行うことなく、自らの知識及び本出願の開示に依存して、所与の疾病の場合の本発明の化合物の治療有効量を確かめることができるであろう。「製剤」又は「剤形」は、有効成分化合物の固形調合物及び液状調合物の両方を含むことを意図し、当業者は、有効成分が、標的器官又は組織ならびに所望の用量及び薬物動態学的パラメータに依存して異なる製剤として存在することができることを理解するであろう。
【０２０３】
一般に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻内、局所、肺、膣内又は非経口（筋内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した医薬製剤を含む医薬製剤として、又は吸入もしくは吹入投与に適した形態で投与される。好ましい投与方法は、一般に、病気の程度に応じて調節することができる好都合な１日当たりの投与計画を使用する経口投与である。
【０２０４】
本発明の化合物は、一つ以上の従来のアジュバント、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物又は単位剤形に配することができる。医薬組成物及び単位剤形は、さらなる有効成分化合物又は成分の有無にかかわらず、従来の割合の従来成分で構成されることができ、単位剤形は、用いられる所期の１日用量範囲と釣り合った有効成分の適当な有効量を含有することができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性剤又は液体、たとえば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口用の充填カプセル剤として、又は直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態、又は非経口使用のための無菌注射用液剤の形態で使用することができる。したがって、有効成分を１錠あたり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が適当な代表的単位剤形である。
【０２０５】
本発明の化合物は、広く多様な経口投与剤形に調合することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を有効成分化合物として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固形担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材として働くことができる一つ以上の物質であることができる。散剤では、担体は一般に、微粉有効成分との混合物である微粉固体である。錠剤では、有効成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形及びサイズに成形される。散剤及び錠剤は、好ましくは、有効成分化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバターなどがあるが、これらに限定されない。「製剤」とは、有効成分化合物が、担体の有無にかかわらず、それに対応する担体によって包囲されているカプセル剤を提供する、有効成分化合物と担体としてのカプセル化材との調合物を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固形剤形であることができる。
【０２０６】
経口投与に適した他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤又は使用の直前に液状製剤に転換される固形製剤を含む。乳剤は、溶液、たとえばプロピレングリコール水溶液中で調製することもできるし、乳化剤、たとえばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムを含有することもできる。水溶液は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉有効成分を粘稠な材料、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁化剤とともに水に分散させることによって調製することができる。固形製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０２０７】
本発明の化合物は、非経口投与（たとえば注入、たとえば大量瞬時投与又は連続輸液）に備えて調合することもでき、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液として単位剤形で、又は保存剤を添加した多回用量容器で提示することもできる。組成物は、油性又は水性溶媒中の懸濁剤、液剤又は乳剤、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶剤又は溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえばオリーブ油）及び注射用有機エステル（たとえばオレイン酸エチル）を含み、調合剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいはまた、有効成分は、無菌固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に適当な溶媒、たとえばパイロジェンを含まない無菌水によって構成するための粉末形態にあってもよい。
【０２０８】
本発明の化合物は、表皮への局所投与のために、軟膏、クリームもしくはローションとして又は経皮パッチとして調合することもできる。軟膏及びクリームは、たとえば、水性又は油性の基材を用いて、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加によって調合することができる。ローションは、水性又は油性基材を用いて調合することができ、一般に、一つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤を含有する。口腔への局所投与に適した製剤としては、有効薬剤を着香基材、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に含むロゼンジ剤、有効成分を不活性基材、たとえばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム中に含むパステル剤ならびに有効成分を適切な液状担体中に含む口内洗浄剤がある。
【０２０９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために調合することもできる。低融点ロウ、たとえば、まず、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を溶融させ、たとえばかく拌によって有効成分を均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を好都合なサイズの型に注加し、冷まし、固化させる。
【０２１０】
本発明の化合物は、膣内投与に備えて調合することもできる。有効成分に加えて、当該技術で知られるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切である。
【０２１１】
本発明の化合物は、経鼻投与に備えて調合することもできる。液剤又は懸濁剤は、従来手段、たとえばドロッパ、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回用量剤形又は多回用量剤形として提供することができる。ドロッパ又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定量の液剤又は懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレーの場合、これは、計量型噴霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０２１２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含め、特に気道へのエアゾール用途に備えて調合することもできる。化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下のオーダの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該技術で公知の手段、たとえば超微粉化によって得ることができる。有効成分は、適切な推進剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロメタン又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスとともに加圧パックで提供される。エアゾールはまた、好都合には、レシチンのような界面活性剤を含有する。薬物の用量は、計量弁によって制御することができる。あるいはまた、有効成分は、乾燥粉末、たとえば、適切な粉末基材、たとえばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形として、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ又はブリスタパックとして提示することができ、そこから吸入器によって粉末を投与することができる。
【０２１３】
所望ならば、製剤は、有効成分の徐放投与のために適合された腸溶コーティングを有するように調製することができる。たとえば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置として調合することができる。そのような送達システムは、化合物の徐放が必要である場合及び処置計画への患者コンプライアンスが決定的に重要である場合に有利である。経皮膚送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着固体支持体に取り付けられる。対象の化合物はまた、浸透促進剤、たとえばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達系は、手術又は注入によって皮下層に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、たとえばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸中に化合物を封入したものである。
【０２１４】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形にある。そのような剤形では、製剤は、適量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は包装製剤であることができ、包装が、別個の量の製剤、たとえばパケット錠剤、カプセル剤及び散剤をバイアル又はアンプル中に含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤そのものであることもできるし、それらのいずれかの適当な数を包装形態にしたものであることもできる。
【０２１５】
他の適切な薬学的担体及びそれらの調合は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下の実施例で説明する。
【０２１６】
本発明の化合物は、非限定的に、過度な又は制御されないＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ産生によって増悪する又は引き起こされる人間又は他の哺乳動物における障害又は疾病状態の処置に有用である。したがって、本発明は、ｐ３８媒介疾病を処置する方法であって、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量をそのような処置を要する対象又は患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
本発明の化合物は、非限定的に、対象における炎症の処置に有用であり、また、発熱の処置のための解熱薬として有用である。本発明の化合物は、リウマチ関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節症をはじめとする関節炎を処置するのに有用である。このような化合物は、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、ぜん息、ケイ肺症及び慢性肺炎症疾患をはじめとする肺疾患又は肺炎症の処置に有用である。化合物はまた、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染又は悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合症候群）、肺炎及びヘルペスウイルスをはじめとするウイルス及びバクテリア感染の処置に有用である。化合物はまた、骨吸収疾患、たとえば骨粗鬆症、内毒素性ショック、毒性ショック症候群、再灌流傷害、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶反応をはじめとする自己免疫疾患、動脈硬化症、血栓症、うっ血性心不全及び心再灌流傷害をはじめとする心臓血管病、腎再灌流傷害、肝疾患及び腎炎ならびに感染による筋肉痛の処置に有用である。
【０２１８】
化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成及び瘢痕組織形成の処置に有用である。加えて、本発明の化合物は、胃腸の症状、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎を処置するのに有用である。化合物はまた、眼病、たとえば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症及び眼組織への急性傷害の処置に有用である。化合物はまた、新生物をはじめとする血管形成、癌の転移、眼科学的症状、たとえば角膜移植片拒絶反応、眼血管新生、外傷又は感染後の血管新生をはじめとする網膜血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症及び血管新生緑内障、潰瘍性疾患、たとえば胃潰瘍、病的ではあるが悪性ではない状態、たとえば乳児性血管腫をはじめとする血管腫、鼻咽腔の血管線維腫及び骨の虚血壊死、糖尿病性腎障害及び心筋症ならびに女性生殖器系の障害、たとえば子宮内膜症の処置に使用することもできる。化合物はさらに、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を防止するために使用することができ、鎮痛性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、痛みの処置に有用である。
【０２１９】
式Ｉの化合物の他の用途は、ＨＣＶ、重篤なぜん息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、多発性骨髄腫及び抗ＴＮＦ性化合物によって処置することができる他の疾患の処置を含む。
【０２２０】
人間の処置に有用である他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などをはじめとするペット、珍獣及び産業動物の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物はウマ、イヌ及びネコを含む。
【０２２１】
本化合物はまた、他の従来の抗炎症剤の部分的又は完全な代用として、たとえばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤とともに同時治療に使用することができる。
【０２２２】
本明細書で使用する「ＴＮＦ媒介疾病」とは、ＴＮＦが、ＴＮＦそのものの制御によって、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８をはじめとする別のモノカインを放出させることによって役割を演じるところのあらゆる障害及び疾病状態をいう。したがって、たとえばＩＬ−１が主成分であり、その産生又は作用がＴＮＦに応答して増悪又は分泌される疾病状態は、ＴＮＦによって媒介される疾病とみなされる。
【０２２３】
本明細書で使用する「ｐ３８媒介疾病」とは、ｐ３８が、ｐ３８そのものの制御によって、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８をはじめとする別の因子を放出させることによって役割を演じるところのあらゆる障害及び疾病状態をいう。したがって、たとえばＩＬ−１が主成分であり、その産生又は作用がｐ３８に応答して増悪又は分泌される疾病状態は、ｐ３８によって媒介される疾病とみなされる。
【０２２４】
ＴＮＦ−βはＴＮＦ−α（カケクチンとも知られる）と近い構造的相同性を有し、それぞれが類似した生物学的応答を誘発し、同じ細胞レセプタに結合するため、ＴＮＦ−αの合成及びＴＮＦ−βの合成はいずれも本発明の化合物によって阻害され、したがって、特に区別しない限り、本明細書ではこれらをまとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０２２５】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供するものである。これらの例は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単に本発明を例示し、代表するものとみなされるべきである。
【０２２６】
断りない限り、温度は、融点（すなわちＭＰ）を含め、すべての摂氏度（℃）で表記する。指示生成物及び／又は目的生成物を生成する反応は、必ずしもはじめに加えられた二つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよいということが理解されよう。すなわち、最終的に指示生成物及び／又は目的生成物の形成につながる混合物中で生成される一つ以上の中間体があってもよい。実施例では以下の略号を使用することもある。
【０２２７】
略号
ＡｃＯＨ：酢酸、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｇｃ：ガスクロマトグラフィー、ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホルホラミド、Ｈｐｌｃ：高速液クロマトグラフィー、ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳＢＲ：臭化トリメチルシリル、uL：マイクロリットル、ＲＴ：室温、min：分
【０２２８】
実施例１：コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの合成
ステップ１：（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノールの調製
乾燥ＴＨＦ（１３０mL）中４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（Aldrich）（５．０g、２５．６４mmol）の溶液に対し、窒素下−７８℃で、ＴＨＦ中２．０ＭのＬＤＡ（２３．０mL、０．８当量）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに２０分間かく拌したのち、２−クロロベンズアルデヒド（Aldrich）（７．２mL、２当量）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間かく拌したのち、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。酢酸エチルを加え、混合物を室温まで温めた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して粗生成物（１４．２g）を油状物として得た。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標記化合物（８．６０g、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３６、融点＝１０９．５〜１１２．５℃）が得られ、これを放置すると結晶化して白色固体が得られた。
【０２２９】
ステップ２：（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノンの調製
トルエン（３００mL）中（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノール（８．６g、２５．６mmol）の溶液に酸化マンガン（IV）（Aldrich）（２２．３g、１０当量）を加え、得られた混合物をかく拌しながら還流状態で合計５時間加熱した。反応物を室温まで冷ましたのち、３．５cmのセライトパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物８．８４gを得た。純粋なヘキサンから出発し、ヘキサン中２％の酢酸エチルまで漸増し、最終的にヘキサン中５％の酢酸エチルに達する勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイト色の粉末として得られた（１．３８８g、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３）。
【０２３０】
ステップ３：４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
ＴＨＦ（２０mL）中（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノン（８７５mg、２．６２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９mL、１．５当量）の混合物に対し、０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中ヒドラジン（８３μL、１当量）の溶液をかく拌しながら滴下した。添加が完了したのち、２時間かけて反応物を徐々に室温まで温めた。ＴＬＣによる分析は、出発原料がなおも残留していることを示した。ＴＨＦ（１０mL）中ヒドラジン（１７μL）の溶液さらに３mLを反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で一晩かく拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（４×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物が黄色を帯びた粉末として得られた（８６７mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３１１）。
