β−ヌクレオシドの新規な合成
本発明は、β−ヌクレオシド、例えば、２’−デオキシ−２，２’−ジフルオロシチジンを立体選択的に合成する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００７年１１月６日に出願された米国仮出願第６０／９８５，７５４号および２００８年１月２５日に出願された米国仮出願第６１／０２３，５６６号の利益を主張する。２つの仮出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
２’−デオキシヌクレオシドおよびその類似体は治療に重要な物質である。例えば、ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２，２’−ジフルオロシチジンは、ウイルス感染およびガンの治療に用いられうる。例えば、米国特許第４，５２６，９８８号および４，８０８，６１４号参照。
【０００３】
一般的に、２’−デオキシヌクレオシドは、各々、１より多くのキラル中心を有し、多数の立体異性体として生じうる。全ての立体異性体が治療的に活性であるわけではない。２−デオキシ−β−ヌクレオシドの立体選択的合成経路はいくつか開発されてきた。これらは満足のいくものではない。
【０００４】
立体選択的に２’−デオキシヌクレオシドを合成するためのより効果的な経路を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本発明の一形態は、化学式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
この際、Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；Ｒ２はＲＣ（Ｏ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ℃（Ｏ）−、ＲＣ（Ｓ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｓ）−、またはＲ℃（Ｓ）−であり；ＲおよびＲ’は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたはフルオロであり；ならびにＢは、
【０００８】
【化２】
【０００９】
ここで、Ｒ５はＨ、アルキル、またはアリールであり；Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；ＸはＮまたはＣ−Ｒ”であり、Ｒ”はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；Ｙはアミノ保護基である：
のβ−ヌクレオシドを合成する方法に関する。この方法は、化学式（ＩＩ）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
この際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記で定義したとおりであり；Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである：
のテトラヒドロフラン化合物を遷移金属塩の存在下、下記化学式：
【００１２】
【化４】
【００１３】
この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｚは水酸基保護基である：の核酸塩基誘導体と反応させることを含む。上記反応は、２５〜１００℃で行うことができる。
【００１４】
化学式（Ｉ）に関して、この化学式のβ−ヌクレオシド化合物の一部は、次の特徴を一以上持つ：Ｒ１がトリチル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルである、Ｒ２がアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアリール−Ｃ（Ｏ）（例えば、ＰｈＣ（Ｏ）−）である、Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである。化学式（ＩＩ）に関して、この化学式のテトラヒドロフラン化合物の一部は、次の特徴を一以上持つ：ＬがＩである、Ｒ１がトリチル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルである、Ｒ２がアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアリール−Ｃ（Ｏ）（例えば、ベンゾイル）である、Ｒ３およびＲ４の各々が、フルオロである。上述した核酸塩基誘導体は、Ｒ５およびＲ６の各々がトリメチルシリル（ＴＭＳ）であるという特徴を有しうる。
【００１５】
上記方法の一例は、
【００１６】
【化５】
【００１７】
をＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３存在下、
【００１８】
【化６】
【００１９】
と反応させて、
【００２０】
【化７】
【００２１】
を生成させる。
【００２２】
本発明の方法は、該β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化８】
【００２４】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは上記で定義したとおりである：の化合物に変換することをさらに含みうる。
【００２５】
上記方法中、化学式（ＩＩ）の化合物、テトラヒドロフラン誘導体は、下記化学式（ＩＶ）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは、上述したとおりである：
のラクトン化合物を下記化学式：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは、上述したとおりである：
のフラノース化合物に還元し、このフラノース化合物を化学式（ＩＩ）のテトラヒドロフラン化合物に変換することによって準備することができる。同様に、化学式（ＩＶ）の化合物は、下記化学式：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲン（ｈａｌｏ）であり；Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈまたは水酸基保護基であり、あるいはＲ８およびＲ９はともにＣ１−３アルキレンである：
の化合物を酸で最初に処理し、ついで上記処理で得られた生成物を下記化学式：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
この際、Ｒ１はアルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；Ｌ’は脱離基である：
の化合物と反応させて、化学式（Ｖ）：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
この際、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したとおりである：
の化合物を生成させ、最後に、化学式（Ｖ）の化合物中の遊離のＯＨ基をＲ２で保護することによって準備することができる。脱離基は、直接的な置換またはイオン化によって、電子対とともに共有結合の一つから脱離することができる（例えば、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ Ｅｄ．Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９９０参照）。脱離基の例としては、限定されるものではないが、メタンスルホン酸塩、トリフラート、ｐ−トルエンスルホナート、ヨウ化物、臭化物、塩化物、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の他の形態は、上記方法中に用いられる中間体に関する。中間体の一は、下記で示される化学式（ＶＩ）を有する
【００３７】
【化１４】
【００３８】
この式中、Ｒ１はトリチル（すなわち、トリフェニルメチル）、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルのような巨大な水酸基保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；Ｒ３およびＲ４の各々は、独立してＨまたはハロゲン（ｈａｌｏ）である。
【００３９】
上記化学式（ＶＩ）に関して、この化学式でカバーされる化合物の一部は、Ｒ１がトリチルであり、Ｒ２がＨまたはベンゾイルであり、Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロであるこという特徴を有する。一例として、化合物１：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
が示される。
【００４２】
他の中間体は、下記で示される化学式（ＶＩＩ）を有する：
【００４３】
【化１６】
【００４４】
この化学式中、Ｒ２’は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立してＨまたはハロゲン（ｈａｌｏ）であり、Ｂは
【００４５】
【化１７】
【００４６】
（ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；ＸはＮまたはＣ−Ｒ’であり、Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；Ｙはアミノ保護基である。）である。
【００４７】
上記化学式（ＩＩ）に関し、この化学式でカバーされる化合物の一部は、Ｒ２’がベンゾイルまたはアセチルであり、Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロであり、Ｂは
【００４８】
【化１８】
【００４９】
であるという特徴を有する。
【００５０】
一例として下記化合物２：
【００５１】
【化１９】
【００５２】
が示される。
【００５３】
「アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含む、直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキルラジカルを指す。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびブトキシが挙げられる。「アルキレン」という用語は、アルキルジラジカル基を指す。「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレンおよびエチレンが挙げられる。
【００５４】
「アルケニル」という用語は、一以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが挙げられる。
【００５５】
「アラルキル」という用語は、一以上のアリール置換基を有するアルキル部分を指す。アラルキル基の例としては、限定されるものではないが、ベンジルおよびトリチル（すなわち、Ｐｈ３Ｃ）が挙げられる。
【００５６】
「アリール」という用語は、６−炭素単環、１０−炭素二環式、１４−炭素三環式の芳香族環状系を指す。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル−Ｏ−カルボニルラジカルを指す。アルコキシカルボニル基の例としては、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「アリールオキシ（ａｒｏｘｙ）カルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−カルボニルラジカルを指す。アリールオキシカルボニル基の例としては、限定されるものではないが、フェノキシカルボニルおよび１−ナフタレノキシ（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｏｘｙ）カルボニルが挙げられる。「アミノカルボニル」という用語は、（Ｒ）（Ｒ’）Ｎ−カルボニルラジカル（ここで、ＲおよびＲ’の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである）を指す。アミノカルボニル基の例としては、限定されるものではないが、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５８】
