アザビシクロアルカン誘導体、これらの調製および治療におけるこれらの使用
本発明は、塩基または酸への付加塩の状態および水和物または溶媒和の状態の、一般式（Ｉ）
［式中、Ｒは、水素もしくはハロゲン原子を表し；または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−基を表し；または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（ここで、前記基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；ｎは、１または２を表し；ｍは、１または２を表し；ｏは、１または２を表す。］の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法および治療における適用に関する。
［式中、Ｒは、水素もしくはハロゲン原子を表し；または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−基を表し；または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（ここで、前記基は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；ｎは、１または２を表し；ｍは、１または２を表し；ｏは、１または２を表す。］の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法および治療における適用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザビシクロアルカン誘導体、これらの調製およびこれらの治療への適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献ＷＯ０３／０５７６９７には、ニコチン受容体のリガンドであり、特に中枢神経系におけるニコチン受容体の機能異常に関連する障害の治療または予防に有用である５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０５７６９７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ニコチン受容体に関する改良された生成物を発見し、開発する必要性が依然として存在する。
【０００５】
本発明は、ニコチン受容体に対して親和性を示す新規な化合物を提供することによってこの目的を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒは、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；このヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎは、１または２を表し；
ｍは、１または２を表し；
ｏは、１または２を表し；
ｎおよびｏ＝１であり、ｍ＝２である場合は除外され；
以下の化合物
−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
は除外される。］
に対応する化合物である。
【０００８】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび４−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、文献ＷＯ９５／０３３０６に殺節足動物化合物として記載されている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、１つまたは複数の不斉炭素原子などの、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよい。したがって、これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにまたラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
【００１０】
また、式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸との付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。これらの塩は、薬剤として許容される酸で調製してもよいが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用なその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００１１】
また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つまたは複数の水の分子または溶媒との組合せまたは結合の形態で存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を構成する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の状況では、
−Ｃｔ−ＣＺ（ここで、ｔおよびｚは、１から７の値をとることができる。）とは、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと理解され；例えば、Ｃ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと理解される。
【００１３】
−ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００１４】
−アルキル基とは、飽和の直鎖または分枝の脂肪族基を意味するものと理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基等を挙げることができる。
【００１５】
−アルコキシ基とは、Ｏ−アルキル基（このアルキル基は、上記で定義された通りである。）を意味するものと理解される。
【００１６】
−アルキレンとは、飽和の直鎖または分枝の二価アルキル基を意味するものと理解される。例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、１から３個の炭素原子の直鎖または分枝の二価炭素鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す。
【００１７】
−シクロアルキルとは、環状炭素基を意味するものと理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００１８】
−フルオロアルキルとは、その１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味するものと理解される。
【００１９】
−フルオロアルコキシとは、その１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基を意味するものと理解される。
【００２０】
−ヘテロシクロアルキル基とは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３から７員環式基を意味するものと理解される。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を挙げることができる。
【００２１】
−アリール基とは、６から１０個の間の炭素原子を含む芳香族環式基を意味するものと理解される。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。
【００２２】
−ヘテロアリール基とは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む、部分的に飽和または芳香族の５から１５員環式基を意味するものと理解される。例として、インドリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリル基を挙げることができる。
【００２３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、
Ｒが、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し、このヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１または２を表す
化合物からなる。
【００２４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、
Ｒが、
ハロゲン原子、より具体的には塩素を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル基、より具体的には、ピロリジニルもしくはピペラジニル基、またはアリール基、より具体的には、フェニルもしくはナフチル基、またはヘテロアリール基、より具体的には、ピラゾリル、インドリル、ピリジニル、ベンゾフリル、キノリニル、ベンゾチエニル、フリル、ジベンゾフリル、ピロリル、ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾリルもしくはイソキノリニル基（この基は、ハロゲン原子、より具体的にはフッ素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より具体的にはメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、より具体的にはメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、より具体的にはトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、より具体的にはトリフルオロメトキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、より具体的にはジメチルアミノ、ヘテロシクロアルキル、より具体的には、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニル、アリール、より具体的にはフェニル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、より具体的にはベンジル、ヘテロアリール、より具体的にはピラゾリル、アリール−Ｏ−、より具体的にはフェノキシ、もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より具体的にはＣ（Ｏ）−ＣＨ３基から選択される、１つまたは複数の基、より具体的には１つまたは２つの基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；
このヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１を表す
化合物からなる。
【００２５】
本発明および上記第２のサブグループの主題である、式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、
ｎおよびｍおよびｏ＝１である
化合物からなる。
【００２６】
本発明および上記第２のサブグループの主題である、式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、
ｎおよびｍ＝２であり、ｏ＝１である
化合物からなる。
【００２７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を特に挙げることができる：
１． ４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２． ５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３． ５−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−オール
５． ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
７． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２，４’−ビピリジン
８． ４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９． ４−［６−（１−ベンゾフル−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１０． ５−［６−（１−ベンゾフル−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
１１． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２，４’−ビピリジン
１２． ６−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
１３． ４−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１４． ４−［６−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１５． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−オール
１６． ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１７． ４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１８． ４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１９． ４−［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２０． ５−［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
２１． ４−［６−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２２． ４−（６−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２３． ３［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
２４． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２，３’−ビピリジン
２５． ４−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２６． ５−［６−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
２７． ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２８． ４−［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２９． ４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３０． ５−（６−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３１． ５−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３２． ６−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
３３． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
３４． ５−［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３５． ５−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３６． ５−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３７． ４−（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３８． ４−［６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３９． ５−（６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４０． ５−［６−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４１． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２，３’−ビピリジン
４２． ５−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４３． ５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４４． ３−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
４５． ４−（６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
４６． ８−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
４７． １−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
４８． ５−（６−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４９． ５−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５０． ５−［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５１． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
５２． ４−［６−（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５３． ４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５４． ４−［６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５５． ４−［６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５６． ４−［６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５７． ５−［６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５８． ５−［６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５９． ５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６０． ５−［６−２−フリル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６１． ５−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６２． ４−［６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
６３． ５−（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６４． ５−［６−（１−ナフチル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６５． ５−［６−（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６６． ５−［６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６７． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
６８． ５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６９． ５−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７０． ５−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７１． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−４’−メトキシ−２，３’−ビピリジン
７２． ４−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
