β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するビフェニル誘導体
本発明は、（ｉ）（ビフェニル−２−イル）オキシカルボニルアミノもしくは（ビフェニル−２−イル）アミノカルボニルアミノで置換された（２〜７Ｃ）アザシクロアルキル基または（５〜１０Ｃ）アザビシクロアルキル基；（ｉｉ）置換２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基；および（ｉｉｉ）二価の炭化水素基を含むビフェニル誘導体を提供し、ここで、各基は、本明細書中で記載されるように規定され、そして必要に応じて置換される。本発明のビフェニル誘導体は、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有し、このようなビフェニル誘導体は、肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息）を治療するのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体または溶媒和物であって、以下：
（ビフェニル−２−イル）アミノカルボニルオキシまたは（ビフェニル−２−イル）アミノカルボニルアミノで置換された（２〜７Ｃ）アザシクロアルキル基または（５〜１０Ｃ）アザビシクロアルキル基；
フェニル基において、−ＮＲＡＣＲＢ（Ｏ）、−ＣＲＣＲＤＯＲＥ、−ＮＲＦＣ（Ｏ）ＣＲＧ＝ＣＲＨ−および−ＮＲＩＣ（Ｏ）ＣＲＪＲＫ−ＣＲＬＲＭ−から選択される置換基で置換され、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭの各々が、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基；および
４〜２８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基であって、該二価の炭化水素基は、該アザシクロアルキル基または該アザビシクロアルキル基のアミノ基と、該２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基のアミノ基とに結合される、二価の炭化水素基；
を含み、
ここで、該化合物は、必要に応じて、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＳＲＰ、−Ｓ（Ｏ）ＲＱ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＲ、−ＮＲＳＲＴ、−Ｃ（Ｏ）ＲＵ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷＲＸ、−ＮＲＹＣ（Ｏ）ＲＺ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＡＲＡＢ、−ＮＲＡＣＳ（Ｏ）２ＲＡＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡＥＲＡＦおよび−Ｎ（ＲＡＧ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＨＲＡＩから独立して選択される１〜１２個の置換基で置換され、ＲＮ、ＲＯ、ＲＰ、ＲＱ、ＲＲ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＵ、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、ＲＹ、ＲＺ、ＲＡＡ、ＲＡＢ、ＲＡＣ、ＲＡＤ、ＲＡＥ、ＲＡＦ、ＲＡＧ、ＲＡＨおよびＲＡＩの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルであり；ここで、各アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、必要に応じて、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換され；そして各アルキル基は、必要に応じて、１〜３個のフルオロ置換基で置換され；そして
さらにここで、該化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
化合物。
【請求項２】
前記化合物は、（ビフェニル−２−イル）アミノカルボニルオキシで置換された（２〜７Ｃ）アザシクロアルキル基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、フェニル基において−ＮＲＡＣＲＢ（Ｏ）置換基で置換された２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、フェニル基において−ＣＲＣＲＤＯＲＥ置換基で置換された２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、フェニル基において−ＮＲＦＣ（Ｏ）ＣＲＧ＝ＣＲＨ−置換基で置換された２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、４〜２４個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜８個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、４〜２０個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、以下の式Ｉ：
【化１】
の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで：
ａは、０、または１〜３の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは、０、または１〜３の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位または４位に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０、または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択されるか；あるいは２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＲ６ｅであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、該式Ｉの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは、前記窒素原子に関して４位において前記ピペリジン環に結合される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ、ｂ、およびｃは、各々０であり、そしてＷａおよびＲ５は、両方とも水素である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗは、Ｏを表す、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、−ＮＨＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、以下の式ＩＩ：
【化２】
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
ここで、該式ＩＩの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
ここで、該式ＩＩＩの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、以下の式ＩＶ：
【化４】
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
ここで、該式ＩＶの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗは、Ｏを表す、請求項１４、１５または１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターにおける結合について阻害定数Ｋｉ値、およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性について約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターについての阻害定数Ｋｉ 対 β２アドレナリン作用性レセプターについてのＥＣ５０の比を有し、該比は、約３０：１〜約１：３０の範囲である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、治療有効量のステロイド系抗炎症剤をさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、治療有効量のＰＤＥ４インヒビターをさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
