スペクトル符号化による光学的撮像方法および装置
【課題】上皮器官や他の体細胞組織などの解剖学的構造に関する広範囲な微視的光学画像を得るための装置を提供する。
【解決手段】解剖学的構造に少なくとも一つの電磁放射を送り、前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも一つの部分を走査して少なくとも一つの信号を生成するように構成された少なくとも一つの第１の装置と、前記解剖学的構造内部の所定の場所に、前記少なくとも一つの第１の装置の焦点の位置を特定の信号の関数として自動制御するように構成された少なくとも一つの第２の装置と、を備え、(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記少なくとも一つの信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記特定の信号がスペクトル符号化信号であるかの少なくとも何れかである。
【解決手段】解剖学的構造に少なくとも一つの電磁放射を送り、前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも一つの部分を走査して少なくとも一つの信号を生成するように構成された少なくとも一つの第１の装置と、前記解剖学的構造内部の所定の場所に、前記少なくとも一つの第１の装置の焦点の位置を特定の信号の関数として自動制御するように構成された少なくとも一つの第２の装置と、を備え、(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記少なくとも一つの信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記特定の信号がスペクトル符号化信号であるかの少なくとも何れかである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりここに組み入れる２００５年９月２９日出願の米国特許出願番号６０／７２１，８０２に基づくもので、その優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、上皮器官や他の生物学的構造の広範囲光学画像をスペクトル符号化により得るための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）および超音波法などの放射線学的方法は、人の病変を器官レベルで非侵襲的に可視化する。これらのモダリティは大規模な病変を識別することができるが、癌の診断は従来の画像法の分解能を越えた微視的な組織の評価を必要とする場合がある。このため、診断に生検および組織病理学的検査が必要とされる場合がある。前癌状態の増殖および初期癌はしばしば顕微鏡スケールで起こるため、その識別と診断は時として非常に難しい。従来これらの病状のスクリーニングと検査は、無作為な生検とヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色スライドの形態学的な分析に頼ってきた。この方法は現在、顕微鏡的診断の標準と見なされているが、患者からの細胞組織の切除を必要とし、またスライドを作成するためにかなりの処理時間がかかる。さらに重要なことに、組織病理検査は本来的に点抽出法であるため病変細胞組織の微小部分のみがしばしば検査され、病理学者が検査する生検標本は時として１％に満たない。
【０００４】
生存している患者の器官全体、または生物学的システム全体からの顕微鏡的診断を得ることが好ましい。しかしながら適当な撮像技術が無いため、前腫瘍性状態（例えば、化生）や異形成などをスクリーニングするための方法は限られている。さらに、異形成および上皮内癌の部分を識別することが困難なため、例えば前立腺、大腸、食道、膀胱などに無作為な生検を行う結果となるが、これも無差別的で好ましいことではない。腫瘍境界の評価など凍結切片試験と今日呼ばれる診断業務の多くは、細胞組織の大きな体積を顕微鏡スケールで迅速に撮像することができる診断モダリティにより改善することができる。病理学と放射線医学との間のギャプを埋める技術があれば、患者管理やヘルスケアに大きな利益をもたらすであろう。
【０００５】
技術革新によって、例えばマイクロＣＴ、マイクロＰＥＴ、および磁気共鳴画像（ＭＲＩ）顕微鏡など非侵襲性画像法の分解能が向上してきた。これらの技術により２０μｍに近い分解能が達成されているが、これらには物理的な制約が根本にあるため患者には未だ適用されていない。近年、その場で行われる顕微鏡光学生検法が、非切除の組織病理学的診断用として進歩している。反射型共焦点顕微鏡法（ＲＣＭ）は、細胞組織と接触せず、また外部からの造影剤投与を必要とせずに微視的構造を計測することができるため、患者の非侵襲性顕微鏡観察に特に適している。ＲＣＭは焦点はずれの光を拒絶し、細胞組織内の単一面から発生する後方散乱光子を選択的に検出することができる。例えば細胞組織表面に平行な面内を電磁放射集束ビームで高速に走査することによってＲＣＭを実施すると、細胞組織の横面像または正面像を得ることができる。ＲＣＭに大きな開口数（ＮＡ）を使用すれば、非常に高い空間分解能（１〜２μｍ）を得ることができ、細胞内構造の可視化が可能になる。しかしながら高ＮＡ像は、不均一な細胞組織内を光が進行することによって生じる収差に特に敏感な場合が多い。さらにＲＣＭによる高分解能撮像は、典型的には１００〜４００μｍの深さに制限される。
【０００６】
ＲＣＭは、皮膚細胞組織の有望な撮像法として大規模な実証が行われてきた。共焦点顕微内視鏡システムの開発は、走査型顕微鏡を小型化するための技術的課題が大きいため多くの困難に面してきた。小径で柔軟なプローブの遠位端に集束ビームを迅速に走査するメカニズムをいかに設計するかが、共焦点顕微鏡法の概念を内視鏡に直接適用する際の主な課題である。この課題を解決するため様々な提案がなされており、その一つとして、遠位にマイクロマシン技術（ＭＥＭＳ）によるビーム走査装置を、また近位にシングルモードのファイバー束による走査を使用する方法がある。また、ＲＣＭは個別の場所のみの像、すなわち点抽出法、の顕微鏡画像を提供することができる。現在行われている方法では、視野が切除生検と同等またはそれ以下に制限され、広範囲大視野顕微鏡法には撮像速度が遅すぎるため、点抽出法はＲＣＭ特有のものとなりかねない。
【０００７】
共焦点顕微鏡法を内視鏡的に適用する際のもう一つの難点は、光学切片化に使用できる高ＮＡ対物レンズの小型化である。このような小型化は、例えば屈折率分布レンズ系や、２軸対物レンズ、または特注の小型対物レンズを設けることで達成することができる。例えば小型対物レンズに結合した光ファイバー束を用いて、頸部上皮の詳細な形態画像を生体内で得ることができ、結腸直腸病変の蛍光画像を例えばオリンパス光学やペンタックス／オプティスキャンから市販の装置を用いて得ることができる。
【０００８】
これらの進歩にもかかわらず、その場で大きな領域にわたり生物学的構造を顕微鏡的な分解能で提示できる画像法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的の一つは、従来のシステムおよび方法（上述したものを含む）の欠点および不足を克服し、上皮器官や他の体細胞組織などの解剖学的構造に関する広範囲な微視的光学画像を得るための方法および装置の具体例を提供することにある。
【００１０】
例えば本発明の例示的実施形態による装置はプローブまたは集成体の形をとり、使い捨てのものであってもよい。このプローブまたは集成体は、例えば、このプローブまたは集成体に電磁放射を送り、光ビームを形成することができる１以上の導波管と、この光ビームを集束するように構成され遠位端に配置された１以上のフォーカシング装置と、解剖学的構造の一部を横切ってこの光ビームを走査するように構成された走査装置とを備える。上記の電磁放射は複数の波長を含んでもよく、またこれらの波長は時間とともに変化してもよい。また上記のプローブは、上記ビームを回折またはスペクトル分散するように構成された１以上の回折装置、光学収差を補正するように構成された１以上の補正装置、撮像される解剖学的構造の内部で上記プローブまたは集成体をセンタリングまたは位置合わせすることができるメカニズム、および／または、上記プローブまたは集成体を並進および／または回転させることができるガイドワイヤー装置を含んでもよい。上記導波管は、例えば光ファイバー、または光ファイバー束、またはその他の導波管でよい。上記プローブまたは集成体は、スペクトル符号化装置、および／または、光路内における非点収差などの収差を補正するために使用できる湾曲した透明な面などの補正装置をさらに含んでもよい。
【００１１】
本発明のある例示的実施形態における上記プローブまたは集成体は、約１ｍｍ2より大きな面積を有する解剖学的構造の領域を走査可能に構成され、この領域は解剖学的構造の表面、体積、または表面下の位置を含む。上記プローブまたは集成体は、およそ１０μｍより小さい分解能で上記領域の画像を生成するのに使用可能なデータを得るよう構成可能である。
【００１２】
本発明の別の例示的実施形態では、プローブまたは集成体を、解剖学的構造に対して光学ビームを位置合わせ、および／または、集束できるように設けることができる。上記の位置合わせ、および／または、集束は、例えば干渉信号、飛行時間信号（time-of-flight signal）、または電磁放射強度に基づくことができる。上記プローブまたは集成体は、共焦点光学装置を含むことができる。
【００１３】
本発明のさらに別の例示的実施形態におけるプローブまたは集成体は、解剖学的構造内の場所に対する上記プローブまたは集成体の場所を決定することができる場所特定装置と、この場所に基づきプローブの動き、および／または、位置を制御できる任意の位置合わせ装置とを備える。
【００１４】
本発明の他の例示的実施形態では、解剖学的構造の広範囲顕微鏡画像を得るための方法が提供され、この方法は、撮像される解剖学的構造の約１ｍｍ2より大きな領域を、例えば光学ビームなどの電磁放射を用いて走査することと、この放射に基づいて信号を受信することと、この信号に基づいて画像を形成することとを含み、この画像は約１０μｍより小さな横方向分解能を有することができる。
【００１５】
本発明のさらに他の例示的実施形態では、解剖学的構造の内部に電磁放射を位置合わせ、または導くための方法が提供され、この方法は、この電磁放射を用いて解剖学的構造の少なくとも一部を走査することと、この放射の位置および／または焦点を制御するためにこの電磁放射に基づく信号を用いることとを含む。解剖学的構造の領域にわたって電磁放射を走査して得られる信号に基づき、この解剖学的構造の内部で共焦点ビームの位置または焦点を制御するための方法も提供される。
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は、添付の請求範囲とともに以下に示す実施形態の詳細な記述を読むことで明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】スペクトル符号化共焦点顕微鏡法（ＳＥＣＭ）システムの例を示す模式図である。
【図２Ａ】シングルモード光源‐シングルモード検出（ＳＭ−ＭＭ）構成を用いて生体外で得た、ブタの腸上皮細胞組織の表面下１００μｍからのＳＥＣＭ画像の例である。
【図２Ｂ】シングルモード光源‐マルチモード検出（ＳＭ−ＭＭ）構成を用いて得たブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の別例である。
【図２Ｃ】ブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の拡大表示である。
【図３Ａ】画像深さ５０μｍで腸壁を圧縮した後に生体外で得られたブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の例である。
【図３Ｂ】画像深さ１００μｍで腸壁を圧縮した後に生体外で得られたブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の例である。
【図４】ＳＥＣＭ装置例の模式図である。
【図５】ＵＳＡＦテストパターンのＳＥＣＭ像の例である。
【図６Ａ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１倍で表示した例である。
【図６Ｂ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を４．５倍で表示した例である。
【図６Ｃ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１６．７倍で表示した例である。
【図６Ｄ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を５０倍で表示した例である。
【図６Ｅ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１２５倍で表示した例である。
【図７】レンズペーパー標本の５つの異なる焦点位置から収集したＳＥＣＭデータと、これら５つの個別画像におけるデータを結合処理した結合画像とからなる一連のＳＥＣＭ像である。
【図８Ａ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１倍で表示した例である。
【図８Ｂ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を４倍で表示した例である。
【図８Ｃ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を２０倍で表示した例である。
【図８Ｄ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を４０倍で表示した例である。
【図９】大きな細胞組織体積を撮像できるＳＥＣＭシステム例の模式図である。
【図１０】本発明の例示的実施形態による撮像に用いられる例示的カテーテル遠位端の模式図である。
【図１１】本発明の例示的実施形態による撮像に使用可能な、外部回転走査装置を含む例示的カテーテルの模式図である。
【図１２Ａ】湾曲窓および負のシリンドリカルレンズの光学的効果を示す模式図である。
【図１２Ｂ】湾曲窓を用いた非点収差補正の模式図である。
【図１３Ａ】焦点の深さの範囲をステップスルーすることで所望の深さ範囲を得るために用いられる方法の例を示す模式図である。
【図１３Ｂ】焦点面の能動的な調節により特定の深さで細胞組織を撮像するために用いられる方法例の模式図である。
【図１４Ａ】デュアルバイモルフ圧電ベンダーの模式図である。
【図１４Ｂ】曲げ作動装置を用いてモータを透明な外シース内で動かすことができる装置の例を示す模式図である。
【図１５】コリメートレンズを移動させて焦点を調節するように構成されたバルーンカテーテル構造の例を示す模式図である。
【図１６】特定の可変焦点レンズの写真である。
【図１７Ａ】透明円筒形状を有する円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１７Ｂ】透明窓を有する円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１７Ｃ】筐体壁にいくつかの開口のある円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１７Ｄ】筐体とモータとの接続部に開口のある円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１８】各種部品と例示的画像システムとの間における電気およびデータ接続の模式図である。
【図１９Ａ】ビームを速く回転させ、同時に軸方向にゆっくり動かしてらせん状撮像パターンを形成したプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図１９Ｂ】ビームを速く回転させ、その後軸方向に再配置するプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図１９Ｃ】ビームを軸方向に速く走査し、その後回転方向に再配置するプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図１９Ｄ】ビームが円形の細胞組織領域を覆う同心円パス上を走査するプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図２０Ａ】筐体の遠位端にガイドワイヤー装置を含む迅速交換型バルーンカテーテルの模式図である。
【図２０Ｂ】筐体の遠位端に位置するガイドワイヤー装置を含む、２次チャンネル形式の迅速交換型バルーンカテーテルの模式図である。
【図２０Ｃ】筐体の近位端に位置するガイドワイヤー装置を含み、２次チャンネル形式の迅速交換型バルーンカテーテルの模式図である。
【図２１Ａ】ワイヤーバルーンカテーテルの例示的位置合わせ法において、ガイドワイヤーの挿入を含む第１ステップの模式図である。
【図２１Ｂ】ワイヤーバルーンカテーテルの例示的位置合わせ法において、バルーンカテーテルをガイドワイヤー上に設置することを含む第２ステップの模式図である。
【図２１Ｃ】ワイヤーバルーンカテーテルの例示的位置合わせ法において、光学装置をバルーンカテーテル内に設置することを含む第３ステップの模式図である。
【図２２Ａ】バルーンから離れた場所より膨張材料を送るように構成された単一チャンネルを含むバルーンカテーテルの例を示す模式図である。
【図２２Ｂ】二つのシースを含み、膨張材料がシースとシースとの間に設けられるバルーンカテーテルの例を示す模式図である。
【図２３Ａ】ワイヤーケージ形状を有するセンタリング装置において、この装置が外シース内に収納されていることを示す模式図である。
【図２３Ｂ】ワイヤーケージ形状を有するセンタリング装置において、この装置が外シースから部分的に突き出していることを示す模式図である。
【図２３Ｃ】ワイヤーケージ形状を有するセンタリング装置において、この装置が外シースから十分に延びていることを示す模式図である。
【図２４Ａ】波長分割マルチプレクサと分散補償器を含むＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴシステムの例を示す模式図である。
【図２４Ｂ】リニアＣＣＤアレイを用いたＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴシステムにより提供されるスペクトルの例を示す模式図である。
【図２５】ＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴプローブの例を示す模式図である。
【図２６】ＳＥＣＭおよびＳＤ‐ＯＣＴ配置の両方に用いられる単一光ファイバーを含むＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴプローブの例を示す模式図である。
【図２７】ＳＤ‐ＯＣＴデータを用いてＳＥＣＭ画像の焦点調節を行うために用いられる方法例のフロー図である。
【図２８】例示的カテーテルケーブルの断面を示す模式図である。
【図２９】プローブ構造を小型化する、ビーム偏向光学装置を含むプローブの例を示す模式図である。
【図３０Ａ】撮像部位にプローブを送る際の小型化されたプローブ構成を示す並進走査方法の模式図である。
【図３０Ｂ】プローブの内筐体が並進範囲の遠位限界にある並進走査方法の模式図である。
【図３０Ｃ】プローブの内筐体が並進範囲の近位限界にある並進走査方法の模式図である。
【図３１】透明な開口部を含む外筐体の模式図である。
【図３２】外部からの回転走査ができる中心からずれたコリメート光学装置を含む小型プローブの例を示す模式図である。
【図３３Ａ】前方膨張型バルーンと、このバルーンの内壁に接触しながら走査を行うように構成された内筐体とを含むプローブの例を示す模式図である。
【図３３Ｂ】図３３Ａのプローブにおいて、このプローブが膨らんだバルーンの内壁に接触した状態を示す模式図である。
【図３４Ａ】膨張可能な外バルーンと膨張可能な内バルーンとを含み、これらが膨張した際にプローブと外バルーンの壁面との接触を維持するように構成されたプローブの例を示す模式図である。
【図３４Ｂ】図３４Ａに示すプローブにおいて、膨張した内バルーンがプローブの周囲に設けられ、プローブと膨張した外バルーンとの接触を維持するように構成されたプローブを示す模式図である。
【図３５Ａ】膨張可能な外バルーンと膨張可能な内バルーンとを含み、これらが膨張した際にプローブと外バルーンの壁面との接触を維持するように構成された別のプローブの例を示す模式図である。
【図３５Ｂ】図３５Ａに示すプローブにおいて、膨張した内バルーンがプローブと外バルーンとの間に設けられ、プローブと膨張した外バルーンとの接触を維持するように構成されたプローブを示す模式図である。