【０２３１】
ステップ４：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（５mL）中４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、０．９６４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、２当量）の混合物に対し、ＴＨＦ中（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（Aldrich）（０．２１７g、３当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩かく拌した。反応をＴＬＣ分析によってモニタした。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（７０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７０mL）及びブライン（１×７０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物がオフホワイト色の固体として得られた（３２８mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３５０）。
【０２３２】
ステップ５：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（１５mL）及びメタノール（５mL）中（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（３２０mg、０．９１５mmol）の溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich）（４３１mg、２．１当量）を加え、得られた混合物を室温で３０時間かく拌した。反応をＴＬＣ分析によってモニタした。反応混合物を酢酸エチル（１７０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物がオフホワイト色の粉末として得られた（３２５mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２）。
【０２３３】
ステップ６：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製
マイクロ波反応容器中、ＤＭＳＯ（２mL）中２，４−ジフルオロフェノール（Aldrich）（０．１５mL、４当量）の０℃の溶液に対し、ＴＨＦ（１．６１mL、４．１当量）中カリウムtert−ブトキシドの１．０Ｍ溶液を加えた。得られた溶液を室温まで温め、１０分間かく拌したのち、反応混合物をマイクロ波反応容器に入れ、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷まし、酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗化合物（３７０mg）が得られた。ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離させる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末として得られた（１０９mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２、融点＝２５４．６〜２５８．２℃）。
【０２３４】
ステップ７：１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（２．４g、５．５mmol）をＭｅＯＨ５０mL中に懸濁させ、かく拌した。ホルムアルデヒド（３．３mL、過剰）を加え、反応混合物を室温で１６時間かく拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２．０gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６２
【０２３５】
ステップ８：コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの調製
１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２．０g、４．３mmol）をＴＨＦ８０mLに溶解し、室温でかく拌しながらジイソプロピルアミン（０．７８g、５．６mmol）、ジメチルアミノピリジン（５２mg、０．４mmol）及び無水コハク酸（７０３mg、７．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１〜ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ１００：１）によって精製すると、コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル０．６２gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６２
【０２３６】
上記実施例にしたがって調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０２３７】
実施例２：（Ｓ）−リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの合成
ステップ１：（Ｓ）−リン酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルジメチルエステルの調製
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（２．５g、５．７９mmol）を室温でピリジン２０mLに溶解し、混合物をかく拌しながら０℃に冷却した。Ｐ（ＯＣＨ3）3（１．９３mL、過剰）及びＣＢｒ4（０．９６g）をゆっくりと加え、反応混合物をかく拌しながら２０分かけて室温まで温めた。反応混合物を冷温の１Ｎ ＨＣｌに注加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄したのち、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、さらに飽和ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、リン酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルジメチルエステル３．１３２gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０
【０２３８】
ステップ２：（Ｓ）−リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの調製
塩化メチレン３５mL中（Ｓ）−リン酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルジメチルエステル（３．１g、５．７４mmol）に臭化トリメチルシリル（２．９７mL、過剰）を加えた。反応混合物を室温で４時間かく拌したのち、溶媒を減圧下で除去した。メタノール（８０mL）を加え、反応混合物を室温でかく拌した。再び溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（mL）に加えた。混合物を１５分間かく拌したのち、有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステル２．２４３gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２。この固体を、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮａＯＣＨ3１５mLでの処理により、対応する二ナトリウム塩２．１８２gに転換した。ＭＰ＞３００℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２
【０２３９】
上記実施例にしたがって調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０２４０】
実施例３：２−アミノ−３−メチル酪酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル
ステップ１：４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
乾燥ＤＭＦ（４０mL）中４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３０g、７．３９mmol）及び２−（トリメチルシリル）−エトキシメチレンクロリド（１．９６mL、１１．０８６mmol）の溶液に対し、窒素下０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％固形分０．３５４g、１４．７８mmol）を加えた。反応混合物を２時間かく拌し、その間に室温まで温めた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン中０１％〜２０％ＥｔＯＡｃ）に付すと、４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．３０gが得られた。
【０２４１】
ステップ２：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
乾燥ＴＨＦ４５mL中４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３０g、５．２１mmol）の溶液に（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．５６５g、２０．８４mmol）を加えた。反応混合物を１８時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２．４２gが得られた。
【０２４２】
ステップ３：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−１−（３−ジメチルシラニルプロポキシ）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２．４１g、５．０２mmol）をＴＨＦ５０mLに溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（７７％固形分２．３６g、１０．５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブライン及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−１−（３−ジメチルシラニルプロポキシ）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２．１０gが得られた。
【０２４３】
ステップ４：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
実施例１のステップ６の手順を使用して、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−１−（３−ジメチルシラニルプロポキシ）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２．０９g、４．００mmol）を（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール１．５９gに転換した。
【０２４４】
ステップ５：（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルの調製
ＤＭＦ４mL中（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（５０mg、０．２８４６mmol）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−バリン（６８mg、０．３１３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（７mg、０．０５７mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６０mg、０．３１３mmol）の溶液を室温で３日間かく拌したのち、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷まし、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、０．５Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付すと、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル５０mgが得られた。
【０２４５】
ステップ６：２−アミノ−３−メチル酪酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルの調製
（Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ酪酸（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル（１５mg、０．０１９７mmol）、ＨＣｌ（５Ｎ水溶液１mL）及びジオキサン（１mL）の混合物を８０℃で３０分間加熱したのち、室温まで冷ました。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によって反応混合物を弱塩基性にし、得られた沈殿物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥させると、２−アミノ−３−メチル酪酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル７mgが得られた。
【０２４６】
実施例４：２−アミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
ステップ１：２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メタノール（１７０mg、０．３３mmol）を塩化メチレンに溶解し、Ｂｏｃ−（Ｌ）−バリン（２１６mg、０．９９mmol）、ジメチルアミノピリジン（８１mg、０．６６mmol）及びトリエチルアミン（０．２３mL、１．６mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、窒素下でかく拌し、イソプロペニルクロロホルメート（５４uL、０．４９mmol）を加えた。反応混合物を１０分間かく拌したのち、水と塩化メチレンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル１２０mgが油状物として得られた。
【０２４７】
ステップ２：２−アミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル（１１０mg、０．１５mmol）をＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣｌ・Ｅｔ2Ｏ４mLで処理した。反応混合物を室温で３時間かく拌したのち、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−インダゾル−１−イルメチルエステル１００mgが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１
【０２４８】
実施例５：リン酸モノ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル
ステップ１：リン酸ジ−tert−ブチルエステル６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
ビス（tert−ブトキシ）クロロメチルホスフェート（４１０mg、１．５mmol）をアセトニトリルに溶解し、［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−メタンスルホニルエチル）−アミン（１８０mg、０．３７mmol）及び炭酸セシウム（３００mg、０．９２mmol）を加えた。反応混合物をかく拌しながら８０℃で２時間加熱したのち、室温まで冷まし、ろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５０％〜１００％ヘキサン）によって精製すると、リン酸ジ−tert−ブチルエステル６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル１９０mgが得られた。
【０２４９】
ステップ２：リン酸モノ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル
リン酸ジ−tert−ブチルエステル６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−インダゾル−１−イルメチルエステル（１８０mg、０．２５mmol）を塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸（２９uL、０．５１mmol）で処理した。反応混合物を室温で５時間かく拌したのち、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンとで粉砕し、減圧下で濃縮すると、リン酸モノ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル４０mgが得られた。
【０２５０】
実施例６：プロドラッグリン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの投与後の、１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール及びそのプロドラッグリン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの薬物動態学的パラメータの測定
体重２４０〜２６０gのオスＣｒｌ：ＷＩ（Ｇｌｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットにカニューレ処置を施した。ラット３匹ずつのグループを実験化合物の用量レベルごとに使用した。カニューレ処置なしの１匹のさらなるラットをビヒクル対照として含めた。実験期間中、ラットには食物及び水を普通に与えた。試験物質リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルを水性懸濁剤として調合し、３又は３０mg/kg（１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール当量中）の用量を胃管栄養法によって経口投与した。投与してから０（投与前）、０．０８３、０．２５、１、２、４、６及び８時間後、処置した各ラットから頸静脈カニューレによって血液サンプル（０．３mL）を採取した。投与後２４時間で、処置した各ラットから心穿刺によって血液を採取した。同様に、２４時間で、非処置のラットからも心穿刺によって血液を採取した。リチウムヘパリンをサンプルに加え、サンプリング手順の間、サンプルを氷上に貯蔵した。できるだけ速やかにサンプルを冷却遠心分離器中４℃でスピンし、遠心分離の直後から分析まで血漿サンプルを−２０℃で貯蔵した。試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。上記手順を使用して、化合物１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールに関して１．３３及び９．８０μg/mLのＣmax（それぞれ３mg/kg及び３０mg/kg）ならびに１２．６及び１２４μg*h/mLのＡＵＣ（それぞれ３mg/kg及び３０mg/kg）が計測された。プロドラッグリン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルは、３mg/kgの用量ではラット血漿中に検出されなかった（定量限界０．０００５μg/mL）。３０mg/kgの用量では、このプロドラッグに関して０．２１４μg/mLのＣmax及び０．１８８μg*h/mLのＡＵＣが計測された。
【０２５１】
実施例７：プロドラッグコハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの投与後の、１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オール及びそのプロドラッグコハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの薬物動態学的パラメータの測定
体重２４０〜２６０gのオスＣｒｌ：ＷＩ（Ｇｌｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットにカニューレ処置を施した。ラット３匹ずつのグループを実験化合物の用量レベルごとに使用した。試験物質コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルを水性懸濁剤として調合し、３又は１０mg/kg（１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オール当量中）の用量を胃管栄養法によって経口投与した。投与してから０（投与前）、０．０８３、０．２５、１、２、４、６及び８時間後、処置した各ラットから頸静脈カニューレによって血液サンプル（０．３mL）を採取した。投与後２４時間で、処置した各ラットから心穿刺によって血液を採取した。リチウムヘパリンをサンプルに加え、サンプリング手順の間、サンプルを氷上に貯蔵した。できるだけ速やかにサンプルを冷却遠心分離器中４℃でスピンし、遠心分離の直後から分析まで血漿サンプルを−２０℃で貯蔵した。試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。上記手順を使用して、化合物１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オールに関して、それぞれ３mg/kg及び１０mg/kgの用量で、１．３４及び７．０５μg/mLのＣmaxならびに９．２７及び４７．４μg*h/mLのＡＵＣが計測された。プロドラッグコハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの場合、それぞれ３mg/kg及び１０mg/kgの用量で、１．８３及び９．２５μg/mLのＣmaxならびに６．１１及び２０．９μg*h/mLのＡＵＣが計測された。