本明細書におけるアルキル、アリール、アルケニル、およびアルコキシは、置換および非置換部分の双方を含む。置換基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン（ｈａｌｏ）、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシオナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）、およびヘテロシクリルが挙げられ、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルでさらに置換されていてもよい。
【００５９】
「フラノース」という用語は、糖の五員環アセタール型を指す。
【００６０】
本発明の他の特徴、目的および利点は、下記詳細な説明および特許請求の範囲から明白であろう。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
詳細な説明
本発明は、２’−デオキシヌクレオシド、より具体的には、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）を立体選択的に合成するための効率的な方法、および本方法中で生成する新規中間体に関する。
【００６２】
本発明を実行するために従来の化学変換を用いることができる。本分野における当業者であれば、これらの変換に最適な化学剤、溶媒、保護基、および反応条件を決定することができるであろう。関連する情報は、例えば、Ｒ．Ｌａｒ℃ｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの続版に記載されている。説明のために、本発明の方法の具体例が本明細書に記載されている。
【００６３】
下記図解１において要点が説明されているように、本発明の化合物１は、既知の方法によって準備することができる化合物３から合成することができる。例えば、Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ ＵＳ４，５２６，９８８またはＴ．Ｓ．Ｃｈｏｕ、ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，５６５−５７０参照。化合物３中のアセトニドの除去は、適当な有機溶媒および水の混合物中で高温でトリフルオロ酢酸とともに行うことができ、トリヒドロキシペンタノエート４、３，５−ジヒドロキシラクトン５、およびトリヒドロキシペンタン酸６の混合物が生成する。次いで混合物を１００℃よりかなり低い温度にてトリチルクロライドで処理すると、高収率で５−保護ラクトン１が得られる。ラクトン１は、精製せずに次の反応段階に用いることができる。
【００６４】
【化２０】
【００６５】
下記図解２は、化合物１からβ−ヌクレオシド化合物への合成経路を示す。
【００６６】
【化２１】
【００６７】
化合物１の水酸基が最初に保護されて、対応する安息香酸エステル７が生成し、このエステルは還元剤によりフラノース８に変換される。化合物８のヨウ化物１０への変換は、２つの方法で行うことができる。一つは、トリアルキルホスフィンまたはトリアルキルホスファイト、および塩基存在下で、フラノース８をＩ２と反応させる。もう一つは、フラノース８を対応する塩化物、臭化物、スルホン酸アルキル、およびスルホン酸アリール９に変換し、次いで、得られるメシラートと、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムのようなヨウ化物と、の間で高温で反応させる。ヨウ化物１０は次の核酸塩基との反応によって、ヌクレオシドを準備するために用いることができる。例えば、上記で示されるように、ヨウ化物１０は、ＴＭＳで保護された核酸塩基と反応してβ−ヌクレオシド１１が生成するが、β−ヌクレオシド１１は、３−ベンゾイル−ゲムシタビン２を提供するために、選択的に脱保護される。化合物１１の選択的脱保護は、β−アノマー（ａｎｏｍｅｒ）（すなわち、化合物２）をさらに高めることができる。塩基とともに化合物２を鹸化することにより、ゲムシタビンを生成することができる。
【００６８】
本発明は、ヨウ化物１０のアノマー混合物（すなわち、α−アノマー：β−アノマー比が約１：１である）から主生成物としてβ−ヌクレオシド１１が生成することが特徴である。理論によって結び付けられることなしに、該反応は、β−ヌクレオシド１１の立体化学を得るために、図解３中で示されるＳＮ１メカニズムを遂行しうる。下記で示されるように、良好な脱離基であるヨウ素原子が化合物１０から脱離し、結果として化合物はカチオン中間体となる。脱離は、Ａｇ＋のような遷移金属イオンによって促進する。カチオン中間体は、六員環オキソニウムを形成することにより、テトラヒドロフラン環のＣ−３位のエステル基によって安定する。エステル基はテトラヒドロフラン環の底部に位置するため、六員環オキソニウムとなる。その結果、立体障害を最小限にするために、テトラヒドロフラン環の上部から核酸塩基部分がオキソニウムを攻撃し、結果β−ヌクレオシド１１が生成する。
【００６９】
【化２２】
【００７０】
本発明を行うためには、保護および脱保護技術が必要となる。例えば、スキームはゲムシタビンの合成において、水酸基およびアミノ保護基を使用することを示す。すなわち、上記で示されるフラノースは、２つの水酸基保護基を含み、上記で示される核酸塩基もまたアミノ保護基を含む。保護基は、活性部分（例えば、水酸基またはアミノ基）に結合して、これらの部分が続いての反応を阻害することを妨げ、反応後には従来の方法によって除去することができる。水酸基保護基の例としては、限定されるものではないが、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（すなわち、トリフェニルメチル）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル、またはＨＯ℃−Ｘ”−ＣＯ−（Ｘ”はアルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、またはアリーレンである））、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシルカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、およびアルキルメルカプトメチルが挙げられる。アミノ保護基の例としては、限定されるものではないが、アルキル、アシル、およびシリルが挙げられる。水酸基およびアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）中で論じられている。水酸基およびアミノ保護基の双方は、反応後、従来の方法によって除去することができる。
【００７１】
上述の合成方法において、反応の完了は、従来の方法、例えば、紫外スペクトル、赤外線スペクトル、核磁気共鳴、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーによってモニターすることができる。反応終了後は、生成物は、その高い収率ゆえ、精製することなくすぐに使用することができ、または、クロマトグラフィー、再結晶、抽出または蒸留のような一以上の従来の分離方法によって反応混合物から分離することができる。文献に記載されている既知の方法によって、より高いエナンチオマー純度を得るために、さらに精製してもよい。例えば、米国特許第５,２２３,６０８号参照。本発明の化合物は、精製せずに用いてもよいし、有機溶媒を用いた再結晶またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【００７２】
下記具体例は、単なる説明として解釈されるべきであり、多少なりとも開示の残余を限定するものと解釈すべきではない。さらに詳述することなく、当業者であれば本明細書の記載に基づいて、最大限に本発明を利用することができる。本明細書で引用される全ての文献は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７３】
ゲムシタビンの合成
（１）エチル３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタノエートの精製
【００７４】
【化２３】
【００７５】
粗エチル３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタノエート１２（８ｇ）を米国特許出願第１１／４１６，３８０号に記載の方法にしたがって、準備した。用いる前に、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで抽出して精製し、（３Ｒ）−アルコール１３ ４．６ｇ、（３Ｓ）−アルコール１４ ０．９ｇ、およびこれら２つの混合物 ０．５ｇを得た。
【００７６】
（２）５−トリチル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−δ−ラクトン（化合物１）の準備
【００７７】
【化２４】
【００７８】
純（３Ｒ）−ヒドロキシペンタノエート３（２１６ｇ、８５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２００ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を２−リットル二口丸底フラスコに投入し、次いで攪拌しながら、３〜４時間、７０〜７５℃まで加熱した。溶液を室温にまで冷却した。溶媒を除去した後、残留物をトルエンで（２×１００ｍＬ）共沸した。
【００７９】
得られた残留物を真空下静置した。（４、５、および６を含んだ）ものに対して、トリフェニルメチルクロリド（トリチルクロリド、２５０．５ｇ、１．０６当量、９０１ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、０．０１当量、８．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７２．９ｍＬ、１．０６当量、９０１ｍｍｏｌ）を室温で連続して添加した。懸濁を約６〜１６時間、５５℃（内部）まで加熱して、次に１時間０℃まで冷却した。次いで、混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通してろ過し、パッドを冷ＥｔＯＡｃで洗った。化合物１を有する結合されたろ液を次の段階のために用いた。
【００８０】
５−トリチル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロ δ−ラクトン：Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４１−３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３−３．３．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，１５Ｈ）。
【００８１】
（３）５−トリチル−３−ベンゾイル−δ−ラクトンの準備
【００８２】
【化２５】
【００８３】
ＥｔＯＡｃ中の５−トリチル−δ−ラクトン１の溶液を、５〜１０℃にまで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、０．０１当量、８．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（７８．６ｍＬ、１．１当量、９３５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、続いて塩化ベンゾイルを滴下した。添加の間、内部の温度は８℃より下に保った。