７３． ５−｛６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７４． ５−［６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７５． ５−［６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７６． ５−［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７７． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−６’−（ピロリジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン
７８． ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
７９． ５−［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
８０． ５−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
８１． ５−｛６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
８２． ３−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル
８３． ４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
８４． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
８５． ４−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
８６． ４−｛６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
８７． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−４’−メトキシ−２，３’−ビピリジン
８８． ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
８９． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
９０． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
９１． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
９２． ４−［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９３． ４−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９４． ４−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９５． ４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９６． ４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９７． ４−［６−（２−ナフチル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９８． ４−［６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９９． ４−｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１００． ５−［６−（２−ナフチル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
１０１． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
１０２． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
１０３． ４−［６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１０４． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
１０５． ５−［６−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
１０６． １−｛３−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エタノン
１０７． １−｛３−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エタノン
１０８． ４−（６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１０９． ４−［６−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１１０． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
１１１． ４−［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１１２． ４−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１１３． ４−［６−（３−（ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００２８】
以降の文において、「保護基」という用語は、一方では、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および、他方では、合成の最後にこの反応性官能基をそのままで再生することを可能にする基を意味するものと理解される。保護基およびまた保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９１に示されている。
【００２９】
「脱離基」という用語は、以下の文において、電子対の離脱を伴う不均一結合を開裂することによって、分子から容易に切断され得る基を意味するものと理解される。したがって、この基は、例えば、置換反応中に別の基で容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等などの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらの調製についての参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、３１０−３１６頁に示されている。
【００３０】
本発明によれば、ｎおよびｍおよびｏ＝１の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１で例示されている方法によって調製することができる。
【００３１】
一般式（ＩＶ）の化合物を得るために、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）のブロモ酢酸エチルと反応させる。例えば、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、１から６気圧の間の水素気圧下、ニトリル官能基の水素化は、一般式（Ｖ）の化合物をもたらす。一般式（Ｖ）の化合物は、例えば、アルミニウムリチウムハイドライドなどの還元剤で還元されて、式（ＶＩ）の化合物を生じる。例えば、濃臭化水素酸の存在下、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に変換される。式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物を塩基性媒体中で炭酸ナトリウムなどの塩基と反応させる。この化合物を例えば、オキシ塩化リンで処理すると、式（ＩＸ）の化合物が生じる。一般式（Ｉ）の化合物は、次に、式（ＩＸ）の化合物から、例えば：
−パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒは、一般式（Ｉ）において定義された通りである。）のボロン酸を用いる；
−溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中で、または溶媒なしで、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、または非存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を用いる；
−塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、およびリガンド、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を用いる；
−パラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｓｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］３（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の第１スズ誘導体を用いる；
−ｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛およびパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を用いる
などの当業者には既知の任意の方法により、調製することができる。
【００３２】
【化２】
【００３３】
本発明によれば、ｎおよびｍ＝２およびｏ＝１の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２で例示されている方法により調製することができる。
【００３４】
一般式（ＸＩ）の化合物を得るために、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂなどの塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物を一般式（Ｘ）（ここで、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）のエチルアクリレートと反応させる。一般式（Ｉ）の化合物は、次に、スキーム１において上記の通りに中間体（Ｖ）から（ＩＸ）を調製することを可能にする段階と類似のものにより、中間体（ＸＩＩ）から（ＸＶＩ）から得られる。
【００３５】
【化３】
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、文献ＷＯ２００４／１１１０３１などの文献に記載された方法で入手可能である。