【図３６Ａ】膨張可能なバルーンの内壁と接触しながらプルバック軸に沿って走査を行うように構成されたプローブの底面模式図である。
【図３６Ｂ】図３６Ａに示したプローブの側面模式図である。
【図３６Ｃ】プローブが膨張したバルーンの内壁に接触している図３６Ａに示したプローブの側面模式図である。
【図３６Ｄ】図３６Ｃに示したプローブの正面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のさらなる目的、特徴、利点は、本発明の説明的な実施形態を示す添付の図面と共に、以下の詳細な記述から明らかになるであろう。
【００１９】
図面を通じて同じ参照番号及び符号は、特に指定しない限り、説明される実施形態の同様な特徴、要素、部品または部分を示すために用いられる。さらに、本発明の詳細な記述は、図を参照しつつ、例示的な実施形態に関連付けて行われる。添付の請求範囲に定義される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、下記の実施形態に変更や修正を加えることができることを意図するものである。
【００２０】
本発明の例示的実施形態によれば、プローブ内に小型・高速走査機構を必要としない内視鏡共焦点顕微鏡法が提供される。スペクトル符号化共焦点顕微鏡法（ＳＥＣＭ：ｓｐｅｃｔｒａｌｌｙ ｅｎｃｏｄｅｄ ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）は、波長分割多重共焦点法として使用できる。ＳＥＣＭは、広帯域光源を利用し、光スペクトル中の空間情報の一次元をコード化できる。
【００２１】
ＳＥＣＭの例を図１に示す。例えばプローブの遠位端に位置するシングルモード光ファイバー１００からの出力を、コリメートレンズ１１０により平行化し分散光学素子（例えば、透過型回折格子１２０など）を照射することができる。そして対物レンズ１３０が各回折波長を被検物中の個別の空間的位置に集束し、その結果、横断する線焦点１４０を結ぶ。この線上の各点はそれぞれ個別の波長によって特徴付けられる。例えば生物の細胞組織などの被検物から反射した光信号を、回折素子１２０によって再度重ね合わせシングルモードファイバー１００に収集することができる。シングルモードファイバー１００のコア開口は、焦点はずれの光を拒絶する空間フィルター機構として作用することができる。プローブの外（そして任意にシステムのコンソール内）で戻り光のスペクトルを測定し、このスペクトルを被検物内の横方向変位の関数として共焦点反射率に変換することができる。スペクトルのデコードは迅速に行われる。このように線焦点に直角方向のビーム走査による画像形成は、比較的ゆっくりとした単純な機械的動作によって行うことができる。
【００２２】
ＳＥＣＭ法では内視鏡ＲＣＭが使用でき、高速リニアＣＣＤカメラを使用して非常に速い速度で画像データを提供することができる。市販のリニアＣＣＤアレイは、毎秒約６千万ピクセル以上の速度でデータを取得することができる。これらのＣＣＤアレイをＳＥＣＭ分光計に組み込むと、典型的なビデオレートの１０倍以上、そして他の内視鏡法の１００倍程度までの速い速度で共焦点像を形成することができる。代表的なＳＥＣＭシステムの高撮像速度と光ファイバー設計により、内視鏡プローブを通じた広範囲顕微鏡法が可能になる。
【００２３】
光干渉断層法（ＯＣＴ）およびその変形法を用いた方法を、広範囲な構造のスクリーニングに使用することができる。時間領域ではなく波長領域のＯＣＴ信号を収集することにより、高画質を維持しながら桁違いに速い撮像速度を得ることができる。スペクトル領域ＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）法を用いると、細胞組織検体と標準試料との間でスペクトル的に分解された干渉を検出することにより、生物組織の高分解能測距を行うことができる。ＳＤ−ＯＴＣシステムにはＳＥＣＭシステムと同じ高速リニアＣＣＤを利用することができるので、やはり６千万ピクセル／秒で画像を捕らえることができ、従来の時間領域ＯＣＴ（ＴＤ−ＯＣＴ）システムに比べ速度が２桁速い。この捕捉速度と分解能により、ＳＤ−ＯＣＴシステムは臨床環境において構造レベルの広範囲三次元顕微鏡法として活用することができる。
【００２４】
例示的なＳＤ−ＯＴＣおよびＳＥＣＭシステムからの情報は相補的に活用することができ、両者の方法を利用したハイブリッドシステムは正確な診断に不可欠な細胞組織の構造に関する情報を提供することができる。異種技術の組み合わせは通常、大規模な技術開発を必要とし性能を犠牲にする場合もあるが、ＳＥＣＭおよびＳＤ−ＯＣＴシステムは主要部品を共有することができるため、各システムの複雑化やコストアップを実質的に伴わずに高性能なマルチモダリティシステムを提供することができる。
【００２５】
本発明のある例示的実施形態によるＳＥＣＭシステムは、時間の関数としてスペクトル符号化された情報を得るために、波長走査が１３００ｎｍの光源と単一要素の光検出器とを利用することができる。このシステムにより、４００μｍの視野に対し約３０コマ／秒までの速度で方位分解能（１．４μｍ）、距離分解能（６μｍ）の画像を得ることができる。ＳＥＣＭシステムにより特殊腸上皮化生（ＳＩＭ）やバレット食道の化生変化に見られる細胞内変化を識別できることを示すため、新たに切除したブタ十二指腸の一部の画像を高速システムを用いて生体外で撮影した。
【００２６】
図２Ａ〜図２Ｃは、二つの撮像モードとこれらに対応するファイバー構成、すなわちシングルモード照明‐シングルモード検出（ＳＭ−ＳＭ）法とシングルモード照明‐マルチモード検出（ＳＭ−ＭＭ）法と、を用いて生体外で得たブタの腸上皮組織のＳＥＣＭ像の例を示す。図２ＡのＳＭ−ＳＭ像は、シングルモード光源‐シングルモード検出を用いた細胞組織構造の表面から１００μｍ位置の上皮組織構造を示す。図２Ｂに示す、コア開口比１：４のシングルモード光源‐マルチモード検出（ＳＭ−ＭＭ）を用いて得られた同一の細胞組織部分の像は、見た目が滑らかでありスペックル雑音が少ないため解釈が容易になる場合がある。図２Ｃは図２Ｂに示した像の拡大画像で、反射の弱いコア（例えば固有層または“ｌｐ”）と、より散乱の強い上皮組織とを含む絨毛の存在を示している。核に相当する柱状細胞の根元に見える輝点（矢印で示す）が図２Ｃに示されている。
【００２７】
ＯＣＴ法を用いて生体内で撮像される食道壁の厚みを、例えば膨張したバルーンを用いて２分の１程度に減じることができる。図２Ａ〜図２Ｃに示すブタの腸標本の厚みは同じ量程度に減じたものであるが、ＳＥＣＭ法を用いて観察した細胞内の特徴を良く保っていた。図３Ａおよび図３Ｂはこの薄肉化した標本の像で、それぞれ５０μｍおよび１００μｍの深さについて得たものである。
【００２８】
市販の８００ｎｍレーザー走査型共焦点顕微鏡の侵入深さは、１３００ｎｍＳＥＣＭシステムに比べ約２０％減少することが観察された。この侵入深さの減少は、短波長光の散乱が増加した結果であると考えられる。従って８４０ｎｍ光源を用いたＳＥＣＭシステムを使用すれば、例えば腸上皮組織などの細胞内構造を識別するのに十分な侵入深さが得られるものと考えられる。
【００２９】
図４は、広範囲ＳＥＣＭ像を提供するように構成された本発明のある例示的実施形態による装置を模式的に描いたものである。この例示的装置は、食道下部の概寸に相当する長さ２．５ｃｍ、直径２．０ｃｍの円柱標本の像を得るように構成することができる。ファイバーに結合した中心波長８００ｎｍ、帯域幅４５ｎｍの２．０ｍＷ超高輝度ダイオード２００（ＱＳＳＬ‐７９０‐２， ｑＰｈｏｔｏｎｉｃｓ， Ｃｈｅｓａｐｅａｋｅ， ＶＡ）を、５０／５０シングルモードファイバー光学ビームスプリッター４０５を照射するように構成することができる。スプリッターの一方のポートを透過した光は、コリメータ４１０によって平行化されファイバー４１２を通じて集束装置４１５に送られ、さらに回折格子４２０（１７８０ ｌｐｍｍ， Ｈｏｌｏｇｒａｐｈｉｘ， ＬＬＣ， Ｈｕｄｓｏｎ， ＭＡ）と、焦点距離（ｆ）４．５ｍｍ、開口５．０ｍｍ、ＮＡ０．５５の３５０２３０−Ｂ非球面レンズ４２５（Ｔｈｏｒ Ｌａｂｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗｔｏｎ， ＮＪ）とを含む回折格子‐レンズ対に送られる。この装置は、集束しスペクトル的に符号化された点４３０の長さ５００μｍの長手方向リニア配列、すなわち線、を円柱状標本の内面に形成することができる。回折格子‐レンズ対を筐体４４０の脇のモータ４３５（例、ＭｉｃｒｏＭｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｉｎｃ．， Ｃｌｅａｒｗａｔｅｒ， ＦＬから入手できる直径１５ｍｍのモータ、１５１６ＳＲなど）の軸に固定してもよい。モータ４３５が回転すると、スペクトル的に符号化された線によって円柱状標本の内周全体を走査することができる。モータ４３５、筐体４４０および回折格子‐レンズ対を、例えばコンピュータ制御された直線ステージ４４５（例えば、Ｍｅｌｌｅｓ Ｇｒｉｏｔ， Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹから入手される、移動幅２．５ｃｍのＮａｎｏｍｏｔｉｏｎ ＩＩなど）を用いて、回転中に円柱状標本の長手軸方向に並進させても良い。この操作により、円柱状標本の内面全体をらせん状に走査することができる。
【００３０】
標本から反射された光を光学系を通じてシングルモードファイバー４１２に戻し、ファイバー４１２から分光計４５０およびリニアＣＣＤ４５５に送ることができる。リニアＣＣＤ４５５は例えば２０４８画素、線速度３０ｋＨｚなどのもの（例えば、Ｂａｓｌｅｒ Ｖｉｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｅｘｔｏｎ， ＰＡから入手）でよい。コンピュータ４６０は、分光計４５０およびＣＣＤ４５５からの画像データを記憶、分析、表示することができる。０．５Ｈｚ、すなわち３０ｒｐｍ、のモータ１回転につき約６０，０００の点をデジタル化し、約１．０μｍの周サンプル密度を得ることができる。モータの長手方向速度を約０．２５ｍｍ／秒とし、円柱状標本の走査完了に要する時間を約１００秒とすることができる。
【００３１】
回折格子‐レンズ対における平行ビームの１／ｅ2径は約４．０ｍｍとすることができる。その結果、この例示的装置の有効ＮＡは約０．４となり、これは理論上、約１．２μｍのスポット径と約２．５μｍの共焦点パラメータに相当する。光学収差の無い系における標本上の理論スペクトル分解能は０．８Åであり、これによりスペクトル符号化線４３０に最大約６３０点の分解可能な点を形成することができる。検出アーム内の分光計４５０は、プローブの予定スペクトル分解能を越えるように設計することができる。
【００３２】
本装置を用いて１９５１年ＵＳＡＦ（米国空軍）解像力テストパターンをＳＥＣＭ走査した結果を図５に示す。本図中の最小の棒は２．２μｍ間隔で分離しているが、これらも解像された。焦点を通じて走査する鏡を用いて得られた横方向の線像分布関数の半値全幅（ＦＷＨＭ）および軸方向の線像分布関数のＦＷＨＭはそれぞれ２．１μｍおよび５．５μｍであった。視野はおよそ５００μｍであることが観察された。これ等の値は対応する理論値よりやや低い値であるが、これは光路の収差に起因するものと考えられる。これらのパラメータは、本発明の装置が生物細胞組織の共焦点顕微鏡法に十分な分解能を発揮できることを示している。
【００３３】
２．５ｃｍ模擬被検物のプルバック像（ｐｕｌｌｂａｃｋ ｉｍａｇｅ）のＳＥＣＭ画像データ例を図６に示す。ここに表示された像を形成する前に極座標を直交座標に変換した。模擬被検物には、内径２．１ｃｍのテフロン（登録商標）チューブの内面にレンズ紙を貼り付けたものを使用した。図６Ａの低倍率像では、折り目や空隙を含む紙のマクロ組織が観察される。視認可能な外周上の縞模様は、低いスペクトルパワーおよびスペクトル符号化された線上またはその端部近傍に存在するレンズ収差に起因するものと考えられる。各繊維および繊維のミクロ組織は、図６Ｂ〜図６Ｅに高倍率で示す本データセットの領域で明確に解像されている。
【００３４】
図４Ａの集束装置４１５を調整して、この模擬標本の円柱２次元（２Ｄ）像を、１２０μｍまでの５つの異なる焦点の深さで得た。図７の５つの画像７１０〜７５０を加え合わせて統合画像７６０を作成した。統合画像は模擬標本表面のほぼ全体像を示している。
【００３５】
ここに記述するようなＳＥＣＭ装置を用いた生物標本の画像形成は、光学走査ヘッドにセンタリング装置が無いため複雑になる場合がある。広視野顕微鏡画像およびデータの生成をさらに改善するため、直径２．０ｃｍの透明シリンダー上部にブタの腸標本を配置した。この標本の３６０度走査は１秒以内に完了した。写真を図８Ａに示す。撮像した細胞組織はシリンダー走査の一つの場所のみに見られるが、これは標本がプローブ中心からはずれ、またシリンダーの周囲を完全に覆っていなかったためである。図８Ｂ〜図８Ｄは本細胞組織標本の一連の領域拡大像である。図８Ｂに示す画像は、図８Ａの点線で囲んだ１．５ｃｍの四角部分の拡大像である。同様に、図８Ｃの画像は図８Ｂの四角部分の拡大像で、図８Ｄは図８Ｃの四角部分の拡大像である。図８Ｂの細胞組織拡大画像は腺状構造を示唆する。図８Ｃから図８Dの拡大画像は、図２および図３に示したような１３００ｎｍＳＥＣＭシステムを用いて観察されるものと同様な絨毛および核組織を示す。図８Ａに示す他のＳＥＣＭ走査領域は、透明シリンダーからの正反射や信号の欠如などのアーティファクト（不自然な結果）を示すが、これ等はＳＥＣＭ収束ビームの位置合わせが不適切であったためと考えられる。
【００３６】
患者の体内で広範囲の共焦点顕微鏡法を行うことには様々な技術的課題がある。このような課題として、例えば撮像速度の増大、プローブの光学部品および機械部品の小型化、センタリング機構の一体化、焦点面を動的に変更するための技術の導入などが挙げられる。
【００３７】
ＳＥＣＭシステムの画像収集速度は、上述した例示的システムに比べ約２〜４倍改善することができる。このような改善は、ある種の改良を加えることによって行うことができる。例えば、高出力半導体光源（例えば、Ｓｕｐｅｒｌｕｍ Ｄｉｏｄｅ， Ｔ‐８４０ ＨＰ：２５ ｍＷ、 ８４０ ｎｍ、 １００ ｎｍ スペクトルバンド幅）は、およそ１０００個のスペクトル的に分解可能な点を提供できる。このような光学強度は感度を向上し、また大きなバンド幅は視野を広げるので、ＳＥＣＭビームの走査をおよそ２倍程度速くすることができる。また、ＯＣ‐３‐８５０ （Ｏｐｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｃａｌｄｗｅｌｌ， ＮＪ）などの光サーキュレータは、プローブへ送信される光およびプローブから収集される光の効率を増大させることができる。より高速で高感度のリニアＣＣＤ、例えば２０４８画素数、読み出し速度６０ｋＨｚのＡＶＩＩＶＡ Ｍ４‐２０４８（Ａｔｍｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など、を使用すれば、データ収集速度が倍になりまた画像データ形成に使用される波長域全体の応答スペクトルが改善される。さらに、例えばカメラから記憶装置のハードドライブアレイへのデータ転送速度がおよそ１２０ＭＢ／秒のカメラリンクインターフェースを使用することで、性能向上を図ることができる。
【００３８】
感度は共焦点の画像品質と侵入深さを左右するシステムパラメータであり、検知可能な最小反射率を指すものとして理解ずることができる。近赤外ＲＣＭ法を用いる場合、入射光の一部、すなわち約１０-4〜１０-7程度、は皮膚のおよそ３００μｍまでの深さから反射される。ここに記載される本発明の例示的実施形態による例示的システムに用いられる対物レンズのＮＡと、皮膚は角質化していない上皮細胞よりもより顕著に光を減衰するとの観察とに基づくと、ここに記載の例示的プローブ対物レンズは、細胞組織の深部から反射された、照射光の３×１０-4〜３×１０-7相当の光を収集することができる。２５ｍＷの光源は、例えばおよそ１０００個の独立したビームに分離することができる。ダブルパス挿入最大損失は、およそ１０ｄＢ（プローブの損失６ｄＢ、ファイバー光学系および分光計の損失４ｄＢを含む）と推定できる。よって、これら推定されるパラメータに基づく各線の形成時間に対し、アレイ中の各画素はおよそ５０から５０，０００フォトン／ピクセルによって照射されることになる。
【００３９】
マルチモード検出法を用いると約１０倍の信号利得が得られ、その結果このような構成の場合、走査当たりおよそ５００から５００，０００フォトン／ピクセルが得られる。例えばＡｔｍｅｌ ＡＶＩＩＶＡ Ｍ４カメラの１画素は、信号がおよそ２４０フォトンで発生する暗電流変動以上であれば、光を確実に検出する。仮にこの装置がこれらの波長に対しおよそ５０％の量子効率を有するものとすると、検知可能な最小の信号は、一走査当たりおよそ４８０フォトン／ピクセルとなる。以上の概算に基づけば、Ａｔｍｅｌカメラは、より深部の細胞組織をＳＥＣＭ撮像するのに十分な感度を有することになる。量子ノイズに制約される最小予想反射率の検知は、収集にマルチモードを使用すること、または光源の出力を増大することによって達成することができる。
【００４０】
図９は上皮器官の広範囲顕微鏡撮像が可能な、本発明のある例示的実施形態による装置の模式図を示す。光源９００は広帯域光源または波長走査光源でも良く、サーキュレータ９１０、または代わりにファイバースプリッター、を通じて光を供給する。この光は、走査機構９２０を通じて撮像カテーテル９３０に送られる。走査はカテーテルの外部またはカテーテルの内部で行われる。ある好適な例示的実施形態では、プルバック走査をカテーテルの外部で行い、また回転走査をカテーテルの内部で行ってもよい。収集された反射光は、例えば広帯域光を使用する場合には分光計などの検出器９４０によって検出される。検出器９４０は、波長走査光源を使用する場合には単一検出器でもよい。検出器９４０からのデータはコンピュータ９５０によって処理、表示および／または保存される。コンピュータ９５０は走査手順を制御および同期させるように構成してもよい。
【００４１】
大きな内腔器官を検査する際には、カテーテルの遠位部分を内腔の内部中心に置き、細胞組織に相対する焦点距離および／または深さを一定にし、数センチメートルの長さにわたる周囲方向の画像をすばやく得ることが好ましい。これらの条件は、センタリング装置内で円周走査型撮像プローブを一体化することで満たされる。画象用光学装置をセンタリング装置上またはその近傍に設置すると、例えば表面高さの変動が無くなりフォーカシング条件が単純化されるとともに、画像システムと患者との物理的結合において、他の方法では起こり得る、モーションアーティファクトを大幅に低減できるなどの利点が付加される。
【００４２】
本発明のある例示的実施形態によるＳＥＣＭカテーテルの遠位端の模式図を図１０に示す。光は光ファイバー１０００を通じて供給され、コリメートレンズ１０１０を用いて平行化される。光ファイバー１０００はファイバーチャック１００５で固定してもよい。この光は、可変焦点機構１０１５と、非点収差を補正するために光路を事前補償するように構成されたシリンドリカルレンズ１０２０とを透過する。その後、光は、中心波長を例えば約９０度の角に回折するように構成された回折格子１０２５によって回折され、結像レンズ１０３０によってスペクトル符号化された線１０３５に集束される。
【００４３】
光ファイバー１０００に関連するピンホールの開口径を増大させたマルチモード検出を行うことで、スペックル状のアーティファクトを減少させることができる。この方法により、空間分解能はやや低下するものの、信号スループットは増大し、スペックル状アーティファクトが減少する。スペクトル符号化でこの方法を実施する際には２重クラッド光ファイバーを使用し、シングルモードコアで細胞組織を照射し、マルチモード内部クラッドにより反射光を検出することができる。
【００４４】
結像レンズ１０３０は、例えばおよそ２〜７ｍｍ程度の比較的長い作動距離を有し、およそ０．２５〜０．５程度の大きなＮＡを保持することが好ましい。さらに結像レンズ１０３０を、好ましくは約５ｍｍ厚を越えないように薄くすることができる。非球面または色消などの従来型レンズを結像レンズに用いてもよい。
【００４５】
内筐体１０４０は様々な光学部品およびモータ１０４５の一部または全てを囲い、外筐体１０６０内におけるこれら部品の長手方向の位置合わせを行なえるようにすることができる。内筐体１０４０の一部の特性を光透過特性が高く波面の歪曲が小さいものとすれば、プローブ中心にあるモータ軸１０５０の構造的な剛性を保ちつつ、高画質を得ることができる。内筐体１０４０の一部または全部を透明窓にするために使用される材料には、例えばぺバックスや高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのガラスまたはプラスチック材料等がある。