【００８４】
冷却槽を除き、混合物を１６時間、室温で攪拌し、次いで０℃まで冷却した。セライトパッドを通して得られた混合物をろ過し、パッドを冷ＥｔＯＡｃで洗った。結合したろ液を濃縮して、５−トリチル−３−ベンゾイル−δ−ラクトン７ ４０５．３５ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４９−３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．６７−３．３．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，２０Ｈ）。
【００８５】
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），７．２−８．１（ｍ，２０Ｈ）。
【００８６】
（４）（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００８７】
【化２６】
【００８８】
５−トリチル−３−ベンゾイル−δ−ラクトン７（４０５．３５ｇ、７８８．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１９７０ｍＬ）で５−リットル二口または三口丸底フラスコに移した。５−リットルフラスコに付けた漏斗をＲｅｄ−Ａｌ（２３８．８３ｍＬ、１．０６当量、８３６ｍｍｏｌ）で満たした。この溶液を、内部温度を３〜８℃に維持しながら、上記ラクトン７の溶液に０℃で８０分以上かけて滴下した。
【００８９】
添加終了後、得られた溶液を追加で２０分間攪拌した。この溶液に、イソプロピルアミン（７５．５ｍＬ、９８２．５ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、内部の温度を８℃より下に維持しながら、ナトリウム滴定（ｔｉｔｒａｔｅ）二塩基二無水物の２０％水溶液（１３６０ｍＬ）を添加した。添加終了後、分離した２層が観察されるまで混合物を攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗い（２×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート８ ３９５ｇ（７６５．５ｍｍｏｌ）を得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），７．２−８．１（ｍ，２０Ｈ）。
【００９０】
（５）（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−（メチルスルホニルオキシ）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００９１】
【化２７】
【００９２】
５−トリチル−３−ベンゾイルラクトール８（２２０ｇ、４２６．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８８０ｍＬ）を２口丸底フラスコに〜０℃で投入した。Ｅｔ３Ｎ（６４．７ｇ、６３９．６ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加し、次いで内部温度を１０℃より下に維持するために、ジクロロメタン（８８ｍＬ）中の塩化メシル溶液（７３．２ｇ、６３９．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を追加で１時間攪拌した後、ブライン（２００ｍＬ）を添加した。層が分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗メシラート９ ３３４．４ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），７．２１−８．１５（ｍ，２０Ｈ）。
【００９３】
（６）（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００９４】
【化２８】
【００９５】
化合物８から、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１０を準備するために２つのアプローチがとられた。
【００９６】
方法１：
（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−（メチルスルホニルオキシ）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート９（２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ）、およびＮａＩ（５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに投入した。得られた混合物を６時間以上再還流した。ＨＰＬＣは、全ての出発物質９が消費されたことを示した。反応混合物を室温にまで冷却し、ろ過した。溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。集めたジクロロメタン層をＮａＨＳＯ３の５％水溶液（２×３０ｍＬ）、水およびブラインの１：１混合物（２０ｍＬ）、ならびにブライン（２×２０ｍＬ）で続けて洗った。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１０ １．６８ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４４−３．５７（ｄｄ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２１−８．１５（ｍ，２０Ｈ）。
【００９７】
方法２：
Ｉ２（０．５２４ｇ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を暗所で丸底フラスコに投入した。この溶液に、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（０．６３４ｇ）溶液を室温で滴下添加した。得られた懸濁をこの温度で３０分間攪拌し、イミダゾール（０．７３４ｇ）を添加した。得られた懸濁を室温で５分間攪拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のラクトール８（０．８ｇ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温でオーバーナイト攪拌した。ヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、次いで、１０分間懸濁を攪拌し、ろ過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１０ １．１ｇが得られた。
【００９８】
（７）（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００９９】
【化２９】
【０１００】
シトシン（９．５ｇ）、ＨＭＤＳ（２６．３ｇ）、および（ＮＨ４）２ＳＯ４（２５０．２ｍｇ）の混合物を１２５〜１３０℃で４時間加熱した。真空（６０ｔｏｒｒ、１２５℃）で過剰のＨＭＤＳを除去した。残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）で溶解し、次いでＡｇ２ＣＯ３（４．６ｇ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を３０分間６０℃で攪拌した。上記ヨウ化物１０（９．５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を６０℃で添加した。４８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。精査の後、ベータ：アルファ比が５．６：１である、粗化合物１１ ９．８ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５２−３．６３（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｂｔ，１Ｈ），７．２１−８．１５（ｍ，２２Ｈ）。
【０１０１】
アセトニトリルを、１，４−ジオキサン、トルエン、ＥＡ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、３−ペンタノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ベンゾニトリル、プロピオニトリル、またはスルホランに変更したこと以外、同じ条件下での反応も行った。これらの溶媒のほとんどで、高いβ：α比および／またはより高い収率である、βリッチな化合物７が得られた。
【０１０２】
また、種々のＡｇ２ＣＯ３当量（０．３、０．６、および０．９当量）、種々のシトシン当量（３．５、７、１０、および１５当量）、および種々の温度（５０−８０℃）について、反応用に試験した。これらの場合において、βリッチな化合物１１が良好な収率で得られることが示された。
【０１０３】
さらに、種々の濃度および種々の水分含量の全てにおいて、所望のβ−リッチ化合物１１を得ることができた。
【０１０４】
（８）（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
粗化合物１１（１６．３ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を丸底フラスコに投入した。この溶液に濃ＨＣｌ（６Ｎ、３ｍＬ）を添加し、得られた懸濁を１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、次いで４５℃でＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。懸濁をろ過し、乾燥して、良好なβ：α比の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１５ ３．０ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７３−３．８４（ｄｄ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｍ，３Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
（９）ゲムシタビンの準備
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
化合物１５を化合物１６に変換するために２つの方法を用いた。
【０１１０】
方法１：
化合物５（８０．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１４６ｍＬ）を攪拌しながら、丸底フラスコに投入した。この懸濁に、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（２８５．７ｍＬ、１０当量）をゆっくりと添加し、得られた懸濁をオーバーナイト攪拌した。溶媒を真空下、除去した。得られた残留物を加熱して水（３１０ｍＬ）に溶解した。得られた水溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで洗い、層が分離した。この方法を全ての有機物が除去されるまで、数回繰り返した。この水溶液に、炭（７ｇ）を攪拌しながら添加した。懸濁を４０℃で３０分間加熱し、（冷却せずに）セライトパッドでろ過した。体積は〜４５ｍＬまで減り、イソプロピルアミン（１８０ｍＬ）を攪拌しながら添加した。この溶液に、濃ＨＣｌ（６Ｎ、１０５ｍＬ）を室温で攪拌しながら添加した。次いで、攪拌した懸濁を０−４℃にまで冷却し、オーバーナイトで０−４℃に保った。得られた懸濁をろ過した。固体残留物を冷やした、イソプロピルアミンおよび水の４：１混合物で洗い（２×１０ｍＬ）、乾燥し、ゲムシタビン１６を４４．２５ｇ得た。Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】
方法２：