【００３７】
スキーム１および２において、出発化合物および反応物は、これらの調製方法が記載されていない場合は、市販されている、または文献に記載されている、さもなければ、そこに記載の方法または当業者には既知の方法により調製することができる。
【００３８】
ｎ、ｍおよびｏの異なる値に対応する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者によって適合し得る有機化学の従来の合成方法により、スキーム１および２に記載された方法の適応によって得ることができる。
【００３９】
本発明の別の態様によれば、本発明の別の主題は、式（ＩＩＩ）から（ＸＶＩ）の化合物である。これらの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。特に、本発明の主題は中間体（ＸＶＩ）である。
【００４０】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は、非限定的であり、本発明を例示するためにのみ役割を果たす。表題において括弧内に示される化合物の番号は、以下の表（本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性が例示されている。）の第１カラムに示された番号を意味する。
【実施例１】
【００４１】
（化合物番号４）
５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−５−イル）ピリジン−２−オール
１．１ ジエチル４−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヘプタンジオエート
（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（ＷＯ２００４／１１１０３１）２．７７５ｇ（１８．７３ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中の無水アセトニトリル１２５ｍｌ中に、アルゴン雰囲気下にて導入した。Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（メタノール中４０％）０．８７ｍｌ（１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流させ、エチルアクリレート２０．４０ｍｌ（１８７．３０ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。この反応媒体を次に４８時間還流攪拌し、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
【００４２】
生成物７．９８１ｇが橙色の油の形態で得られる。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｑ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５−１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｔ，６Ｈ）。
【００４４】
１．２ エチル３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパノエート
エチルアルコール１１５ｍｌ中溶液中の、段階１．１で得られたジエチル４−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヘプタンジオアート１．９９９ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を、水中５０％のラネーニッケル（０．１当量）の存在下、水素化フラスコ中に導入する。この媒体をおよそ５気圧の水素下、６０℃で６時間攪拌し、次いで、ケイ藻土を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発して除去する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールとアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１．２３１ｇを黄色ワックスの形態で得る。
【００４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．３７（ＡＢ，２Ｈ）、２．５２−１．８８（ｍ，８Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【００４６】
１．３ ３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］プロパン−１−オール
無水テトラヒドロフラン１２８ｍｌ中溶液中の、段階１．２で得られたエチル３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパノエート２．３２１ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に周囲温度において導入する。アルミニウムリチウムハイドライド２．８７６ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）を分けて添加し、得られた混合物を次に周囲温度で３時間攪拌する。この混合物を次に飽和硫酸ナトリウム水溶液で加水分解し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１．８０ｇを黄色のワックスの形態で得る。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１２−２．７０（ＡＢ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．０１−０．９７（ｍ，８Ｈ）。
【００４８】
１．４ ５−［３−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）
臭化水素酸水溶液（４８重量％溶液）５ｍｌ中溶液中の、段階１．３で得られた、３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］プロパン−１−オール０．１００ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入する。この反応媒体を１１０℃で１２時間攪拌する。次いで、この溶液を周囲温度に戻し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をメタノール中に溶解し、減圧下で２回蒸発し、ジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過後、所望の化合物０．１５０ｇが茶色粉末の形態で生じる。
【００４９】
融点：２３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６５−３．２７（ＡＢ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．２４−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３２−１．２５（ｍ，８Ｈ）。
【００５０】
１．５ ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−５−イル）ピリジン−２−オール（化合物番号４）
クロロホルム１１４ｍｌおよび水４０ｍｌ中溶液中の、段階１．４で得られた５−［３−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）２．１７ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。炭酸ナトリウム３．９４ｇ（２８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間攪拌する。反応混合物を次に周囲温度に戻し、分離漏斗中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣をジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過、乾燥後、所望の化合物０．８１３ｇが白色粉末の形態で生じる。
【００５１】
融点：１９１−１９２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７０−３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．７０−１．８３（ｍ，８Ｈ）。
【実施例２】
【００５２】
（化合物番号５）
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
オキシ塩化リン１２．８ｍｌ（１３７．７ｍｍｏｌ）中溶液中の、実施例１で得られた５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−５−イル）ピリジン−２−オール１ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入し、この組み合わせた混合物を次に１４０℃で４５分間攪拌する。反応混合物を次に周囲温度に戻し、破砕した氷２００ｇ上に注ぎ、１５分間攪拌する。次いで、この媒体を濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に極めて緩徐に調整する。この組み合わせた混合物を次にクロロホルムで２回抽出し、有機相を次に合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物４６１ｍｇを茶色粉末の形態で得る。
【００５３】
融点：２４５−２４６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．４２−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．９２−１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００５４】
（化合物番号３）
５−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（２：１）
