チロシンキナーゼ阻害剤のための製剤
本発明は、希釈剤を用いて再構成するのに適したチロシンキナーゼ阻害剤の３−［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの粉末、粉末ブレンドまたは顆粒製剤に関する。本発明はまた、３−［５−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒が希釈剤と混合されて含まれている調製水性懸濁液または分散液製剤、特に安定な経口薬剤に関する。更に、本発明は前記製剤の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
血管新生は、米国特許第６，２４５，７５９号明細書に記載されているように血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性により特徴づけられる。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するような非マイトジェン機能を調節すると考えられる。従って、ＫＤＲを抑制すると、マイトジェンＶＥＧＦ活性レベルが調節される。実際、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用を受けやすいことが判明している（Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：８４１−８４４（１９９３））。
【０００２】
充実性腫瘍は、その増殖を支えるのに必要な血管形成のために血管新生に依存しているのでチロシンキナーゼ阻害剤により治療され得る。前記した充実性腫瘍には、組織球性リンパ腫、及び脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭や肺のガン（肺腺癌、小細胞肺癌を含む）が含まれる。別の例には、Ｒａｆ活性化ガン遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られるガンが含まれる。前記ガンには膵臓癌及び乳癌が含まれる。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は、該酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のために有用である。
【０００３】
ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の抑制は病的血管新生に関わり、前記受容体は、腫瘍増殖が血管新生に依存することが知られているので（Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４：１−８（１９９１））、血管新生が全病理の一部である病気（例えば、炎症、糖尿病性網膜血管形成及び各種形態のガン）の治療において有用である。
【０００４】
キノリン部分を含む化合物、例えば３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは２００１年１０月２３日に発行された米国特許第６，３０６，８７４号明細書に包括的にも具体的にも記載されている。
【０００５】
従って、チロシンキナーゼ阻害剤はガンを治療するために有用である。小児または高齢な患者は錠剤を嚥下することが困難なことがあり得るので、チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口懸濁液が有用であり得る。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、希釈剤を用いて再構成するのに適したチロシンキナーゼ阻害剤の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒製剤に関する。本発明はまた、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒が希釈剤と混合されて含まれている調製水性懸濁液または分散液製剤、特に安定な経口薬剤に関する。更に、本発明は前記製剤の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の第１態様は、
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
ｂ）粉末製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤
を含む希釈剤での再構成に適した粉末製剤である。
【０００８】
本発明の第２態様は、
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
ｂ）ブレンド製剤の重量の約１０％を占める少なくとも１つの増量剤
を含む希釈剤での再構成に適した粉末ブレンド製剤である。
【０００９】
本発明の第３態様は、
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒、
ｂ）少なくとも１つの結合剤、及び
ｃ）顆粒製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤
を含む希釈剤での再構成に適した顆粒製剤である。
【００１０】
本発明の更なる実施態様において、上記した製剤は更に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フレーバー、甘味料、緩衝剤、安定剤及び粘度調節剤から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む。
【００１１】
粉末、粉末ブレンドまたは顆粒製剤を懸濁液に再構成するために希釈剤と共に水も使用し得る。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン及び少なくとも１つの増量剤を含む湿った顆粒を湿式造粒法により作成し、
ｂ）前記した湿った顆粒を乾燥した後粉砕して、粉砕顆粒を作成し、
ｃ）前記した粉砕顆粒を滑沢剤を用いて潤滑して、顆粒製剤を作成し、
ｄ）前記した顆粒製剤を容器に充填する
ことを含む第１態様に上記した顆粒製剤の製造方法である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
ｂ）希釈剤、及び
ｃ）少なくとも１つの増量剤
を含む医薬懸濁液を調製するためのキットである。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン及び少なくとも１つの増量剤を含む顆粒製剤を希釈剤と混合することを含む３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの医薬懸濁液の調製方法である。
【００１５】
顆粒製剤を懸濁液に再構成するために希釈剤と共に水も使用し得る。
【００１６】
本発明の第４態様は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒が希釈剤と混合されて含まれている水性懸濁液製剤である。
【００１７】
本発明の第５態様は、治療を要する小児または成人患者に対して顆粒製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法である。
【００１８】
本発明の第６態様は、治療を要する小児または成人患者に対して水性懸濁液製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法である。
【００１９】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造は、援用により本明細書に含まれるとする２００１年１０月２３日に発行された米国特許第６，３０６，８７４号明細書に記載されている。更に、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは２００２年１２月２６日に公開された米国特許出願公開第２００２−０１９８２５２号明細書に記載されている方法を用いても製造され得る。
【００２０】