化合物１５（８．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）を攪拌しながら丸底フラスコに投入した。この懸濁に、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ）を添加した。得られた懸濁をオーバーナイト攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、得られた残留物を加熱しながら水（３１０ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルで数回洗った。水層を分離し、攪拌しながら炭（０．５ｇ）で処理した。懸濁を４０℃で３０分間加熱し、（冷却せずに）セライトパッドでろ過した。体積は約５ｍＬにまで減じ、イソプロピルアミン（２ｍＬ）を攪拌しながら添加した。この混合物に、濃ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加した。次いで、懸濁を０−４℃にまで冷却し、オーバーナイトで０−４℃に保った。ろ過後、固体残留物を冷やした、イソプロピルアミンおよび水の４：１混合物で洗い（２×５ｍＬ）、乾燥し、ゲムシタビン１６を４．５ｇ得た。Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１２】
他の実施形態
本明細書に記載されている全ての特徴は、いかなる組み合わせでも組み合わせうる。本明細書に記載されている各特徴は、同じ、等価の、または同様の目的に供する代替的な特徴によって置換しうる。したがって、他で明示的に言及されていない限り、開示されている各特徴は、同様の特徴を有する等価な包括的一群の単に一例に過ぎない。
【０１１３】
上記記述から、当業者は容易に本発明の本質的性質を確かめることができ、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、種々の使用や状況に本発明を適応するために、本発明の種々の変形および改良を行うことができる。したがって、他の実施形態もまた、本特許請求の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２００７年１１月６日に出願された米国仮出願第６０／９８５，７５４号および２００８年１月２５日に出願された米国仮出願第６１／０２３，５６６号の利益を主張する。２つの仮出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
２’−デオキシヌクレオシドおよびその類似体は治療に重要な物質である。例えば、ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２，２’−ジフルオロシチジンは、ウイルス感染およびガンの治療に用いられうる。例えば、米国特許第４，５２６，９８８号および４，８０８，６１４号参照。
【０００３】
一般的に、２’−デオキシヌクレオシドは、各々、１より多くのキラル中心を有し、多数の立体異性体として生じうる。全ての立体異性体が治療的に活性であるわけではない。２−デオキシ−β−ヌクレオシドの立体選択的合成経路はいくつか開発されてきた。これらは満足のいくものではない。
【０００４】
立体選択的に２’−デオキシヌクレオシドを合成するためのより効果的な経路を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本発明の一形態は、化学式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
この際、Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；Ｒ２はＲＣ（Ｏ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ℃（Ｏ）−、ＲＣ（Ｓ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｓ）−、またはＲ℃（Ｓ）−であり；ＲおよびＲ’は各々、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、Ｈまたはフルオロであり；ならびにＢは、
【０００８】
【化２】
【０００９】
ここで、Ｒ５はＨ、アルキル、またはアリールであり；Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；ＸはＮまたはＣ−Ｒ”であり、Ｒ”はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；Ｙはアミノ保護基である：
のβ−ヌクレオシドを合成する方法に関する。この方法は、化学式（ＩＩ）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
この際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記で定義したとおりであり；Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである：
のテトラヒドロフラン化合物を遷移金属塩の存在下、下記化学式：
【００１２】
【化４】
【００１３】
この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｚは水酸基保護基である：の核酸塩基誘導体と反応させることを含む。上記反応は、２５〜１００℃で行うことができる。
【００１４】
化学式（Ｉ）に関して、この化学式のβ−ヌクレオシド化合物の一部は、次の特徴を一以上持つ：Ｒ１がトリチル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルである、Ｒ２がアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアリール−Ｃ（Ｏ）（例えば、ＰｈＣ（Ｏ）−）である、Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである。化学式（ＩＩ）に関して、この化学式のテトラヒドロフラン化合物の一部は、次の特徴を一以上持つ：ＬがＩである、Ｒ１がトリチル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルである、Ｒ２がアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアリール−Ｃ（Ｏ）（例えば、ベンゾイル）である、Ｒ３およびＲ４の各々が、フルオロである。上述した核酸塩基誘導体は、Ｒ５およびＲ６の各々がトリメチルシリル（ＴＭＳ）であるという特徴を有しうる。
【００１５】
上記方法の一例は、
【００１６】
【化５】
【００１７】
をＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３存在下、
【００１８】
【化６】
【００１９】
と反応させて、
【００２０】
【化７】
【００２１】
を生成させる。
【００２２】
本発明の方法は、該β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【００２３】
【化８】
【００２４】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは上記で定義したとおりである：の化合物に変換することをさらに含みうる。
【００２５】
上記方法中、化学式（ＩＩ）の化合物、テトラヒドロフラン誘導体は、下記化学式（ＩＶ）：
【００２６】
【化９】
【００２７】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは、上述したとおりである：
のラクトン化合物を下記化学式：
【００２８】
【化１０】
【００２９】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは、上述したとおりである：
のフラノース化合物に還元し、このフラノース化合物を化学式（ＩＩ）のテトラヒドロフラン化合物に変換することによって準備することができる。同様に、化学式（ＩＶ）の化合物は、下記化学式：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲン（ｈａｌｏ）であり；Ｒ７はＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈまたは水酸基保護基であり、あるいはＲ８およびＲ９はともにＣ１−３アルキレンである：
の化合物を酸で最初に処理し、ついで上記処理で得られた生成物を下記化学式：
【００３２】
【化１２】
【００３３】
この際、Ｒ１はアルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；Ｌ’は脱離基である：
の化合物と反応させて、化学式（Ｖ）：
【００３４】
【化１３】
【００３５】
この際、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したとおりである：
の化合物を生成させ、最後に、化学式（Ｖ）の化合物中の遊離のＯＨ基をＲ２で保護することによって準備することができる。脱離基は、直接的な置換またはイオン化によって、電子対とともに共有結合の一つから脱離することができる（例えば、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３ｒｄ Ｅｄ．Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９９０参照）。脱離基の例としては、限定されるものではないが、メタンスルホン酸塩、トリフラート、ｐ−トルエンスルホナート、ヨウ化物、臭化物、塩化物、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の他の形態は、上記方法中に用いられる中間体に関する。中間体の一は、下記で示される化学式（ＶＩ）を有する
【００３７】
【化１４】
【００３８】
この式中、Ｒ１はトリチル（すなわち、トリフェニルメチル）、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルのような巨大な水酸基保護基であり；Ｒ２は、Ｈ、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；Ｒ３およびＲ４の各々は、独立してＨまたはハロゲン（ｈａｌｏ）である。
【００３９】
上記化学式（ＶＩ）に関して、この化学式でカバーされる化合物の一部は、Ｒ１がトリチルであり、Ｒ２がＨまたはベンゾイルであり、Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロであるこという特徴を有する。一例として、化合物１：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
が示される。
【００４２】
他の中間体は、下記で示される化学式（ＶＩＩ）を有する：
【００４３】
【化１６】
【００４４】
この化学式中、Ｒ２’は、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立してＨまたはハロゲン（ｈａｌｏ）であり、Ｂは
【００４５】
【化１７】
【００４６】
（ここで、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；ＸはＮまたはＣ−Ｒ’であり、Ｒ’はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン（ｈａｌｏ）、またはアリールであり；Ｙはアミノ保護基である。）である。
【００４７】
上記化学式（ＩＩ）に関し、この化学式でカバーされる化合物の一部は、Ｒ２’がベンゾイルまたはアセチルであり、Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロであり、Ｂは
【００４８】
【化１８】
【００４９】
であるという特徴を有する。
【００５０】
一例として下記化合物２：
【００５１】
【化１９】
【００５２】
が示される。