１，２−ジメトキシエタン／水の８／４混合物１２ｍｌ中溶液中の、実施例２で得られた５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン０．０５５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。次いで、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸０．１０６ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０２４ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で逐次導入する。この混合物を１１０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をクロロホルム１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、９０／１０／１の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。塩基の形態（５−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）で得られた化合物を、イソプロピルアルコール中溶液（５−６Ｎ）中の塩酸２当量を添加することによって塩酸塩に変換する。ジエチルエーテルからすりつぶした後、期待される生成物０．０３５ｇを黄色粉末の形態で得る。
【００５５】
融点：２３５−２３６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３１−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ，Ｈ）。
【実施例４】
【００５６】
（化合物番号１５）
５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−４−イル］ピリジン−２−オール
４．１ ジエチル３−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジオエート
リチウムジイソプロピルアミド１０．１２ｍｌ（２０．２５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ三口丸底フラスコ中の無水テトラヒドロフラン２２ｍｌ中に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で導入する。無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中溶液中の、（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（ＷＯ２００４／１１１０３１）１．００ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を次に０℃に緩やかに戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、この反応媒体を−７８℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチル２．２５ｍｌ（２０．２５ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。得られた混合物を次に周囲温度まで徐々に戻し、次いで、１２時間攪拌しておく。この反応媒体を次に飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０のシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
【００５７】
生成物１．７５８ｇを茶色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｑ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１１−２．７９（ＡＢ，４Ｈ）０．９７（ｔ，６Ｈ）。
【００５８】
４．２ エチル［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］アセテート
エチルアルコール１８６ｍｌ中溶液中の、段階４．１で得られたジエチル３−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジオエート２．９９０ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を、水中５０％のラネーニッケル（０．１当量）の存在下、水素化フラスコ中に導入する。この媒体をおよそ５気圧の水素下、６０℃で６時間攪拌し、次いで、ケイ藻土を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発して除去する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１．５ｇを黄色ワックスの形態で得る。
【００５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｑ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．５７（ＡＢ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，４Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。
【００６０】
４．３ ２−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］エタノール
無水テトラヒドロフラン９０ｍｌ中溶液中の、段階４．２で得られたエチル［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］アセテート１．５０ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に周囲温度で導入する。アルミニウムリチウムハイドライド２．０４６ｇ（５３．９０ｍｍｏｌ）を分けて添加し、得られた混合物を次に周囲温度で３時間攪拌する。この混合物を次に飽和硫酸ナトリウム水溶液で加水分解し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物０．４１ｇを黄色ワックスの形態で得る。
【００６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６０−２．９１（ｍ，８Ｈ）、２．０９（ｔ，２Ｈ）、１．９２−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
４．４ ５−［３−（２−ブロモエチル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）
臭化水素酸水溶液（４８重量％溶液）７．２ｍｌ中溶液中の、段階４．３で得られた２−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］エタノール０．３２ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入する。この反応媒体を１６０℃で５時間攪拌する。次いで、この溶液を周囲温度まで戻し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をメタノール中に溶解し、減圧下で２回蒸発し、ジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過後、所望の化合物０．５ｇが茶色のガムの形態で生じる。
【００６３】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７８−２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．５５−２．０５（ｍ，４Ｈ）。
【００６４】
４．５ ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−４−イル）ピリジン−２−オール（化合物番号１５）
水１０ｍｌ中のクロロホルム８５ｍｌ中溶液中の、段階４．４で得られた５−［３−（２−ブロモエチル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）１．５ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。炭酸ナトリウム２．９４４ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間攪拌する。この反応混合物を次に周囲温度まで戻し、分離漏斗中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣をジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過、乾燥後、所望の化合物０．２６５ｇが茶色粉末の形態で生じる。
【００６５】
融点：１７０−１７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、２．９４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、１．７５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００６６】
（化合物番号１）
４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２：１）
５．１ ４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
オキシ塩化リン５．４４ｍｌ（５８．３５ｍｍｏｌ）中溶液中の、実施例４で得られた５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−４−イル）ピリジン−２−オール０．３７ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入し、この組み合わせた混合物を次に１４０℃で４５分間攪拌する。この反応混合物を次に周囲温度まで戻し、破砕した氷２００ｇ上に注ぎ、１５分間攪拌する。次いで、この媒体を濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に極めて緩徐に調整する。この組み合わせた混合物を次にクロロホルムで２回抽出し、有機相を次に合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物３７０ｍｇを茶色粉末の形態で得る。
【００６７】
融点：７０−７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、３．００−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．８２−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【００６８】