本発明の製剤は、経口投与用懸濁液として再構成するための３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの粉末、粉末ブレンドまたは顆粒である。本発明の製剤は懸濁液として包装されていても、または製剤の成分が別々にキット中に包装されていてもよく、いずれも医者や病院薬剤師のような適切な使用者にデリバリーされる。一旦デリバリーされれば、成分は本明細書に記載されているように懸濁液として再構成され、必要なヒトに投与され得る。例えば、臨床現場で、適切な使用者は３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン顆粒４ｇを収容している容器（例えば、ＰＥＴボトル）に精製水５ｍｌを添加し、やさしく振とうする。その後、単シロップ９５ｍｌを添加し、容器を振とうする。患者に投与する前に、懸濁液を再び振とうする。
【００２１】
本明細書中、粉末ブレンドは２種以上の粉末の混合物である。本明細書中、顆粒は、粉末の流れを改善する結合剤で相互に結合された粒子の凝集物を指す。
【００２２】
本発明において使用され得る希釈剤の例には、Ｈｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ、ここに記載されている希釈剤の組合せ等が含まれるが、これらに限定されない。更に、希釈剤は水と粉末（例えば、アカシア粉末、Ｈｕｍｃｏのデキストロース粉末等）の混合物であってもよい。本発明の特定の実施態様では、Ｈｕｍｃｏの単シロップが希釈剤として使用される。
【００２３】
本発明において使用される増量剤の例には、１つ以上の微結晶性セルロース、含水ラクトース、ｄｉｐａｃ、マンニトール、デキストロース、スクロース、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム等が含まれるが、これらに限定されない。特定実施態様では、増量剤は微結晶性セルロースまたは含水ラクトースである。
【００２４】
本発明において使用され得る結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ（ＨＰＬＣ−ＥＸＦ）、他のグレードのＨＰＣ（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、スターチ１５００、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、水素化植物油等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の特定実施態様では、ＨＰＬＣ−ＥＸＦが使用される。崩壊剤の例には、クロスカルメローゼナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、スターチ１５００、澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の特定実施態様では、崩壊剤はクロスカルメローゼナトリウムである。
【００２５】
本発明において使用され得る滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク粉末等が含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用され得る緩衝剤の例には、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、コハク酸、リン酸、フマル酸等が含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用され得る安定剤の例には、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、界面活性剤等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明において使用され得る粘度調節剤の例には、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、キサンタンガム、ポリデキストロース、スクロース、ゼラチン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
上記したように、顆粒は粉末の流れを改善する結合剤で相互に結合された粒子の凝集物である。造粒は顆粒を作成するための方法であり、湿式または乾式方法であり得る。当業界では理解されているように、乾式造粒法はローラー圧縮を利用し、湿式造粒法は造粒のために液体（例えば、溶媒）を利用している。本発明において、顆粒製剤の顆粒は高剪断造粒装置で湿式造粒することにより作成される。前記顆粒は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩酸塩、微結晶性セルロース、増量剤（例えば、含水ラクトース）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ（ＨＰＣ−ＥＸＦ））及び崩壊剤（例えば、クロスカルメローゼナトリウム）を含む。水を造粒溶媒として使用してもよい。湿った顆粒を流動床乾燥装置を用いて乾燥した後、Ｃｏｓｍｉｌを用いて粉砕する。粉砕した顆粒を滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）で潤滑し、容器に充填する。本発明の特定実施態様では、使用する容器はポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ボトルである。
【００２８】
通常、低濃度（０．２〜５％）の懸濁液を作成するために粘度調節剤（増粘剤）として作用するより高い膨潤能力を有する他のタイプのセルロースを使用し得る。微結晶性セルロースは主に経口用錠剤及びカプセル製剤中に希釈剤として使用される。
【００２９】
２０〜１００μｍの粒度を有する微結晶性セルロースが好ましい。適当なグレードにはアビセルタイプｐＨ１０１、１０２、１０３、１０４、１１２、１１３、３０１及び３０２が含まれる。これらは、粒度、嵩密度、乾燥減量、粘度のような物理的特性及び重合度のような化学的特性の点で異なる。
【００３０】
本明細書中の％または量は特記しない限り重量基準である。％または比率は全部で１００％となるように選択される。
【００３１】
本発明の製剤において、予備乾燥したセルロースを増粘剤及び安定剤としても作用する増量剤として用いると、再構成した懸濁液の良好な安定性が使用中得られる。製剤中の主たる増量剤としてのセルロースの量は約５〜９０％ｗ／ｗの範囲である。本発明の特定実施態様では、その範囲は約１０〜約７５％ｗ／ｗである。本発明の更なる実施態様では、その範囲は乾燥製剤の約１０〜約７０％ｗ／ｗである。活性物質の％は約１〜約９０％である。本発明の特定実施態様では、活性物質の％は約１〜約７０％である。本発明の更なる実施態様では、活性物質の％は約１〜約５０％である。本発明では、本発明の製剤の成分の％または比率が全部で１００％となるように追加の賦形剤をいろいろな量で存在させてもよい。
【００３２】
平均粒度が２０μｍの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ，Ｅｍｃｏｃｅｌ，Ｖｉｔａｃｅｌ）または好ましくは平均粒度が５０μｍの微結晶性セルロースが使用され得る。異なる粒度を有する粉末セルロース（Ｖｉｖａｃｅｌ，Ｅｌｃｅｍａ，ＳｏｌｋａＦｌｏｋ）または造粒化粉末が使用され得る。本発明の製剤は、本質的に当業界で一般的な補助成分をも含み得る。味を改良するために、フレーバー及び甘味料、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムまたはアスパルテームを経口製剤に許容され得る量添加してもよい。使用され得るフレーバーは抗生物質と併用して好ましいフレーバー及び味が得られる一般的なフレーバー、例えばストロベリー、チェリー、野生チェリー、レモン、バナナ、ラズベリー、オレンジ、カラメルまたはその混合物からなり得る。
【００３３】
適当な賦形剤には、緩衝剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムやコハク酸のような各種酸及びその塩）、膨潤剤及び増粘剤、例えば懸濁液安定剤と他の添加剤が含まれ得る。
【００３４】
本発明の製剤は処方量を１日２〜３回投与するのに適している。前記製剤は小児、成人及び高齢者、並びに嚥下困難な患者の治療に適応される。
【００３５】
本発明の製剤を使用直前に懸濁液または分散液を調製するために気密性ねじ込キャップボトルまたはプラスチック容器、またはサッシェ中に保存してもよい。
【００３６】
本発明の製剤は、均質化、篩分けや粉砕のような一般的な製造手順を用いて製造することができる。成分の一部を予め顆粒化してもよい。顆粒化成分はサッシェ包装にとって特に重要な粉末流動性を改善するために使用される。
【００３７】
（実施例）