【００５３】
「アルキル」という用語は、１〜６の炭素原子を含む、直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキルラジカルを指す。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、およびブトキシが挙げられる。「アルキレン」という用語は、アルキルジラジカル基を指す。「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレンおよびエチレンが挙げられる。
【００５４】
「アルケニル」という用語は、一以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の炭化水素を指す。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル、１−ブテニル、および２−ブテニルが挙げられる。
【００５５】
「アラルキル」という用語は、一以上のアリール置換基を有するアルキル部分を指す。アラルキル基の例としては、限定されるものではないが、ベンジルおよびトリチル（すなわち、Ｐｈ３Ｃ）が挙げられる。
【００５６】
「アリール」という用語は、６−炭素単環、１０−炭素二環式、１４−炭素三環式の芳香族環状系を指す。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル−Ｏ−カルボニルラジカルを指す。アルコキシカルボニル基の例としては、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「アリールオキシ（ａｒｏｘｙ）カルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−カルボニルラジカルを指す。アリールオキシカルボニル基の例としては、限定されるものではないが、フェノキシカルボニルおよび１−ナフタレノキシ（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｏｘｙ）カルボニルが挙げられる。「アミノカルボニル」という用語は、（Ｒ）（Ｒ’）Ｎ−カルボニルラジカル（ここで、ＲおよびＲ’の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである）を指す。アミノカルボニル基の例としては、限定されるものではないが、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニルが挙げられる。
【００５８】
本明細書におけるアルキル、アリール、アルケニル、およびアルコキシは、置換および非置換部分の双方を含む。置換基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン（ｈａｌｏ）、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシオナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル（ｃｙｃｌｙｌ）、およびヘテロシクリルが挙げられ、これらは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルでさらに置換されていてもよい。
【００５９】
「フラノース」という用語は、糖の五員環アセタール型を指す。
【００６０】
本発明の他の特徴、目的および利点は、下記詳細な説明および特許請求の範囲から明白であろう。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
詳細な説明
本発明は、２’−デオキシヌクレオシド、より具体的には、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）を立体選択的に合成するための効率的な方法、および本方法中で生成する新規中間体に関する。
【００６２】
本発明を実行するために従来の化学変換を用いることができる。本分野における当業者であれば、これらの変換に最適な化学剤、溶媒、保護基、および反応条件を決定することができるであろう。関連する情報は、例えば、Ｒ．Ｌａｒ℃ｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ （１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）ならびにこれらの続版に記載されている。説明のために、本発明の方法の具体例が本明細書に記載されている。
【００６３】
下記図解１において要点が説明されているように、本発明の化合物１は、既知の方法によって準備することができる化合物３から合成することができる。例えば、Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ ＵＳ４，５２６，９８８またはＴ．Ｓ．Ｃｈｏｕ、ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９２，５６５−５７０参照。化合物３中のアセトニドの除去は、適当な有機溶媒および水の混合物中で高温でトリフルオロ酢酸とともに行うことができ、トリヒドロキシペンタノエート４、３，５−ジヒドロキシラクトン５、およびトリヒドロキシペンタン酸６の混合物が生成する。次いで混合物を１００℃よりかなり低い温度にてトリチルクロライドで処理すると、高収率で５−保護ラクトン１が得られる。ラクトン１は、精製せずに次の反応段階に用いることができる。
【００６４】
【化２０】
【００６５】
下記図解２は、化合物１からβ−ヌクレオシド化合物への合成経路を示す。
【００６６】
【化２１】
【００６７】
化合物１の水酸基が最初に保護されて、対応する安息香酸エステル７が生成し、このエステルは還元剤によりフラノース８に変換される。化合物８のヨウ化物１０への変換は、２つの方法で行うことができる。一つは、トリアルキルホスフィンまたはトリアルキルホスファイト、および塩基存在下で、フラノース８をＩ２と反応させる。もう一つは、フラノース８を対応する塩化物、臭化物、スルホン酸アルキル、およびスルホン酸アリール９に変換し、次いで、得られるメシラートと、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化テトラアルキルアンモニウムのようなヨウ化物と、の間で高温で反応させる。ヨウ化物１０は次の核酸塩基との反応によって、ヌクレオシドを準備するために用いることができる。例えば、上記で示されるように、ヨウ化物１０は、ＴＭＳで保護された核酸塩基と反応してβ−ヌクレオシド１１が生成するが、β−ヌクレオシド１１は、３−ベンゾイル−ゲムシタビン２を提供するために、選択的に脱保護される。化合物１１の選択的脱保護は、β−アノマー（ａｎｏｍｅｒ）（すなわち、化合物２）をさらに高めることができる。塩基とともに化合物２を鹸化することにより、ゲムシタビンを生成することができる。
【００６８】
本発明は、ヨウ化物１０のアノマー混合物（すなわち、α−アノマー：β−アノマー比が約１：１である）から主生成物としてβ−ヌクレオシド１１が生成することが特徴である。理論によって結び付けられることなしに、該反応は、β−ヌクレオシド１１の立体化学を得るために、図解３中で示されるＳＮ１メカニズムを遂行しうる。下記で示されるように、良好な脱離基であるヨウ素原子が化合物１０から脱離し、結果として化合物はカチオン中間体となる。脱離は、Ａｇ＋のような遷移金属イオンによって促進する。カチオン中間体は、六員環オキソニウムを形成することにより、テトラヒドロフラン環のＣ−３位のエステル基によって安定する。エステル基はテトラヒドロフラン環の底部に位置するため、六員環オキソニウムとなる。その結果、立体障害を最小限にするために、テトラヒドロフラン環の上部から核酸塩基部分がオキソニウムを攻撃し、結果β−ヌクレオシド１１が生成する。
【００６９】
【化２２】
【００７０】
本発明を行うためには、保護および脱保護技術が必要となる。例えば、スキームはゲムシタビンの合成において、水酸基およびアミノ保護基を使用することを示す。すなわち、上記で示されるフラノースは、２つの水酸基保護基を含み、上記で示される核酸塩基もまたアミノ保護基を含む。保護基は、活性部分（例えば、水酸基またはアミノ基）に結合して、これらの部分が続いての反応を阻害することを妨げ、反応後には従来の方法によって除去することができる。水酸基保護基の例としては、限定されるものではないが、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（すなわち、トリフェニルメチル）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル、またはＨＯ℃−Ｘ”−ＣＯ−（Ｘ”はアルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、またはアリーレンである））、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシルカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、およびフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、およびアルキルメルカプトメチルが挙げられる。アミノ保護基の例としては、限定されるものではないが、アルキル、アシル、およびシリルが挙げられる。水酸基およびアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）中で論じられている。水酸基およびアミノ保護基の双方は、反応後、従来の方法によって除去することができる。
【００７１】
上述の合成方法において、反応の完了は、従来の方法、例えば、紫外スペクトル、赤外線スペクトル、核磁気共鳴、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーによってモニターすることができる。反応終了後は、生成物は、その高い収率ゆえ、精製することなくすぐに使用することができ、または、クロマトグラフィー、再結晶、抽出または蒸留のような一以上の従来の分離方法によって反応混合物から分離することができる。文献に記載されている既知の方法によって、より高いエナンチオマー純度を得るために、さらに精製してもよい。例えば、米国特許第５,２２３,６０８号参照。本発明の化合物は、精製せずに用いてもよいし、有機溶媒を用いた再結晶またはクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【００７２】
下記具体例は、単なる説明として解釈されるべきであり、多少なりとも開示の残余を限定するものと解釈すべきではない。さらに詳述することなく、当業者であれば本明細書の記載に基づいて、最大限に本発明を利用することができる。本明細書で引用される全ての文献は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７３】
ゲムシタビンの合成
（１）エチル３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタノエートの精製
【００７４】
【化２３】
【００７５】
粗エチル３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタノエート１２（８ｇ）を米国特許出願第１１／４１６，３８０号に記載の方法にしたがって、準備した。用いる前に、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃで抽出して精製し、（３Ｒ）−アルコール１３ ４．６ｇ、（３Ｓ）−アルコール１４ ０．９ｇ、およびこれら２つの混合物 ０．５ｇを得た。
【００７６】
（２）５−トリチル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−δ−ラクトン（化合物１）の準備
【００７７】
【化２４】
【００７８】