患者において気管支拡張を提供する方法であって、該方法は、気管支拡張を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
治療で使用するためかまたは医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
肺障害の処置のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２９】
医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記医薬は、肺障害の処置のためである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
肺障害の処置のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記肺障害は、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項３０または３１に記載の使用。
【請求項３３】
治療で使用するためかまたは医薬として使用するための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する、化合物。
【請求項３４】
肺障害を処置するための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する、化合物。
【請求項３５】
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を含む、医薬。
【請求項３６】
医薬の製造のための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物の使用。
【請求項３７】
前記医薬は、肺障害の処置のためである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
肺障害の処置のための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物の使用。
【請求項３９】
前記肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項３７または３８に記載の使用。
【請求項１】
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または立体異性体または溶媒和物であって、以下：
（ビフェニル−２−イル）アミノカルボニルオキシまたは（ビフェニル−２−イル）アミノカルボニルアミノで置換された（２〜７Ｃ）アザシクロアルキル基または（５〜１０Ｃ）アザビシクロアルキル基；
フェニル基において、−ＮＲＡＣＲＢ（Ｏ）、−ＣＲＣＲＤＯＲＥ、−ＮＲＦＣ（Ｏ）ＣＲＧ＝ＣＲＨ−および−ＮＲＩＣ（Ｏ）ＣＲＪＲＫ−ＣＲＬＲＭ−から選択される置換基で置換され、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、ＲＨ、ＲＩ、ＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭの各々が、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基；および
４〜２８個の炭素原子を含み、かつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基であって、該二価の炭化水素基は、該アザシクロアルキル基または該アザビシクロアルキル基のアミノ基と、該２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基のアミノ基とに結合される、二価の炭化水素基；
を含み、
ここで、該化合物は、必要に応じて、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ、−ＳＲＰ、−Ｓ（Ｏ）ＲＱ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＲ、−ＮＲＳＲＴ、−Ｃ（Ｏ）ＲＵ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＷＲＸ、−ＮＲＹＣ（Ｏ）ＲＺ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＡＲＡＢ、−ＮＲＡＣＳ（Ｏ）２ＲＡＤ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＡＥＲＡＦおよび−Ｎ（ＲＡＧ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＨＲＡＩから独立して選択される１〜１２個の置換基で置換され、ＲＮ、ＲＯ、ＲＰ、ＲＱ、ＲＲ、ＲＳ、ＲＴ、ＲＵ、ＲＶ、ＲＷ、ＲＸ、ＲＹ、ＲＺ、ＲＡＡ、ＲＡＢ、ＲＡＣ、ＲＡＤ、ＲＡＥ、ＲＡＦ、ＲＡＧ、ＲＡＨおよびＲＡＩの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、（６〜１０Ｃ）アリール、（２〜９Ｃ）ヘテロアリールまたは（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルであり；ここで、各アリール基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、必要に応じて、（１〜４Ｃ）アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換され；そして各アルキル基は、必要に応じて、１〜３個のフルオロ置換基で置換され；そして
さらにここで、該化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
化合物。
【請求項２】
前記化合物は、（ビフェニル−２−イル）アミノカルボニルオキシで置換された（２〜７Ｃ）アザシクロアルキル基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、フェニル基において−ＮＲＡＣＲＢ（Ｏ）置換基で置換された２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、フェニル基において−ＣＲＣＲＤＯＲＥ置換基で置換された２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、フェニル基において−ＮＲＦＣ（Ｏ）ＣＲＧ＝ＣＲＨ−置換基で置換された２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ基を含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、４〜２４個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜８個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、４〜２０個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜６個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、以下の式Ｉ：
【化１】
の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで：
ａは、０、または１〜３の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｂは、０、または１〜３の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｗは、該ピペリジン環内の窒素原子に関して３位または４位に結合され、そしてＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ｃは、０、または１〜４の整数であり；
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ｅおよび−ＮＲ３ｆＲ３ｇから選択されるか；あるいは２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆおよびＲ３ｇの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