【０２５２】
実施例８：本発明の化合物を評価するのに有用なｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼインビトロアッセイ
Ahn, et al, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)に記載されている方法をわずかに改変したものを使用して、ｐ−３８キナーゼによる、γホスフェートの、γ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への転移を計測することにより、本発明の化合物のインビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を測定した。
【０２５３】
大腸菌中、組み換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化形態をＳＥＫ−１及びＭＥＫＫとともに同時発現させたのち（Khokhlatchev et al., J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)を参照）、ニッケルカラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
【０２５４】
リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼをキナーゼ緩衝剤（２０mM３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mMβ−グリセロールホスフェート、５mMエチレングリコール−ビス（ベータアミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、サンプルを３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−33Ｐ−ＡＴＰを含有する基質カクテルを加えることによってキナーゼ反応を開始させた。３０℃でさらに２０分間インキュベートしたのち、０．７５％リン酸を加えることによって反応を終了させた。そして、ホスホセルロース膜（Millipore、Bedfrod、MA）を使用してリン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンタ（Packard、Meriden、CT）を使用して定量した。
【０２５５】
上記手順を使用して、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤であることがわかった。たとえば、親化合物３−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオールは、０．００４のｐ３８ＩＣ50（uM）を示した。
【０２５６】
実施例９：製剤
様々な経路によって送達するための医薬製剤を以下の表に示すように調合した。表に使用する「有効成分」又は「有効成分化合物」とは、式Ｉの化合物の一つ以上を指す。
【０２５７】
【表２】
【０２５８】
成分を混合し、それぞれが約１００mgを含有するカプセルに小分けした。カプセル１個がほぼ１日の全服用量を含む。
【０２５９】
【表３】
【０２６０】
メタノールのような溶媒を使用して成分を合わせ、顆粒化した。次いで、調合物を乾燥させ、適切な錠剤機を使用して錠剤（有効成分化合物を約２０mg含有）に成形した。
【０２６１】
【表４】
【０２６２】
成分を混合して経口投与のための懸濁剤を形成した。
【０２６３】
【表５】
【０２６４】
有効成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、溶液を等張性にするのに十分な量の塩化ナトリウムをかく拌しながら加えた。注射用水の残りで溶液を補充し、０．２ミクロン膜フィルタに通してろ過し、無菌条件下で包装した。
【０２６５】
【表６】
【０２６６】
成分を一緒に溶融させ、蒸気浴上で混合し、全重量２．５gを収容する型に注加した。
【０２６７】
【表７】
【０２６８】
水を除く全成分を合わせ、かく拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、成分を乳化させるのに十分な量の約６０℃の水を激しくかく拌しながら加え、さらに、約１００gになるまで水を加えた。
【０２６９】
点鼻スプレー製剤
有効成分化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁剤を点鼻スプレー製剤として調製した。製剤は、場合によっては、不活性成分、たとえば結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどを含有する。pHを調節するために塩酸を加えてもよい。点鼻スプレー製剤は、通常は１回の操作で約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する点鼻スプレー計量型ポンプによって送達することができる。一般的な服用スケジュールは４〜１２時間ごとに２〜４回のスプレーである。
【０２７０】
具体的な実施態様を参照しながら本発明を説明したが、本発明の本質及び範囲を逸することなく様々な変更を加えることができ、また、等価物で代用することができることが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質組成、方法、工程を本発明の本質及び範囲に適合させるように多くの改変を加えることができる。そのような改変はすべて請求の範囲に入ると考えられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合ピラゾロピリミジン誘導体及び関連化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤ならびにそれらの使用方法に関する。より具体的には、縮合ピラゾロピリミジン及び関連化合物の有用なプロドラッグ化合物ならびにそれらを製造し、使用する方法が開示される。
【０００２】
アイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、二重のリン酸化によって基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。これらのキナーゼは、栄養及び浸透ストレス、ＵＶ光、成長因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカインをはじめとする多様なシグナルによって活性化される。ＭＡＰキナーゼの一つのグループが、様々なアイソフォーム（たとえばｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含むｐ３８キナーゼグループである。ｐ３８キナーゼは、転写因子及び他のキナーゼをリン酸化し、活性化する役目を負い、物理的及び化学的ストレス、炎症誘発性サイトカイン及びバクテリアリポ多糖によって活性化される。
【０００３】
より重要なことには、ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１ならびにシクロオキシゲナーゼ−２をはじめとする炎症性サイトカインの産生を媒介するということが示されている。これらのサイトカインそれぞれは、数多くの疾病状態及び病状に関与するとされている。たとえば、ＴＮＦ−αは、主に活性化単球及びマクロファージによって産生されるサイトカインである。その過度又は制御されない産生は、リウマチ関節炎の発症において原因的役割を演じるとされている。より最近では、ＴＮＦ産生の阻害が、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及びぜん息の治療に広い用途を有することが示されている。
【０００４】
ＴＮＦはまた、ウイルス感染、たとえばとりわけＨＩＶ、インフルエンザウイルス及び単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）をはじめとするヘルペスウイルス、仮性狂犬病ならびに鼻気管炎における関与するとされている。
【０００５】
同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージによって産生され、リウマチ関節炎、発熱及び骨吸収の減少をはじめとする多くの病態生理学的応答において役割を演じる。
【０００６】
さらには、ｐ３８の関与は、卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺障害、敗血症性ショック、血管形成、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎にも関係するとされている。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。
【０００７】
腫瘍学における治療標的としてのｐ３８ＭＡＰキナーゼの役割が考察されている。Podar et al., Expert Opinion on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381、Schultz, Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92。
【０００８】
ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを抑制し、軽減し、緩和するのに有益である。
【０００９】
活性薬物の物性の変更、薬物動態学的パラメータの最適化及び特定の標的組織もしくは細胞に対する活性部分の部位特異的ターゲティングもしくは限局化をはじめとする様々な理由で、活性薬物部分の化学的誘導体化がしばしば実施される。Albertは、内因性の生物学的活性を欠くが、活性薬物への代謝的転換が可能である化合物を表すためにプロドラッグという語を導入した（Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, London, 1951）。代謝的転換は特定の酵素、多くの場合はヒドロラーゼによって触媒されることができるが、活性化合物はまた、非特異的な化学的プロセスによって放出させることもできる。プロドラッグは近年にも考察されている（Ettmayer et al, J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404、Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485、Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985）。
【００１０】
本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ又はＩｈ
【００１１】
【化４】
【００１２】
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分岐鎖状アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルケニル又はヒドロキシシクロアルキルであり、
Ｒ3は、水素又はアルキルであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲa）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb又は−ＳＯ2−Ｒbであり、
Ｒaは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Ｒbは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ｒは、０〜４であり、
Ｒ5は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒ6は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc又は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒcは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり、
Ｒeは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり、
ｐは、２又は３であり、
Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾルアルキルであり、
Ｒdは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｘ及びＹは、いずれも窒素であるか、一方が窒素であり、他方がＣＲgであり、
Ｒgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒh又は−ＳＯ2−Ｒhであり、
Ｒhは、水素又はアルキルであり、
Ｄは、−（ＣＲ7Ｒ8）n−であり、
ｎは、１〜３であり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
Ｅは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
ｑは、０〜２であり、
Ｒiは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒj又は−ＳＯ2−Ｒjであり、
Ｒjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ4及びＲiが、それらが結合する原子と一緒になって、複素環式環を形成することもでき、
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）s、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲk又はＣＨ（ＯＲk）であり、
ｓは、０〜２であり、
Ｒkは、水素又はアルキルであり、
ｋは、０又は１であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）j、−（ＣＨＲm）t、−ＮＲmＳＯ2−、ＮＲm、ＮＲmＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）であり、
ｊは、０、１又は２であり、
ｔは、１〜３であり、
Ｒmは、水素又はアルキルである）
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００１３】
本発明のもう一つの態様は、一つ以上の式Ｉの化合物ならびにそのための薬学的に許容しうる担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼの阻害剤であり、インビボでｐ３８に対して有効な活性を示す。これらの化合物は、サイクリン依存キナーゼ及びチロシンキナーゼよりもｐ３８キナーゼに対して選択性である。したがって、本発明の化合物は、炎症誘発性サイトカイン、たとえばＴＮＦ及びＩＬ−１によって媒介される疾病の処置に使用することができる。したがって、本発明のもう一つの態様は、一つ以上の式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与する、ｐ３８媒介疾病又は病状を処置する方法を提供する。
【００１５】
本開示で引用するすべての刊行物を引用例として本明細書に取り込む。
【００１６】
断りない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願で使用する以下の語は、以下に記す定義を有する。明細書及び請求の範囲で使用される単数形「a」,「an」及び「the」は、文脈がそうでないことを明らかに指図しない限り、複数の指示対象をも含むということに留意しなければならない。
【００１７】
「アルキル」とは、炭素原子１〜６個の一価の直鎖状飽和炭化水素部分又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状飽和炭化水素部分、たとえばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどをいう。
【００１８】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜６個の二価の直鎖状飽和炭化水素部分又は炭素原子３〜６個の二価の分岐鎖状飽和炭化水素部分、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどをいう。
【００１９】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含有する、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエテニル、プロペニルなどをいう。「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。
【００２０】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、炭素原子２〜６個の一価の直鎖状炭化水素基又は炭素原子３〜６個の一価の分岐鎖状炭化水素基、たとえばエチニル、プロピニルなどをいう。「アルキニレン」とは、二価のアルキニル基をいう。
【００２１】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義するアルキル部分である）の部分をいう。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００２２】
「アルコキシアルキル」とは、式Ｒa−Ｏ−Ｒb−（Ｒaは、本明細書で定義するアルキルであり、Ｒbは、本明細書で定義するアルキレンである）の部分をいう。典型的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００２３】
「アルキルスルホニルアルキル」とは、式Ｒa−ＳＯ2−Ｒb−（Ｒaは、本明細書で定義するアルキルであり、Ｒbは、本明細書で定義するアルキレンである）の部分をいう。典型的なアルキルスルホニルアルキル基は、たとえば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどを含む。
【００２４】
「アルコキシアミノ」とは、−ＮＲ−ＯＲ′（Ｒは、水素又は本明細書で定義するアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義するアルキルである）の部分をいう。
【００２５】
「アルキルスルファニル」とは、基−ＳＲ（Ｒは、本明細書で定義するアルキルである）の部分をいう。
【００２６】
「アルキルスルホニル」とは、基−ＳＯ2Ｒ（Ｒは、本明細書で定義するアルキルである）の部分をいう。
【００２７】
「アルカリ金属イオン」とは、Ｉａ族金属の一価イオン、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム又はセシウムムイオン、好ましくはナトリウム又はカリウムイオンをいう。
【００２８】
「アルカリ土類金属イオン」とは、IIＡ族金属の二価イオン、たとえばベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム又はバリウムイオン、好ましくはマグネシウム又はカルシウムイオンをいう。
【００２９】
「アミノ」とは、基−ＮＲ′Ｒ″（Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）をいう。したがって、本明細書で使用する「アミノ」は「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を含む。
【００３０】
「アルキルアミノアルキル」とは、基−Ｒ−ＮＨＲ′（Ｒはアルキレンであり、Ｒ′はアルキルである）をいう。アルキルアミノアルキルは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。
【００３１】
「ジアルキルアミノアルキル」とは、基−Ｒ−ＮＲ′Ｒ″（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′及びＲ″は、本明細書で定義するアルキルである）をいう。ジアルキルアミノアルキルは、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。
【００３２】
「アミノアルコキシ」とは、基−ＯＲ−Ｒ′（Ｒ′は、本明細書で定義するアミノであり、Ｒは、本明細書で定義するアルキレンである）をいう。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミド」とは、式−ＮＲ′ＳＯ2−Ｒ（Ｒはアルキルであり、Ｒ′は水素又はアルキルである）の部分をいう。
【００３４】
「アリール」とは、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているアラルキル及び場合によっては置換されているヘテロアラルキルからなる群よりそれぞれ選択される１個以上、好ましくは１、２又は３個の置換基によって場合によっては置換されている一価の単環式又は二環式の芳香族炭化水素部分をいう。特に好ましいアリール置換基はハライドである。より具体的には、アリールという語は、それぞれ置換されていることもできるし、非置換であることもできるフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
「アラルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するアリールである）の部分をいう。
【００３６】
「アラルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するアリールである）をいう。
【００３７】
「置換アラルキル」又は「場合によっては置換されているアラルキル」とは、それぞれ、アリール部分が置換されているアラルキル又はアリール部分が場合によっては置換されているアラルキルをいう。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、環炭素３〜７個の一価の飽和環式炭化水素部分、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルなどをいう。シクロアルキルは、場合によっては、１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択される。
【００３９】
「シクロアルキルアルキル」とは、式Ｒc−Ｒd−（Ｒcは、本明細書で定義するシクロアルキルであり、Ｒdは、本明細書で定義するアルキレンである）の部分をいう。
【００４０】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」とは、本明細書では互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードをいう。好ましいハライドはフルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましいハライドである。
【００４１】
「ハロアルキル」とは、１個以上の同じ又は異なるハロ原子によって置換されているアルキル、たとえば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などをいう。
【００４２】
「ヘテロアルキル」とは、１個以上、好ましくは１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲc（ｎは、Ｒb及びＲcがいずれも独立してアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであるならば０又は１であり、そうでなければ０である）及び−Ｓ（Ｏ）nＲd（ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されている、本明細書で定義するアルキル部分であって、ヘテロアルキル部分の結合点が炭素原子を介すると理解されるもの（Ｒaは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、Ｒb及びＲcは、互いに独立して、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり、ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアリールであり、ｎが１又は２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ又は場合によっては置換されているフェニルである）をいう。代表例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。したがって、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルはヘテロアルキルの部分集合である。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）から選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、環原子５〜１２個の一価の単環式又は二環式部分であって、ヘテロアリール部分の結合点が芳香環上にあると理解されているものをいう。ヘテロアリール環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１、２又は３個の置換基によって独立して置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
「ヘテロアラルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロアリールである）の部分をいう。
【００４５】
「ヘテロアラルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロアリールである）をいう。
【００４６】
「ヘテロシクリル」とは、１又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）n（ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（１又は２個のＣ原子が場合によってはカルボニル基によって置換されていてもよい）、環原子３〜８個の飽和又は不飽和の非芳香族環式部分をいう。ヘテロシクリル環は、場合によっては、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）n−Ｃ（Ｏ）Ｒe（Ｘは、Ｏ又はＮＲfであり、ｎは、０又は１であり、Ｒeは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ又は場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒfは、Ｈ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒg（Ｒgは、アルキル、−ＯＲh又はＮＲiＲjであり、Ｒhは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、Ｒi及びＲjは、独立して、水素又はアルキルである）及び−Ｓ（Ｏ）nＲk（ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０である場合、Ｒkは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒkは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）からそれぞれ選択される１個以上、好ましくは１、２又は３個の置換基によって独立して置換されていてもよい。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい群は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキル及び−Ｓ（Ｏ）nＲkを含む。特に、ヘテロシクリルという語は、それぞれ場合によっては置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−Ｒ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロシクリルである）の部分をいう。
【００４８】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、式−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義するヘテロシクリルである）の部分をいう。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、式−ＯＲ−Ｒ′（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヘテロシクリルである）の部分をいう。
【００５０】
「ヒドロキシアルコキシ」とは、式−ＯＲ（Ｒは、本明細書で定義するヒドロキシアルキルである）の部分をいう。
【００５１】
「ヒドロキシアルキルアミノ」とは、式−ＮＲ−Ｒ′（Ｒは、水素又は本明細書で定義するアルキルであり、Ｒ′は、本明細書で定義するヒドロキシアルキルである）の部分をいう。
【００５２】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」とは、式−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″（Ｒは、本明細書で定義するアルキレンであり、Ｒ′は、水素又は本明細書で定義するアルキルであり、Ｒ″は、本明細書で定義するヒドロキシアルキルである）の部分をいう。
【００５３】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書で定義するヘテロアルキルの部分集合をいい、特に、同じ炭素原子が２個以上のヒドロキシ基を持たないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基によって置換されている、本明細書で定義するアルキル部分をいう。代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。
【００５４】
「ヒドロキシシクロアルキル」とは、本明細書で定義するシクロアルキル部分の部分集合をいい、特に、シクロアルキル部分中の１個以上、好ましくは１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基によって置換されている、本明細書で定義するシクロアルキル部分をいう。代表例は、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５５】
「ペプチド」とは、二つ以上のアミノ酸から、一方の酸のアミノ基とカルボキシル基との組み合わせによって誘導されるアミドをいう。「モノペプチド」とは、単一アミノ酸をいい、「ジペプチド」とは、二つのアミノ酸を含むアミド化合物をいい、「トリペプチド」とは、三つのアミノ酸を含むアミド化合物をいう等々である。「ペプチド」のＣ末端はエステル官能基を介して別の部分に結合していてもよい。
【００５６】
「脱離基」は、合成有機化学において従来からその語に結び付けられてきた意味を有し、すなわち求核性基によって置換されることができる原子又は基をいい、ハロ（たとえばクロロ、ブロモ及びヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（たとえばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（たとえば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを含む。
【００５７】
「場合によっては置換されている」とは、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」と関連して使用される場合、場合によってはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＯＲ（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）又は−（ＣＲ′Ｒ″）n−ＣＯＮＲaＲb（ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ′及びＲ″は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒa及びＲbは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個、好ましくは１又は２個の置換基によって独立して置換されているアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルをいう。
【００５８】
「薬学的に許容しうる賦形剤」とは、一般に安全かつ非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤をいい、人間の薬学的用途だけでなく獣医学的用途にも許容しうる賦形剤を含む。明細書及び請求の範囲で使用する「薬学的に許容しうる賦形剤」は、そのような賦形剤一つ及び二つ以上の両方を含む。
【００５９】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理活性を有する塩をいう。このような塩は、（１）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとで形成される、もしくは有機酸、たとえば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル乳酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと形成される酸付加塩、又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどとで配位する場合に形成される塩を含む。
【００６０】
「プロドラッグ」とは、哺乳動物対象に投与された場合に活性親薬物をインビボで放出する化合物をいう。
【００６１】
「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性を隠蔽、低下又は阻止する原子群をいう。保護基の例は、Green及びFutsのProtective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)ならびにHarrison及びHarrisonらのCompendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見ることができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを含む。代表的なヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されるもの、たとえばベンジル及びトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルを含む。
【００６２】
疾病の「処置」は、（１）疾病を防ぐ、すなわち、疾病に暴露されている又はその疾病の素因を有するおそれがあるが、まだその疾病の症候を経験していない又は示していない哺乳動物において疾病の臨床症候が発現しないようにすること、（２）疾病を抑制する、すなわち、疾病又はその臨床症候の発現を阻止又は軽減すること、又は（３）疾病を緩和する、すなわち、疾病又はその臨床症候の後退を生じさせることを含む。
【００６３】
「治療有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合、その疾病に対して当該処置を生じさせるのに十分である化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾病及びその重篤度ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して異なる。
【００６４】
本明細書で使用する「先に定義したもの」及び「本明細書で定義するもの」は、本明細書では互換可能に使用され、ある可変要素を指していう場合、その可変要素の広い定義ならびに好ましい定義、より好ましい定義及びもっとも好ましい定義を参照によって包含する。
【００６５】
「モジュレータ」とは、標的と相互作用する分子をいう。相互作用は、本明細書に定義するアゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、それらに限定されない。
【００６６】
「場合による」又は「場合によっては」とは、その後に記載される事象又は状況が起こらなくてもよく、その記載が、その事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことをいう。
【００６７】
「疾病状態」とは、疾病、症状、症候又は徴候をいう。
【００６８】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、それとともに記載される反応の条件の下で不活性である、たとえばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む溶媒をいう。断りない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００６９】
「溶媒和物」とは、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含有する溶媒添加形態をいう。一部の化合物は、一定のモル比の溶媒分子を結晶固体状態中に捕らえ、それによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水であるならば、形成される溶媒は水和物であり、溶媒がアルコールであるならば、形成される溶媒はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、水がＨ2Ｏとしてその分子状態を保持するところの物質の一つとの組み合わせにより、その組み合わせが一つ以上の水和物を形成することができることによって形成される。
【００７０】
「対象」とは、哺乳動物及び非哺乳動物をいう。哺乳動物とは、ヒト、非ヒト霊長類、たとえばチンパンジー及び他のサル種、産業動物、たとえばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ、家畜、たとえばウサギ、イヌ及びネコ、齧歯類をはじめとする実験動物、たとえばラット、マウス及びモルモットなどをはじめとする哺乳類の任意のメンバーをいう。非哺乳動物の例はトリなどを含むが、それに限定されない。「対象」は、特定の年齢又は性別を指定しない。
【００７１】
本明細書で使用する「先に定義したもの」及び「本明細書で定義するもの」は、ある可変要素を指していう場合、その可変要素の広い定義ならびに好ましい定義、より好ましい定義及びもっとも好ましい定義を参照によって包含する。
【００７２】
「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」とは、ある化学反応を指していう場合、指示生成物及び／又は目的生成物を製造するのに適切な条件下、二つ以上の試薬を添加又は混合することをいう。指示生成物及び／又は目的生成物を製造する反応は、必ずしもはじめに加えられた二つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよいことが理解されよう。すなわち、最終的に指示生成物及び／又は目的生成物の形成につながる混合物中で生成される一つ以上の中間体があってもよい。
【００７３】
一般に、本出願で使用される名称は、ＩＵＰＡＣ系統名の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書で示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書における構造中で炭素、酸素又は窒素原子上に見られる空の原子価は水素の存在を示す。キラルな中心が構造中に存在するが、特定のエナンチオマーが示されていない場合、その構造は、そのキラルな中心に対応する両エナンチオマーを含む。
【００７４】
本発明は、ｐ３８媒介疾病の処置におけるより効率的な投薬計画のために有効成分のより高い血中レベルを達成するｐ３８モジュレータのプロドラッグ化合物を提供する。本発明のプロドラッグ化合物は、驚くことに、親化合物よりも改善された薬物動態学的性質を示す。
【００７５】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０である。
【００７６】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｘ及びＹは窒素である。
【００７７】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ＡはＯ、Ｓ又はＮＲhである。
【００７８】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2はアリールである。
【００７９】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ1はアリールである。
【００８０】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニル、たとえば２−ハロフェニル、２，４−ジハロフェニル又は２−ハロ−５−アルキルスルホニルフェニルである。
【００８１】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニル、たとえばハロで１回又は２回置換されているフェニルである。特定の実施態様では、Ｒ1は２，４−ジハロフェニル、たとえば２，４−フルオロフェニルである。
【００８２】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｘは窒素であり、ＹはＣＲgである。
【００８３】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｙは窒素であり、ＸはＣＲgである。
【００８４】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ＡはＯである。
【００８５】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｎは１又は２である。
【００８６】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【００８７】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒn（Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキル）で１回又は２回置換されているフェニルである。
【００８８】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ2はヘテロアリールである。好ましいヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピリジニル及びピリミジニルを含む。
【００８９】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素である。
【００９０】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルである。
【００９１】
式Ｉａ〜Ｉｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルである。
【００９２】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１である。