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定の材料、種及び条件は本発明の単なる例示であると解され、本発明の合理的範囲を限定しない。
【実施例１】
【００３８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［４−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート １−４
【００３９】
【化１】
【００４０】
５０Ｌ容量の丸底フラスコにトルエン（８Ｌ）、５−シアノインドール１−１（２ｋｇ，１当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１７ｇ，０．０１当量）を添加した。次いで、温度を約２０〜約３０℃に維持しながらＢｏｃ２Ｏ（３．１５ｋｇ，１．０３当量）をトルエン（２Ｌ）中の溶液としてゆっくり添加した。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８Ｌ）をフラッシュとして添加した。３０分後混合物を下記するＨＰＬＣアッセイを用いてアッセイした後、約１５〜約１８℃の温度に冷却した。温度を約１５〜約１８℃に維持しながら、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤｉＢＡＬ）（２１．５Ｌ，トルエン中１．５Ｍ，２．３当量）を３時間かけて添加した。溶液を室温で１時間〜一晩エージングした後、ＨＰＬＣによりアッセイした。Ｂｏｃ−シアノインドールのアッセイを１モル％以下とすべく追加のＤｉＢＡＬ（〜１Ｌ）を添加してもよい。
【００４１】
温度を約３５〜約４５℃に維持しながら、ＤｉＢａＬ反応混合物をＮａＨＳＯ４（２０ｋｇ）を水（６０Ｌ）中に含む水溶液の半分に添加した。添加速度は、温度を約３５〜約４５℃に維持し且つガスの発生量をコントロールする能力により決められた。
【００４２】
水性相を約３５〜約４５℃でカットし、残りの亜硫酸水素塩溶液を有機相に添加した。約３５〜約４５℃で１５分後、水性相をカットし、有機相を水（８Ｌ）及びブライン（８Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４（約５〜約１０ｋｇ）を含有するカーボイに移して、第２相の水を除去した。少量の赤色油状の残留過還元(over-reduced)副生成物が水性留分の界面に現れ、すぐに水でカットした。
【００４３】
１００Ｌ容量の抽出器を水で洗浄し、ＴＨＦ蒸発除去(boil-out)により乾燥した後、有機相を１０ミクロンラインフィルターを介して再充填し、トルエン（４Ｌ）で濯いだ。Ｂｏｃ−ピペラジン１−３（２．６１ｋｇ，１当量）を添加した後、温度を約２３〜約２７℃に維持しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８６ｋｇ，１．３当量）を少しずつ添加した。この添加は適度に発熱性であった。この混合物を１．５時間エージングし、アッセイし、水中２．５ｖ／ｖ％ 酢酸（２０Ｌ）を添加することによりクエンチした。クエンチ後の総容量は約８０Ｌであった。
【００４４】
有機相を水（２０Ｌ）で洗浄し、水性相をカットし、有機相溶媒をＭｅＯＨに代えて５０Ｌ容量の丸底フラスコにおいて真空中バッチ濃度を目標容量２５Ｌとした。バッチを約３０〜約３５℃の温度に加温し、シードをおいた。良好なシードベッドが形成された後、６０：４０ 水／メタノール（２０Ｌ）を１時間かけて添加し、バッチを約５℃に冷却し、１時間エージングした。生成物を濾過により単離し、洗浄し（３Ｌ，７０：３０ ＭｅＯＨ／水）、窒素をパージして乾燥させた。ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［４−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート１−４（約５ｋｇ，８５％）が白色固体として得られた。
【実施例２】
【００４５】
ボロン酸中間体２−１の製造
【００４６】
【化２】
【００４７】
１−４（２７８０ｇ，６．６９モル）、トルエン（１１．１Ｌ）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（２．８Ｌ）の混合物を−７８℃に冷却した。次いで、２Ｍ ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）（５．４Ｌ，１０．７モル）を温度が約−７０℃以下に維持されるようにゆっくり添加した。次いで、反応混合物を２時間エージングした。
【００４８】
温度を約−７０℃以下に維持しながらトリイソプロピルボレート（４．６Ｌ，１９．９モル）をゆっくり添加した。１−４の残量が２％以下になったときに反応が完了する。反応が完了するように必要ならば追加のＬＤＡを添加してもよい。３０分後、反応物を氷浴を用いて約０℃に加温した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ（１２Ｌ，２４．１モル）を用いて反応をクエンチし、ｐＨを約７に調節した。氷浴を外し、すべてが確実に溶解するように二相溶液を約３０分間撹拌した。次いで、二層を分離し、有機層を更に精製することなく次反応に使用した。
【実施例３】
【００４９】
キンインドール中間体３−２の製造
【００５０】
【化３】
【００５１】
５０Ｌ容量の丸底フラスコにおいて３−ブロモキノリン−２−オン（１ｋｇ，４．４６モル）、酢酸パラジウム（５０．１ｇ，０．２２３モル）、ＰＰｈ３（１１７ｇ，０．４４６モル）、ジシクロヘキシルアミン（２．７Ｌ，１３．４モル）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（１０Ｌ）を混合した。溶液を２回脱ガスし、毎回窒素をパージした。反応混合物を６０℃に加熱した。次いで、６０℃でボロン酸（実施例２に記載しているように作成）（３．０７３ｋｇ，６．６９モル）を溶液（この溶液は脱ガスせず）として２時間かけて添加した。次いで、反応物を一晩エージングした。
【００５２】
反応をＨＰＬＣによりアッセイする。キノリノンまたはボロン酸が消えた後反応が完了する。所望の生成物／所望しない生成物の比は少なくとも３．５：１でなければならない。
【００５３】
Ｄａｒｃｏ ＫＢ（１２５ｇ，理論収率の５ｗｔ％）を反応混合物に添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。
【００５４】
セライト（１２５ｇ，理論収率の５ｗｔ％）を反応混合物に添加した。反応物を濾過し、フラスコをトルエン（１〜２Ｌ）で濯いだ。次いで、ケーキをトルエン（１〜２Ｌ）で洗浄した。
【００５５】
濾液を１００Ｌ容量の円筒状抽出器に移し、５５℃に加温した。水（１０Ｌ）を温度が維持されるようにゆっくり添加した。混合物を３０分間撹拌した後、層を分離した。
【００５６】
有機層を５０Ｌ容量の丸底フラスコに移し、容量を１２Ｌ以下に濃縮した。生じた混合物にＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）を添加した。少なくとも２時間または一晩撹拌した。
【００５７】
生じた固体を濾過し、ケーキを１：１ ＥｔＯＡｃ／トルエンの混合物（１．３Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を乾燥した。
【実施例４】
【００５８】
３−２の脱保護
【００５９】
【化４】
【００６０】
５０Ｌ容量のフラスコにおいて実施例３に記載されているように作成したキンインドール３−２（１．８５ｋｇ）を無水トルエン（２８Ｌ）中に含むスラリーを濃塩酸（３．７Ｌ）で処理した。溶液を６５℃に８時間以上加熱した後、室温に冷却した。ビス−塩酸塩としての第２級アミンを濾過により集め、エタノール（５Ｌ）で洗浄した。
【実施例５】
【００６１】
中間体４−１のメチルスルホン化
【００６２】
【化５】
【００６３】
５０Ｌ容量の丸底フラスコに中間体４−１（１．２ｋｇ，２．７８モル）、ＴＨＦ（２４Ｌ）及びジイソプロピルアミン（１．１７Ｌ，８．３５モル）を装入し、スラリーを５５℃に加熱した。メタンスルホニルクロリドを３時間かけて添加し、粘性の黄色スラリーを４時間または一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水（１５．６Ｌ）を１．５時間かけて添加した。最後の水（５Ｌ）にスラリーｐＨを＞７に調節するために濃水酸化アンモニウム（６００ｍｌ）を添加した（全容量４３Ｌ）。スラリーを１時間エージングした後、濾過し、ケーキを６０：４０ ＴＨＦ：水（３．６Ｌ）で洗浄した。最終生成物を７０℃、４０トル（０．００５３ＭＰａ）で数日間乾燥して、化合物Ａを黄色固体として得た。