【００４６】
外筐体１０６０は内筐体１０４０を囲み、撮像される細胞組織１０８０に対して固定された位置に、センタリング機構１０６５用いて据えるよう構成することができる。外筐体１０６０の壁の開口を通じ、プルバックケーブル１０６５により内筐体１０４０を動かすことができる。外筐体１０６０を撮像する細胞組織１０８０に相対して固定された位置に保持しつつ、内筐体１０４０をコンピュータ制御された並進装置（例えば、Ｎｅｗｐｏｒｔ Ｃｏｒｐ．， Ｉｒｖｉｎｅ， ＣＡから入手可能な並進装置など）につなぐことで直線走査を行うことができる。このようなプルバック法は、例えば食道長手方向のＯＣＴ像を得るために使用することができる。外筐体１０６０の全部または一部を透明にし、光がそこを透過できるようにしてもよい。外筐体１０６０の透明部分の光学特性は、内窓１０５５のそれと同様とすることができる。
【００４７】
シリンドリカルレンズ１０２０、回折格子１０２５および結像レンズ１０３０を、例えばモータ軸１０５０に固定された回転筐体１０７０内に収納してもよい。モータ１０４５には従来型で直径が約１．５ｍｍ以下の小型のものを使用してもよい。エンコーダを使用すると、画像品質とレジストレーションが向上するが、同時にモータの直径が６〜１０ｍｍに増加する場合がある。このようなモータは例えばＭｉｃｒｏＭｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｌｅａｒｗａｔｅｒ， ＦＬ）から提供される。モータワイヤーの寸法は、装置の視野を妨げないように最小化することができる。モータ１０４５のモータ軸１０５０を介して、回転筐体１０７０を内筐体１０４０内部で回転させることにより円周走査を行うことができる。
【００４８】
カテーテル遠位端の外側の位置から、内筐体１０４０を外筐体１０６０に対して回転させるように構成された本発明の例示的実施形態によるカテーテルを図１１に模式的に説明する。回転動作は光学的回転接合部１１００を通じて伝達され、光を回転光ファイバー１１１０内に導入することができる。また回転接合部は、一つ以上の電線１１２０を介して電気接続を保持し、さらにプルバックおよびフォーカシング機構を制御するように構成された回転可能プルバックケーブル１０３０を介して機械的接続を保持することもできる。図１１の例示的な装置構成における内筐体１１４０は、モータを囲わないため小型軽量化することができる。
【００４９】
シリンドリカルレンズを使用して、バルーンまたは他のセンタリング装置の壁面、および／または内筐体もしくは外筐体の透明窓もしくは透明部分によって生じる非点収差を補正することができる。湾曲したガラスは、負のシリンドリカルレンズのそれと同様、非点収差を生じる。例えば、図１２Ａに示す二つの湾曲した透明な壁により生じる非点収差は、図の右側に示される負のシリンドリカルレンズと光学的に同様である。図１２Ａに示す物体のいずれの場合も、中心の破線を通る光は、上部または下部の破線を通る光よりも光路が短いため非点収差が生じる。この光学的な歪みを効率的かつ正確に補正するには、例えば図１２Ｂに示すように非点収差を誘起する窓と同様な湾曲窓を光路上に設置してもよい。非点収差の光学的補正を行うには、補正用湾曲窓の湾曲軸を湾曲した筐体窓の軸に対し直角にする必要がある。
【００５０】
本発明の別の例示的実施形態では、画像データ取得の際にユーザが操作しなくても、器官を広範囲に撮像することができる内視鏡ＳＥＣＭシステムが提供される。このシステムは、例えば心拍、呼吸および／または蠕動運動などによる動きを考慮する能力を備えている。ある種のセンタリング機構を利用することで、撮像される細胞組織の動きによって生じるアーティファクトを大幅に低減することができる。例えば、撮像系装置と撮像される細胞組織との間の距離の変動は、一回の広範囲走査中に±２５０μｍにも及ぶ場合がある。この距離の変動は、円周走査に比べ時間的にゆっくり（例えば数秒）したものであるが、撮像系装置の長手方向プルバックの際に細胞組織領域の長さを走査するのに必要な時間に比べると顕著なものである。
【００５１】
本発明のある例示的実施形態では、サンプリングの際の細胞組織の動きの影響を低減または無くすための方法が使用される。この方法は、図１３Ａに示すように、広範囲の焦点深度にわたる画像データを取得する手順を含むことができる。仮に所望の画像深さが例えば２００μｍで、撮像系装置と細胞組織との間の距離の変動が例えば±２５０μｍの場合、画像データは約７００μｍの焦点範囲から取得することができる。この手順により、画像データを所望の細胞組織の体積全体から得ることが可能になる。撮像の際、体積画像の多くの部分は細胞組織を含まない場合もあるが、関心のある細胞組織の体積のほとんどの領域から良好な画像が少なくとも一つ得られる可能性が高い。
【００５２】
撮像の際の細胞組織の動きを補償するのに用いられる第２の例示的方法を図１３Ｂに示す。この方法は、結像レンズと撮像される細胞組織との間の距離を決定する手順を含んでもよい。この距離を追跡し、組織表面に対し既知の焦点距離を合わせるようにレンズの焦点を適応制御して、関心のある細胞組織体積の画像データを収集することができる。焦点の適応制御は必要とされる焦点走査の数を減少させることができるため、関心のある細胞組織体積を広範囲にカバーするために必要な時間も減少させることができる。光のフォーカスは、例えば干渉信号、飛行時間信号、電磁放射の強度などを用いることにより制御することができる。
【００５３】
撮像される細胞組織の動きに対処するための上述した例示的方法に、撮像系装置の焦点距離を調整する機構を利用することができる。撮像される細胞組織の体積の内部における焦点の深さを調整する方法にはいくつかの例がある。例えばフォーカスレンズを含む撮像系装置の内筐体を外部筐体に対して相対的に動かすことができる。このような動きを達成するために、図１４Ａに示す多層バイモルフ圧電作動装置１４１０（例えば、Ｄ２２０‐Ａ４‐１０３ＹＢ， Ｐｉｅｚｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡなど）を、例えば両端の金属シート１４２０に取り付けて、そのセラミック材料を曲げてもよい。これらの作動装置を図１４Ａに示すように背中合わせに設置することで、これらの自由動作範囲を効果的に倍増することができる。４個のこのような作動装置１４３０を、図１４Ｂに示すように、外シース１４４０と、モータおよびそのモータを囲むフォーカス光学部品を含む集成体１４５０との間に配置することができる。これらの作動装置１４３０を利用して外筐体１４４０に対して集成体１４５０を制御して移動することで、必要な範囲全体で焦点位置を変更することができる。この方法はプローブ内で高電圧を使用するため電気配線を必要とする場合があり、このため視野を横断し、遮断する、および／または、撮像系装置を収納するプローブの全体的な径が例えば数ｍｍ程度大きくなることがある。
【００５４】
撮像系装置の焦点距離の調整に使用できる方法の代替例を図１５に示す。ケーブル１５３０を囲うケーブルハウジング１５１０が設けられている。ケーブル１５３０はその一端でコリメートレンズ１５４０に取り付けられる。コリメートレンズ１５４０は筐体１５５０に対し長手方向に移動可能に構成してもよい。このコリメートレンズ１５４０を筐体１５５０および他の光学部品に対して動かすことで焦点距離を変化させることができる。この並進は、図１５に示すようなケーブル１５３０を用いて、例えば撮像カテーテルの外部から制御することができる。代わりに、コリメートレンズ１５４０の動きを、例えばカテーテル内部に設けられた電気モータあるいは圧電モータによって制御することもできる。また、細胞組織の撮像に必要な光を照射する光ファイバー１５２０をコリメートレンズ１５４０に対して移動することによっても、焦点距離を変化させることができる。代わりに、光ファイバー１５２０とコリメートレンズ１５４０の両者を相対的に移動させて焦点距離を変化させてもよい。
【００５５】
撮像装置の倍率をＭとした場合、光ファイバー１５２０とコリメートレンズ１５４０との間の間隔をおよそＭ2Δｚの距離だけ変化させると、焦点距離がΔｚだけ変化する。例えば例示的な撮像装置の倍率がおよそ３であるとする。焦点距離をおよそ±４５０μｍ変化させるためには、光ファイバー１５２０とコリメートレンズ１５４０との距離をおよそ±４．０ｍｍ動かす必要があるが、このような距離の移動は上述した焦点距離を変化させるためのいずれの方法においても可能である。
【００５６】
焦点距離を変化させるためのさらに別の方法の例として、電気的に調節可能な可変レンズを利用することができる。例えば図１６に示すカメラ付き携帯電話用の市販のレンズ（Ｖａｒｉｏｐｔｉｃ ＡＭＳ‐１０００， Ｌｙｏｎ， Ｆｒａｎｃｅ）を利用して、本発明の例示的実施形態による撮像装置の焦点距離を変化させることができる。このレンズ１６００はエレクトロウェッティング（ｅｌｅｃｔｒｏｗｅｔｔｉｎｇ）の原理を使用して焦点距離を約−２００ｍｍと４０ｍｍとの間で変化させるもので、光学的品質は回折効果のみによって制約される。この例示的レンズ１６００の有効開口部（ＣＡ）は３．０ｍｍで、最外径（ＯＤ）は１０ｍｍである。ＣＡ４．０ｍｍ、ＯＤ６．０ｍｍを有する同様なレンズも製作可能である。この例示的レンズ１６００のフルレンジ応答時間は約１５０ｍｓであり、これは光学部品と細胞組織の表面との距離を追跡し、それに従って焦点距離を調節するのに十分な速さである。約１０ｍｓの応答時間を有する同型のレンズを製作することもできるであろう。上述したような可変レンズをコリメータとＳＥＣＭ回折格子との間に使用することで、約±３００μｍ以上の幅で可変の焦点距離を得ることができる。
【００５７】
本発明の例示的実施形態によれば、内筐体を様々に構成することができる。例えば、図１７Ａに示すように透明な材料から筐体１７００を形成することができる。代わりに、図１７Ｂに示すように、筐体に透明窓１７１０を設けることができる。また、図１７Ｃに示すように、二つの壁の間に開口部１７２０を設けることや、図１７Ｄに示すように筐体に取り付けられたモータ１７３０の近傍に開口を設けることもできる。
【００５８】
図９に示した例示的なシステムに使用可能な制御およびデータ記録装置の例示的な模式図を図１８に示す。図１８に示す装置は、画像データ１８００を取得しつつビームの位置を記録するように構成されており、画像データ１８００の空間的な位置登録をより正確に行うことができる。図１８に示すように、画像データ１８００はデータ取得制御ユニット１８１０によって取得される。カテーテル走査装置は、例えばビームの角運動のための回転モータ１８２０と、ビームを長手方向に動かすためのプルバックモータ１８３０とを用いてビームを走査させることができる。回転モータ１８２０は回転モータ制御ユニット１８４０によって、またプルバックモータ１８３０はプルバックモータ制御ユニット１８５０によって制御することができる。それぞれの制御は閉ループ操作によって行ってもよい。データ収集および制御ユニット１８１０は、モータ制御ユニット１８４０および１８５０が特定のモータ速度および／または位置を指定するように指令することができる。モータ１８２０および１８３０から発生するエンコーダ信号は、モータ制御ユニット１８４０および１８５０、ならびにデータ収集制御ユニット１８１０の両者に送られる。このようにして、１８２０および１８３０の各モータに関連するエンコーダ信号は、画像データ１８００の線が収集される際に記録され、それにより正確なビーム位置をデータ１８００の各線に関連付けることができる。
【００５９】
本発明の例示的実施形態による撮像カテーテルに用いることが可能な、様々な走査順位を図１９に示す。例えば、回転走査を第１順位として行い、軸（プルバック）走査を第２順位として行った走査方法の例を図１９Ａに示す。この方法ではらせん配列をしたデータセットが得られる。図１９Ｂに示すように、別の走査方法では小さな増分で軸走査を行い、各軸走査に次いで１回転の走査を行うことができる。代わりに、軸（プルバック）走査を第１順位として行い、回転走査を第２順位として行うと、図１９Ｃに示すような走査パターンが形成される。第１走査順位の方向でより高い画像品質を得ることができる。従って、走査順位の選択は横向き（回転）画像または軸方向画像のいずれが好ましいかによって決めることができる。対称性の異なる器官や細胞組織の撮像をいくつかの方法で行うことができる。例えば、図１９Ｄに示すような円形走査パターンをある種の器官の撮像に使用することができる。
【００６０】
本発明のさらに別の例示的実施形態では、図１０に示されるようなバルーンカテーテルを、ガイドワイヤーを用いて迅速に交換し設置する手順を可能とするように構成することができる。ある迅速な交換、設置手順では、撮像する器官の中にガイドワイヤーをまず設置し、その後カテーテルをガイドワイヤーに沿って進めることができる。この手順によれば、多くの用途でカテーテルを、より容易かつより正確に設置することが可能になる。迅速交換手順によるカテーテルのガイドには様々な構成を使用することができる。例えば図２０Ａは、外筐体２０４０の遠位端の孔２０１０を通る例示的なガイドワイヤー２０００を示す。図２０Ｂに示す第２の例示的な構成では、ガイドワイヤー２０００が外筐体２０４０の遠位端に取り付けられた管２０２０を通る。代わりに図２０Ｃに示すように、ガイドワイヤー２０００が外筐体２０４０の近位端に取り付けられた管２０２０を通るように構成することもできる。
【００６１】
カテーテルの内腔中心にガイドワイヤーを用いてカテーテルの位置合わせを行う手順の例を図２１Ａ〜図２１Ｃに示す。まず図２１Ａに示すようにガイドワイヤー２１００を器官２１５０の内部に設置する。次いで図２１Ｂに示すようにカテーテルの外筐体２１１０を、バルーン２１２０と共に、ガイドワイヤー２１００上に通す。最後に、図２１Ｃに示すように内筐体２１３０をカテーテルの内腔中心に通す。内筐体２１３０は光学装置を含んでもよく、この光学装置を用いて撮像を行うことができる。
【００６２】
バルーンカテーテルの二つの構成例を図２２に示す。図２２Ａでは、圧縮空気または気体源を含む装置２２００を用いてバルーン２２１０を膨張させることができる。管または小径の通路２２３０がカテーテルを囲むバルーン２２１０に接続して設けられており、加圧空気または気体をバルーン２２１０に送ることができるようになっている。膨張するバルーン２２１０内部の圧力は、圧力計２２２０を用いて監視することができる。この圧力により、バルーンの膨張を最適化するとともに、膨張したバルーンが接触する周囲の器官内の圧力を監視することでカテーテルの設置を確認することができる。代わりに、図２２Ｂに示すようにカテーテルの外シースに沿って通路２２４０を設け、加圧空気または気体をバルーン２２１０に送ることもできる。圧力変化に応答して径を変化させることができるバルーンを用いてもよい。バルーン２２１０への加圧空気またはガスの供給によりバルーンの径を変化させ、結像レンズに対して周辺の細胞組織を動かすことにより焦点深度を制御することができる。
【００６３】
本発明の別の例示的実施形態に用いられるカテーテル構造の例を図２３Ａ〜図２３Ｃに示す。このカテーテル設計は、撮像装置内部の光学コアを内腔器官内の中心に合わせるため、１本以上の伸張可能なより線２３００を使用するように構成することができる。図２３Ａに示すように、このカテーテルは付加的なシース２３１０と、外筐体２３２０の周りに設けられシース２３１０の内側に配置された一組の拡張可能なより線２３００とを含むことができる。カテーテルを設置した後、図２３Ｂに示すようにより線２３００をシース２３１０内に押し込み、より線が外シースの端部から突き出る様にすることができる。代わりに、シース２３１０を外筐体２３２０から退避させることもできる。十分な長さのより線２３００を外筐体２３２０の周囲に露出させ、図２３Ｃに示すようにより線２３００が周辺の器官または細胞組織を拡張して、筐体２３２０を中心合わせできるようにする。撮像手順が完了した後、より線２３００をシース２３１０に引き戻しカテーテルを取り除くことができる。
【００６４】
ＯＴＣおよびＲＣＭの方法例は、撮像される細胞組織の検体からの多重散乱光を排除または無視することができるため、構造の情報を含む可能性がある後方散乱光子を単独で検出することができる。ただし、これらの方法はそれぞれ別の方法で多重散乱光を排除する。
【００６５】
例えばＲＣＭ法は、強くフォーカスされた入射光から撮像される細胞組織によって反射した光を共焦点選択する方法を採用している。ＲＣＭ法は集束光を細胞組織の表面に対して平行な面で高速走査することによって実行され、これにより細胞組織の横面または正面像を得る。通常のＲＣＭ法で使用されるような大きな開口数（ＮＡ）を用いると、非常に高い空間分解能（例えば、細胞内構造の可視化が可能となるおよそ１〜２μｍの分解能）を得ることができる。しかしながら高ＮＡを用いた撮像手順は、不均一な細胞組織内を光が伝搬することによって生じる収差に対して特に敏感な場合が多い。従ってＲＣＭ法による高分解能画像は、典型的には１００〜４００μｍの深さに制限される。
【００６６】
ＯＣＴ法は光学切片用のコヒーレント回折格子の原理を利用するため、高ＮＡレンズの使用に頼る必要がない。このためＯＣＴ法は、比較的大きな共焦点パラメータを有する結像レンズを用いて行うことができる。これにより撮像される細胞組織の中への侵入深さが深くなり（例えばおよそ１〜３ｍｍ）、断面画像フォーマットが提供される。これらの利点は横方向分解能の低下という犠牲を伴うことがあり、横方向分解能は典型的に約１０〜３０μｍ程度となる。
【００６７】
従って上述した対比を考慮すると、例示的なＯＣＴ法とＲＣＭ法とは、相補的で異なる画像情報を提供することができる。例えば、ＲＣＭ法は細胞内の詳細を提供する一方で、ＯＴＣ法は例えば構造形態などを提供する。これら二つの寸法領域からの画像情報は組織病理学的な診断にとって非常に重要であり、多くの場合、これら両者を用いずに正確な診断を行うことは不可能ではないにしても、難しい。通常これら異種の撮像法を組み合わせるには、大規模な開発努力と性能面での妥協とを伴う場合もあるが、ＳＥＣＭ法とＳＤ−ＯＣＴ法はいくつかの部品を共有することができる。このため、これら撮像法の両者を採用した高性能なマルチモダリティシステムを、何れかの方法のみを用いるシステムに比べて複雑さやコストの実質的な増大を招くことなく提供することができる。
【００６８】
本発明の例示的実施形態による、ＳＥＣＭ法とＳＤ−ＯＣＴ法との両者が実行可能なシステムの例の概要を図２４Ａに示す。このシステム例では、広帯域光源のバンド幅の一部をＳＥＣＭ画像データの取得に、またバンド幅の別の部分を例えばＳＤ−ＯＣＴデータの取得に使用することができる。例えば、光源２４００を使用して約１００ｎｍより大きなバンド幅を有する電磁エネルギーを供給することができる。光源２４００として使用できる装置の例には、ダイオード励起された超高速レーザー（例えば、ＩｎｔｅｇｒａｌＯＣＴ， Ｆｅｍｔｏｌａｓｅｒｓ Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ， Ｖｉｅｎｎａ， Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能のもの）、またはスーパールミネッセントダイオード（Ｓｕｐｅｒｌｕｍ， Ｒｕｓｓｉａから入手可能なものなど）の配列などがある。
【００６９】
ＳＤ‐ＯＣＴデータに使用される光源スペクトルの部分（例えば約８１０〜９１０ｎｍの波長を有する光）を、波長分割マルチプレクサ（ＷＤＭ）２４１０を用いてＳＥＣＭデータに使用されるスペクトルの部分から分離し、これをカテーテル２４２０と基準アーム２４４５とに送ることができる。ＳＥＣＭ光ファイバー２４３０およびＳＤ−ＯＣＴ光ファイバー２４４０を通じてカテーテル２４２０から戻る光を、分光計２４５０に送ることができる。図２４Ｂに例示するＣＣＤアレイ２４６０のおよそ半分の素子がＳＥＣＭデータに関連する信号を検出し、ＣＣＤ素子のおよそ半分がＳＤ‐ＯＣＴデータに関連する信号を検出できるように分光計２４５０を構成することができる。例えばＳＤ‐ＯＣＴデータを補間した後に波長空間から波数空間（ｋ空間）にフーリエ変換を行うことにより、ＳＤ‐ＯＣＴデータを軸方向の構造データに変換することができる。例えば、分光計２４５０が約０．１ｎｍの分解能を有している場合、ＳＤ−ＯＣＴの全測距深さは約２．０ｍｍより深くなることがある。ＳＤ‐ＯＣＴを用いた軸方向画像の分解能はおよそ５μｍである。
【００７０】
ＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴプローブの例の概要を図２５に模式的に示す。このプローブは、例えば図１５に示したプローブに類似しており、ＳＤ‐ＯＣＴビーム経路を形成するように構成された装置をさらに含んでいる。ＳＤ−ＯＣＴビームを得るために、ＯＣＴ光ファイバー２５００をＳＥＣＭ光ファイバー２５１０と共に内筐体の内部に挿入することができる。ＯＣＴ光ファイバー２５００は小型レンズ２５２０を照らすように構成することができる。ＳＤ−ＯＣＴビームの共焦点パラメータとスポットサイズを、測距深さ全体の断層画像が形成されるように選択する。共焦点パラメータおよびスポットサイズの値は、例えばそれぞれ約１．１ｍｍおよび２５μｍである。ＳＤ−ＯＣＴレンズ２５２０のＮＡを例えばおよそ０．０２に選定し、平行化されたＳＤ−ＯＣＴビームの直径を例えばおよそ２００μｍに選定することができる。ダイクロイックミラー２５３０をＳＥＣＭ回折格子の前に設置しＳＤ−ＯＣＴ光ビーム２５４０を反射してＳＥＣＭ光ビーム２５５０を透過するようにすることができる。図２５に示すダイクロイックミラー２５３０はＳＤ−ＯＣＴ光ビーム２５４０に対しておよそ４５度の角度で配置されている。適当なコーティングをミラー２５３０に施すことでこの角度を増大させると、ＳＤ‐ＯＣＴビーム２５４０をＳＥＣＭビーム２５５０に重ね合わせることができ、これら二つの画像の空間的な位置登録をより正確に行うことができる。湾曲した窓またはバルーンなどにより生じるＳＤ‐ＯＣＴビーム２５４０の光学的収差は、図１２Ｂに示すような非点収差を予め補正するためのシリンドリカル素子を用いて補正することができる。
【００７１】
ＳＥＣＭ撮像とＳＤ‐ＯＣＴ撮像との両者に使用できるカテーテルプローブの別の例示的実施形態を図２６に示す。広帯域光を、図２５に示す二つの異なるファイバー２５００と２５１０の代わりに、単一の光ファイバー２６００を通じて供給することができる。ＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０の形成に使用される光の一部は、ダイクロイックミラー２６１０によってＳＥＣＭビーム２６５０の光路外に反射される。ＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０の直径は、絞り２６２０および／またはレンズ２６３０によるＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０のフォーカシングによって減少される。ＳＤ‐ＯＣＴの深さ分解能は約２０〜１００μｍの間であるが、それでもＳＤ‐ＯＣＴ装置はＳＥＣＭ法によって撮像される細胞組織の表面位置を特定することに用いることができる。これは、仮にＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０のバンド幅が高品質ＳＤ‐ＯＣＴ画像を得るのに不十分な場合でも行うことができる。
【００７２】
例示的なＳＤ‐ＯＣＴ画像から得られるデータは、ＳＥＣＭビームの焦点面の調整に使用することができる。図２７にこの方法のフロー図の例を示す。例えば、ＳＤ‐ＯＣＴ画像データを深さ走査（ステップ２７００）で取得し、その後処理（ステップ２７１０）してもよい。この画像データを分析し、ＳＤ‐ＯＣＴ画像として表示してもよい（ステップ２７２０）。この画像データは、例えばエッジ検出アルゴリズムを用いて細胞組織表面の位置の特定にも使用することができる（ステップ２７３０）。ひとたび細胞組織の位置が特定されたら、可変焦点機構を用いてＳＥＣＭ装置の焦点面の位置を調整することができる（ステップ２７４０）。この焦点調整法は高速（たとえば約１００ｍｓ以内）に行うことができ、これによって細胞組織表面の追跡とフォーカシングがリアルタイムで可能になる。細胞組織エッジの位置は、ＳＥＣＭビームに対して形成される角度によって調整することができる。
【００７３】
本発明のある例示的実施形態に使用可能なカテーテルケーブル２８００の断面を図２８に示す。ケーブル２８００は、例えばプルバックケーブル２８１０、モータに電力を供給するように構成された複数のワイヤー２８２０、焦点制御ケーブル２８３０、膨張可能なバルーンまたは膜に気体や他の流体を送るように構成されたチャンネル２８４０、ＳＥＣＭ光ファイバー２８５０および／またはＳＤ‐ＯＣＴ光ファイバー２８６０を含んでもよい。
【００７４】
例示的なプローブ２９００の例を図２９に模式的に示す。プローブ２９００には、ビーム２９２０が回折格子２９３０および結像レンズ２９４０を通過する前にこれを屈折させるように構成された二つのプリズム２９１０が含まれる。この構成例によれば、プローブ２９００内部に対物レンズ２９４０を配置するための空間を大きく取ることができ、その結果、高ＮＡおよび／またはプローブ２９００の小型化が可能になる。
【００７５】
図３０Ａ〜図３０Ｃに示す例示的なプローブ構成３０００を用いることにより、プローブ長をさらに減少させることができる。プローブ３０００は、プローブ３０００が撮像位置に送られる際に、図３Ａに示すように、外筐体３０２０の内部に設置される内筐体３０１０を含む。プローブが撮像される細胞組織または器官内に置かれ、中心位置合わせされると、図３０Ｂおよび図３０Ｃに示すように内筐体３０１０が外筐体３０２０の内部を摺動し、プルバック範囲を延長することができる。例えば、結像レンズ３０２０を内筐体３０１０の中心付近に設けると、図３０Ｂおよび図３０Ｃに示す極端な走査位置においても位置安定性が増す。
【００７６】
外筐体３１００の例を図３１に示す。外筐体３１００はステンレス鋼やプラスチック等の剛体材料で作製することができる。外筐体は、光を透過させ収差を生じることなく画像データを生成することを可能にする一つ以上の間隙３１１０を含んでもよい。任意に間隙３１１０は、透明窓を含んでもよい。
【００７７】
図３２は本発明のある例示的実施形態によるプローブの例を示す。プローブ３２００は部品構成が小型で、プローブサイズを全体的に小さくことができる。例えば円筒状の内筐体３２１０を、円筒状の外筐体３２２０の内部で自由に回転、移動するように構成することができ、コリメートレンズ３２３０および光ファイバー３２４０を内筐体３２１０の中心から離して設置することができるようになっている。撮像する細胞組織の走査は外部から行われ、その際、内筐体３２１０の動きはプルバックケーブル３２５０によって制御される。
【００７８】
本発明のある例示的実施形態では、水または屈折率整合油などの流体を結像レンズと撮像される細胞組織との間の空間に満たすことができる。このような流体を使用すると、ＮＡなどの光学パラメータが改善され、および／または画像データを取得するのに使用される光ビームの後方反射を低減することができる。
【００７９】
画像データ取得に高ＮＡが使用できるプローブ構成３３００の例を図３３Ａおよび図３３Ｂに示す。例えば、内筐体３３１０を外筐体３３２０の内部に設ける。この際、未膨張のバルーン３３３０を含んでもよい。未膨張のバルーン３３３０は、それが外筐体３３２０の前方に膨張するように膨らましてもよい。その後、内筐体３３１０を外筐体３３１０の外で膨張したバルーン３３４０の内部に配置する。弾性装置３３５０を、図３３Ａに示すように圧縮状態で内筐体３３１０と外筐体３３２０との間に設けることができる。この弾性装置３３５０は、図３３Ｂに示すように内筐体３３１０が配置された際に、膨張したバルーン３３４０の内壁に対して内筐体３３１０を位置合わせするように構成することができる。内筐体３３１０は、膨張したバルーン３３４０の外部の細胞組織領域を、プルバックケーブル３３６０を用いてバルーン領域を走査するように構成することができる。ケーブル３３６０は、膨張したバルーン３３４０の内部における内筐体３３１０の回転と長手方向の並進（例、プルバック）との両者を制御できるようにしてもよい。スペーサ３３７０を用いて、撮像光学装置と、膨張したバルーン３３４０または細胞組織表面近傍との間の接触を改善することができる。
【００８０】
本発明のある例示的実施形態による別の例示的なプローブ構成３４００の例を図３４Ａおよび３４Ｂに示す。この構成では、外バルーン３４２０の内壁にプローブの内筐体３４１０を保持することができる。例えば、図３４Ａでは未膨張の状態で示されている外バルーン３４２０と内バルーン３４３０が内筐体３４１０を囲むように、これらを設けることができる。図３４Ｂに示すように各バルーンを膨張させることができる。この構成例では、内筐体３４１０が内バルーン３４３０の一面に取り付けられていてもよい。外バルーン３４２０に対して、内バルーン３４３０と共に内筐体３４１０を動かすことにより、外バルーン３４２０内での回転および並進走査を行ってもよい。
【００８１】
本発明のある例示的実施形態によるさらに別のプローブ構成３５００を図３５Ａおよび図３５Ｂに示す。この構成では、外バルーン３５２０の内壁にプローブの内筐体３５１０を保持することができる。図３５Ａで未膨張として示されている外バルーン３５２０を撮像する器官または細胞組織領域の内部で膨張させることができる。図３５Ａで未膨張として示されている内バルーン３５３０を、内筐体３５１０と外バルーン３５２０との間に設けてもよい。図３５Ｂに示すように内バルーン３５３０を膨張させ、内バルーン３５３０の圧力によって内筐体３５１０と外バルーン３５２０の内壁との間の接触を維持することができる。図３４および図３５にそれぞれ例示されるプローブ３４００および３５００は、外筐体を用いずに使用してもよい。未膨張のバルーン３４２０、３４３０、３５２０、３５３０を、プローブ３４００、３５００を所望の位置に送り込む際に使用される外部包装の中に梱包してもよい。任意に、このような外部包装を例えば溶ける材料で形成することができる。
【００８２】
ＳＥＣＭプローブの構成例を図３６Ａ〜図３６Ｄに示す。この構成は、器官またはバルーン円筒の軸に直角に横たわるスペクトル符号化された線３６１０を提供することができる。このプローブ構成の底面図を図３６Ａに、また対応する側面図を図３６Ｂに示す。図３６Ｃはもう一つの側面を示すが、ここでは図３３Ｂの場合と同様に、プローブ筐体３６４０が膨張したバルーン３６５０内に配置されている。この構成例では長手（例えばプルバック）方向を主走査方向とすることができ、プローブ筐体３６４０はこの長手方向に比較的早い速度で移動する。長手軸周りの回転方向の走査は、長手方向走査に比べ遅い速度で行われる。プローブ３６００に、図３３〜図３５の何れか示されているような位置合わせ装置を設けることができる。プローブ筐体３６４０は、適宜配置された回折格子に向かって光を偏向させ、図３６Ａおよび図３６Ｄに示されるように構成されるスペクトル符号化線３６１０を形成するように構成された鏡３６２０を含むことができる。
【００８３】
プローブ内でのＳＤ‐ＯＣＴおよびＳＥＣＭ撮像系装置の組み合わせは、異なる画像フォーマットを用いた異なるスケールの構造情報を取得するために有効な装置を提供する。両者の撮像法によって得られるデータは、これら二つの方法の分解能が異なるため、同時に取得することができる。しかしながら、これら二つの方法に対する利用可能な走査速度は互いに互換性がない場合がある。例えば、典型的なＳＥＣＭ走査速度は、およそ１Ｈｚの回転速度と、およそ１ｍｍ／ｓの長手プルバック速度とによって与えられる。一方、ＳＤ‐ＯＣＴ画像データを得るための典型的な走査速度は、例えば回転方向におよそ５０〜１００Ｈｚ、長手方向におよそ０．２〜０．５ｍｍである。
【００８４】
両者の方法に対して適正なサンプリングを行った広範囲画像データを得るために使用される一つの方法として、ＳＥＣＭデータセットを収集した後で、適切にサンプリングした広範囲ＳＤ‐ＯＣＴ走査を付加的に行う方法がある。この方法では細胞組織領域に対するデータ収集時間が例えば１〜２分長くなることがある。回転モータおよび直線移動モータの両者から得られるエンコーダ信号を各走査についてデジタル化することができる。各走査の角度および回転オフセットを決定するためＳＤ‐ＯＣＴ像間の定量的相関を行い、バルーンの位置シフトに対してエンコーダ信号を補正することができる。この方法は、ＳＤ‐ＯＣＴおよびＳＥＣＭのデータセットを、正確、すなわち約５００μｍ以内の範囲で空間的に登録することを可能にする。
【００８５】
本発明の別の例示的実施形態では、例えばプローブ内に設けられた撮像系装置を簡易的な撮像モード（例えばスカウト画像）で操作し、プローブを送る際に用いられるカテーテルが撮像される器官または細胞組織内に適切に配置されているか否かを決定することができる。カテーテルが適正に設置されていることが確認された後で、広範囲画像のデータセットを取得することができる。
【００８６】
本発明のさらに別の例示的実施形態では、バルーン・センタリング・カテーテルを、例えば水、重水（Ｄ２Ｏ）油など、空気以外の光学的に透明な材料を用いて膨張させてもよい。カテーテルの挿入を補助するために潤滑剤を使用することもできる。本発明のある例示的実施形態で粘液の存在が画像品質を低下させる場合、画像データ取得前に分泌抑制剤を投与し撮像される器官中の粘液を減少させてもよい。
【００８７】
以上は、本発明の原理を単に説明したものである。上述した実施形態への様々な改良および変更は、ここに教示される内容から当業者に明らかになるであろう。実際、本発明の例示的実施形態による装置、システムおよび方法は、ＯＣＴシステム、ＯＦＤＩシステム、ＳＤ‐ＯＣＴシステムまたは他の撮像システムの何れにも使用することができ、例えば、ここに参照としてその全てを組み入れる２００４年９月８日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１４８、２００５年１１月２日出願の米国特許出願番号１１／２６６，７７９、および２００４年７月９日出願の米国特許出願番号１０／５０１，２７６に記載のシステムにも使用することができる。従ってここに明示または明記されていない数多くのシステム、装置、方法は、当業者が考案し、本発明の原理を具現化し得るものであり、故に本発明の精神と範囲に含まれるものと理解される。さらに、先行技術の知見が参照により上述に明確に組み込まれているが、これらはその全体を明確に組み込むものである。上で参照した出版物についてもその全体を参照し、ここに組み込む。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりここに組み入れる２００５年９月２９日出願の米国特許出願番号６０／７２１，８０２に基づくもので、その優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、上皮器官や他の生物学的構造の広範囲光学画像をスペクトル符号化により得るための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｘ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）および超音波法などの放射線学的方法は、人の病変を器官レベルで非侵襲的に可視化する。これらのモダリティは大規模な病変を識別することができるが、癌の診断は従来の画像法の分解能を越えた微視的な組織の評価を必要とする場合がある。このため、診断に生検および組織病理学的検査が必要とされる場合がある。前癌状態の増殖および初期癌はしばしば顕微鏡スケールで起こるため、その識別と診断は時として非常に難しい。従来これらの病状のスクリーニングと検査は、無作為な生検とヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色スライドの形態学的な分析に頼ってきた。この方法は現在、顕微鏡的診断の標準と見なされているが、患者からの細胞組織の切除を必要とし、またスライドを作成するためにかなりの処理時間がかかる。さらに重要なことに、組織病理検査は本来的に点抽出法であるため病変細胞組織の微小部分のみがしばしば検査され、病理学者が検査する生検標本は時として１％に満たない。
【０００４】
生存している患者の器官全体、または生物学的システム全体からの顕微鏡的診断を得ることが好ましい。しかしながら適当な撮像技術が無いため、前腫瘍性状態（例えば、化生）や異形成などをスクリーニングするための方法は限られている。さらに、異形成および上皮内癌の部分を識別することが困難なため、例えば前立腺、大腸、食道、膀胱などに無作為な生検を行う結果となるが、これも無差別的で好ましいことではない。腫瘍境界の評価など凍結切片試験と今日呼ばれる診断業務の多くは、細胞組織の大きな体積を顕微鏡スケールで迅速に撮像することができる診断モダリティにより改善することができる。病理学と放射線医学との間のギャプを埋める技術があれば、患者管理やヘルスケアに大きな利益をもたらすであろう。
【０００５】
技術革新によって、例えばマイクロＣＴ、マイクロＰＥＴ、および磁気共鳴画像（ＭＲＩ）顕微鏡など非侵襲性画像法の分解能が向上してきた。これらの技術により２０μｍに近い分解能が達成されているが、これらには物理的な制約が根本にあるため患者には未だ適用されていない。近年、その場で行われる顕微鏡光学生検法が、非切除の組織病理学的診断用として進歩している。反射型共焦点顕微鏡法（ＲＣＭ）は、細胞組織と接触せず、また外部からの造影剤投与を必要とせずに微視的構造を計測することができるため、患者の非侵襲性顕微鏡観察に特に適している。ＲＣＭは焦点はずれの光を拒絶し、細胞組織内の単一面から発生する後方散乱光子を選択的に検出することができる。例えば細胞組織表面に平行な面内を電磁放射集束ビームで高速に走査することによってＲＣＭを実施すると、細胞組織の横面像または正面像を得ることができる。ＲＣＭに大きな開口数（ＮＡ）を使用すれば、非常に高い空間分解能（１〜２μｍ）を得ることができ、細胞内構造の可視化が可能になる。しかしながら高ＮＡ像は、不均一な細胞組織内を光が進行することによって生じる収差に特に敏感な場合が多い。さらにＲＣＭによる高分解能撮像は、典型的には１００〜４００μｍの深さに制限される。
【０００６】
ＲＣＭは、皮膚細胞組織の有望な撮像法として大規模な実証が行われてきた。共焦点顕微内視鏡システムの開発は、走査型顕微鏡を小型化するための技術的課題が大きいため多くの困難に面してきた。小径で柔軟なプローブの遠位端に集束ビームを迅速に走査するメカニズムをいかに設計するかが、共焦点顕微鏡法の概念を内視鏡に直接適用する際の主な課題である。この課題を解決するため様々な提案がなされており、その一つとして、遠位にマイクロマシン技術（ＭＥＭＳ）によるビーム走査装置を、また近位にシングルモードのファイバー束による走査を使用する方法がある。また、ＲＣＭは個別の場所のみの像、すなわち点抽出法、の顕微鏡画像を提供することができる。現在行われている方法では、視野が切除生検と同等またはそれ以下に制限され、広範囲大視野顕微鏡法には撮像速度が遅すぎるため、点抽出法はＲＣＭ特有のものとなりかねない。
【０００７】
共焦点顕微鏡法を内視鏡的に適用する際のもう一つの難点は、光学切片化に使用できる高ＮＡ対物レンズの小型化である。このような小型化は、例えば屈折率分布レンズ系や、２軸対物レンズ、または特注の小型対物レンズを設けることで達成することができる。例えば小型対物レンズに結合した光ファイバー束を用いて、頸部上皮の詳細な形態画像を生体内で得ることができ、結腸直腸病変の蛍光画像を例えばオリンパス光学やペンタックス／オプティスキャンから市販の装置を用いて得ることができる。
【０００８】
これらの進歩にもかかわらず、その場で大きな領域にわたり生物学的構造を顕微鏡的な分解能で提示できる画像法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的の一つは、従来のシステムおよび方法（上述したものを含む）の欠点および不足を克服し、上皮器官や他の体細胞組織などの解剖学的構造に関する広範囲な微視的光学画像を得るための方法および装置の具体例を提供することにある。
【００１０】
例えば本発明の例示的実施形態による装置はプローブまたは集成体の形をとり、使い捨てのものであってもよい。このプローブまたは集成体は、例えば、このプローブまたは集成体に電磁放射を送り、光ビームを形成することができる１以上の導波管と、この光ビームを集束するように構成され遠位端に配置された１以上のフォーカシング装置と、解剖学的構造の一部を横切ってこの光ビームを走査するように構成された走査装置とを備える。上記の電磁放射は複数の波長を含んでもよく、またこれらの波長は時間とともに変化してもよい。また上記のプローブは、上記ビームを回折またはスペクトル分散するように構成された１以上の回折装置、光学収差を補正するように構成された１以上の補正装置、撮像される解剖学的構造の内部で上記プローブまたは集成体をセンタリングまたは位置合わせすることができるメカニズム、および／または、上記プローブまたは集成体を並進および／または回転させることができるガイドワイヤー装置を含んでもよい。上記導波管は、例えば光ファイバー、または光ファイバー束、またはその他の導波管でよい。上記プローブまたは集成体は、スペクトル符号化装置、および／または、光路内における非点収差などの収差を補正するために使用できる湾曲した透明な面などの補正装置をさらに含んでもよい。