【００９３】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【００９４】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ＷはＯ又はＮＲiである。そのような実施態様の多くでは、ＷはＮＲiである。
【００９５】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ4はヘテロアルキルである。典型的なヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルを含む。好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルであり、より好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルである。
【００９６】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は水素である。
【００９７】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【００９８】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【００９９】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１００】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１０１】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１０２】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4は、ヘテロアルキル、好ましくはヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１０３】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は水素である。
【０１０４】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１０５】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１０６】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１０７】
式Ｉａ、Ｉｃ、Ｉｅ及びＩｇのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１０８】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２である。
【０１０９】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ＥはＯ又はＮＲiである。そのような実施態様の多くでは、ＥはＮＲiである。
【０１１０】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ6は水素である。
【０１１１】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１１２】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１１３】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１１４】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１１５】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiである。
【０１１６】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１１７】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１１８】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１１９】
式Ｉｂ、Ｉｄ、Ｉｆ及びＩｈのいずれかの特定の実施態様では、ｋは０であり、ＡはＯであり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ1は、場合によっては置換されているフェニルであり、Ｒ2は、場合によっては置換されているフェニルであり、ｎは２であり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１２０】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式IIａ、IIｂ、IIｃ、IIｄ、IIｅ、IIｆ、IIｇ又はIIｈ
【０１２１】
【化５】
【０１２２】
（式中、
ｕは、０〜４であり、
ｖは、０〜４であり、
各Ｒ9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒnであり、
Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、本明細書で定義するとおりである）
の化合物であることができる。
【０１２３】
いずれかの式IIａ〜IIｆの特定の実施態様では、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロである。好ましくは、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１２４】
いずれかの式IIａ〜IIｆの特定の実施態様では、ｖは１又は２であり、Ｒ10はハロ又はアルキルスルホニルである。そのような実施態様では、ｖが１であることができ、Ｒ10がクロロであることができるか、あるいは、ｖが２であることができ、各Ｒ10がフルオロであることができるか、あるいは、ｖが２であることができ、Ｒ10の一方がハロであり、他方がアルキルスルホニルである。
【０１２５】
式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、ｎは１である。
【０１２６】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【０１２７】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ＷはＯ又はＮＲiである。好ましくは、ＷはＮＲiである。
【０１２８】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１２９】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ4はヘテロアルキルである。典型的なヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルを含む。好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルであり、より好ましいヘテロアルキルは、ヒドロキシアルキル及びアルキルスルホニルアルキルである。
【０１３０】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ5は水素である。
【０１３１】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１３２】
IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１３３】
式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１３４】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１３５】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【０１３６】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１３７】
いずれかの式IIａ〜IIｆの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１３８】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであり、ＷはＮＲiである。
【０１３９】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１４０】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は水素である。
【０１４１】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１４２】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１４３】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１４４】
いずれかの式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１４５】
式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈのいずれかの特定の実施態様では、ｎは２である。
【０１４６】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ＥはＯ又はＮＲiである。好ましくは、ＥはＮＲiである。
【０１４７】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、Ｒ6は水素である。
【０１４８】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１４９】
IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈのいずれかの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１５０】
式IIａ、IIｃ、IIｅ又はIIｇのいずれかの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１５１】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１５２】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１５３】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１５４】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiである。
【０１５５】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は水素である。
【０１５６】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１５７】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１５８】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcであり、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１５９】
いずれかの式IIｂ、IIｄ、IIｆ又はIIｈの特定の実施態様では、ｎは２であり、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロであり、ｖは１であり、Ｒ10はクロロであるか、あるいは、ｖは２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＮＲiであり、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１６０】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式IIIａ又はIIIｂ
【０１６１】
【化６】
【０１６２】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲ10は、本明細書で定義するとおりである）
の化合物であることができる。
【０１６３】
本発明の特定の実施態様では、主題化合物は、式IVａ又はIVｂ
【０１６４】
【化７】
【０１６５】
（式中、ｕ、ｖ、Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は、本明細書で定義するとおりである）
の化合物であることができる。
【０１６６】
式IVａの特定の実施態様では、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１６７】
式IVａの特定の実施態様では、ＷはＯ又はＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１６８】
式IVａの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素である。
【０１６９】
式IVａの特定の実施態様では、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロである。好ましくは、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１７０】
式IVａの特定の実施態様では、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１７１】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ5は水素である。
【０１７２】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１７３】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１７４】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ5は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１７５】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１７６】
式IVａの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロであり、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、Ｗは結合であり、Ｒ4は水素である。
【０１７７】
式IVａの特定の実施態様では、ｎは１であり、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロであり、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＷはＯ又はＮＲiであり、Ｒ4はヒドロキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルである。
【０１７８】
式IVｂの特定の実施態様では、ｎは２であり、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はメチルである。
【０１７９】
式IVｂの特定の実施態様では、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロである。好ましくは、ｕは２であり、Ｒ9はフルオロである。
【０１８０】
式IVｂの特定の実施態様では、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルである。
【０１８１】
式IVｂの特定の実施態様では、Ｒ6は水素である。
【０１８２】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ6は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒcである。
【０１８３】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒeである。そのような実施態様では、ｐは２であることができ、Ｒeはヒドロキシであることができる。
【０１８４】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒ6は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−である。そのような実施態様では、Ｒdは水素であることができる。
【０１８５】
式IVａの特定の実施態様では、Ｒcは−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfである。そのような実施態様では、Ｒfはアルキルであることができる。
【０１８６】
式IVｂの特定の実施態様では、ｎは２であり、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり、ｕは１又は２であり、Ｒ9はハロであり、ｖは１又は２であり、各Ｒ10は、独立して、ハロ又はアルキルスルホニルであり、ＥはＯ又はＮＲiである。
【０１８７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi、Ｒj、Ｒk又はＲmのいずれかがアルキルであるか、アルキル部分を含む本発明の実施態様では、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【０１８８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩としては、無機酸、たとえば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などから誘導される塩ならびに有機酸、たとえば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などから誘導される塩がある。したがって、そのような塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などがある。同じく考慮されるものは、アミノ酸の塩、たとえばアルギン酸塩など及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（たとえば、Berge et al., J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。
【０１８９】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来のやり方で、遊離塩基形態を、塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製することができる。遊離塩基形態は、従来のやり方で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への可溶性のような特定の物性においてその塩形態といくらか異なるが、他の点では、本発明に関して塩はそれぞれの遊離塩基と等価である。
【０１９０】
本発明の代表的な化合物を以下の表１に示す。
【０１９１】
【表１】
【０１９２】
本発明の化合物は、以下に示し、記載する例示的な合成反応スキームで示す多様な方法で製造することができる。
【０１９３】
これらの化合物を調製する際に使用される出発原料及び試薬は、一般に、供給業者、たとえばAldrich Chemical社から入手可能であるか、当業者には公知の方法により、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載された以下の手法にしたがって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するだけであり、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が可能であり、本出願に含まれる開示を参照した当業者には理解されよう。
【０１９４】
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望ならば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどをはじめとする従来技術を使用して単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を使用して特性決定することができる。
【０１９５】
断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、もっとも好ましくかつ好都合には約室温（又は周囲温度）、たとえば約２０℃で実施される。
【０１９６】
本発明のピラゾロピリミジン化合物を調製する具体的な方法の一つを以下のスキームＩに示す。スキーム中、Ｘ、Ｙ、Ａ、ｕ、ｖ、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒc、Ｒd及びＲiは、本明細書に記載するとおりである。
【０１９７】
【化８】
【０１９８】
スキーム１のステップ１で、塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又は当業者に周知である他の適当な塩基を使用して、ジクロロチオ化合物ａを脱プロトン化する。脱プロトン化したピリミジンａをベンズアルデヒドｂ又はその誘導体と反応させてアルコールｃを生成する。ステップ２で、このアルコールｃをたとえば酸化マンガンなどによって酸化させてピリミジンフェニルケトンｄを生成する。ステップ３で、ケトンｄをヒドラジンと反応させると、ピラゾロピリミジンｅの形態の閉環生成物が得られる。ステップ４で、ピラゾロピリミジンｅを求核試薬、たとえばアミンｆと反応させると、化合物ｅ上のクロロ基が置換されてアミノ化合物ｆが得られる。あるいはまた、アルコキシドＲ4Ｏ-又はチオアルコキシドＲ4Ｓ-をアミンｆに代えて使用することもできる。次いで、ステップ５で、化合物ｆ上のチオ基をたとえばオキソン、メタクロロ安息香酸又は当業者に公知の他の酸化剤によって酸化させてスルホニル誘導体ｇを生成することができる。次いで、ステップ６で、化合物ｇ上のスルホニル基を求核性アリール基ｈ、たとえば場合によっては置換されているフェノキシド、場合によっては置換されているアニリン又は場合によっては置換されているチオフェンオキシドで置換して化合物ｊを生成する。ステップ７で、化合物ｊの１位置の窒素をホルムアルデヒドとの反応によってアルキル化してヒドロメチル化合物ｋを生成する。そして、化合物ｋを無水物ｌで処理してエステル化合物ｍを得ることがことができる。無水物は、環式無水物、たとえばマレイン酸又はコハク酸無水物であってもよい。場合によっては、Ｒdが水素になるように化合物ｏを加水分解してもよい。化合物ｍ及びｏは本発明の式Ｉａの化合物である。