純（３Ｒ）−ヒドロキシペンタノエート３（２１６ｇ、８５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２００ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）を２−リットル二口丸底フラスコに投入し、次いで攪拌しながら、３〜４時間、７０〜７５℃まで加熱した。溶液を室温にまで冷却した。溶媒を除去した後、残留物をトルエンで（２×１００ｍＬ）共沸した。
【００７９】
得られた残留物を真空下静置した。（４、５、および６を含んだ）ものに対して、トリフェニルメチルクロリド（トリチルクロリド、２５０．５ｇ、１．０６当量、９０１ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、０．０１当量、８．５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（７２．９ｍＬ、１．０６当量、９０１ｍｍｏｌ）を室温で連続して添加した。懸濁を約６〜１６時間、５５℃（内部）まで加熱して、次に１時間０℃まで冷却した。次いで、混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通してろ過し、パッドを冷ＥｔＯＡｃで洗った。化合物１を有する結合されたろ液を次の段階のために用いた。
【００８０】
５−トリチル−（３Ｒ）−ヒドロキシ−２，２−ジフルオロ δ−ラクトン：Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４１−３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３−３．３．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，１５Ｈ）。
【００８１】
（３）５−トリチル−３−ベンゾイル−δ−ラクトンの準備
【００８２】
【化２５】
【００８３】
ＥｔＯＡｃ中の５−トリチル−δ−ラクトン１の溶液を、５〜１０℃にまで冷却した。この溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、０．０１当量、８．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（７８．６ｍＬ、１．１当量、９３５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、続いて塩化ベンゾイルを滴下した。添加の間、内部の温度は８℃より下に保った。
【００８４】
冷却槽を除き、混合物を１６時間、室温で攪拌し、次いで０℃まで冷却した。セライトパッドを通して得られた混合物をろ過し、パッドを冷ＥｔＯＡｃで洗った。結合したろ液を濃縮して、５−トリチル−３−ベンゾイル−δ−ラクトン７ ４０５．３５ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４９−３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．６７−３．３．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，２０Ｈ）。
【００８５】
Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），７．２−８．１（ｍ，２０Ｈ）。
【００８６】
（４）（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００８７】
【化２６】
【００８８】
５−トリチル−３−ベンゾイル−δ−ラクトン７（４０５．３５ｇ、７８８．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１９７０ｍＬ）で５−リットル二口または三口丸底フラスコに移した。５−リットルフラスコに付けた漏斗をＲｅｄ−Ａｌ（２３８．８３ｍＬ、１．０６当量、８３６ｍｍｏｌ）で満たした。この溶液を、内部温度を３〜８℃に維持しながら、上記ラクトン７の溶液に０℃で８０分以上かけて滴下した。
【００８９】
添加終了後、得られた溶液を追加で２０分間攪拌した。この溶液に、イソプロピルアミン（７５．５ｍＬ、９８２．５ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、内部の温度を８℃より下に維持しながら、ナトリウム滴定（ｔｉｔｒａｔｅ）二塩基二無水物の２０％水溶液（１３６０ｍＬ）を添加した。添加終了後、分離した２層が観察されるまで混合物を攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブラインで洗い（２×１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート８ ３９５ｇ（７６５．５ｍｍｏｌ）を得た。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），７．２−８．１（ｍ，２０Ｈ）。
【００９０】
（５）（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−（メチルスルホニルオキシ）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００９１】
【化２７】
【００９２】
５−トリチル−３−ベンゾイルラクトール８（２２０ｇ、４２６．４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８８０ｍＬ）を２口丸底フラスコに〜０℃で投入した。Ｅｔ３Ｎ（６４．７ｇ、６３９．６ｍｍｏｌ）を得られた溶液に添加し、次いで内部温度を１０℃より下に維持するために、ジクロロメタン（８８ｍＬ）中の塩化メシル溶液（７３．２ｇ、６３９．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を追加で１時間攪拌した後、ブライン（２００ｍＬ）を添加した。層が分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗メシラート９ ３３４．４ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），７．２１−８．１５（ｍ，２０Ｈ）。
【００９３】
（６）（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００９４】
【化２８】
【００９５】
化合物８から、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１０を準備するために２つのアプローチがとられた。
【００９６】
方法１：
（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−（メチルスルホニルオキシ）−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート９（２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ）、およびＮａＩ（５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに投入した。得られた混合物を６時間以上再還流した。ＨＰＬＣは、全ての出発物質９が消費されたことを示した。反応混合物を室温にまで冷却し、ろ過した。溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０５ｍＬ）および水（６５ｍＬ）で分配した。水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。集めたジクロロメタン層をＮａＨＳＯ３の５％水溶液（２×３０ｍＬ）、水およびブラインの１：１混合物（２０ｍＬ）、ならびにブライン（２×２０ｍＬ）で続けて洗った。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１０ １．６８ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４４−３．５７（ｄｄ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２１−８．１５（ｍ，２０Ｈ）。
【００９７】
方法２：
Ｉ２（０．５２４ｇ）およびジクロロメタン（８ｍＬ）を暗所で丸底フラスコに投入した。この溶液に、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（０．６３４ｇ）溶液を室温で滴下添加した。得られた懸濁をこの温度で３０分間攪拌し、イミダゾール（０．７３４ｇ）を添加した。得られた懸濁を室温で５分間攪拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中のラクトール８（０．８ｇ）溶液を滴下し、得られた溶液を室温でオーバーナイト攪拌した。ヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、次いで、１０分間懸濁を攪拌し、ろ過し、濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−５−ヨード−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１０ １．１ｇが得られた。
【００９８】
（７）（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（トリチルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【００９９】
【化２９】
【０１００】
シトシン（９．５ｇ）、ＨＭＤＳ（２６．３ｇ）、および（ＮＨ４）２ＳＯ４（２５０．２ｍｇ）の混合物を１２５〜１３０℃で４時間加熱した。真空（６０ｔｏｒｒ、１２５℃）で過剰のＨＭＤＳを除去した。残留物をアセトニトリル（３０ｍＬ）で溶解し、次いでＡｇ２ＣＯ３（４．６ｇ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を３０分間６０℃で攪拌した。上記ヨウ化物１０（９．５ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を６０℃で添加した。４８時間後、反応混合物を室温まで冷却した。精査の後、ベータ：アルファ比が５．６：１である、粗化合物１１ ９．８ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５２−３．６３（ｄｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｂｔ，１Ｈ），７．２１−８．１５（ｍ，２２Ｈ）。
【０１０１】
アセトニトリルを、１，４−ジオキサン、トルエン、ＥＡ、ＴＨＦ、ＤＣＥ、３−ペンタノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、ベンゾニトリル、プロピオニトリル、またはスルホランに変更したこと以外、同じ条件下での反応も行った。これらの溶媒のほとんどで、高いβ：α比および／またはより高い収率である、βリッチな化合物７が得られた。
【０１０２】
また、種々のＡｇ２ＣＯ３当量（０．３、０．６、および０．９当量）、種々のシトシン当量（３．５、７、１０、および１５当量）、および種々の温度（５０−８０℃）について、反応用に試験した。これらの場合において、βリッチな化合物１１が良好な収率で得られることが示された。
【０１０３】
さらに、種々の濃度および種々の水分含量の全てにおいて、所望のβ−リッチ化合物１１を得ることができた。
【０１０４】
（８）（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアートの準備
【０１０５】
【化３０】
【０１０６】