【００１１】
本発明のある例示的実施形態における上記プローブまたは集成体は、約１ｍｍ2より大きな面積を有する解剖学的構造の領域を走査可能に構成され、この領域は解剖学的構造の表面、体積、または表面下の位置を含む。上記プローブまたは集成体は、およそ１０μｍより小さい分解能で上記領域の画像を生成するのに使用可能なデータを得るよう構成可能である。
【００１２】
本発明の別の例示的実施形態では、プローブまたは集成体を、解剖学的構造に対して光学ビームを位置合わせ、および／または、集束できるように設けることができる。上記の位置合わせ、および／または、集束は、例えば干渉信号、飛行時間信号（time-of-flight signal）、または電磁放射強度に基づくことができる。上記プローブまたは集成体は、共焦点光学装置を含むことができる。
【００１３】
本発明のさらに別の例示的実施形態におけるプローブまたは集成体は、解剖学的構造内の場所に対する上記プローブまたは集成体の場所を決定することができる場所特定装置と、この場所に基づきプローブの動き、および／または、位置を制御できる任意の位置合わせ装置とを備える。
【００１４】
本発明の他の例示的実施形態では、解剖学的構造の広範囲顕微鏡画像を得るための方法が提供され、この方法は、撮像される解剖学的構造の約１ｍｍ2より大きな領域を、例えば光学ビームなどの電磁放射を用いて走査することと、この放射に基づいて信号を受信することと、この信号に基づいて画像を形成することとを含み、この画像は約１０μｍより小さな横方向分解能を有することができる。
【００１５】
本発明のさらに他の例示的実施形態では、解剖学的構造の内部に電磁放射を位置合わせ、または導くための方法が提供され、この方法は、この電磁放射を用いて解剖学的構造の少なくとも一部を走査することと、この放射の位置および／または焦点を制御するためにこの電磁放射に基づく信号を用いることとを含む。解剖学的構造の領域にわたって電磁放射を走査して得られる信号に基づき、この解剖学的構造の内部で共焦点ビームの位置または焦点を制御するための方法も提供される。
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は、添付の請求範囲とともに以下に示す実施形態の詳細な記述を読むことで明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】スペクトル符号化共焦点顕微鏡法（ＳＥＣＭ）システムの例を示す模式図である。
【図２Ａ】シングルモード光源‐シングルモード検出（ＳＭ−ＭＭ）構成を用いて生体外で得た、ブタの腸上皮細胞組織の表面下１００μｍからのＳＥＣＭ画像の例である。
【図２Ｂ】シングルモード光源‐マルチモード検出（ＳＭ−ＭＭ）構成を用いて得たブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の別例である。
【図２Ｃ】ブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の拡大表示である。
【図３Ａ】画像深さ５０μｍで腸壁を圧縮した後に生体外で得られたブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の例である。
【図３Ｂ】画像深さ１００μｍで腸壁を圧縮した後に生体外で得られたブタの腸上皮細胞組織のＳＥＣＭ画像の例である。
【図４】ＳＥＣＭ装置例の模式図である。
【図５】ＵＳＡＦテストパターンのＳＥＣＭ像の例である。
【図６Ａ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１倍で表示した例である。
【図６Ｂ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を４．５倍で表示した例である。
【図６Ｃ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１６．７倍で表示した例である。
【図６Ｄ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を５０倍で表示した例である。
【図６Ｅ】レンズペーパー標本から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１２５倍で表示した例である。
【図７】レンズペーパー標本の５つの異なる焦点位置から収集したＳＥＣＭデータと、これら５つの個別画像におけるデータを結合処理した結合画像とからなる一連のＳＥＣＭ像である。
【図８Ａ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を１倍で表示した例である。
【図８Ｂ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を４倍で表示した例である。
【図８Ｃ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を２０倍で表示した例である。
【図８Ｄ】ブタの腸細胞組織片から収集したデータに基づくＳＥＣＭ画像を４０倍で表示した例である。
【図９】大きな細胞組織体積を撮像できるＳＥＣＭシステム例の模式図である。
【図１０】本発明の例示的実施形態による撮像に用いられる例示的カテーテル遠位端の模式図である。
【図１１】本発明の例示的実施形態による撮像に使用可能な、外部回転走査装置を含む例示的カテーテルの模式図である。
【図１２Ａ】湾曲窓および負のシリンドリカルレンズの光学的効果を示す模式図である。
【図１２Ｂ】湾曲窓を用いた非点収差補正の模式図である。
【図１３Ａ】焦点の深さの範囲をステップスルーすることで所望の深さ範囲を得るために用いられる方法の例を示す模式図である。
【図１３Ｂ】焦点面の能動的な調節により特定の深さで細胞組織を撮像するために用いられる方法例の模式図である。
【図１４Ａ】デュアルバイモルフ圧電ベンダーの模式図である。
【図１４Ｂ】曲げ作動装置を用いてモータを透明な外シース内で動かすことができる装置の例を示す模式図である。
【図１５】コリメートレンズを移動させて焦点を調節するように構成されたバルーンカテーテル構造の例を示す模式図である。
【図１６】特定の可変焦点レンズの写真である。
【図１７Ａ】透明円筒形状を有する円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１７Ｂ】透明窓を有する円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１７Ｃ】筐体壁にいくつかの開口のある円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１７Ｄ】筐体とモータとの接続部に開口のある円筒状内筐体構造の模式図である。
【図１８】各種部品と例示的画像システムとの間における電気およびデータ接続の模式図である。
【図１９Ａ】ビームを速く回転させ、同時に軸方向にゆっくり動かしてらせん状撮像パターンを形成したプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図１９Ｂ】ビームを速く回転させ、その後軸方向に再配置するプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図１９Ｃ】ビームを軸方向に速く走査し、その後回転方向に再配置するプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図１９Ｄ】ビームが円形の細胞組織領域を覆う同心円パス上を走査するプローブ走査パターンの例を示す図である。
【図２０Ａ】筐体の遠位端にガイドワイヤー装置を含む迅速交換型バルーンカテーテルの模式図である。
【図２０Ｂ】筐体の遠位端に位置するガイドワイヤー装置を含む、２次チャンネル形式の迅速交換型バルーンカテーテルの模式図である。
【図２０Ｃ】筐体の近位端に位置するガイドワイヤー装置を含み、２次チャンネル形式の迅速交換型バルーンカテーテルの模式図である。
【図２１Ａ】ワイヤーバルーンカテーテルの例示的位置合わせ法において、ガイドワイヤーの挿入を含む第１ステップの模式図である。
【図２１Ｂ】ワイヤーバルーンカテーテルの例示的位置合わせ法において、バルーンカテーテルをガイドワイヤー上に設置することを含む第２ステップの模式図である。
【図２１Ｃ】ワイヤーバルーンカテーテルの例示的位置合わせ法において、光学装置をバルーンカテーテル内に設置することを含む第３ステップの模式図である。
【図２２Ａ】バルーンから離れた場所より膨張材料を送るように構成された単一チャンネルを含むバルーンカテーテルの例を示す模式図である。
【図２２Ｂ】二つのシースを含み、膨張材料がシースとシースとの間に設けられるバルーンカテーテルの例を示す模式図である。
【図２３Ａ】ワイヤーケージ形状を有するセンタリング装置において、この装置が外シース内に収納されていることを示す模式図である。
【図２３Ｂ】ワイヤーケージ形状を有するセンタリング装置において、この装置が外シースから部分的に突き出していることを示す模式図である。
【図２３Ｃ】ワイヤーケージ形状を有するセンタリング装置において、この装置が外シースから十分に延びていることを示す模式図である。
【図２４Ａ】波長分割マルチプレクサと分散補償器を含むＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴシステムの例を示す模式図である。
【図２４Ｂ】リニアＣＣＤアレイを用いたＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴシステムにより提供されるスペクトルの例を示す模式図である。
【図２５】ＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴプローブの例を示す模式図である。
【図２６】ＳＥＣＭおよびＳＤ‐ＯＣＴ配置の両方に用いられる単一光ファイバーを含むＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴプローブの例を示す模式図である。
【図２７】ＳＤ‐ＯＣＴデータを用いてＳＥＣＭ画像の焦点調節を行うために用いられる方法例のフロー図である。
【図２８】例示的カテーテルケーブルの断面を示す模式図である。
【図２９】プローブ構造を小型化する、ビーム偏向光学装置を含むプローブの例を示す模式図である。
【図３０Ａ】撮像部位にプローブを送る際の小型化されたプローブ構成を示す並進走査方法の模式図である。
【図３０Ｂ】プローブの内筐体が並進範囲の遠位限界にある並進走査方法の模式図である。
【図３０Ｃ】プローブの内筐体が並進範囲の近位限界にある並進走査方法の模式図である。
【図３１】透明な開口部を含む外筐体の模式図である。
【図３２】外部からの回転走査ができる中心からずれたコリメート光学装置を含む小型プローブの例を示す模式図である。
【図３３Ａ】前方膨張型バルーンと、このバルーンの内壁に接触しながら走査を行うように構成された内筐体とを含むプローブの例を示す模式図である。
【図３３Ｂ】図３３Ａのプローブにおいて、このプローブが膨らんだバルーンの内壁に接触した状態を示す模式図である。
【図３４Ａ】膨張可能な外バルーンと膨張可能な内バルーンとを含み、これらが膨張した際にプローブと外バルーンの壁面との接触を維持するように構成されたプローブの例を示す模式図である。
【図３４Ｂ】図３４Ａに示すプローブにおいて、膨張した内バルーンがプローブの周囲に設けられ、プローブと膨張した外バルーンとの接触を維持するように構成されたプローブを示す模式図である。
【図３５Ａ】膨張可能な外バルーンと膨張可能な内バルーンとを含み、これらが膨張した際にプローブと外バルーンの壁面との接触を維持するように構成された別のプローブの例を示す模式図である。
【図３５Ｂ】図３５Ａに示すプローブにおいて、膨張した内バルーンがプローブと外バルーンとの間に設けられ、プローブと膨張した外バルーンとの接触を維持するように構成されたプローブを示す模式図である。
【図３６Ａ】膨張可能なバルーンの内壁と接触しながらプルバック軸に沿って走査を行うように構成されたプローブの底面模式図である。
【図３６Ｂ】図３６Ａに示したプローブの側面模式図である。
【図３６Ｃ】プローブが膨張したバルーンの内壁に接触している図３６Ａに示したプローブの側面模式図である。
【図３６Ｄ】図３６Ｃに示したプローブの正面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明のさらなる目的、特徴、利点は、本発明の説明的な実施形態を示す添付の図面と共に、以下の詳細な記述から明らかになるであろう。
【００１９】
図面を通じて同じ参照番号及び符号は、特に指定しない限り、説明される実施形態の同様な特徴、要素、部品または部分を示すために用いられる。さらに、本発明の詳細な記述は、図を参照しつつ、例示的な実施形態に関連付けて行われる。添付の請求範囲に定義される本発明の範囲および精神から逸脱することなく、下記の実施形態に変更や修正を加えることができることを意図するものである。
【００２０】
本発明の例示的実施形態によれば、プローブ内に小型・高速走査機構を必要としない内視鏡共焦点顕微鏡法が提供される。スペクトル符号化共焦点顕微鏡法（ＳＥＣＭ：ｓｐｅｃｔｒａｌｌｙ ｅｎｃｏｄｅｄ ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）は、波長分割多重共焦点法として使用できる。ＳＥＣＭは、広帯域光源を利用し、光スペクトル中の空間情報の一次元をコード化できる。
【００２１】
ＳＥＣＭの例を図１に示す。例えばプローブの遠位端に位置するシングルモード光ファイバー１００からの出力を、コリメートレンズ１１０により平行化し分散光学素子（例えば、透過型回折格子１２０など）を照射することができる。そして対物レンズ１３０が各回折波長を被検物中の個別の空間的位置に集束し、その結果、横断する線焦点１４０を結ぶ。この線上の各点はそれぞれ個別の波長によって特徴付けられる。例えば生物の細胞組織などの被検物から反射した光信号を、回折素子１２０によって再度重ね合わせシングルモードファイバー１００に収集することができる。シングルモードファイバー１００のコア開口は、焦点はずれの光を拒絶する空間フィルター機構として作用することができる。プローブの外（そして任意にシステムのコンソール内）で戻り光のスペクトルを測定し、このスペクトルを被検物内の横方向変位の関数として共焦点反射率に変換することができる。スペクトルのデコードは迅速に行われる。このように線焦点に直角方向のビーム走査による画像形成は、比較的ゆっくりとした単純な機械的動作によって行うことができる。
【００２２】
ＳＥＣＭ法では内視鏡ＲＣＭが使用でき、高速リニアＣＣＤカメラを使用して非常に速い速度で画像データを提供することができる。市販のリニアＣＣＤアレイは、毎秒約６千万ピクセル以上の速度でデータを取得することができる。これらのＣＣＤアレイをＳＥＣＭ分光計に組み込むと、典型的なビデオレートの１０倍以上、そして他の内視鏡法の１００倍程度までの速い速度で共焦点像を形成することができる。代表的なＳＥＣＭシステムの高撮像速度と光ファイバー設計により、内視鏡プローブを通じた広範囲顕微鏡法が可能になる。
【００２３】
光干渉断層法（ＯＣＴ）およびその変形法を用いた方法を、広範囲な構造のスクリーニングに使用することができる。時間領域ではなく波長領域のＯＣＴ信号を収集することにより、高画質を維持しながら桁違いに速い撮像速度を得ることができる。スペクトル領域ＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）法を用いると、細胞組織検体と標準試料との間でスペクトル的に分解された干渉を検出することにより、生物組織の高分解能測距を行うことができる。ＳＤ−ＯＴＣシステムにはＳＥＣＭシステムと同じ高速リニアＣＣＤを利用することができるので、やはり６千万ピクセル／秒で画像を捕らえることができ、従来の時間領域ＯＣＴ（ＴＤ−ＯＣＴ）システムに比べ速度が２桁速い。この捕捉速度と分解能により、ＳＤ−ＯＣＴシステムは臨床環境において構造レベルの広範囲三次元顕微鏡法として活用することができる。
【００２４】
例示的なＳＤ−ＯＴＣおよびＳＥＣＭシステムからの情報は相補的に活用することができ、両者の方法を利用したハイブリッドシステムは正確な診断に不可欠な細胞組織の構造に関する情報を提供することができる。異種技術の組み合わせは通常、大規模な技術開発を必要とし性能を犠牲にする場合もあるが、ＳＥＣＭおよびＳＤ−ＯＣＴシステムは主要部品を共有することができるため、各システムの複雑化やコストアップを実質的に伴わずに高性能なマルチモダリティシステムを提供することができる。
【００２５】
本発明のある例示的実施形態によるＳＥＣＭシステムは、時間の関数としてスペクトル符号化された情報を得るために、波長走査が１３００ｎｍの光源と単一要素の光検出器とを利用することができる。このシステムにより、４００μｍの視野に対し約３０コマ／秒までの速度で方位分解能（１．４μｍ）、距離分解能（６μｍ）の画像を得ることができる。ＳＥＣＭシステムにより特殊腸上皮化生（ＳＩＭ）やバレット食道の化生変化に見られる細胞内変化を識別できることを示すため、新たに切除したブタ十二指腸の一部の画像を高速システムを用いて生体外で撮影した。
【００２６】
図２Ａ〜図２Ｃは、二つの撮像モードとこれらに対応するファイバー構成、すなわちシングルモード照明‐シングルモード検出（ＳＭ−ＳＭ）法とシングルモード照明‐マルチモード検出（ＳＭ−ＭＭ）法と、を用いて生体外で得たブタの腸上皮組織のＳＥＣＭ像の例を示す。図２ＡのＳＭ−ＳＭ像は、シングルモード光源‐シングルモード検出を用いた細胞組織構造の表面から１００μｍ位置の上皮組織構造を示す。図２Ｂに示す、コア開口比１：４のシングルモード光源‐マルチモード検出（ＳＭ−ＭＭ）を用いて得られた同一の細胞組織部分の像は、見た目が滑らかでありスペックル雑音が少ないため解釈が容易になる場合がある。図２Ｃは図２Ｂに示した像の拡大画像で、反射の弱いコア（例えば固有層または“ｌｐ”）と、より散乱の強い上皮組織とを含む絨毛の存在を示している。核に相当する柱状細胞の根元に見える輝点（矢印で示す）が図２Ｃに示されている。
【００２７】
ＯＣＴ法を用いて生体内で撮像される食道壁の厚みを、例えば膨張したバルーンを用いて２分の１程度に減じることができる。図２Ａ〜図２Ｃに示すブタの腸標本の厚みは同じ量程度に減じたものであるが、ＳＥＣＭ法を用いて観察した細胞内の特徴を良く保っていた。図３Ａおよび図３Ｂはこの薄肉化した標本の像で、それぞれ５０μｍおよび１００μｍの深さについて得たものである。
【００２８】
市販の８００ｎｍレーザー走査型共焦点顕微鏡の侵入深さは、１３００ｎｍＳＥＣＭシステムに比べ約２０％減少することが観察された。この侵入深さの減少は、短波長光の散乱が増加した結果であると考えられる。従って８４０ｎｍ光源を用いたＳＥＣＭシステムを使用すれば、例えば腸上皮組織などの細胞内構造を識別するのに十分な侵入深さが得られるものと考えられる。
【００２９】
図４は、広範囲ＳＥＣＭ像を提供するように構成された本発明のある例示的実施形態による装置を模式的に描いたものである。この例示的装置は、食道下部の概寸に相当する長さ２．５ｃｍ、直径２．０ｃｍの円柱標本の像を得るように構成することができる。ファイバーに結合した中心波長８００ｎｍ、帯域幅４５ｎｍの２．０ｍＷ超高輝度ダイオード２００（ＱＳＳＬ‐７９０‐２， ｑＰｈｏｔｏｎｉｃｓ， Ｃｈｅｓａｐｅａｋｅ， ＶＡ）を、５０／５０シングルモードファイバー光学ビームスプリッター４０５を照射するように構成することができる。スプリッターの一方のポートを透過した光は、コリメータ４１０によって平行化されファイバー４１２を通じて集束装置４１５に送られ、さらに回折格子４２０（１７８０ ｌｐｍｍ， Ｈｏｌｏｇｒａｐｈｉｘ， ＬＬＣ， Ｈｕｄｓｏｎ， ＭＡ）と、焦点距離（ｆ）４．５ｍｍ、開口５．０ｍｍ、ＮＡ０．５５の３５０２３０−Ｂ非球面レンズ４２５（Ｔｈｏｒ Ｌａｂｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗｔｏｎ， ＮＪ）とを含む回折格子‐レンズ対に送られる。この装置は、集束しスペクトル的に符号化された点４３０の長さ５００μｍの長手方向リニア配列、すなわち線、を円柱状標本の内面に形成することができる。回折格子‐レンズ対を筐体４４０の脇のモータ４３５（例、ＭｉｃｒｏＭｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｉｎｃ．， Ｃｌｅａｒｗａｔｅｒ， ＦＬから入手できる直径１５ｍｍのモータ、１５１６ＳＲなど）の軸に固定してもよい。モータ４３５が回転すると、スペクトル的に符号化された線によって円柱状標本の内周全体を走査することができる。モータ４３５、筐体４４０および回折格子‐レンズ対を、例えばコンピュータ制御された直線ステージ４４５（例えば、Ｍｅｌｌｅｓ Ｇｒｉｏｔ， Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ， ＮＹから入手される、移動幅２．５ｃｍのＮａｎｏｍｏｔｉｏｎ ＩＩなど）を用いて、回転中に円柱状標本の長手軸方向に並進させても良い。この操作により、円柱状標本の内面全体をらせん状に走査することができる。