【０１９９】
当業者は、上記スキームに対する特定の改変が考えられ、本発明の範囲に入るということを理解するであろう。たとえば、特定のステップは、特定の反応条件とで適合しない官能基のための保護基の使用を含む。
【０２００】
本発明の化合物を製造するためのさらなる詳細を以下の実施例の部分で記載する。
【０２０１】
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体ならびに場合によっては他の治療及び／又は予防成分とともに含む医薬組成物を含む。
【０２０２】
一般に、本発明の化合物は、同様な用途に役立つ薬剤に関して許容されている投与形態のいずれかによって治療有効量で投与される。適当な用量範囲は、多数の要因、たとえば処置される疾病の重篤度、対象者の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、用途が向けられる指示ならびに関与する医療実施者の好み及び経験に依存して、一般に１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、もっとも好ましくは１日１〜３０mgである。そのような疾病を処置する当業者は、無駄な実験を行うことなく、自らの知識及び本出願の開示に依存して、所与の疾病の場合の本発明の化合物の治療有効量を確かめることができるであろう。「製剤」又は「剤形」は、有効成分化合物の固形調合物及び液状調合物の両方を含むことを意図し、当業者は、有効成分が、標的器官又は組織ならびに所望の用量及び薬物動態学的パラメータに依存して異なる製剤として存在することができることを理解するであろう。
【０２０３】
一般に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻内、局所、肺、膣内又は非経口（筋内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した医薬製剤を含む医薬製剤として、又は吸入もしくは吹入投与に適した形態で投与される。好ましい投与方法は、一般に、病気の程度に応じて調節することができる好都合な１日当たりの投与計画を使用する経口投与である。
【０２０４】
本発明の化合物は、一つ以上の従来のアジュバント、担体又は希釈剤とともに、医薬組成物又は単位剤形に配することができる。医薬組成物及び単位剤形は、さらなる有効成分化合物又は成分の有無にかかわらず、従来の割合の従来成分で構成されることができ、単位剤形は、用いられる所期の１日用量範囲と釣り合った有効成分の適当な有効量を含有することができる。医薬組成物は、固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性剤又は液体、たとえば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口用の充填カプセル剤として、又は直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態、又は非経口使用のための無菌注射用液剤の形態で使用することができる。したがって、有効成分を１錠あたり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が適当な代表的単位剤形である。
【０２０５】
本発明の化合物は、広く多様な経口投与剤形に調合することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を有効成分化合物として含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固形製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固形担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカプセル化材として働くことができる一つ以上の物質であることができる。散剤では、担体は一般に、微粉有効成分との混合物である微粉固体である。錠剤では、有効成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形及びサイズに成形される。散剤及び錠剤は、好ましくは、有効成分化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバターなどがあるが、これらに限定されない。「製剤」とは、有効成分化合物が、担体の有無にかかわらず、それに対応する担体によって包囲されているカプセル剤を提供する、有効成分化合物と担体としてのカプセル化材との調合物を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適した固形剤形であることができる。
【０２０６】
経口投与に適した他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液状製剤又は使用の直前に液状製剤に転換される固形製剤を含む。乳剤は、溶液、たとえばプロピレングリコール水溶液中で調製することもできるし、乳化剤、たとえばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムを含有することもできる。水溶液は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、香料、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉有効成分を粘稠な材料、たとえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁化剤とともに水に分散させることによって調製することができる。固形製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０２０７】
本発明の化合物は、非経口投与（たとえば注入、たとえば大量瞬時投与又は連続輸液）に備えて調合することもでき、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液として単位剤形で、又は保存剤を添加した多回用量容器で提示することもできる。組成物は、油性又は水性溶媒中の懸濁剤、液剤又は乳剤、たとえば水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶剤又は溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえばオリーブ油）及び注射用有機エステル（たとえばオレイン酸エチル）を含み、調合剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有することができる。あるいはまた、有効成分は、無菌固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に適当な溶媒、たとえばパイロジェンを含まない無菌水によって構成するための粉末形態にあってもよい。
【０２０８】
本発明の化合物は、表皮への局所投与のために、軟膏、クリームもしくはローションとして又は経皮パッチとして調合することもできる。軟膏及びクリームは、たとえば、水性又は油性の基材を用いて、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加によって調合することができる。ローションは、水性又は油性基材を用いて調合することができ、一般に、一つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤を含有する。口腔への局所投与に適した製剤としては、有効薬剤を着香基材、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に含むロゼンジ剤、有効成分を不活性基材、たとえばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム中に含むパステル剤ならびに有効成分を適切な液状担体中に含む口内洗浄剤がある。
【０２０９】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために調合することもできる。低融点ロウ、たとえば、まず、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物を溶融させ、たとえばかく拌によって有効成分を均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を好都合なサイズの型に注加し、冷まし、固化させる。
【０２１０】
本発明の化合物は、膣内投与に備えて調合することもできる。有効成分に加えて、当該技術で知られるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切である。
【０２１１】
本発明の化合物は、経鼻投与に備えて調合することもできる。液剤又は懸濁剤は、従来手段、たとえばドロッパ、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回用量剤形又は多回用量剤形として提供することができる。ドロッパ又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定量の液剤又は懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレーの場合、これは、計量型噴霧化スプレーポンプによって達成することができる。
【０２１２】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含め、特に気道へのエアゾール用途に備えて調合することもできる。化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下のオーダの小さな粒径を有する。このような粒径は、当該技術で公知の手段、たとえば超微粉化によって得ることができる。有効成分は、適切な推進剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロメタン又は二酸化炭素もしくは他の適切なガスとともに加圧パックで提供される。エアゾールはまた、好都合には、レシチンのような界面活性剤を含有する。薬物の用量は、計量弁によって制御することができる。あるいはまた、有効成分は、乾燥粉末、たとえば、適切な粉末基材、たとえばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。粉末担体は鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形として、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ又はブリスタパックとして提示することができ、そこから吸入器によって粉末を投与することができる。
【０２１３】
所望ならば、製剤は、有効成分の徐放投与のために適合された腸溶コーティングを有するように調製することができる。たとえば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置として調合することができる。そのような送達システムは、化合物の徐放が必要である場合及び処置計画への患者コンプライアンスが決定的に重要である場合に有利である。経皮膚送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着固体支持体に取り付けられる。対象の化合物はまた、浸透促進剤、たとえばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達系は、手術又は注入によって皮下層に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、たとえばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸中に化合物を封入したものである。
【０２１４】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形にある。そのような剤形では、製剤は、適量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は包装製剤であることができ、包装が、別個の量の製剤、たとえばパケット錠剤、カプセル剤及び散剤をバイアル又はアンプル中に含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤そのものであることもできるし、それらのいずれかの適当な数を包装形態にしたものであることもできる。
【０２１５】
他の適切な薬学的担体及びそれらの調合は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下の実施例で説明する。
【０２１６】
本発明の化合物は、非限定的に、過度な又は制御されないＴＮＦ又はｐ３８キナーゼ産生によって増悪する又は引き起こされる人間又は他の哺乳動物における障害又は疾病状態の処置に有用である。したがって、本発明は、ｐ３８媒介疾病を処置する方法であって、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量をそのような処置を要する対象又は患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２１７】
本発明の化合物は、非限定的に、対象における炎症の処置に有用であり、また、発熱の処置のための解熱薬として有用である。本発明の化合物は、リウマチ関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節症をはじめとする関節炎を処置するのに有用である。このような化合物は、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、ぜん息、ケイ肺症及び慢性肺炎症疾患をはじめとする肺疾患又は肺炎症の処置に有用である。化合物はまた、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染又は悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合症候群）、肺炎及びヘルペスウイルスをはじめとするウイルス及びバクテリア感染の処置に有用である。化合物はまた、骨吸収疾患、たとえば骨粗鬆症、内毒素性ショック、毒性ショック症候群、再灌流傷害、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶反応をはじめとする自己免疫疾患、動脈硬化症、血栓症、うっ血性心不全及び心再灌流傷害をはじめとする心臓血管病、腎再灌流傷害、肝疾患及び腎炎ならびに感染による筋肉痛の処置に有用である。
【０２１８】
化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の症状、たとえば乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成及び瘢痕組織形成の処置に有用である。加えて、本発明の化合物は、胃腸の症状、たとえば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎を処置するのに有用である。化合物はまた、眼病、たとえば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症及び眼組織への急性傷害の処置に有用である。化合物はまた、新生物をはじめとする血管形成、癌の転移、眼科学的症状、たとえば角膜移植片拒絶反応、眼血管新生、外傷又は感染後の血管新生をはじめとする網膜血管新生、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症及び血管新生緑内障、潰瘍性疾患、たとえば胃潰瘍、病的ではあるが悪性ではない状態、たとえば乳児性血管腫をはじめとする血管腫、鼻咽腔の血管線維腫及び骨の虚血壊死、糖尿病性腎障害及び心筋症ならびに女性生殖器系の障害、たとえば子宮内膜症の処置に使用することもできる。化合物はさらに、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を防止するために使用することができ、鎮痛性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、痛みの処置に有用である。
【０２１９】
式Ｉの化合物の他の用途は、ＨＣＶ、重篤なぜん息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、多発性骨髄腫及び抗ＴＮＦ性化合物によって処置することができる他の疾患の処置を含む。
【０２２０】
人間の処置に有用である他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などをはじめとするペット、珍獣及び産業動物の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物はウマ、イヌ及びネコを含む。
【０２２１】
本化合物はまた、他の従来の抗炎症剤の部分的又は完全な代用として、たとえばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ4アンタゴニスト及びＬＴＡ4ヒドロラーゼ阻害剤とともに同時治療に使用することができる。
【０２２２】
本明細書で使用する「ＴＮＦ媒介疾病」とは、ＴＮＦが、ＴＮＦそのものの制御によって、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８をはじめとする別のモノカインを放出させることによって役割を演じるところのあらゆる障害及び疾病状態をいう。したがって、たとえばＩＬ−１が主成分であり、その産生又は作用がＴＮＦに応答して増悪又は分泌される疾病状態は、ＴＮＦによって媒介される疾病とみなされる。
【０２２３】
本明細書で使用する「ｐ３８媒介疾病」とは、ｐ３８が、ｐ３８そのものの制御によって、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６もしくはＩＬ−８をはじめとする別の因子を放出させることによって役割を演じるところのあらゆる障害及び疾病状態をいう。したがって、たとえばＩＬ−１が主成分であり、その産生又は作用がｐ３８に応答して増悪又は分泌される疾病状態は、ｐ３８によって媒介される疾病とみなされる。
【０２２４】
ＴＮＦ−βはＴＮＦ−α（カケクチンとも知られる）と近い構造的相同性を有し、それぞれが類似した生物学的応答を誘発し、同じ細胞レセプタに結合するため、ＴＮＦ−αの合成及びＴＮＦ−βの合成はいずれも本発明の化合物によって阻害され、したがって、特に区別しない限り、本明細書ではこれらをまとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【０２２５】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供するものである。これらの例は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単に本発明を例示し、代表するものとみなされるべきである。
【０２２６】
断りない限り、温度は、融点（すなわちＭＰ）を含め、すべての摂氏度（℃）で表記する。指示生成物及び／又は目的生成物を生成する反応は、必ずしもはじめに加えられた二つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよいということが理解されよう。すなわち、最終的に指示生成物及び／又は目的生成物の形成につながる混合物中で生成される一つ以上の中間体があってもよい。実施例では以下の略号を使用することもある。
【０２２７】
略号
ＡｃＯＨ：酢酸、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｇｃ：ガスクロマトグラフィー、ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホルホラミド、Ｈｐｌｃ：高速液クロマトグラフィー、ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＭｅＯＨ：メタノール、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳＢＲ：臭化トリメチルシリル、uL：マイクロリットル、ＲＴ：室温、min：分
【０２２８】
実施例１：コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの合成
ステップ１：（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノールの調製
乾燥ＴＨＦ（１３０mL）中４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（Aldrich）（５．０g、２５．６４mmol）の溶液に対し、窒素下−７８℃で、ＴＨＦ中２．０ＭのＬＤＡ（２３．０mL、０．８当量）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに２０分間かく拌したのち、２−クロロベンズアルデヒド（Aldrich）（７．２mL、２当量）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間かく拌したのち、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。酢酸エチルを加え、混合物を室温まで温めた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、濃縮して粗生成物（１４．２g）を油状物として得た。ヘキサン中５％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、標記化合物（８．６０g、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３６、融点＝１０９．５〜１１２．５℃）が得られ、これを放置すると結晶化して白色固体が得られた。