Ｒ５は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ６は、−ＮＲ６ａＣＲ６ｂ（Ｏ）または−ＣＲ６ｃＲ６ｄＲ６ｅであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＲ７ａＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｂ＝ＣＲ７ｃ、−ＣＲ７ｄ＝ＣＲ７ｅ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｆ、−ＮＲ７ｇＣ（Ｏ）−ＣＲ７ｈＲ７ｉ−ＣＲ７ｊＲ７ｋ−または−ＣＲ７ｌＲ７ｍ−ＣＲ７ｎＲ７ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｐ−を形成し；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄおよびＲ６ｅは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；そして
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、Ｒ７ｌ、Ｒ７ｍ、Ｒ７ｎ、Ｒ７ｏおよびＲ７ｐは、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
ここで、該式Ｉの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗは、前記窒素原子に関して４位において前記ピペリジン環に結合される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ａ、ｂ、およびｃは、各々０であり、そしてＷａおよびＲ５は、両方とも水素である、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗは、Ｏを表す、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６は、−ＮＨＣＨＯまたは−ＣＨ２ＯＨであり、かつＲ７は、水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６およびＲ７は、一緒に、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、以下の式ＩＩ：
【化２】
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
ここで、該式ＩＩの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
ここで、該式ＩＩＩの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、以下の式ＩＶ：
【化４】
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、
ここで、
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し；
Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ４は、４〜２８個の炭素原子を含みかつ必要に応じてハロ、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜１０個のヘテロ原子を含む二価の炭化水素基を表し；
ここで、該式ＩＶの化合物は、ムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性およびβ２−アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性の両方を有する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗは、Ｏを表す、請求項１４、１５または１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターにおける結合について阻害定数Ｋｉ値、およびβ２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性について約１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、Ｍ３ムスカリン性レセプターについての阻害定数Ｋｉ 対 β２アドレナリン作用性レセプターについてのＥＣ５０の比を有し、該比は、約３０：１〜約１：３０の範囲である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
薬学的に受容可能なキャリア、および治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、治療有効量のステロイド系抗炎症剤をさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、治療有効量のＰＤＥ４インヒビターをさらに含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
肺疾患を処置するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２４】
患者において気管支拡張を提供する方法であって、該方法は、気管支拡張を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２６】
治療で使用するためかまたは医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
肺障害の処置のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２９】
医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
前記医薬は、肺障害の処置のためである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
肺障害の処置のための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記肺障害は、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項３０または３１に記載の使用。
【請求項３３】
治療で使用するためかまたは医薬として使用するための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する、化合物。
【請求項３４】
肺障害を処置するための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する、化合物。
【請求項３５】
β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物を含む、医薬。
【請求項３６】
医薬の製造のための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物の使用。
【請求項３７】
前記医薬は、肺障害の処置のためである、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
肺障害の処置のための、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性の両方を有する化合物の使用。
【請求項３９】
前記肺障害が、慢性閉塞性肺疾患または喘息である、請求項３７または３８に記載の使用。
【公表番号】特表２００６−５１７９７１（Ｐ２００６−５１７９７１Ａ）
【公表日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０３５４４（Ｐ２００６−５０３５４４）
【出願日】平成１６年２月１３日（２００４．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００４２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４２７６
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１３日（２００４．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００４２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４２７６
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（５００１５４７１１）セラヴァンス インコーポレーテッド (129)
【Ｆターム（参考）】
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