【００３０】
標本から反射された光を光学系を通じてシングルモードファイバー４１２に戻し、ファイバー４１２から分光計４５０およびリニアＣＣＤ４５５に送ることができる。リニアＣＣＤ４５５は例えば２０４８画素、線速度３０ｋＨｚなどのもの（例えば、Ｂａｓｌｅｒ Ｖｉｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｅｘｔｏｎ， ＰＡから入手）でよい。コンピュータ４６０は、分光計４５０およびＣＣＤ４５５からの画像データを記憶、分析、表示することができる。０．５Ｈｚ、すなわち３０ｒｐｍ、のモータ１回転につき約６０，０００の点をデジタル化し、約１．０μｍの周サンプル密度を得ることができる。モータの長手方向速度を約０．２５ｍｍ／秒とし、円柱状標本の走査完了に要する時間を約１００秒とすることができる。
【００３１】
回折格子‐レンズ対における平行ビームの１／ｅ2径は約４．０ｍｍとすることができる。その結果、この例示的装置の有効ＮＡは約０．４となり、これは理論上、約１．２μｍのスポット径と約２．５μｍの共焦点パラメータに相当する。光学収差の無い系における標本上の理論スペクトル分解能は０．８Åであり、これによりスペクトル符号化線４３０に最大約６３０点の分解可能な点を形成することができる。検出アーム内の分光計４５０は、プローブの予定スペクトル分解能を越えるように設計することができる。
【００３２】
本装置を用いて１９５１年ＵＳＡＦ（米国空軍）解像力テストパターンをＳＥＣＭ走査した結果を図５に示す。本図中の最小の棒は２．２μｍ間隔で分離しているが、これらも解像された。焦点を通じて走査する鏡を用いて得られた横方向の線像分布関数の半値全幅（ＦＷＨＭ）および軸方向の線像分布関数のＦＷＨＭはそれぞれ２．１μｍおよび５．５μｍであった。視野はおよそ５００μｍであることが観察された。これ等の値は対応する理論値よりやや低い値であるが、これは光路の収差に起因するものと考えられる。これらのパラメータは、本発明の装置が生物細胞組織の共焦点顕微鏡法に十分な分解能を発揮できることを示している。
【００３３】
２．５ｃｍ模擬被検物のプルバック像（ｐｕｌｌｂａｃｋ ｉｍａｇｅ）のＳＥＣＭ画像データ例を図６に示す。ここに表示された像を形成する前に極座標を直交座標に変換した。模擬被検物には、内径２．１ｃｍのテフロン（登録商標）チューブの内面にレンズ紙を貼り付けたものを使用した。図６Ａの低倍率像では、折り目や空隙を含む紙のマクロ組織が観察される。視認可能な外周上の縞模様は、低いスペクトルパワーおよびスペクトル符号化された線上またはその端部近傍に存在するレンズ収差に起因するものと考えられる。各繊維および繊維のミクロ組織は、図６Ｂ〜図６Ｅに高倍率で示す本データセットの領域で明確に解像されている。
【００３４】
図４Ａの集束装置４１５を調整して、この模擬標本の円柱２次元（２Ｄ）像を、１２０μｍまでの５つの異なる焦点の深さで得た。図７の５つの画像７１０〜７５０を加え合わせて統合画像７６０を作成した。統合画像は模擬標本表面のほぼ全体像を示している。
【００３５】
ここに記述するようなＳＥＣＭ装置を用いた生物標本の画像形成は、光学走査ヘッドにセンタリング装置が無いため複雑になる場合がある。広視野顕微鏡画像およびデータの生成をさらに改善するため、直径２．０ｃｍの透明シリンダー上部にブタの腸標本を配置した。この標本の３６０度走査は１秒以内に完了した。写真を図８Ａに示す。撮像した細胞組織はシリンダー走査の一つの場所のみに見られるが、これは標本がプローブ中心からはずれ、またシリンダーの周囲を完全に覆っていなかったためである。図８Ｂ〜図８Ｄは本細胞組織標本の一連の領域拡大像である。図８Ｂに示す画像は、図８Ａの点線で囲んだ１．５ｃｍの四角部分の拡大像である。同様に、図８Ｃの画像は図８Ｂの四角部分の拡大像で、図８Ｄは図８Ｃの四角部分の拡大像である。図８Ｂの細胞組織拡大画像は腺状構造を示唆する。図８Ｃから図８Dの拡大画像は、図２および図３に示したような１３００ｎｍＳＥＣＭシステムを用いて観察されるものと同様な絨毛および核組織を示す。図８Ａに示す他のＳＥＣＭ走査領域は、透明シリンダーからの正反射や信号の欠如などのアーティファクト（不自然な結果）を示すが、これ等はＳＥＣＭ収束ビームの位置合わせが不適切であったためと考えられる。
【００３６】
患者の体内で広範囲の共焦点顕微鏡法を行うことには様々な技術的課題がある。このような課題として、例えば撮像速度の増大、プローブの光学部品および機械部品の小型化、センタリング機構の一体化、焦点面を動的に変更するための技術の導入などが挙げられる。
【００３７】
ＳＥＣＭシステムの画像収集速度は、上述した例示的システムに比べ約２〜４倍改善することができる。このような改善は、ある種の改良を加えることによって行うことができる。例えば、高出力半導体光源（例えば、Ｓｕｐｅｒｌｕｍ Ｄｉｏｄｅ， Ｔ‐８４０ ＨＰ：２５ ｍＷ、 ８４０ ｎｍ、 １００ ｎｍ スペクトルバンド幅）は、およそ１０００個のスペクトル的に分解可能な点を提供できる。このような光学強度は感度を向上し、また大きなバンド幅は視野を広げるので、ＳＥＣＭビームの走査をおよそ２倍程度速くすることができる。また、ＯＣ‐３‐８５０ （Ｏｐｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｃａｌｄｗｅｌｌ， ＮＪ）などの光サーキュレータは、プローブへ送信される光およびプローブから収集される光の効率を増大させることができる。より高速で高感度のリニアＣＣＤ、例えば２０４８画素数、読み出し速度６０ｋＨｚのＡＶＩＩＶＡ Ｍ４‐２０４８（Ａｔｍｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など、を使用すれば、データ収集速度が倍になりまた画像データ形成に使用される波長域全体の応答スペクトルが改善される。さらに、例えばカメラから記憶装置のハードドライブアレイへのデータ転送速度がおよそ１２０ＭＢ／秒のカメラリンクインターフェースを使用することで、性能向上を図ることができる。
【００３８】
感度は共焦点の画像品質と侵入深さを左右するシステムパラメータであり、検知可能な最小反射率を指すものとして理解ずることができる。近赤外ＲＣＭ法を用いる場合、入射光の一部、すなわち約１０-4〜１０-7程度、は皮膚のおよそ３００μｍまでの深さから反射される。ここに記載される本発明の例示的実施形態による例示的システムに用いられる対物レンズのＮＡと、皮膚は角質化していない上皮細胞よりもより顕著に光を減衰するとの観察とに基づくと、ここに記載の例示的プローブ対物レンズは、細胞組織の深部から反射された、照射光の３×１０-4〜３×１０-7相当の光を収集することができる。２５ｍＷの光源は、例えばおよそ１０００個の独立したビームに分離することができる。ダブルパス挿入最大損失は、およそ１０ｄＢ（プローブの損失６ｄＢ、ファイバー光学系および分光計の損失４ｄＢを含む）と推定できる。よって、これら推定されるパラメータに基づく各線の形成時間に対し、アレイ中の各画素はおよそ５０から５０，０００フォトン／ピクセルによって照射されることになる。
【００３９】
マルチモード検出法を用いると約１０倍の信号利得が得られ、その結果このような構成の場合、走査当たりおよそ５００から５００，０００フォトン／ピクセルが得られる。例えばＡｔｍｅｌ ＡＶＩＩＶＡ Ｍ４カメラの１画素は、信号がおよそ２４０フォトンで発生する暗電流変動以上であれば、光を確実に検出する。仮にこの装置がこれらの波長に対しおよそ５０％の量子効率を有するものとすると、検知可能な最小の信号は、一走査当たりおよそ４８０フォトン／ピクセルとなる。以上の概算に基づけば、Ａｔｍｅｌカメラは、より深部の細胞組織をＳＥＣＭ撮像するのに十分な感度を有することになる。量子ノイズに制約される最小予想反射率の検知は、収集にマルチモードを使用すること、または光源の出力を増大することによって達成することができる。
【００４０】
図９は上皮器官の広範囲顕微鏡撮像が可能な、本発明のある例示的実施形態による装置の模式図を示す。光源９００は広帯域光源または波長走査光源でも良く、サーキュレータ９１０、または代わりにファイバースプリッター、を通じて光を供給する。この光は、走査機構９２０を通じて撮像カテーテル９３０に送られる。走査はカテーテルの外部またはカテーテルの内部で行われる。ある好適な例示的実施形態では、プルバック走査をカテーテルの外部で行い、また回転走査をカテーテルの内部で行ってもよい。収集された反射光は、例えば広帯域光を使用する場合には分光計などの検出器９４０によって検出される。検出器９４０は、波長走査光源を使用する場合には単一検出器でもよい。検出器９４０からのデータはコンピュータ９５０によって処理、表示および／または保存される。コンピュータ９５０は走査手順を制御および同期させるように構成してもよい。
【００４１】
大きな内腔器官を検査する際には、カテーテルの遠位部分を内腔の内部中心に置き、細胞組織に相対する焦点距離および／または深さを一定にし、数センチメートルの長さにわたる周囲方向の画像をすばやく得ることが好ましい。これらの条件は、センタリング装置内で円周走査型撮像プローブを一体化することで満たされる。画象用光学装置をセンタリング装置上またはその近傍に設置すると、例えば表面高さの変動が無くなりフォーカシング条件が単純化されるとともに、画像システムと患者との物理的結合において、他の方法では起こり得る、モーションアーティファクトを大幅に低減できるなどの利点が付加される。
【００４２】
本発明のある例示的実施形態によるＳＥＣＭカテーテルの遠位端の模式図を図１０に示す。光は光ファイバー１０００を通じて供給され、コリメートレンズ１０１０を用いて平行化される。光ファイバー１０００はファイバーチャック１００５で固定してもよい。この光は、可変焦点機構１０１５と、非点収差を補正するために光路を事前補償するように構成されたシリンドリカルレンズ１０２０とを透過する。その後、光は、中心波長を例えば約９０度の角に回折するように構成された回折格子１０２５によって回折され、結像レンズ１０３０によってスペクトル符号化された線１０３５に集束される。
【００４３】
光ファイバー１０００に関連するピンホールの開口径を増大させたマルチモード検出を行うことで、スペックル状のアーティファクトを減少させることができる。この方法により、空間分解能はやや低下するものの、信号スループットは増大し、スペックル状アーティファクトが減少する。スペクトル符号化でこの方法を実施する際には２重クラッド光ファイバーを使用し、シングルモードコアで細胞組織を照射し、マルチモード内部クラッドにより反射光を検出することができる。
【００４４】
結像レンズ１０３０は、例えばおよそ２〜７ｍｍ程度の比較的長い作動距離を有し、およそ０．２５〜０．５程度の大きなＮＡを保持することが好ましい。さらに結像レンズ１０３０を、好ましくは約５ｍｍ厚を越えないように薄くすることができる。非球面または色消などの従来型レンズを結像レンズに用いてもよい。
【００４５】
内筐体１０４０は様々な光学部品およびモータ１０４５の一部または全てを囲い、外筐体１０６０内におけるこれら部品の長手方向の位置合わせを行なえるようにすることができる。内筐体１０４０の一部の特性を光透過特性が高く波面の歪曲が小さいものとすれば、プローブ中心にあるモータ軸１０５０の構造的な剛性を保ちつつ、高画質を得ることができる。内筐体１０４０の一部または全部を透明窓にするために使用される材料には、例えばぺバックスや高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのガラスまたはプラスチック材料等がある。
【００４６】
外筐体１０６０は内筐体１０４０を囲み、撮像される細胞組織１０８０に対して固定された位置に、センタリング機構１０６５用いて据えるよう構成することができる。外筐体１０６０の壁の開口を通じ、プルバックケーブル１０６５により内筐体１０４０を動かすことができる。外筐体１０６０を撮像する細胞組織１０８０に相対して固定された位置に保持しつつ、内筐体１０４０をコンピュータ制御された並進装置（例えば、Ｎｅｗｐｏｒｔ Ｃｏｒｐ．， Ｉｒｖｉｎｅ， ＣＡから入手可能な並進装置など）につなぐことで直線走査を行うことができる。このようなプルバック法は、例えば食道長手方向のＯＣＴ像を得るために使用することができる。外筐体１０６０の全部または一部を透明にし、光がそこを透過できるようにしてもよい。外筐体１０６０の透明部分の光学特性は、内窓１０５５のそれと同様とすることができる。
【００４７】
シリンドリカルレンズ１０２０、回折格子１０２５および結像レンズ１０３０を、例えばモータ軸１０５０に固定された回転筐体１０７０内に収納してもよい。モータ１０４５には従来型で直径が約１．５ｍｍ以下の小型のものを使用してもよい。エンコーダを使用すると、画像品質とレジストレーションが向上するが、同時にモータの直径が６〜１０ｍｍに増加する場合がある。このようなモータは例えばＭｉｃｒｏＭｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， Ｉｎｃ． （Ｃｌｅａｒｗａｔｅｒ， ＦＬ）から提供される。モータワイヤーの寸法は、装置の視野を妨げないように最小化することができる。モータ１０４５のモータ軸１０５０を介して、回転筐体１０７０を内筐体１０４０内部で回転させることにより円周走査を行うことができる。
【００４８】
カテーテル遠位端の外側の位置から、内筐体１０４０を外筐体１０６０に対して回転させるように構成された本発明の例示的実施形態によるカテーテルを図１１に模式的に説明する。回転動作は光学的回転接合部１１００を通じて伝達され、光を回転光ファイバー１１１０内に導入することができる。また回転接合部は、一つ以上の電線１１２０を介して電気接続を保持し、さらにプルバックおよびフォーカシング機構を制御するように構成された回転可能プルバックケーブル１０３０を介して機械的接続を保持することもできる。図１１の例示的な装置構成における内筐体１１４０は、モータを囲わないため小型軽量化することができる。
【００４９】
シリンドリカルレンズを使用して、バルーンまたは他のセンタリング装置の壁面、および／または内筐体もしくは外筐体の透明窓もしくは透明部分によって生じる非点収差を補正することができる。湾曲したガラスは、負のシリンドリカルレンズのそれと同様、非点収差を生じる。例えば、図１２Ａに示す二つの湾曲した透明な壁により生じる非点収差は、図の右側に示される負のシリンドリカルレンズと光学的に同様である。図１２Ａに示す物体のいずれの場合も、中心の破線を通る光は、上部または下部の破線を通る光よりも光路が短いため非点収差が生じる。この光学的な歪みを効率的かつ正確に補正するには、例えば図１２Ｂに示すように非点収差を誘起する窓と同様な湾曲窓を光路上に設置してもよい。非点収差の光学的補正を行うには、補正用湾曲窓の湾曲軸を湾曲した筐体窓の軸に対し直角にする必要がある。
【００５０】
本発明の別の例示的実施形態では、画像データ取得の際にユーザが操作しなくても、器官を広範囲に撮像することができる内視鏡ＳＥＣＭシステムが提供される。このシステムは、例えば心拍、呼吸および／または蠕動運動などによる動きを考慮する能力を備えている。ある種のセンタリング機構を利用することで、撮像される細胞組織の動きによって生じるアーティファクトを大幅に低減することができる。例えば、撮像系装置と撮像される細胞組織との間の距離の変動は、一回の広範囲走査中に±２５０μｍにも及ぶ場合がある。この距離の変動は、円周走査に比べ時間的にゆっくり（例えば数秒）したものであるが、撮像系装置の長手方向プルバックの際に細胞組織領域の長さを走査するのに必要な時間に比べると顕著なものである。
【００５１】
本発明のある例示的実施形態では、サンプリングの際の細胞組織の動きの影響を低減または無くすための方法が使用される。この方法は、図１３Ａに示すように、広範囲の焦点深度にわたる画像データを取得する手順を含むことができる。仮に所望の画像深さが例えば２００μｍで、撮像系装置と細胞組織との間の距離の変動が例えば±２５０μｍの場合、画像データは約７００μｍの焦点範囲から取得することができる。この手順により、画像データを所望の細胞組織の体積全体から得ることが可能になる。撮像の際、体積画像の多くの部分は細胞組織を含まない場合もあるが、関心のある細胞組織の体積のほとんどの領域から良好な画像が少なくとも一つ得られる可能性が高い。
【００５２】
撮像の際の細胞組織の動きを補償するのに用いられる第２の例示的方法を図１３Ｂに示す。この方法は、結像レンズと撮像される細胞組織との間の距離を決定する手順を含んでもよい。この距離を追跡し、組織表面に対し既知の焦点距離を合わせるようにレンズの焦点を適応制御して、関心のある細胞組織体積の画像データを収集することができる。焦点の適応制御は必要とされる焦点走査の数を減少させることができるため、関心のある細胞組織体積を広範囲にカバーするために必要な時間も減少させることができる。光のフォーカスは、例えば干渉信号、飛行時間信号、電磁放射の強度などを用いることにより制御することができる。
【００５３】
撮像される細胞組織の動きに対処するための上述した例示的方法に、撮像系装置の焦点距離を調整する機構を利用することができる。撮像される細胞組織の体積の内部における焦点の深さを調整する方法にはいくつかの例がある。例えばフォーカスレンズを含む撮像系装置の内筐体を外部筐体に対して相対的に動かすことができる。このような動きを達成するために、図１４Ａに示す多層バイモルフ圧電作動装置１４１０（例えば、Ｄ２２０‐Ａ４‐１０３ＹＢ， Ｐｉｅｚｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡなど）を、例えば両端の金属シート１４２０に取り付けて、そのセラミック材料を曲げてもよい。これらの作動装置を図１４Ａに示すように背中合わせに設置することで、これらの自由動作範囲を効果的に倍増することができる。４個のこのような作動装置１４３０を、図１４Ｂに示すように、外シース１４４０と、モータおよびそのモータを囲むフォーカス光学部品を含む集成体１４５０との間に配置することができる。これらの作動装置１４３０を利用して外筐体１４４０に対して集成体１４５０を制御して移動することで、必要な範囲全体で焦点位置を変更することができる。この方法はプローブ内で高電圧を使用するため電気配線を必要とする場合があり、このため視野を横断し、遮断する、および／または、撮像系装置を収納するプローブの全体的な径が例えば数ｍｍ程度大きくなることがある。
【００５４】
撮像系装置の焦点距離の調整に使用できる方法の代替例を図１５に示す。ケーブル１５３０を囲うケーブルハウジング１５１０が設けられている。ケーブル１５３０はその一端でコリメートレンズ１５４０に取り付けられる。コリメートレンズ１５４０は筐体１５５０に対し長手方向に移動可能に構成してもよい。このコリメートレンズ１５４０を筐体１５５０および他の光学部品に対して動かすことで焦点距離を変化させることができる。この並進は、図１５に示すようなケーブル１５３０を用いて、例えば撮像カテーテルの外部から制御することができる。代わりに、コリメートレンズ１５４０の動きを、例えばカテーテル内部に設けられた電気モータあるいは圧電モータによって制御することもできる。また、細胞組織の撮像に必要な光を照射する光ファイバー１５２０をコリメートレンズ１５４０に対して移動することによっても、焦点距離を変化させることができる。代わりに、光ファイバー１５２０とコリメートレンズ１５４０の両者を相対的に移動させて焦点距離を変化させてもよい。
【００５５】
撮像装置の倍率をＭとした場合、光ファイバー１５２０とコリメートレンズ１５４０との間の間隔をおよそＭ2Δｚの距離だけ変化させると、焦点距離がΔｚだけ変化する。例えば例示的な撮像装置の倍率がおよそ３であるとする。焦点距離をおよそ±４５０μｍ変化させるためには、光ファイバー１５２０とコリメートレンズ１５４０との距離をおよそ±４．０ｍｍ動かす必要があるが、このような距離の移動は上述した焦点距離を変化させるためのいずれの方法においても可能である。
【００５６】