【０２２９】
ステップ２：（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノンの調製
トルエン（３００mL）中（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノール（８．６g、２５．６mmol）の溶液に酸化マンガン（IV）（Aldrich）（２２．３g、１０当量）を加え、得られた混合物をかく拌しながら還流状態で合計５時間加熱した。反応物を室温まで冷ましたのち、３．５cmのセライトパッドに通してろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物８．８４gを得た。純粋なヘキサンから出発し、ヘキサン中２％の酢酸エチルまで漸増し、最終的にヘキサン中５％の酢酸エチルに達する勾配を用いるシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物がオフホワイト色の粉末として得られた（１．３８８g、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３）。
【０２３０】
ステップ３：４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
ＴＨＦ（２０mL）中（２−クロロフェニル）−（４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノン（８７５mg、２．６２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９mL、１．５当量）の混合物に対し、０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中ヒドラジン（８３μL、１当量）の溶液をかく拌しながら滴下した。添加が完了したのち、２時間かけて反応物を徐々に室温まで温めた。ＴＬＣによる分析は、出発原料がなおも残留していることを示した。ＴＨＦ（１０mL）中ヒドラジン（１７μL）の溶液さらに３mLを反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で一晩かく拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（４×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物が黄色を帯びた粉末として得られた（８６７mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３１１）。
【０２３１】
ステップ４：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（５mL）中４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、０．９６４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、２当量）の混合物に対し、ＴＨＦ中（Ｓ）−（＋）−１−アミノ−２−プロパノール（Aldrich）（０．２１７g、３当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩かく拌した。反応をＴＬＣ分析によってモニタした。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（７０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×７０mL）及びブライン（１×７０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物がオフホワイト色の固体として得られた（３２８mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３５０）。
【０２３２】
ステップ５：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製
ＴＨＦ（１５mL）及びメタノール（５mL）中（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（３２０mg、０．９１５mmol）の溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich）（４３１mg、２．１当量）を加え、得られた混合物を室温で３０時間かく拌した。反応をＴＬＣ分析によってモニタした。反応混合物を酢酸エチル（１７０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、標記化合物がオフホワイト色の粉末として得られた（３２５mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝３８２）。
【０２３３】
ステップ６：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オールの調製
マイクロ波反応容器中、ＤＭＳＯ（２mL）中２，４−ジフルオロフェノール（Aldrich）（０．１５mL、４当量）の０℃の溶液に対し、ＴＨＦ（１．６１mL、４．１当量）中カリウムtert−ブトキシドの１．０Ｍ溶液を加えた。得られた溶液を室温まで温め、１０分間かく拌したのち、反応混合物をマイクロ波反応容器に入れ、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷まし、酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（２×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮すると、粗化合物（３７０mg）が得られた。ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離させる分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物が白色粉末として得られた（１０９mg、（Ｍ＋Ｈ）+＝４３２、融点＝２５４．６〜２５８．２℃）。
【０２３４】
ステップ７：１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（２．４g、５．５mmol）をＭｅＯＨ５０mL中に懸濁させ、かく拌した。ホルムアルデヒド（３．３mL、過剰）を加え、反応混合物を室温で１６時間かく拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２．０gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６２
【０２３５】
ステップ８：コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの調製
１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２．０g、４．３mmol）をＴＨＦ８０mLに溶解し、室温でかく拌しながらジイソプロピルアミン（０．７８g、５．６mmol）、ジメチルアミノピリジン（５２mg、０．４mmol）及び無水コハク酸（７０３mg、７．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１〜ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ１００：１）によって精製すると、コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル０．６２gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６２
【０２３６】
上記実施例にしたがって調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０２３７】
実施例２：（Ｓ）−リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの合成
ステップ１：（Ｓ）−リン酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルジメチルエステルの調製
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−２−オール（２．５g、５．７９mmol）を室温でピリジン２０mLに溶解し、混合物をかく拌しながら０℃に冷却した。Ｐ（ＯＣＨ3）3（１．９３mL、過剰）及びＣＢｒ4（０．９６g）をゆっくりと加え、反応混合物をかく拌しながら２０分かけて室温まで温めた。反応混合物を冷温の１Ｎ ＨＣｌに注加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄したのち、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、さらに飽和ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、リン酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルジメチルエステル３．１３２gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４０
【０２３８】
ステップ２：（Ｓ）−リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの調製
塩化メチレン３５mL中（Ｓ）−リン酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルジメチルエステル（３．１g、５．７４mmol）に臭化トリメチルシリル（２．９７mL、過剰）を加えた。反応混合物を室温で４時間かく拌したのち、溶媒を減圧下で除去した。メタノール（８０mL）を加え、反応混合物を室温でかく拌した。再び溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｎ ＮａＯＨ（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（mL）に加えた。混合物を１５分間かく拌したのち、有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステル２．２４３gが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２。この固体を、ＭｅＯＨ中０．５ＭのＮａＯＣＨ3１５mLでの処理により、対応する二ナトリウム塩２．１８２gに転換した。ＭＰ＞３００℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１２
【０２３９】
上記実施例にしたがって調製したさらなる化合物を表１に示す。
【０２４０】
実施例３：２−アミノ−３−メチル酪酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル
ステップ１：４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
乾燥ＤＭＦ（４０mL）中４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３０g、７．３９mmol）及び２−（トリメチルシリル）−エトキシメチレンクロリド（１．９６mL、１１．０８６mmol）の溶液に対し、窒素下０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％固形分０．３５４g、１４．７８mmol）を加えた。反応混合物を２時間かく拌し、その間に室温まで温めた。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ヘキサン中０１％〜２０％ＥｔＯＡｃ）に付すと、４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．３０gが得られた。
【０２４１】
ステップ２：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
乾燥ＴＨＦ４５mL中４−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．３０g、５．２１mmol）の溶液に（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．５６５g、２０．８４mmol）を加えた。反応混合物を１８時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２．４２gが得られた。
【０２４２】
ステップ３：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−１−（３−ジメチルシラニルプロポキシ）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２．４１g、５．０２mmol）をＴＨＦ５０mLに溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（７７％固形分２．３６g、１０．５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間かく拌したのち、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、ブライン及び飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−１−（３−ジメチルシラニルプロポキシ）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール２．１０gが得られた。
【０２４３】
ステップ４：（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールの調製
実施例１のステップ６の手順を使用して、（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−１−（３−ジメチルシラニルプロポキシ）−６−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（２．０９g、４．００mmol）を（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール１．５９gに転換した。
【０２４４】
ステップ５：（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルの調製
ＤＭＦ４mL中（Ｓ）−１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（５０mg、０．２８４６mmol）、Ｂｏｃ−（Ｌ）−バリン（６８mg、０．３１３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（７mg、０．０５７mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（６０mg、０．３１３mmol）の溶液を室温で３日間かく拌したのち、１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷まし、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、０．５Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付すと、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル５０mgが得られた。
【０２４５】
ステップ６：２−アミノ−３−メチル酪酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステルの調製
（Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ酪酸（Ｓ）−２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−トリメチルシラニルプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル（１５mg、０．０１９７mmol）、ＨＣｌ（５Ｎ水溶液１mL）及びジオキサン（１mL）の混合物を８０℃で３０分間加熱したのち、室温まで冷ました。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によって反応混合物を弱塩基性にし、得られた沈殿物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥させると、２−アミノ−３−メチル酪酸２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチルエステル７mgが得られた。
【０２４６】
実施例４：２−アミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
ステップ１：２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−メタノール（１７０mg、０．３３mmol）を塩化メチレンに溶解し、Ｂｏｃ−（Ｌ）−バリン（２１６mg、０．９９mmol）、ジメチルアミノピリジン（８１mg、０．６６mmol）及びトリエチルアミン（０．２３mL、１．６mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、窒素下でかく拌し、イソプロペニルクロロホルメート（５４uL、０．４９mmol）を加えた。反応混合物を１０分間かく拌したのち、水と塩化メチレンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル１２０mgが油状物として得られた。
【０２４７】
ステップ２：２−アミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル（１１０mg、０．１５mmol）をＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣｌ・Ｅｔ2Ｏ４mLで処理した。反応混合物を室温で３時間かく拌したのち、減圧下で濃縮すると、２−アミノ−３−メチル酪酸６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−インダゾル−１−イルメチルエステル１００mgが得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６１１
【０２４８】
実施例５：リン酸モノ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル
ステップ１：リン酸ジ−tert−ブチルエステル６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル
ビス（tert−ブトキシ）クロロメチルホスフェート（４１０mg、１．５mmol）をアセトニトリルに溶解し、［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（２−メタンスルホニルエチル）−アミン（１８０mg、０．３７mmol）及び炭酸セシウム（３００mg、０．９２mmol）を加えた。反応混合物をかく拌しながら８０℃で２時間加熱したのち、室温まで冷まし、ろ過して不溶物を除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中５０％〜１００％ヘキサン）によって精製すると、リン酸ジ−tert−ブチルエステル６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチルエステル１９０mgが得られた。
【０２４９】
ステップ２：リン酸モノ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル
リン酸ジ−tert−ブチルエステル６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−インダゾル−１−イルメチルエステル（１８０mg、０．２５mmol）を塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸（２９uL、０．５１mmol）で処理した。反応混合物を室温で５時間かく拌したのち、減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンとで粉砕し、減圧下で濃縮すると、リン酸モノ−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステル４０mgが得られた。
【０２５０】
実施例６：プロドラッグリン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの投与後の、１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール及びそのプロドラッグリン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルの薬物動態学的パラメータの測定