粗化合物１１（１６．３ｇ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）を丸底フラスコに投入した。この溶液に濃ＨＣｌ（６Ｎ、３ｍＬ）を添加し、得られた懸濁を１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、次いで４５℃でＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。懸濁をろ過し、乾燥して、良好なβ：α比の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル ベンゾアート１５ ３．０ｇが得られた。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７３−３．８４（ｄｄ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），８．０８（ｍ，３Ｈ），８．６０（ｂｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
（９）ゲムシタビンの準備
【０１０８】
【化３１】
【０１０９】
化合物１５を化合物１６に変換するために２つの方法を用いた。
【０１１０】
方法１：
化合物５（８０．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１４６ｍＬ）を攪拌しながら、丸底フラスコに投入した。この懸濁に、ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（２８５．７ｍＬ、１０当量）をゆっくりと添加し、得られた懸濁をオーバーナイト攪拌した。溶媒を真空下、除去した。得られた残留物を加熱して水（３１０ｍＬ）に溶解した。得られた水溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで洗い、層が分離した。この方法を全ての有機物が除去されるまで、数回繰り返した。この水溶液に、炭（７ｇ）を攪拌しながら添加した。懸濁を４０℃で３０分間加熱し、（冷却せずに）セライトパッドでろ過した。体積は〜４５ｍＬまで減り、イソプロピルアミン（１８０ｍＬ）を攪拌しながら添加した。この溶液に、濃ＨＣｌ（６Ｎ、１０５ｍＬ）を室温で攪拌しながら添加した。次いで、攪拌した懸濁を０−４℃にまで冷却し、オーバーナイトで０−４℃に保った。得られた懸濁をろ過した。固体残留物を冷やした、イソプロピルアミンおよび水の４：１混合物で洗い（２×１０ｍＬ）、乾燥し、ゲムシタビン１６を４４．２５ｇ得た。Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】
方法２：
化合物１５（８．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１４ｍＬ）を攪拌しながら丸底フラスコに投入した。この懸濁に、ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（２．６ｇ）を添加した。得られた懸濁をオーバーナイト攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、得られた残留物を加熱しながら水（３１０ｍＬ）に溶解し、ｔ−ブチルメチルエーテルで数回洗った。水層を分離し、攪拌しながら炭（０．５ｇ）で処理した。懸濁を４０℃で３０分間加熱し、（冷却せずに）セライトパッドでろ過した。体積は約５ｍＬにまで減じ、イソプロピルアミン（２ｍＬ）を攪拌しながら添加した。この混合物に、濃ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加した。次いで、懸濁を０−４℃にまで冷却し、オーバーナイトで０−４℃に保った。ろ過後、固体残留物を冷やした、イソプロピルアミンおよび水の４：１混合物で洗い（２×５ｍＬ）、乾燥し、ゲムシタビン１６を４．５ｇ得た。Ｈ１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【０１１２】
他の実施形態
本明細書に記載されている全ての特徴は、いかなる組み合わせでも組み合わせうる。本明細書に記載されている各特徴は、同じ、等価の、または同様の目的に供する代替的な特徴によって置換しうる。したがって、他で明示的に言及されていない限り、開示されている各特徴は、同様の特徴を有する等価な包括的一群の単に一例に過ぎない。
【０１１３】
上記記述から、当業者は容易に本発明の本質的性質を確かめることができ、本発明の思想および範囲から逸脱することなく、種々の使用や状況に本発明を適応するために、本発明の種々の変形および改良を行うことができる。したがって、他の実施形態もまた、本特許請求の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１】
この際、Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ２は、ＲＣ（Ｏ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−、ＲＯＣ（Ｏ）−、ＲＣ（Ｓ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｓ）−、またはＲＯＣ（Ｓ）−であり；ここでＲおよびＲ’の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはフルオロであり；ならびに
Ｂは、
【化２】
ここで、Ｒ５はＨ、アルキル、またはアリールであり；Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり；ＸはＮまたはＣ−Ｒ”であり、ここでＲ”はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり；およびＹはアミノ保護基である：
のβ−ヌクレオシド化合物を調製する方法であって、
遷移金属塩存在下、化学式（ＩＩ）：
【化３】
この際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したとおりであり、Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである：
のテトラヒドロフラン化合物を下記化学式：
【化４】
この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｚは水酸基保護基である：
の核酸塩基誘導体と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
前記遷移金属塩が銀塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属塩がＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がトリチルであり、ＬがＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２がベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記核酸塩基誘導体が、
【化５】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がトリチル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルであり；Ｒ２がＲＣ（Ｏ）−であり、ここでＲはアルキルまたはアリールであり；および遷移金属塩がＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がトリチルであり、ＬがＩである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２がベンゾイルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記核酸塩基誘導体が、
【化６】
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記テトラヒドロフラン化合物が、
【化７】
であり；前記核酸塩基誘導体が、
【化８】
であり；前記遷移金属塩がＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３であり；前記β−ヌクレオシド化合物が、
【化９】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【化１０】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
の化合物へ変換することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【化１１】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
の化合物へ変換することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を下記で示される化合物：
【化１２】
に変換することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、反応の前に、次の化学式（ＩＶ）：
【化１３】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
のラクトン化合物を次の化学式：
【化１４】
のフラノース化合物に還元し、ならびに前記フラノース化合物を化学式（ＩＩ）のテトラヒドロフラン化合物に変換することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、還元の前に、次の化学式：
【化１５】
この際、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり；ならびにＲ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈまたは水酸基保護基であり、あるいはＲ８およびＲ９はともに、Ｃ１−３アルキレンである；
の化合物を酸で処理し、
上記処理で得られた生成物を、次の化学式：
【化１６】
この際、Ｒ１はアルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；ならびにＬ’は脱離基である：
の化合物と反応させて、化学式（Ｖ）：
【化１７】
この際、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したとおりである；の化合物を生成させ、前記化学式（Ｖ）の化合物を前記化学式（ＩＶ）の化合物に変換することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２がベンゾイルであり、Ｌ’がクロロ、ブロモ、またはヨードである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がトリチルであり、Ｒ３およびＲ４の各々が、フルオロであり、Ｂが
【化１８】
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【化１９】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
の化合物に変換することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化学式（ＶＩ）：
【化２０】
この際、Ｒ１は、トリチル、ベンジル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルであり；Ｒ２はＨ、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；ならびに
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンである：
の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がトリチルであり、Ｒ２がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がトリチルであり、Ｒ２がベンゾイルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