焦点距離を変化させるためのさらに別の方法の例として、電気的に調節可能な可変レンズを利用することができる。例えば図１６に示すカメラ付き携帯電話用の市販のレンズ（Ｖａｒｉｏｐｔｉｃ ＡＭＳ‐１０００， Ｌｙｏｎ， Ｆｒａｎｃｅ）を利用して、本発明の例示的実施形態による撮像装置の焦点距離を変化させることができる。このレンズ１６００はエレクトロウェッティング（ｅｌｅｃｔｒｏｗｅｔｔｉｎｇ）の原理を使用して焦点距離を約−２００ｍｍと４０ｍｍとの間で変化させるもので、光学的品質は回折効果のみによって制約される。この例示的レンズ１６００の有効開口部（ＣＡ）は３．０ｍｍで、最外径（ＯＤ）は１０ｍｍである。ＣＡ４．０ｍｍ、ＯＤ６．０ｍｍを有する同様なレンズも製作可能である。この例示的レンズ１６００のフルレンジ応答時間は約１５０ｍｓであり、これは光学部品と細胞組織の表面との距離を追跡し、それに従って焦点距離を調節するのに十分な速さである。約１０ｍｓの応答時間を有する同型のレンズを製作することもできるであろう。上述したような可変レンズをコリメータとＳＥＣＭ回折格子との間に使用することで、約±３００μｍ以上の幅で可変の焦点距離を得ることができる。
【００５７】
本発明の例示的実施形態によれば、内筐体を様々に構成することができる。例えば、図１７Ａに示すように透明な材料から筐体１７００を形成することができる。代わりに、図１７Ｂに示すように、筐体に透明窓１７１０を設けることができる。また、図１７Ｃに示すように、二つの壁の間に開口部１７２０を設けることや、図１７Ｄに示すように筐体に取り付けられたモータ１７３０の近傍に開口を設けることもできる。
【００５８】
図９に示した例示的なシステムに使用可能な制御およびデータ記録装置の例示的な模式図を図１８に示す。図１８に示す装置は、画像データ１８００を取得しつつビームの位置を記録するように構成されており、画像データ１８００の空間的な位置登録をより正確に行うことができる。図１８に示すように、画像データ１８００はデータ取得制御ユニット１８１０によって取得される。カテーテル走査装置は、例えばビームの角運動のための回転モータ１８２０と、ビームを長手方向に動かすためのプルバックモータ１８３０とを用いてビームを走査させることができる。回転モータ１８２０は回転モータ制御ユニット１８４０によって、またプルバックモータ１８３０はプルバックモータ制御ユニット１８５０によって制御することができる。それぞれの制御は閉ループ操作によって行ってもよい。データ収集および制御ユニット１８１０は、モータ制御ユニット１８４０および１８５０が特定のモータ速度および／または位置を指定するように指令することができる。モータ１８２０および１８３０から発生するエンコーダ信号は、モータ制御ユニット１８４０および１８５０、ならびにデータ収集制御ユニット１８１０の両者に送られる。このようにして、１８２０および１８３０の各モータに関連するエンコーダ信号は、画像データ１８００の線が収集される際に記録され、それにより正確なビーム位置をデータ１８００の各線に関連付けることができる。
【００５９】
本発明の例示的実施形態による撮像カテーテルに用いることが可能な、様々な走査順位を図１９に示す。例えば、回転走査を第１順位として行い、軸（プルバック）走査を第２順位として行った走査方法の例を図１９Ａに示す。この方法ではらせん配列をしたデータセットが得られる。図１９Ｂに示すように、別の走査方法では小さな増分で軸走査を行い、各軸走査に次いで１回転の走査を行うことができる。代わりに、軸（プルバック）走査を第１順位として行い、回転走査を第２順位として行うと、図１９Ｃに示すような走査パターンが形成される。第１走査順位の方向でより高い画像品質を得ることができる。従って、走査順位の選択は横向き（回転）画像または軸方向画像のいずれが好ましいかによって決めることができる。対称性の異なる器官や細胞組織の撮像をいくつかの方法で行うことができる。例えば、図１９Ｄに示すような円形走査パターンをある種の器官の撮像に使用することができる。
【００６０】
本発明のさらに別の例示的実施形態では、図１０に示されるようなバルーンカテーテルを、ガイドワイヤーを用いて迅速に交換し設置する手順を可能とするように構成することができる。ある迅速な交換、設置手順では、撮像する器官の中にガイドワイヤーをまず設置し、その後カテーテルをガイドワイヤーに沿って進めることができる。この手順によれば、多くの用途でカテーテルを、より容易かつより正確に設置することが可能になる。迅速交換手順によるカテーテルのガイドには様々な構成を使用することができる。例えば図２０Ａは、外筐体２０４０の遠位端の孔２０１０を通る例示的なガイドワイヤー２０００を示す。図２０Ｂに示す第２の例示的な構成では、ガイドワイヤー２０００が外筐体２０４０の遠位端に取り付けられた管２０２０を通る。代わりに図２０Ｃに示すように、ガイドワイヤー２０００が外筐体２０４０の近位端に取り付けられた管２０２０を通るように構成することもできる。
【００６１】
カテーテルの内腔中心にガイドワイヤーを用いてカテーテルの位置合わせを行う手順の例を図２１Ａ〜図２１Ｃに示す。まず図２１Ａに示すようにガイドワイヤー２１００を器官２１５０の内部に設置する。次いで図２１Ｂに示すようにカテーテルの外筐体２１１０を、バルーン２１２０と共に、ガイドワイヤー２１００上に通す。最後に、図２１Ｃに示すように内筐体２１３０をカテーテルの内腔中心に通す。内筐体２１３０は光学装置を含んでもよく、この光学装置を用いて撮像を行うことができる。
【００６２】
バルーンカテーテルの二つの構成例を図２２に示す。図２２Ａでは、圧縮空気または気体源を含む装置２２００を用いてバルーン２２１０を膨張させることができる。管または小径の通路２２３０がカテーテルを囲むバルーン２２１０に接続して設けられており、加圧空気または気体をバルーン２２１０に送ることができるようになっている。膨張するバルーン２２１０内部の圧力は、圧力計２２２０を用いて監視することができる。この圧力により、バルーンの膨張を最適化するとともに、膨張したバルーンが接触する周囲の器官内の圧力を監視することでカテーテルの設置を確認することができる。代わりに、図２２Ｂに示すようにカテーテルの外シースに沿って通路２２４０を設け、加圧空気または気体をバルーン２２１０に送ることもできる。圧力変化に応答して径を変化させることができるバルーンを用いてもよい。バルーン２２１０への加圧空気またはガスの供給によりバルーンの径を変化させ、結像レンズに対して周辺の細胞組織を動かすことにより焦点深度を制御することができる。
【００６３】
本発明の別の例示的実施形態に用いられるカテーテル構造の例を図２３Ａ〜図２３Ｃに示す。このカテーテル設計は、撮像装置内部の光学コアを内腔器官内の中心に合わせるため、１本以上の伸張可能なより線２３００を使用するように構成することができる。図２３Ａに示すように、このカテーテルは付加的なシース２３１０と、外筐体２３２０の周りに設けられシース２３１０の内側に配置された一組の拡張可能なより線２３００とを含むことができる。カテーテルを設置した後、図２３Ｂに示すようにより線２３００をシース２３１０内に押し込み、より線が外シースの端部から突き出る様にすることができる。代わりに、シース２３１０を外筐体２３２０から退避させることもできる。十分な長さのより線２３００を外筐体２３２０の周囲に露出させ、図２３Ｃに示すようにより線２３００が周辺の器官または細胞組織を拡張して、筐体２３２０を中心合わせできるようにする。撮像手順が完了した後、より線２３００をシース２３１０に引き戻しカテーテルを取り除くことができる。
【００６４】
ＯＴＣおよびＲＣＭの方法例は、撮像される細胞組織の検体からの多重散乱光を排除または無視することができるため、構造の情報を含む可能性がある後方散乱光子を単独で検出することができる。ただし、これらの方法はそれぞれ別の方法で多重散乱光を排除する。
【００６５】
例えばＲＣＭ法は、強くフォーカスされた入射光から撮像される細胞組織によって反射した光を共焦点選択する方法を採用している。ＲＣＭ法は集束光を細胞組織の表面に対して平行な面で高速走査することによって実行され、これにより細胞組織の横面または正面像を得る。通常のＲＣＭ法で使用されるような大きな開口数（ＮＡ）を用いると、非常に高い空間分解能（例えば、細胞内構造の可視化が可能となるおよそ１〜２μｍの分解能）を得ることができる。しかしながら高ＮＡを用いた撮像手順は、不均一な細胞組織内を光が伝搬することによって生じる収差に対して特に敏感な場合が多い。従ってＲＣＭ法による高分解能画像は、典型的には１００〜４００μｍの深さに制限される。
【００６６】
ＯＣＴ法は光学切片用のコヒーレント回折格子の原理を利用するため、高ＮＡレンズの使用に頼る必要がない。このためＯＣＴ法は、比較的大きな共焦点パラメータを有する結像レンズを用いて行うことができる。これにより撮像される細胞組織の中への侵入深さが深くなり（例えばおよそ１〜３ｍｍ）、断面画像フォーマットが提供される。これらの利点は横方向分解能の低下という犠牲を伴うことがあり、横方向分解能は典型的に約１０〜３０μｍ程度となる。
【００６７】
従って上述した対比を考慮すると、例示的なＯＣＴ法とＲＣＭ法とは、相補的で異なる画像情報を提供することができる。例えば、ＲＣＭ法は細胞内の詳細を提供する一方で、ＯＴＣ法は例えば構造形態などを提供する。これら二つの寸法領域からの画像情報は組織病理学的な診断にとって非常に重要であり、多くの場合、これら両者を用いずに正確な診断を行うことは不可能ではないにしても、難しい。通常これら異種の撮像法を組み合わせるには、大規模な開発努力と性能面での妥協とを伴う場合もあるが、ＳＥＣＭ法とＳＤ−ＯＣＴ法はいくつかの部品を共有することができる。このため、これら撮像法の両者を採用した高性能なマルチモダリティシステムを、何れかの方法のみを用いるシステムに比べて複雑さやコストの実質的な増大を招くことなく提供することができる。
【００６８】
本発明の例示的実施形態による、ＳＥＣＭ法とＳＤ−ＯＣＴ法との両者が実行可能なシステムの例の概要を図２４Ａに示す。このシステム例では、広帯域光源のバンド幅の一部をＳＥＣＭ画像データの取得に、またバンド幅の別の部分を例えばＳＤ−ＯＣＴデータの取得に使用することができる。例えば、光源２４００を使用して約１００ｎｍより大きなバンド幅を有する電磁エネルギーを供給することができる。光源２４００として使用できる装置の例には、ダイオード励起された超高速レーザー（例えば、ＩｎｔｅｇｒａｌＯＣＴ， Ｆｅｍｔｏｌａｓｅｒｓ Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ， Ｖｉｅｎｎａ， Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能のもの）、またはスーパールミネッセントダイオード（Ｓｕｐｅｒｌｕｍ， Ｒｕｓｓｉａから入手可能なものなど）の配列などがある。
【００６９】
ＳＤ‐ＯＣＴデータに使用される光源スペクトルの部分（例えば約８１０〜９１０ｎｍの波長を有する光）を、波長分割マルチプレクサ（ＷＤＭ）２４１０を用いてＳＥＣＭデータに使用されるスペクトルの部分から分離し、これをカテーテル２４２０と基準アーム２４４５とに送ることができる。ＳＥＣＭ光ファイバー２４３０およびＳＤ−ＯＣＴ光ファイバー２４４０を通じてカテーテル２４２０から戻る光を、分光計２４５０に送ることができる。図２４Ｂに例示するＣＣＤアレイ２４６０のおよそ半分の素子がＳＥＣＭデータに関連する信号を検出し、ＣＣＤ素子のおよそ半分がＳＤ‐ＯＣＴデータに関連する信号を検出できるように分光計２４５０を構成することができる。例えばＳＤ‐ＯＣＴデータを補間した後に波長空間から波数空間（ｋ空間）にフーリエ変換を行うことにより、ＳＤ‐ＯＣＴデータを軸方向の構造データに変換することができる。例えば、分光計２４５０が約０．１ｎｍの分解能を有している場合、ＳＤ−ＯＣＴの全測距深さは約２．０ｍｍより深くなることがある。ＳＤ‐ＯＣＴを用いた軸方向画像の分解能はおよそ５μｍである。
【００７０】
ＳＥＣＭ／ＳＤ‐ＯＣＴプローブの例の概要を図２５に模式的に示す。このプローブは、例えば図１５に示したプローブに類似しており、ＳＤ‐ＯＣＴビーム経路を形成するように構成された装置をさらに含んでいる。ＳＤ−ＯＣＴビームを得るために、ＯＣＴ光ファイバー２５００をＳＥＣＭ光ファイバー２５１０と共に内筐体の内部に挿入することができる。ＯＣＴ光ファイバー２５００は小型レンズ２５２０を照らすように構成することができる。ＳＤ−ＯＣＴビームの共焦点パラメータとスポットサイズを、測距深さ全体の断層画像が形成されるように選択する。共焦点パラメータおよびスポットサイズの値は、例えばそれぞれ約１．１ｍｍおよび２５μｍである。ＳＤ−ＯＣＴレンズ２５２０のＮＡを例えばおよそ０．０２に選定し、平行化されたＳＤ−ＯＣＴビームの直径を例えばおよそ２００μｍに選定することができる。ダイクロイックミラー２５３０をＳＥＣＭ回折格子の前に設置しＳＤ−ＯＣＴ光ビーム２５４０を反射してＳＥＣＭ光ビーム２５５０を透過するようにすることができる。図２５に示すダイクロイックミラー２５３０はＳＤ−ＯＣＴ光ビーム２５４０に対しておよそ４５度の角度で配置されている。適当なコーティングをミラー２５３０に施すことでこの角度を増大させると、ＳＤ‐ＯＣＴビーム２５４０をＳＥＣＭビーム２５５０に重ね合わせることができ、これら二つの画像の空間的な位置登録をより正確に行うことができる。湾曲した窓またはバルーンなどにより生じるＳＤ‐ＯＣＴビーム２５４０の光学的収差は、図１２Ｂに示すような非点収差を予め補正するためのシリンドリカル素子を用いて補正することができる。
【００７１】
ＳＥＣＭ撮像とＳＤ‐ＯＣＴ撮像との両者に使用できるカテーテルプローブの別の例示的実施形態を図２６に示す。広帯域光を、図２５に示す二つの異なるファイバー２５００と２５１０の代わりに、単一の光ファイバー２６００を通じて供給することができる。ＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０の形成に使用される光の一部は、ダイクロイックミラー２６１０によってＳＥＣＭビーム２６５０の光路外に反射される。ＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０の直径は、絞り２６２０および／またはレンズ２６３０によるＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０のフォーカシングによって減少される。ＳＤ‐ＯＣＴの深さ分解能は約２０〜１００μｍの間であるが、それでもＳＤ‐ＯＣＴ装置はＳＥＣＭ法によって撮像される細胞組織の表面位置を特定することに用いることができる。これは、仮にＳＤ‐ＯＣＴビーム２６４０のバンド幅が高品質ＳＤ‐ＯＣＴ画像を得るのに不十分な場合でも行うことができる。
【００７２】
例示的なＳＤ‐ＯＣＴ画像から得られるデータは、ＳＥＣＭビームの焦点面の調整に使用することができる。図２７にこの方法のフロー図の例を示す。例えば、ＳＤ‐ＯＣＴ画像データを深さ走査（ステップ２７００）で取得し、その後処理（ステップ２７１０）してもよい。この画像データを分析し、ＳＤ‐ＯＣＴ画像として表示してもよい（ステップ２７２０）。この画像データは、例えばエッジ検出アルゴリズムを用いて細胞組織表面の位置の特定にも使用することができる（ステップ２７３０）。ひとたび細胞組織の位置が特定されたら、可変焦点機構を用いてＳＥＣＭ装置の焦点面の位置を調整することができる（ステップ２７４０）。この焦点調整法は高速（たとえば約１００ｍｓ以内）に行うことができ、これによって細胞組織表面の追跡とフォーカシングがリアルタイムで可能になる。細胞組織エッジの位置は、ＳＥＣＭビームに対して形成される角度によって調整することができる。
【００７３】
本発明のある例示的実施形態に使用可能なカテーテルケーブル２８００の断面を図２８に示す。ケーブル２８００は、例えばプルバックケーブル２８１０、モータに電力を供給するように構成された複数のワイヤー２８２０、焦点制御ケーブル２８３０、膨張可能なバルーンまたは膜に気体や他の流体を送るように構成されたチャンネル２８４０、ＳＥＣＭ光ファイバー２８５０および／またはＳＤ‐ＯＣＴ光ファイバー２８６０を含んでもよい。
【００７４】
例示的なプローブ２９００の例を図２９に模式的に示す。プローブ２９００には、ビーム２９２０が回折格子２９３０および結像レンズ２９４０を通過する前にこれを屈折させるように構成された二つのプリズム２９１０が含まれる。この構成例によれば、プローブ２９００内部に対物レンズ２９４０を配置するための空間を大きく取ることができ、その結果、高ＮＡおよび／またはプローブ２９００の小型化が可能になる。
【００７５】
図３０Ａ〜図３０Ｃに示す例示的なプローブ構成３０００を用いることにより、プローブ長をさらに減少させることができる。プローブ３０００は、プローブ３０００が撮像位置に送られる際に、図３Ａに示すように、外筐体３０２０の内部に設置される内筐体３０１０を含む。プローブが撮像される細胞組織または器官内に置かれ、中心位置合わせされると、図３０Ｂおよび図３０Ｃに示すように内筐体３０１０が外筐体３０２０の内部を摺動し、プルバック範囲を延長することができる。例えば、結像レンズ３０２０を内筐体３０１０の中心付近に設けると、図３０Ｂおよび図３０Ｃに示す極端な走査位置においても位置安定性が増す。
【００７６】
外筐体３１００の例を図３１に示す。外筐体３１００はステンレス鋼やプラスチック等の剛体材料で作製することができる。外筐体は、光を透過させ収差を生じることなく画像データを生成することを可能にする一つ以上の間隙３１１０を含んでもよい。任意に間隙３１１０は、透明窓を含んでもよい。
【００７７】
図３２は本発明のある例示的実施形態によるプローブの例を示す。プローブ３２００は部品構成が小型で、プローブサイズを全体的に小さくことができる。例えば円筒状の内筐体３２１０を、円筒状の外筐体３２２０の内部で自由に回転、移動するように構成することができ、コリメートレンズ３２３０および光ファイバー３２４０を内筐体３２１０の中心から離して設置することができるようになっている。撮像する細胞組織の走査は外部から行われ、その際、内筐体３２１０の動きはプルバックケーブル３２５０によって制御される。
【００７８】
本発明のある例示的実施形態では、水または屈折率整合油などの流体を結像レンズと撮像される細胞組織との間の空間に満たすことができる。このような流体を使用すると、ＮＡなどの光学パラメータが改善され、および／または画像データを取得するのに使用される光ビームの後方反射を低減することができる。
【００７９】
画像データ取得に高ＮＡが使用できるプローブ構成３３００の例を図３３Ａおよび図３３Ｂに示す。例えば、内筐体３３１０を外筐体３３２０の内部に設ける。この際、未膨張のバルーン３３３０を含んでもよい。未膨張のバルーン３３３０は、それが外筐体３３２０の前方に膨張するように膨らましてもよい。その後、内筐体３３１０を外筐体３３１０の外で膨張したバルーン３３４０の内部に配置する。弾性装置３３５０を、図３３Ａに示すように圧縮状態で内筐体３３１０と外筐体３３２０との間に設けることができる。この弾性装置３３５０は、図３３Ｂに示すように内筐体３３１０が配置された際に、膨張したバルーン３３４０の内壁に対して内筐体３３１０を位置合わせするように構成することができる。内筐体３３１０は、膨張したバルーン３３４０の外部の細胞組織領域を、プルバックケーブル３３６０を用いてバルーン領域を走査するように構成することができる。ケーブル３３６０は、膨張したバルーン３３４０の内部における内筐体３３１０の回転と長手方向の並進（例、プルバック）との両者を制御できるようにしてもよい。スペーサ３３７０を用いて、撮像光学装置と、膨張したバルーン３３４０または細胞組織表面近傍との間の接触を改善することができる。
【００８０】
本発明のある例示的実施形態による別の例示的なプローブ構成３４００の例を図３４Ａおよび３４Ｂに示す。この構成では、外バルーン３４２０の内壁にプローブの内筐体３４１０を保持することができる。例えば、図３４Ａでは未膨張の状態で示されている外バルーン３４２０と内バルーン３４３０が内筐体３４１０を囲むように、これらを設けることができる。図３４Ｂに示すように各バルーンを膨張させることができる。この構成例では、内筐体３４１０が内バルーン３４３０の一面に取り付けられていてもよい。外バルーン３４２０に対して、内バルーン３４３０と共に内筐体３４１０を動かすことにより、外バルーン３４２０内での回転および並進走査を行ってもよい。
【００８１】