体重２４０〜２６０gのオスＣｒｌ：ＷＩ（Ｇｌｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットにカニューレ処置を施した。ラット３匹ずつのグループを実験化合物の用量レベルごとに使用した。カニューレ処置なしの１匹のさらなるラットをビヒクル対照として含めた。実験期間中、ラットには食物及び水を普通に与えた。試験物質リン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルを水性懸濁剤として調合し、３又は３０mg/kg（１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール当量中）の用量を胃管栄養法によって経口投与した。投与してから０（投与前）、０．０８３、０．２５、１、２、４、６及び８時間後、処置した各ラットから頸静脈カニューレによって血液サンプル（０．３mL）を採取した。投与後２４時間で、処置した各ラットから心穿刺によって血液を採取した。同様に、２４時間で、非処置のラットからも心穿刺によって血液を採取した。リチウムヘパリンをサンプルに加え、サンプリング手順の間、サンプルを氷上に貯蔵した。できるだけ速やかにサンプルを冷却遠心分離器中４℃でスピンし、遠心分離の直後から分析まで血漿サンプルを−２０℃で貯蔵した。試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。上記手順を使用して、化合物１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オールに関して１．３３及び９．８０μg/mLのＣmax（それぞれ３mg/kg及び３０mg/kg）ならびに１２．６及び１２４μg*h/mLのＡＵＣ（それぞれ３mg/kg及び３０mg/kg）が計測された。プロドラッグリン酸モノ−｛２−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−１−メチルエチル｝エステルは、３mg/kgの用量ではラット血漿中に検出されなかった（定量限界０．０００５μg/mL）。３０mg/kgの用量では、このプロドラッグに関して０．２１４μg/mLのＣmax及び０．１８８μg*h/mLのＡＵＣが計測された。
【０２５１】
実施例７：プロドラッグコハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの投与後の、１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オール及びそのプロドラッグコハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの薬物動態学的パラメータの測定
体重２４０〜２６０gのオスＣｒｌ：ＷＩ（Ｇｌｘ／ＢＲＬ／Ｈａｎ）ＩＧＳ ＢＲ（Hanover-Wistar）ラットにカニューレ処置を施した。ラット３匹ずつのグループを実験化合物の用量レベルごとに使用した。試験物質コハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルを水性懸濁剤として調合し、３又は１０mg/kg（１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オール当量中）の用量を胃管栄養法によって経口投与した。投与してから０（投与前）、０．０８３、０．２５、１、２、４、６及び８時間後、処置した各ラットから頸静脈カニューレによって血液サンプル（０．３mL）を採取した。投与後２４時間で、処置した各ラットから心穿刺によって血液を採取した。リチウムヘパリンをサンプルに加え、サンプリング手順の間、サンプルを氷上に貯蔵した。できるだけ速やかにサンプルを冷却遠心分離器中４℃でスピンし、遠心分離の直後から分析まで血漿サンプルを−２０℃で貯蔵した。試験化合物の濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。上記手順を使用して、化合物１−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロパン−２−オールに関して、それぞれ３mg/kg及び１０mg/kgの用量で、１．３４及び７．０５μg/mLのＣmaxならびに９．２７及び４７．４μg*h/mLのＡＵＣが計測された。プロドラッグコハク酸モノ−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルメチル］エステルの場合、それぞれ３mg/kg及び１０mg/kgの用量で、１．８３及び９．２５μg/mLのＣmaxならびに６．１１及び２０．９μg*h/mLのＡＵＣが計測された。
【０２５２】
実施例８：本発明の化合物を評価するのに有用なｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼインビトロアッセイ
Ahn, et al, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)に記載されている方法をわずかに改変したものを使用して、ｐ−３８キナーゼによる、γホスフェートの、γ−33Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への転移を計測することにより、本発明の化合物のインビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を測定した。
【０２５３】
大腸菌中、組み換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化形態をＳＥＫ−１及びＭＥＫＫとともに同時発現させたのち（Khokhlatchev et al., J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)を参照）、ニッケルカラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
【０２５４】
リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼをキナーゼ緩衝剤（２０mM３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mMβ−グリセロールホスフェート、５mMエチレングリコール−ビス（ベータアミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸、１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、サンプルを３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−33Ｐ−ＡＴＰを含有する基質カクテルを加えることによってキナーゼ反応を開始させた。３０℃でさらに２０分間インキュベートしたのち、０．７５％リン酸を加えることによって反応を終了させた。そして、ホスホセルロース膜（Millipore、Bedfrod、MA）を使用してリン酸化ＭＢＰを残留γ−33Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンタ（Packard、Meriden、CT）を使用して定量した。
【０２５５】
上記手順を使用して、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤であることがわかった。たとえば、親化合物３−［３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオールは、０．００４のｐ３８ＩＣ50（uM）を示した。
【０２５６】
実施例９：製剤
様々な経路によって送達するための医薬製剤を以下の表に示すように調合した。表に使用する「有効成分」又は「有効成分化合物」とは、式Ｉの化合物の一つ以上を指す。
【０２５７】
【表２】
【０２５８】
成分を混合し、それぞれが約１００mgを含有するカプセルに小分けした。カプセル１個がほぼ１日の全服用量を含む。
【０２５９】
【表３】
【０２６０】
メタノールのような溶媒を使用して成分を合わせ、顆粒化した。次いで、調合物を乾燥させ、適切な錠剤機を使用して錠剤（有効成分化合物を約２０mg含有）に成形した。
【０２６１】
【表４】
【０２６２】
成分を混合して経口投与のための懸濁剤を形成した。
【０２６３】
【表５】
【０２６４】
有効成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、溶液を等張性にするのに十分な量の塩化ナトリウムをかく拌しながら加えた。注射用水の残りで溶液を補充し、０．２ミクロン膜フィルタに通してろ過し、無菌条件下で包装した。
【０２６５】
【表６】
【０２６６】
成分を一緒に溶融させ、蒸気浴上で混合し、全重量２．５gを収容する型に注加した。
【０２６７】
【表７】
【０２６８】
水を除く全成分を合わせ、かく拌しながら約６０℃に加熱した。次いで、成分を乳化させるのに十分な量の約６０℃の水を激しくかく拌しながら加え、さらに、約１００gになるまで水を加えた。
【０２６９】
点鼻スプレー製剤
有効成分化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁剤を点鼻スプレー製剤として調製した。製剤は、場合によっては、不活性成分、たとえば結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどを含有する。pHを調節するために塩酸を加えてもよい。点鼻スプレー製剤は、通常は１回の操作で約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する点鼻スプレー計量型ポンプによって送達することができる。一般的な服用スケジュールは４〜１２時間ごとに２〜４回のスプレーである。
【０２７０】
具体的な実施態様を参照しながら本発明を説明したが、本発明の本質及び範囲を逸することなく様々な変更を加えることができ、また、等価物で代用することができることが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質組成、方法、工程を本発明の本質及び範囲に適合させるように多くの改変を加えることができる。そのような改変はすべて請求の範囲に入ると考えられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ又はＩｈ
【化１】
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分岐鎖状アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルケニル又はヒドロキシシクロアルキルであり、
Ｒ3は、水素又はアルキルであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲa）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb又は−ＳＯ2−Ｒbであり、
Ｒaは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Ｒbは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ｒは、０〜４であり、
Ｒ5は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒ6は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc又は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒcは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり、
Ｒeは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり、
ｐは、２又は３であり、
Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾルアルキルであり、
Ｒdは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｘ及びＹは、いずれも窒素であるか、一方が窒素であり、他方がＣＲgであり、
Ｒgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒh又は−ＳＯ2−Ｒhであり、
Ｒhは、水素又はアルキルであり、
Ｄは、−（ＣＲ7Ｒ8）n−であり、
ｎは、１〜３であり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
Ｅは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
ｑは、０〜２であり、
Ｒiは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒj又は−ＳＯ2−Ｒjであり、
Ｒjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ4及びＲiが、それらが結合する原子と一緒になって、複素環式環を形成することもでき、
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）s、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲk又はＣＨ（ＯＲk）であり、
ｓは、０〜２であり、
Ｒkは、水素又はアルキルであり、
ｋは、０又は１であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）j、−（ＣＨＲm）t、−ＮＲmＳＯ2−、ＮＲm、ＮＲmＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）であり、
ｊは、０、１又は２であり、
ｔは、１〜３であり、
Ｒmは、水素又はアルキルである）
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
式Ｉａの化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式IVａ
【化２】
（式中、
ｕは、０〜４であり、
ｖは、０〜４であり、
各Ｒ9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒnであり、
Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ、Ｄ、Ｒ4及びＲ5は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式IVｂ
【化３】
（式中、
ｕは、０〜４であり、
ｖは、０〜４であり、
各Ｒ9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒnであり、
Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｄ、Ｅ、Ｒ3及びＲ6は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）薬学的に許容しうる賦形剤、及び（ｂ）請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群又は慢性閉塞性肺疾患から選択されるｐ３８媒介障害を処置する方法。
【請求項８】
ｐ３８媒介障害の処置のための薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
本明細書に記載するとおりの発明。
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ又はＩｈ
【化１】
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、分岐鎖状アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルケニル又はヒドロキシシクロアルキルであり、
Ｒ3は、水素又はアルキルであり、
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−（ＣＨＲa）r−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb、−（ＣＨＲa）r−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒb又は−ＳＯ2−Ｒbであり、
Ｒaは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり、
Ｒbは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、
ｒは、０〜４であり、
Ｒ5は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc、−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒ6は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒc又は−（Ｏ＝）Ｐ（ＯＲd）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲd又はモノ、ジもしくはトリペプチドであり、
Ｒcは、アルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、−（ＣＨ2）p−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ＝ＣＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒe又は−ＣＨ（ＮＨ2）−Ｒfであり、
Ｒeは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ又はアミノであり、
ｐは、２又は３であり、
Ｒfは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、場合によっては置換されているフェニル、ベンジル、グアニジニルアルキル、カルボキシアルキル、アミドアルキル、チオアルキル又はイミダゾルアルキルであり、
Ｒdは、水素、アルキル、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンであり、
Ｘ及びＹは、いずれも窒素であるか、一方が窒素であり、他方がＣＲgであり、
Ｒgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒh又は−ＳＯ2−Ｒhであり、
Ｒhは、水素又はアルキルであり、
Ｄは、−（ＣＲ7Ｒ8）n−であり、
ｎは、１〜３であり、
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、水素又はアルキルであり、
Ｗは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
Ｅは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）q、ＣＨ2又はＮＲiであり、
ｑは、０〜２であり、
Ｒiは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒj又は−ＳＯ2−Ｒjであり、
Ｒjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであり、
あるいは、Ｒ4及びＲiが、それらが結合する原子と一緒になって、複素環式環を形成することもでき、
Ａは、Ｏ、ＣＨ2、Ｓ（Ｏ）s、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲk又はＣＨ（ＯＲk）であり、
ｓは、０〜２であり、
Ｒkは、水素又はアルキルであり、
ｋは、０又は１であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）j、−（ＣＨＲm）t、−ＮＲmＳＯ2−、ＮＲm、ＮＲmＣ（＝Ｏ）又はＣ（＝Ｏ）であり、
ｊは、０、１又は２であり、
ｔは、１〜３であり、
Ｒmは、水素又はアルキルである）
の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
式Ｉａの化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式IVａ
【化２】
（式中、
ｕは、０〜４であり、
ｖは、０〜４であり、
各Ｒ9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒnであり、
Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ、Ｄ、Ｒ4及びＲ5は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式IVｂ
【化３】
（式中、
ｕは、０〜４であり、
ｖは、０〜４であり、
各Ｒ9は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はシアノであり、
各Ｒ10は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒnであり、
Ｒnは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｄ、Ｅ、Ｒ3及びＲ6は、請求項１で定義したとおりである）
の化合物である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）薬学的に許容しうる賦形剤、及び（ｂ）請求項１記載の化合物を含む組成物。
【請求項７】
請求項１記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群又は慢性閉塞性肺疾患から選択されるｐ３８媒介障害を処置する方法。
【請求項８】
ｐ３８媒介障害の処置のための薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
本明細書に記載するとおりの発明。
【公表番号】特表２００９−５０６００９（Ｐ２００９−５０６００９Ａ）
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２７４４２（Ｐ２００８−５２７４４２）
【出願日】平成１８年８月１６日（２００６．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５３３５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２３１１５
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１６日（２００６．８．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５３３５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２３１１５
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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