【００６４】
または、水（全部で２４Ｌ）で反応をクエンチし得る。
【実施例６】
【００６５】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物Ａ）の顆粒製剤の製造
２つの活性製剤、１０ｍｇ／ｍｌ及び１ｍｇ／ｍｌを製造する。１０ｍｇ／ｍｌ製剤の場合、薬物１ｇを含有する顆粒４ｇをＰＥＴボトルに充填する。１ｍｇ／ｍｌ製剤の場合、薬物１００ｍｇを含有する顆粒４００ｍｇをＰＥＴボトルに充填する。臨床現場では、Ｈｕｍｃｏの単シロップ（９５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を含有するＨｕｍｃｏの単シロップ溶液（１００ｍｌ）をボトルに添加、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌ及び１ｍｇ／ｍｌの濃度となる。製剤の組成を表１に示す。製造方法のフローダイヤグラムを図１に示す。４ｇ顆粒／ボトルを含むバッチを以下のプロトコルに従う安定性を調べるために放置した。
【００６６】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】希釈剤を用いて再構成するのに適したチロシンキナーゼ阻害剤の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒製剤の製造方法のフローダイヤグラムである。
【背景技術】
【０００１】
血管新生は、米国特許第６，２４５，７５９号明細書に記載されているように血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の過剰活性により特徴づけられる。ＫＤＲはＶＥＧＦのマイトジェン機能を媒介し、Ｆｌｔ−１は細胞接着に関連するような非マイトジェン機能を調節すると考えられる。従って、ＫＤＲを抑制すると、マイトジェンＶＥＧＦ活性レベルが調節される。実際、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体アンタゴニストの抗血管新生作用を受けやすいことが判明している（Ｋｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：８４１−８４４（１９９３））。
【０００２】
充実性腫瘍は、その増殖を支えるのに必要な血管形成のために血管新生に依存しているのでチロシンキナーゼ阻害剤により治療され得る。前記した充実性腫瘍には、組織球性リンパ腫、及び脳、泌尿生殖器、リンパ系、胃、喉頭や肺のガン（肺腺癌、小細胞肺癌を含む）が含まれる。別の例には、Ｒａｆ活性化ガン遺伝子（例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ）の過剰発現または活性化が見られるガンが含まれる。前記ガンには膵臓癌及び乳癌が含まれる。従って、チロシンキナーゼ阻害剤は、該酵素に依存する増殖性疾患の予防及び治療のために有用である。
【０００３】
ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の抑制は病的血管新生に関わり、前記受容体は、腫瘍増殖が血管新生に依存することが知られているので（Ｗｅｉｄｎｅｒら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４：１−８（１９９１））、血管新生が全病理の一部である病気（例えば、炎症、糖尿病性網膜血管形成及び各種形態のガン）の治療において有用である。
【０００４】
キノリン部分を含む化合物、例えば３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは２００１年１０月２３日に発行された米国特許第６，３０６，８７４号明細書に包括的にも具体的にも記載されている。
【０００５】
従って、チロシンキナーゼ阻害剤はガンを治療するために有用である。小児または高齢な患者は錠剤を嚥下することが困難なことがあり得るので、チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口懸濁液が有用であり得る。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、希釈剤を用いて再構成するのに適したチロシンキナーゼ阻害剤の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒製剤に関する。本発明はまた、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒が希釈剤と混合されて含まれている調製水性懸濁液または分散液製剤、特に安定な経口薬剤に関する。更に、本発明は前記製剤の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の第１態様は、
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
ｂ）粉末製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤
を含む希釈剤での再構成に適した粉末製剤である。
【０００８】
本発明の第２態様は、
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及び
ｂ）ブレンド製剤の重量の約１０％を占める少なくとも１つの増量剤
を含む希釈剤での再構成に適した粉末ブレンド製剤である。
【０００９】
本発明の第３態様は、
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒、
ｂ）少なくとも１つの結合剤、及び
ｃ）顆粒製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤
を含む希釈剤での再構成に適した顆粒製剤である。
【００１０】
本発明の更なる実施態様において、上記した製剤は更に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フレーバー、甘味料、緩衝剤、安定剤及び粘度調節剤から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む。
【００１１】
粉末、粉末ブレンドまたは顆粒製剤を懸濁液に再構成するために希釈剤と共に水も使用し得る。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン及び少なくとも１つの増量剤を含む湿った顆粒を湿式造粒法により作成し、
ｂ）前記した湿った顆粒を乾燥した後粉砕して、粉砕顆粒を作成し、
ｃ）前記した粉砕顆粒を滑沢剤を用いて潤滑して、顆粒製剤を作成し、
ｄ）前記した顆粒製剤を容器に充填する
ことを含む第１態様に上記した顆粒製剤の製造方法である。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、
ｂ）希釈剤、及び
ｃ）少なくとも１つの増量剤
を含む医薬懸濁液を調製するためのキットである。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン及び少なくとも１つの増量剤を含む顆粒製剤を希釈剤と混合することを含む３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの医薬懸濁液の調製方法である。
【００１５】
顆粒製剤を懸濁液に再構成するために希釈剤と共に水も使用し得る。
【００１６】
本発明の第４態様は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒が希釈剤と混合されて含まれている水性懸濁液製剤である。
【００１７】
本発明の第５態様は、治療を要する小児または成人患者に対して顆粒製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法である。
【００１８】
本発明の第６態様は、治療を要する小児または成人患者に対して水性懸濁液製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法である。