化学式（ＶＩＩ）：
【化２１】
この際、Ｒ２’はアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；ならびにＢは
【化２２】
（ここで、Ｒ５はＨ、アルキル、またはアリールであり、Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり、ＸはＮまたはＣ−Ｒ’であり、ここでＲ’はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり、ならびにＹはアミノ保護基またはブレンステッド酸である）である：
の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２’がベンゾイルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂが、
【化２３】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、次の立体化学：
【化２４】
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２’がベンゾイルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｂが、
【化２５】
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項１】
化学式（Ｉ）：
【化１】
この際、Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；
Ｒ２は、ＲＣ（Ｏ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｏ）−、ＲＯＣ（Ｏ）−、ＲＣ（Ｓ）−、ＲＲ’ＮＣ（Ｓ）−、またはＲＯＣ（Ｓ）−であり；ここでＲおよびＲ’の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはフルオロであり；ならびに
Ｂは、
【化２】
ここで、Ｒ５はＨ、アルキル、またはアリールであり；Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり；ＸはＮまたはＣ−Ｒ”であり、ここでＲ”はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり；およびＹはアミノ保護基である：
のβ−ヌクレオシド化合物を調製する方法であって、
遷移金属塩存在下、化学式（ＩＩ）：
【化３】
この際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したとおりであり、Ｌはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである：
のテトラヒドロフラン化合物を下記化学式：
【化４】
この際、Ｒ５、Ｒ６、およびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｚは水酸基保護基である：
の核酸塩基誘導体と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
前記遷移金属塩が銀塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遷移金属塩がＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１がトリチルであり、ＬがＩである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２がベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記核酸塩基誘導体が、
【化５】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がトリチル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルであり；Ｒ２がＲＣ（Ｏ）−であり、ここでＲはアルキルまたはアリールであり；および遷移金属塩がＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がトリチルであり、ＬがＩである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２がベンゾイルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記核酸塩基誘導体が、
【化６】
である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記テトラヒドロフラン化合物が、
【化７】
であり；前記核酸塩基誘導体が、
【化８】
であり；前記遷移金属塩がＡｇＣｌＯ４、ＡｇＮＯ３、またはＡｇ２ＣＯ３であり；前記β−ヌクレオシド化合物が、
【化９】
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【化１０】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
の化合物へ変換することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【化１１】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
の化合物へ変換することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を下記で示される化合物：
【化１２】
に変換することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、反応の前に、次の化学式（ＩＶ）：
【化１３】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
のラクトン化合物を次の化学式：
【化１４】
のフラノース化合物に還元し、ならびに前記フラノース化合物を化学式（ＩＩ）のテトラヒドロフラン化合物に変換することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、還元の前に、次の化学式：
【化１５】
この際、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり；ならびにＲ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈまたは水酸基保護基であり、あるいはＲ８およびＲ９はともに、Ｃ１−３アルキレンである；
の化合物を酸で処理し、
上記処理で得られた生成物を、次の化学式：
【化１６】
この際、Ｒ１はアルキル、アラルキル、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、トリアリールシリル、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；ならびにＬ’は脱離基である：
の化合物と反応させて、化学式（Ｖ）：
【化１７】
この際、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は上記で定義したとおりである；の化合物を生成させ、前記化学式（Ｖ）の化合物を前記化学式（ＩＶ）の化合物に変換することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２がベンゾイルであり、Ｌ’がクロロ、ブロモ、またはヨードである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１がトリチルであり、Ｒ３およびＲ４の各々が、フルオロであり、Ｂが
【化１８】
である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、前記β−ヌクレオシド化合物を化学式（ＩＩＩ）：
【化１９】
この際、Ｒ３、Ｒ４、およびＢは請求項１で定義したとおりである：
の化合物に変換することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
化学式（ＶＩ）：
【化２０】
この際、Ｒ１は、トリチル、ベンジル、（ＣＨ３）３Ｃ、アルキルジアリールシリル、トリアルキルシリル、またはトリアリールシリルであり；Ｒ２はＨ、アルキルカルボニル、またはアリールカルボニルであり；ならびに
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンである：
の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がトリチルであり、Ｒ２がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がトリチルであり、Ｒ２がベンゾイルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２がＨである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
化学式（ＶＩＩ）：
【化２１】
この際、Ｒ２’はアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；ならびにＢは
【化２２】
（ここで、Ｒ５はＨ、アルキル、またはアリールであり、Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり、ＸはＮまたはＣ−Ｒ’であり、ここでＲ’はＨ、アルキル、アルケニル、ハロゲン、またはアリールであり、ならびにＹはアミノ保護基またはブレンステッド酸である）である：
の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２’がベンゾイルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂが、
【化２３】
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、次の立体化学：
【化２４】
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３およびＲ４の各々がフルオロである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２’がベンゾイルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｂが、
【化２５】
である、請求項３２に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５０３０９３（Ｐ２０１１−５０３０９３Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３２３４（Ｐ２０１０−５３３２３４）
【出願日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２５９７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６１８９４
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０８１９７３７６）ファーマエッセンティア コーポレイション (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８２５９７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６１８９４
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０８１９７３７６）ファーマエッセンティア コーポレイション (5)
【Ｆターム（参考）】
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