本発明のある例示的実施形態によるさらに別のプローブ構成３５００を図３５Ａおよび図３５Ｂに示す。この構成では、外バルーン３５２０の内壁にプローブの内筐体３５１０を保持することができる。図３５Ａで未膨張として示されている外バルーン３５２０を撮像する器官または細胞組織領域の内部で膨張させることができる。図３５Ａで未膨張として示されている内バルーン３５３０を、内筐体３５１０と外バルーン３５２０との間に設けてもよい。図３５Ｂに示すように内バルーン３５３０を膨張させ、内バルーン３５３０の圧力によって内筐体３５１０と外バルーン３５２０の内壁との間の接触を維持することができる。図３４および図３５にそれぞれ例示されるプローブ３４００および３５００は、外筐体を用いずに使用してもよい。未膨張のバルーン３４２０、３４３０、３５２０、３５３０を、プローブ３４００、３５００を所望の位置に送り込む際に使用される外部包装の中に梱包してもよい。任意に、このような外部包装を例えば溶ける材料で形成することができる。
【００８２】
ＳＥＣＭプローブの構成例を図３６Ａ〜図３６Ｄに示す。この構成は、器官またはバルーン円筒の軸に直角に横たわるスペクトル符号化された線３６１０を提供することができる。このプローブ構成の底面図を図３６Ａに、また対応する側面図を図３６Ｂに示す。図３６Ｃはもう一つの側面を示すが、ここでは図３３Ｂの場合と同様に、プローブ筐体３６４０が膨張したバルーン３６５０内に配置されている。この構成例では長手（例えばプルバック）方向を主走査方向とすることができ、プローブ筐体３６４０はこの長手方向に比較的早い速度で移動する。長手軸周りの回転方向の走査は、長手方向走査に比べ遅い速度で行われる。プローブ３６００に、図３３〜図３５の何れか示されているような位置合わせ装置を設けることができる。プローブ筐体３６４０は、適宜配置された回折格子に向かって光を偏向させ、図３６Ａおよび図３６Ｄに示されるように構成されるスペクトル符号化線３６１０を形成するように構成された鏡３６２０を含むことができる。
【００８３】
プローブ内でのＳＤ‐ＯＣＴおよびＳＥＣＭ撮像系装置の組み合わせは、異なる画像フォーマットを用いた異なるスケールの構造情報を取得するために有効な装置を提供する。両者の撮像法によって得られるデータは、これら二つの方法の分解能が異なるため、同時に取得することができる。しかしながら、これら二つの方法に対する利用可能な走査速度は互いに互換性がない場合がある。例えば、典型的なＳＥＣＭ走査速度は、およそ１Ｈｚの回転速度と、およそ１ｍｍ／ｓの長手プルバック速度とによって与えられる。一方、ＳＤ‐ＯＣＴ画像データを得るための典型的な走査速度は、例えば回転方向におよそ５０〜１００Ｈｚ、長手方向におよそ０．２〜０．５ｍｍである。
【００８４】
両者の方法に対して適正なサンプリングを行った広範囲画像データを得るために使用される一つの方法として、ＳＥＣＭデータセットを収集した後で、適切にサンプリングした広範囲ＳＤ‐ＯＣＴ走査を付加的に行う方法がある。この方法では細胞組織領域に対するデータ収集時間が例えば１〜２分長くなることがある。回転モータおよび直線移動モータの両者から得られるエンコーダ信号を各走査についてデジタル化することができる。各走査の角度および回転オフセットを決定するためＳＤ‐ＯＣＴ像間の定量的相関を行い、バルーンの位置シフトに対してエンコーダ信号を補正することができる。この方法は、ＳＤ‐ＯＣＴおよびＳＥＣＭのデータセットを、正確、すなわち約５００μｍ以内の範囲で空間的に登録することを可能にする。
【００８５】
本発明の別の例示的実施形態では、例えばプローブ内に設けられた撮像系装置を簡易的な撮像モード（例えばスカウト画像）で操作し、プローブを送る際に用いられるカテーテルが撮像される器官または細胞組織内に適切に配置されているか否かを決定することができる。カテーテルが適正に設置されていることが確認された後で、広範囲画像のデータセットを取得することができる。
【００８６】
本発明のさらに別の例示的実施形態では、バルーン・センタリング・カテーテルを、例えば水、重水（Ｄ２Ｏ）油など、空気以外の光学的に透明な材料を用いて膨張させてもよい。カテーテルの挿入を補助するために潤滑剤を使用することもできる。本発明のある例示的実施形態で粘液の存在が画像品質を低下させる場合、画像データ取得前に分泌抑制剤を投与し撮像される器官中の粘液を減少させてもよい。
【００８７】
以上は、本発明の原理を単に説明したものである。上述した実施形態への様々な改良および変更は、ここに教示される内容から当業者に明らかになるであろう。実際、本発明の例示的実施形態による装置、システムおよび方法は、ＯＣＴシステム、ＯＦＤＩシステム、ＳＤ‐ＯＣＴシステムまたは他の撮像システムの何れにも使用することができ、例えば、ここに参照としてその全てを組み入れる２００４年９月８日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１４８、２００５年１１月２日出願の米国特許出願番号１１／２６６，７７９、および２００４年７月９日出願の米国特許出願番号１０／５０１，２７６に記載のシステムにも使用することができる。従ってここに明示または明記されていない数多くのシステム、装置、方法は、当業者が考案し、本発明の原理を具現化し得るものであり、故に本発明の精神と範囲に含まれるものと理解される。さらに、先行技術の知見が参照により上述に明確に組み込まれているが、これらはその全体を明確に組み込むものである。上で参照した出版物についてもその全体を参照し、ここに組み込む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
解剖学的構造に少なくとも一つの電磁放射を送り、前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも一つの部分を走査して少なくとも一つの信号を生成するように構成された少なくとも一つの第１の装置と、
前記解剖学的構造内部の所定の場所に、前記少なくとも一つの第１の装置の焦点の位置を特定の信号の関数として自動制御するように構成された少なくとも一つの第２の装置と、
を備え、
(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記少なくとも一つの信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記特定の信号がスペクトル符号化信号であるかの少なくとも何れかである装置。
【請求項２】
前記特定の信号が、干渉信号、飛行時間信号、または強度信号のうちの少なくとも一つである、請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも一つの信号と、標準試料からの追加信号を受信して干渉信号を生成するように構成された少なくとも一つの第３の装置をさらに備える、請求項１記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも一つの第１の装置が、共焦点顕微鏡装置または多光子顕微鏡装置の少なくとも一つである請求項１記載の装置。
【請求項５】
前記少なくとも一つの第１の装置が、スペクトル符号化装置を含む、請求項１記載の装置。
【請求項６】
前記少なくとも一つの解剖学的構造が内臓器官である、請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記少なくとも一つの第１の装置が光ファイバー装置を介して前記電磁放射を送る、請求項１記載の装置。
【請求項８】
前記光ファイバー装置が複数の電磁放射ガイド装置を含む、請求項７記載の装置。
【請求項９】
前記少なくとも一つの電磁放射が複数の波長を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの電磁放射が時間と共に変化する一つ以上の波長を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１１】
解剖学的構造に少なくとも一つの電磁放射を送り、前記電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも一つの部位を走査してデータを生成するように構成された少なくとも一つの第１の装置と、
ａ）前記解剖学的組織の特定の部位の少なくとも一つの場所の決定に基づく信号を生成し、
ｂ）前記少なくとも一つの第１の装置の動きまたは焦点位置のうちの少なくとも一つを、前記解剖学的構造内の前記少なくとも一つの場所に対し前記信号の関数として自動制御するように構成された少なくとも第２の装置と
を備え、
(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記データがスペクトル符号化データを含むかの少なくとも何れかである装置。
【請求項１２】
前記特定の部位が前記解剖学的構造の表面にある、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記（ａ）および（ｂ）の動作が実質的に同時に行われる、請求項１１記載の装置。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの第２の装置が、前記少なくとも一つの電磁放射の焦点を、前記解剖学的構造内部の複数の深さに位置合わせするように構成されている、請求項１１記載の装置。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの第２の装置が前記解剖学的構造内部の焦点の深さを調整する、請求項１１記載の装置。
【請求項１６】
前記少なくとも一つの場所が干渉信号に基づいて決定される、請求項１１記載の装置。
【請求項１７】
前記干渉信号が少なくとも部分的に前記データに基づく、請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
解剖学的構造内部に電磁放射を位置合わせする方法であって、
少なくとも一つの電磁放射を解剖学的構造に送ること、
少なくとも一つの装置を用いて前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも１部分を走査すること、
前記電磁放射に基づいて少なくとも一つの信号を得ること、
特定の信号に基づいて前記解剖学的構造内部における所定の場所に、前記少なくとも一つの第１の装置の焦点の位置を制御し、(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記少なくとも一つの信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記特定信号がスペクトル符号化データであるかの少なくとも何れかであること、
を含む方法。
【請求項１９】
解剖学的構造内部に電磁放射を位置合わせする方法であって、
少なくとも一つの電磁放射を解剖学的構造に送ること、
少なくとも一つの装置を用いて前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも１部分を走査すること、
前記少なくとも一つの電磁放射に基づいてデータを得ること、
前記解剖学的構造の特定の部位の少なくとも一つの場所の決定に基づいて信号を生成すること、
前記少なくとも一つの場所に対する前記少なくとも一つの第１の装置の動きまたは焦点位置のうちの少なくとも一つを前記信号に基づき自動制御すること、
を含み、
(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記データがスペクトル符号化データを含むかの少なくとも何れかである方法。
【請求項２０】
前記特定の信号はスペクトル符号化される、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
前記特定の信号は、電気または光の少なくとも何れかである、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
前記特定の信号は、(i)前記少なくとも一つの信号であるか、または(ii)前記解剖学的構造から供給される別の信号の少なくとも何れかである、請求項１に記載の装置。
【請求項１】
解剖学的構造に少なくとも一つの電磁放射を送り、前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも一つの部分を走査して少なくとも一つの信号を生成するように構成された少なくとも一つの第１の装置と、
前記解剖学的構造内部の所定の場所に、前記少なくとも一つの第１の装置の焦点の位置を特定の信号の関数として自動制御するように構成された少なくとも一つの第２の装置と、
を備え、
(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記少なくとも一つの信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記特定の信号がスペクトル符号化信号であるかの少なくとも何れかである装置。
【請求項２】
前記特定の信号が、干渉信号、飛行時間信号、または強度信号のうちの少なくとも一つである、請求項１記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも一つの信号と、標準試料からの追加信号を受信して干渉信号を生成するように構成された少なくとも一つの第３の装置をさらに備える、請求項１記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも一つの第１の装置が、共焦点顕微鏡装置または多光子顕微鏡装置の少なくとも一つである請求項１記載の装置。
【請求項５】
前記少なくとも一つの第１の装置が、スペクトル符号化装置を含む、請求項１記載の装置。
【請求項６】
前記少なくとも一つの解剖学的構造が内臓器官である、請求項１記載の装置。
【請求項７】
前記少なくとも一つの第１の装置が光ファイバー装置を介して前記電磁放射を送る、請求項１記載の装置。
【請求項８】
前記光ファイバー装置が複数の電磁放射ガイド装置を含む、請求項７記載の装置。
【請求項９】
前記少なくとも一つの電磁放射が複数の波長を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの電磁放射が時間と共に変化する一つ以上の波長を含む、請求項１記載の装置。
【請求項１１】
解剖学的構造に少なくとも一つの電磁放射を送り、前記電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも一つの部位を走査してデータを生成するように構成された少なくとも一つの第１の装置と、
ａ）前記解剖学的組織の特定の部位の少なくとも一つの場所の決定に基づく信号を生成し、
ｂ）前記少なくとも一つの第１の装置の動きまたは焦点位置のうちの少なくとも一つを、前記解剖学的構造内の前記少なくとも一つの場所に対し前記信号の関数として自動制御するように構成された少なくとも第２の装置と
を備え、
(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記データがスペクトル符号化データを含むかの少なくとも何れかである装置。
【請求項１２】
前記特定の部位が前記解剖学的構造の表面にある、請求項１１記載の装置。
【請求項１３】
前記（ａ）および（ｂ）の動作が実質的に同時に行われる、請求項１１記載の装置。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの第２の装置が、前記少なくとも一つの電磁放射の焦点を、前記解剖学的構造内部の複数の深さに位置合わせするように構成されている、請求項１１記載の装置。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの第２の装置が前記解剖学的構造内部の焦点の深さを調整する、請求項１１記載の装置。
【請求項１６】
前記少なくとも一つの場所が干渉信号に基づいて決定される、請求項１１記載の装置。
【請求項１７】
前記干渉信号が少なくとも部分的に前記データに基づく、請求項１６記載の装置。
【請求項１８】
解剖学的構造内部に電磁放射を位置合わせする方法であって、
少なくとも一つの電磁放射を解剖学的構造に送ること、
少なくとも一つの装置を用いて前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも１部分を走査すること、
前記電磁放射に基づいて少なくとも一つの信号を得ること、
特定の信号に基づいて前記解剖学的構造内部における所定の場所に、前記少なくとも一つの第１の装置の焦点の位置を制御し、(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記少なくとも一つの信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記特定信号がスペクトル符号化データであるかの少なくとも何れかであること、
を含む方法。
【請求項１９】
解剖学的構造内部に電磁放射を位置合わせする方法であって、
少なくとも一つの電磁放射を解剖学的構造に送ること、
少なくとも一つの装置を用いて前記少なくとも一つの電磁放射を用いて前記解剖学的構造の少なくとも１部分を走査すること、
前記少なくとも一つの電磁放射に基づいてデータを得ること、
前記解剖学的構造の特定の部位の少なくとも一つの場所の決定に基づいて信号を生成すること、
前記少なくとも一つの場所に対する前記少なくとも一つの第１の装置の動きまたは焦点位置のうちの少なくとも一つを前記信号に基づき自動制御すること、
を含み、
(i)前記少なくとも第１の装置が共焦点顕微鏡装置であるか、(ii)前記信号がスペクトル符号化信号であるか、または(iii)前記データがスペクトル符号化データを含むかの少なくとも何れかである方法。
【請求項２０】
前記特定の信号はスペクトル符号化される、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
前記特定の信号は、電気または光の少なくとも何れかである、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
前記特定の信号は、(i)前記少なくとも一つの信号であるか、または(ii)前記解剖学的構造から供給される別の信号の少なくとも何れかである、請求項１に記載の装置。
【図１】
【図９】
【図１８】
【図２２】
【図２４】
【図２７】
【図３１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２３】
【図２５】
【図２６】
【図２８】
【図２９】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３０Ｃ】
【図３２】
【図３３Ａ】
【図３３Ｂ】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３６Ａ】
【図３６Ｂ】
【図３６Ｃ】
【図３６Ｄ】
【図９】
【図１８】
【図２２】
【図２４】
【図２７】
【図３１】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ】
【図１２Ｂ】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２３】
【図２５】
【図２６】
【図２８】
【図２９】
【図３０Ａ】
【図３０Ｂ】
【図３０Ｃ】
【図３２】
【図３３Ａ】
【図３３Ｂ】
【図３４Ａ】
【図３４Ｂ】
【図３５Ａ】
【図３５Ｂ】
【図３６Ａ】
【図３６Ｂ】
【図３６Ｃ】
【図３６Ｄ】
【公開番号】特開２０１３−１０１３４２（Ｐ２０１３−１０１３４２Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２４６６２２（Ｐ２０１２−２４６６２２）
【出願日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【分割の表示】特願２００８−５３３７６４（Ｐ２００８−５３３７６４）の分割
【原出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【公序良俗違反の表示】
特許法第６４条第２項第４号の規定により図面の一部または全部を不掲載とする。
【出願人】（５９２０１７６３３）ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２４６６２２（Ｐ２０１２−２４６６２２）
【出願日】平成２４年１１月８日（２０１２．１１．８）
【分割の表示】特願２００８−５３３７６４（Ｐ２００８−５３３７６４）の分割
【原出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【公序良俗違反の表示】
特許法第６４条第２項第４号の規定により図面の一部または全部を不掲載とする。
【出願人】（５９２０１７６３３）ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション (177)
【Ｆターム（参考）】
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