【００１９】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造は、援用により本明細書に含まれるとする２００１年１０月２３日に発行された米国特許第６，３０６，８７４号明細書に記載されている。更に、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは２００２年１２月２６日に公開された米国特許出願公開第２００２−０１９８２５２号明細書に記載されている方法を用いても製造され得る。
【００２０】
本発明の製剤は、経口投与用懸濁液として再構成するための３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの粉末、粉末ブレンドまたは顆粒である。本発明の製剤は懸濁液として包装されていても、または製剤の成分が別々にキット中に包装されていてもよく、いずれも医者や病院薬剤師のような適切な使用者にデリバリーされる。一旦デリバリーされれば、成分は本明細書に記載されているように懸濁液として再構成され、必要なヒトに投与され得る。例えば、臨床現場で、適切な使用者は３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン顆粒４ｇを収容している容器（例えば、ＰＥＴボトル）に精製水５ｍｌを添加し、やさしく振とうする。その後、単シロップ９５ｍｌを添加し、容器を振とうする。患者に投与する前に、懸濁液を再び振とうする。
【００２１】
本明細書中、粉末ブレンドは２種以上の粉末の混合物である。本明細書中、顆粒は、粉末の流れを改善する結合剤で相互に結合された粒子の凝集物を指す。
【００２２】
本発明において使用され得る希釈剤の例には、Ｈｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ、ここに記載されている希釈剤の組合せ等が含まれるが、これらに限定されない。更に、希釈剤は水と粉末（例えば、アカシア粉末、Ｈｕｍｃｏのデキストロース粉末等）の混合物であってもよい。本発明の特定の実施態様では、Ｈｕｍｃｏの単シロップが希釈剤として使用される。
【００２３】
本発明において使用される増量剤の例には、１つ以上の微結晶性セルロース、含水ラクトース、ｄｉｐａｃ、マンニトール、デキストロース、スクロース、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム等が含まれるが、これらに限定されない。特定実施態様では、増量剤は微結晶性セルロースまたは含水ラクトースである。
【００２４】
本発明において使用され得る結合剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ（ＨＰＬＣ−ＥＸＦ）、他のグレードのＨＰＣ（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、スターチ１５００、ポリビニルピロリジノン（ＰＶＰ）、水素化植物油等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の特定実施態様では、ＨＰＬＣ−ＥＸＦが使用される。崩壊剤の例には、クロスカルメローゼナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、スターチ１５００、澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の特定実施態様では、崩壊剤はクロスカルメローゼナトリウムである。
【００２５】
本発明において使用され得る滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク粉末等が含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用され得る緩衝剤の例には、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、乳酸、コハク酸、リン酸、フマル酸等が含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用され得る安定剤の例には、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、界面活性剤等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明において使用され得る粘度調節剤の例には、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、キサンタンガム、ポリデキストロース、スクロース、ゼラチン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
上記したように、顆粒は粉末の流れを改善する結合剤で相互に結合された粒子の凝集物である。造粒は顆粒を作成するための方法であり、湿式または乾式方法であり得る。当業界では理解されているように、乾式造粒法はローラー圧縮を利用し、湿式造粒法は造粒のために液体（例えば、溶媒）を利用している。本発明において、顆粒製剤の顆粒は高剪断造粒装置で湿式造粒することにより作成される。前記顆粒は、３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩酸塩、微結晶性セルロース、増量剤（例えば、含水ラクトース）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ（ＨＰＣ−ＥＸＦ））及び崩壊剤（例えば、クロスカルメローゼナトリウム）を含む。水を造粒溶媒として使用してもよい。湿った顆粒を流動床乾燥装置を用いて乾燥した後、Ｃｏｓｍｉｌを用いて粉砕する。粉砕した顆粒を滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）で潤滑し、容器に充填する。本発明の特定実施態様では、使用する容器はポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ボトルである。
【００２８】
通常、低濃度（０．２〜５％）の懸濁液を作成するために粘度調節剤（増粘剤）として作用するより高い膨潤能力を有する他のタイプのセルロースを使用し得る。微結晶性セルロースは主に経口用錠剤及びカプセル製剤中に希釈剤として使用される。
【００２９】
２０〜１００μｍの粒度を有する微結晶性セルロースが好ましい。適当なグレードにはアビセルタイプｐＨ１０１、１０２、１０３、１０４、１１２、１１３、３０１及び３０２が含まれる。これらは、粒度、嵩密度、乾燥減量、粘度のような物理的特性及び重合度のような化学的特性の点で異なる。
【００３０】
本明細書中の％または量は特記しない限り重量基準である。％または比率は全部で１００％となるように選択される。
【００３１】
本発明の製剤において、予備乾燥したセルロースを増粘剤及び安定剤としても作用する増量剤として用いると、再構成した懸濁液の良好な安定性が使用中得られる。製剤中の主たる増量剤としてのセルロースの量は約５〜９０％ｗ／ｗの範囲である。本発明の特定実施態様では、その範囲は約１０〜約７５％ｗ／ｗである。本発明の更なる実施態様では、その範囲は乾燥製剤の約１０〜約７０％ｗ／ｗである。活性物質の％は約１〜約９０％である。本発明の特定実施態様では、活性物質の％は約１〜約７０％である。本発明の更なる実施態様では、活性物質の％は約１〜約５０％である。本発明では、本発明の製剤の成分の％または比率が全部で１００％となるように追加の賦形剤をいろいろな量で存在させてもよい。
【００３２】
平均粒度が２０μｍの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ，Ｅｍｃｏｃｅｌ，Ｖｉｔａｃｅｌ）または好ましくは平均粒度が５０μｍの微結晶性セルロースが使用され得る。異なる粒度を有する粉末セルロース（Ｖｉｖａｃｅｌ，Ｅｌｃｅｍａ，ＳｏｌｋａＦｌｏｋ）または造粒化粉末が使用され得る。本発明の製剤は、本質的に当業界で一般的な補助成分をも含み得る。味を改良するために、フレーバー及び甘味料、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムまたはアスパルテームを経口製剤に許容され得る量添加してもよい。使用され得るフレーバーは抗生物質と併用して好ましいフレーバー及び味が得られる一般的なフレーバー、例えばストロベリー、チェリー、野生チェリー、レモン、バナナ、ラズベリー、オレンジ、カラメルまたはその混合物からなり得る。
【００３３】
適当な賦形剤には、緩衝剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムやコハク酸のような各種酸及びその塩）、膨潤剤及び増粘剤、例えば懸濁液安定剤と他の添加剤が含まれ得る。
【００３４】
本発明の製剤は処方量を１日２〜３回投与するのに適している。前記製剤は小児、成人及び高齢者、並びに嚥下困難な患者の治療に適応される。
【００３５】
本発明の製剤を使用直前に懸濁液または分散液を調製するために気密性ねじ込キャップボトルまたはプラスチック容器、またはサッシェ中に保存してもよい。
【００３６】
本発明の製剤は、均質化、篩分けや粉砕のような一般的な製造手順を用いて製造することができる。成分の一部を予め顆粒化してもよい。顆粒化成分はサッシェ包装にとって特に重要な粉末流動性を改善するために使用される。
【００３７】
（実施例）
本発明の更なる理解を助けるために実施例を提示する。使用した特定の材料、種及び条件は本発明の単なる例示であると解され、本発明の合理的範囲を限定しない。
【実施例１】
【００３８】
ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［４−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート １−４
【００３９】
【化１】
【００４０】
５０Ｌ容量の丸底フラスコにトルエン（８Ｌ）、５−シアノインドール１−１（２ｋｇ，１当量）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１７ｇ，０．０１当量）を添加した。次いで、温度を約２０〜約３０℃に維持しながらＢｏｃ２Ｏ（３．１５ｋｇ，１．０３当量）をトルエン（２Ｌ）中の溶液としてゆっくり添加した。次いで、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８Ｌ）をフラッシュとして添加した。３０分後混合物を下記するＨＰＬＣアッセイを用いてアッセイした後、約１５〜約１８℃の温度に冷却した。温度を約１５〜約１８℃に維持しながら、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤｉＢＡＬ）（２１．５Ｌ，トルエン中１．５Ｍ，２．３当量）を３時間かけて添加した。溶液を室温で１時間〜一晩エージングした後、ＨＰＬＣによりアッセイした。Ｂｏｃ−シアノインドールのアッセイを１モル％以下とすべく追加のＤｉＢＡＬ（〜１Ｌ）を添加してもよい。
【００４１】
温度を約３５〜約４５℃に維持しながら、ＤｉＢａＬ反応混合物をＮａＨＳＯ４（２０ｋｇ）を水（６０Ｌ）中に含む水溶液の半分に添加した。添加速度は、温度を約３５〜約４５℃に維持し且つガスの発生量をコントロールする能力により決められた。
【００４２】
水性相を約３５〜約４５℃でカットし、残りの亜硫酸水素塩溶液を有機相に添加した。約３５〜約４５℃で１５分後、水性相をカットし、有機相を水（８Ｌ）及びブライン（８Ｌ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４（約５〜約１０ｋｇ）を含有するカーボイに移して、第２相の水を除去した。少量の赤色油状の残留過還元(over-reduced)副生成物が水性留分の界面に現れ、すぐに水でカットした。
【００４３】
１００Ｌ容量の抽出器を水で洗浄し、ＴＨＦ蒸発除去(boil-out)により乾燥した後、有機相を１０ミクロンラインフィルターを介して再充填し、トルエン（４Ｌ）で濯いだ。Ｂｏｃ−ピペラジン１−３（２．６１ｋｇ，１当量）を添加した後、温度を約２３〜約２７℃に維持しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．８６ｋｇ，１．３当量）を少しずつ添加した。この添加は適度に発熱性であった。この混合物を１．５時間エージングし、アッセイし、水中２．５ｖ／ｖ％ 酢酸（２０Ｌ）を添加することによりクエンチした。クエンチ後の総容量は約８０Ｌであった。
【００４４】
有機相を水（２０Ｌ）で洗浄し、水性相をカットし、有機相溶媒をＭｅＯＨに代えて５０Ｌ容量の丸底フラスコにおいて真空中バッチ濃度を目標容量２５Ｌとした。バッチを約３０〜約３５℃の温度に加温し、シードをおいた。良好なシードベッドが形成された後、６０：４０ 水／メタノール（２０Ｌ）を１時間かけて添加し、バッチを約５℃に冷却し、１時間エージングした。生成物を濾過により単離し、洗浄し（３Ｌ，７０：３０ ＭｅＯＨ／水）、窒素をパージして乾燥させた。ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［４−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート１−４（約５ｋｇ，８５％）が白色固体として得られた。
【実施例２】
【００４５】
ボロン酸中間体２−１の製造
【００４６】
【化２】
【００４７】
１−４（２７８０ｇ，６．６９モル）、トルエン（１１．１Ｌ）及びＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（２．８Ｌ）の混合物を−７８℃に冷却した。次いで、２Ｍ ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）（５．４Ｌ，１０．７モル）を温度が約−７０℃以下に維持されるようにゆっくり添加した。次いで、反応混合物を２時間エージングした。
【００４８】
温度を約−７０℃以下に維持しながらトリイソプロピルボレート（４．６Ｌ，１９．９モル）をゆっくり添加した。１−４の残量が２％以下になったときに反応が完了する。反応が完了するように必要ならば追加のＬＤＡを添加してもよい。３０分後、反応物を氷浴を用いて約０℃に加温した。次いで、２Ｎ ＨＣｌ（１２Ｌ，２４．１モル）を用いて反応をクエンチし、ｐＨを約７に調節した。氷浴を外し、すべてが確実に溶解するように二相溶液を約３０分間撹拌した。次いで、二層を分離し、有機層を更に精製することなく次反応に使用した。
【実施例３】
【００４９】
キンインドール中間体３−２の製造
【００５０】
【化３】
【００５１】
５０Ｌ容量の丸底フラスコにおいて３−ブロモキノリン−２−オン（１ｋｇ，４．４６モル）、酢酸パラジウム（５０．１ｇ，０．２２３モル）、ＰＰｈ３（１１７ｇ，０．４４６モル）、ジシクロヘキシルアミン（２．７Ｌ，１３．４モル）及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（１０Ｌ）を混合した。溶液を２回脱ガスし、毎回窒素をパージした。反応混合物を６０℃に加熱した。次いで、６０℃でボロン酸（実施例２に記載しているように作成）（３．０７３ｋｇ，６．６９モル）を溶液（この溶液は脱ガスせず）として２時間かけて添加した。次いで、反応物を一晩エージングした。
【００５２】
反応をＨＰＬＣによりアッセイする。キノリノンまたはボロン酸が消えた後反応が完了する。所望の生成物／所望しない生成物の比は少なくとも３．５：１でなければならない。
【００５３】
Ｄａｒｃｏ ＫＢ（１２５ｇ，理論収率の５ｗｔ％）を反応混合物に添加した。混合物を６０℃で３０分間加熱した後、室温に冷却した。
【００５４】
セライト（１２５ｇ，理論収率の５ｗｔ％）を反応混合物に添加した。反応物を濾過し、フラスコをトルエン（１〜２Ｌ）で濯いだ。次いで、ケーキをトルエン（１〜２Ｌ）で洗浄した。
【００５５】
濾液を１００Ｌ容量の円筒状抽出器に移し、５５℃に加温した。水（１０Ｌ）を温度が維持されるようにゆっくり添加した。混合物を３０分間撹拌した後、層を分離した。
【００５６】
有機層を５０Ｌ容量の丸底フラスコに移し、容量を１２Ｌ以下に濃縮した。生じた混合物にＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）を添加した。少なくとも２時間または一晩撹拌した。
【００５７】
生じた固体を濾過し、ケーキを１：１ ＥｔＯＡｃ／トルエンの混合物（１．３Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を乾燥した。
【実施例４】
【００５８】
３−２の脱保護
【００５９】
【化４】
【００６０】
５０Ｌ容量のフラスコにおいて実施例３に記載されているように作成したキンインドール３−２（１．８５ｋｇ）を無水トルエン（２８Ｌ）中に含むスラリーを濃塩酸（３．７Ｌ）で処理した。溶液を６５℃に８時間以上加熱した後、室温に冷却した。ビス−塩酸塩としての第２級アミンを濾過により集め、エタノール（５Ｌ）で洗浄した。
【実施例５】
【００６１】
中間体４−１のメチルスルホン化
【００６２】
【化５】
【００６３】
５０Ｌ容量の丸底フラスコに中間体４−１（１．２ｋｇ，２．７８モル）、ＴＨＦ（２４Ｌ）及びジイソプロピルアミン（１．１７Ｌ，８．３５モル）を装入し、スラリーを５５℃に加熱した。メタンスルホニルクロリドを３時間かけて添加し、粘性の黄色スラリーを４時間または一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、水（１５．６Ｌ）を１．５時間かけて添加した。最後の水（５Ｌ）にスラリーｐＨを＞７に調節するために濃水酸化アンモニウム（６００ｍｌ）を添加した（全容量４３Ｌ）。スラリーを１時間エージングした後、濾過し、ケーキを６０：４０ ＴＨＦ：水（３．６Ｌ）で洗浄した。最終生成物を７０℃、４０トル（０．００５３ＭＰａ）で数日間乾燥して、化合物Ａを黄色固体として得た。
【００６４】
または、水（全部で２４Ｌ）で反応をクエンチし得る。
【実施例６】
【００６５】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物Ａ）の顆粒製剤の製造
２つの活性製剤、１０ｍｇ／ｍｌ及び１ｍｇ／ｍｌを製造する。１０ｍｇ／ｍｌ製剤の場合、薬物１ｇを含有する顆粒４ｇをＰＥＴボトルに充填する。１ｍｇ／ｍｌ製剤の場合、薬物１００ｍｇを含有する顆粒４００ｍｇをＰＥＴボトルに充填する。臨床現場では、Ｈｕｍｃｏの単シロップ（９５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を含有するＨｕｍｃｏの単シロップ溶液（１００ｍｌ）をボトルに添加、それぞれ１０ｍｇ／ｍｌ及び１ｍｇ／ｍｌの濃度となる。製剤の組成を表１に示す。製造方法のフローダイヤグラムを図１に示す。４ｇ顆粒／ボトルを含むバッチを以下のプロトコルに従う安定性を調べるために放置した。
【００６６】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】希釈剤を用いて再構成するのに適したチロシンキナーゼ阻害剤の３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒製剤の製造方法のフローダイヤグラムである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及びｂ）粉末製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤を含む希釈剤での再構成に適した粉末製剤。
【請求項２】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース、Ｄｉｐａｃ、マンニトール及びその組合せから選択される請求の範囲第１項に記載の粉末製剤。
【請求項３】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトースまたはその組合せである請求の範囲第２項に記載の粉末製剤。
【請求項４】
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及びｂ）ブレンド製剤の重量の約１０％を占める少なくとも１つの増量剤を含む希釈剤での再構成に適した粉末ブレンド製剤。
【請求項５】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース、Ｄｉｐａｃ、マンニトール及びその組合せから選択される請求の範囲第４項に記載の粉末ブレンド製剤。
【請求項６】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトースまたはその組合せである請求の範囲第５項に記載の粉末ブレンド製剤。
【請求項７】
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、ｂ）少なくとも１つの結合剤、及びｃ）顆粒製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤を含む希釈剤での再構成に適した顆粒製剤。
【請求項８】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース、Ｄｉｐａｃ、マンニトール及びその組合せから選択される請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤。
【請求項９】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトースまたはその組合せである請求の範囲第８項に記載の顆粒製剤。
【請求項１０】
顆粒製剤を再構成するために希釈剤と一緒に水を使用する請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤。
【請求項１１】
顆粒製剤が更に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フレーバー、甘味料、緩衝剤、安定剤及び粘度調節剤から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤。
【請求項１２】
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン及び増量剤を含む湿った顆粒を湿式造粒法により作成し、
ｂ）前記した湿った顆粒を乾燥した後粉砕して、粉砕顆粒を作成し、
ｃ）前記した粉砕顆粒を滑沢剤を用いて潤滑して、顆粒製剤を作成し、
ｄ）前記した顆粒製剤を容器に充填する
ことを含む請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤の製造方法。
【請求項１３】
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒、ｂ）希釈剤、及びｃ）少なくとも１つの増量剤を含む医薬懸濁液を調製するためのキット。
【請求項１４】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ及びその組合せから選択される請求の範囲第１３項に記載のキット。
【請求項１５】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップである請求の範囲第１４項に記載のキット。
【請求項１６】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース及びその組合せから選択される請求の範囲第１３項に記載のキット。
【請求項１７】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、少なくとも１つの結合剤及び少なくとも１つの増量剤の顆粒が希釈剤と混合されて含まれている水性懸濁液製剤。
【請求項１８】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ及びその組合せから選択される請求の範囲第１７項に記載の水性懸濁液製剤。
【請求項１９】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップである請求の範囲第１８項に記載の粉末製剤。
【請求項２０】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンＨＣｌ、微結晶性セルロース、含水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ及びクロスカルメローゼナトリウムを含む顆粒がＨｕｍｃｏの単シロップ及び水の溶液と混合されて含まれている請求の範囲第１７項に記載の水性懸濁液製剤。
【請求項２１】
請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤を希釈剤と混合することを含む３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの医薬懸濁液の調製方法。
【請求項２２】
希釈剤をＨｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ及びその組合せから選択する請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２３】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップである請求の範囲第２２項に記載の方法。
【請求項２４】
顆粒製剤をＨｕｍｃｏの単シロップ及び水の溶液と混合する請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２５】
治療を要する小児または成人患者に対して請求の範囲第７項に記載の製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法。
【請求項２６】
治療を要する小児または成人患者に対して請求の範囲第１７項に記載の製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法。
【請求項１】
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及びｂ）粉末製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤を含む希釈剤での再構成に適した粉末製剤。
【請求項２】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース、Ｄｉｐａｃ、マンニトール及びその組合せから選択される請求の範囲第１項に記載の粉末製剤。
【請求項３】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトースまたはその組合せである請求の範囲第２項に記載の粉末製剤。
【請求項４】
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、及びｂ）ブレンド製剤の重量の約１０％を占める少なくとも１つの増量剤を含む希釈剤での再構成に適した粉末ブレンド製剤。
【請求項５】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース、Ｄｉｐａｃ、マンニトール及びその組合せから選択される請求の範囲第４項に記載の粉末ブレンド製剤。
【請求項６】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトースまたはその組合せである請求の範囲第５項に記載の粉末ブレンド製剤。
【請求項７】
ａ）活性成分としての３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、ｂ）少なくとも１つの結合剤、及びｃ）顆粒製剤の重量の約１０〜約７５％を占める少なくとも１つの増量剤を含む希釈剤での再構成に適した顆粒製剤。
【請求項８】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース、Ｄｉｐａｃ、マンニトール及びその組合せから選択される請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤。
【請求項９】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトースまたはその組合せである請求の範囲第８項に記載の顆粒製剤。
【請求項１０】
顆粒製剤を再構成するために希釈剤と一緒に水を使用する請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤。
【請求項１１】
顆粒製剤が更に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、フレーバー、甘味料、緩衝剤、安定剤及び粘度調節剤から選択される１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤を含む請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤。
【請求項１２】
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン及び増量剤を含む湿った顆粒を湿式造粒法により作成し、
ｂ）前記した湿った顆粒を乾燥した後粉砕して、粉砕顆粒を作成し、
ｃ）前記した粉砕顆粒を滑沢剤を用いて潤滑して、顆粒製剤を作成し、
ｄ）前記した顆粒製剤を容器に充填する
ことを含む請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤の製造方法。
【請求項１３】
ａ）３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの顆粒、ｂ）希釈剤、及びｃ）少なくとも１つの増量剤を含む医薬懸濁液を調製するためのキット。
【請求項１４】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ及びその組合せから選択される請求の範囲第１３項に記載のキット。
【請求項１５】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップである請求の範囲第１４項に記載のキット。
【請求項１６】
増量剤が微結晶性セルロース、含水ラクトース及びその組合せから選択される請求の範囲第１３項に記載のキット。
【請求項１７】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、少なくとも１つの結合剤及び少なくとも１つの増量剤の顆粒が希釈剤と混合されて含まれている水性懸濁液製剤。
【請求項１８】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ及びその組合せから選択される請求の範囲第１７項に記載の水性懸濁液製剤。
【請求項１９】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップである請求の範囲第１８項に記載の粉末製剤。
【請求項２０】
３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンＨＣｌ、微結晶性セルロース、含水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースＥＸＦ及びクロスカルメローゼナトリウムを含む顆粒がＨｕｍｃｏの単シロップ及び水の溶液と混合されて含まれている請求の範囲第１７項に記載の水性懸濁液製剤。
【請求項２１】
請求の範囲第７項に記載の顆粒製剤を希釈剤と混合することを含む３−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの医薬懸濁液の調製方法。
【請求項２２】
希釈剤をＨｕｍｃｏの単シロップ、Ｅｍｅｒｓｏｎチェリーシロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｓｗｅｅｔ（登録商標）シロップ、ＰａｄｄｏｃｋのＯｒａ−Ｐｌｕｓ（登録商標）Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇビヒクル、Ｏｒａ−Ｓｗｅｅｔ ＳＦ（商標）無糖シロップ及びその組合せから選択する請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２３】
希釈剤がＨｕｍｃｏの単シロップである請求の範囲第２２項に記載の方法。
【請求項２４】
顆粒製剤をＨｕｍｃｏの単シロップ及び水の溶液と混合する請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２５】
治療を要する小児または成人患者に対して請求の範囲第７項に記載の製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法。
【請求項２６】
治療を要する小児または成人患者に対して請求の範囲第１７項に記載の製剤を有効量投与することを含む前記患者におけるガンの治療方法。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５２１３６０（Ｐ２００６−５２１３６０Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０７４７６（Ｐ２００６−５０７４７６）
【出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８８２８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７６５１
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２３日（２００４．３．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８８２８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７６５１
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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