５．２ ４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２：１）（化合物番号１）
１，２−ジメトキシエタン／水の８／４混合物１２ｍｌ中溶液中の、段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０５５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。次いで、アルゴン雰囲気下、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．１３７ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０９１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０２８ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を逐次に導入する。この混合物を１１０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をクロロホルム１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよび水性メタノールの混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。塩基の形態（４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）で得られた化合物を、イソプロピルアルコール中溶液（５−６Ｎ）中の塩酸２当量を添加することによって塩酸塩に変換する。ジエチルエーテルからすりつぶした後、期待される生成物０．０５３ｇ（６２％）が白色粉末の形態で得られる。
【００６９】
融点：２８１−２８３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．５５−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．０７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【００７０】
（化合物番号１３）
４−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１−ベンジルピペラジン０．０５５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、予めアルゴンを通気しておいたトルエン５ｍｌ中溶液中の、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０３６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌ丸底フラスコ中にアルゴン下で導入する。次いで、アルゴン雰囲気下、実施例５の段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．００３ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル０．０１１ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を逐次添加する。この混合物を１００℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン４０ｍｌで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。期待される生成物０．０４ｇが、ベージュ色粉末の形態で得られる。
【００７１】
融点：１０９−１１１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｔ，４Ｈ）、３．０１−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．３５（ｍ，８Ｈ）、１．７８−１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００７２】
（化合物番号２９）
４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ピロリジン０．８５２ｇ（１１．９８ｍｍｏｌ）を、実施例５の段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０６０ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を含む密閉チューブに添加する。この混合物を１３０℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、トルエン４０ｍｌで希釈し、組み合わせた混合物を減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率８５／１５／１．５のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。期待される生成物０．０２９ｇが、茶色粉末の形態で得られる。
【００７３】
融点：１１９−１２１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、３．４３−３．１８（ｍ，６Ｈ）、２．９６−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【００７４】
（化合物番号６２）
４−［６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−トリブチルスタンニルチアゾール０．２４６ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド０．０５５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中溶液中の、実施例５の段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０５５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌ丸底フラスコ中にアルゴン下で逐次導入する。この混合物を還流で１２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン４０ｍｌで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝５に調整する。有機相を分離し、次いで、水相を炭酸ナトリウム粉末でｐＨ＝１０に調整する。水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率９５／５／０．５のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。期待される生成物０．０３８ｇが、白色粉末の形態で得られる。
【００７５】
融点：１２７−１２９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、３．０２−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【００７６】
本発明による化合物のいくつかの実施例の化学構造および物理的特性を以下の表１に例示する。この表の「塩」のカラムにおいて、「−」は塩基の状態の化合物を表し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を表す。酸：塩基モル比を対向して示す。「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
本発明の化合物は、薬理学的試験の対象を成してきたが、これらの試験は、薬物の活性物質としてのこれらの有用性を示している。
【００７９】
即ち、本発明の化合物は、Ｍａｒｋ ａｎｄ ＣｏｌｌｉｎｓによりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８２、２２、５６４に、およびＭａｒｋｓらによりＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８６、３０、４２７に記載された方法により、α７サブユニットを含むニコチン受容体に対するこれらの親和性に関して試験されてきた。
【００８０】
体重１５０から２００ｇの雄性ＯＦＡラットを断頭し、全脳を迅速に摘出し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、４℃の０．３２Ｍスクロース溶液１５倍体積中で均質化し、次いで、１０００Ｇで１０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液を８０００Ｇにおいて４℃で２０分遠心分離する。このペレットを回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、４℃の二重蒸留水１５倍体積中で均質化し、次いで、８０００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液および皮膚層（バッフィコート）を４００００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを回収し、４℃の二重蒸留水１５倍体積で再懸濁し、４００００Ｇで２０分間さらなる時間遠心分離した後、−８０℃で保管する。
【００８１】
実験当日に、この組織を徐々に解凍し、緩衝剤５倍体積中に懸濁させる。この膜の懸濁液１５０μｌを試験化合物の存在下または非存在下において、暗所で３７℃で３０分間前温置する。次いで、この膜を、１ｎＭ［３Ｈ］−α−ブンガロトキシン５０μｌの存在下、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝剤、０．０５％ポリエチレンイミンの最終体積２５０μ１中で、暗黒中３７℃で６０分間温置する。０．０５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ（商標）フィルターを通してろ過することによって、この反応を停止させる。このフィルターを４℃の緩衝剤５ｍｌで２回すすぎ、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。最終濃度１μＭのα−ブンガロトキシンの存在下で非特異的結合を測定する；この非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合のおよそ６０％を占める。試験化合物の各濃度に対する［３Ｈ］−α−ブンガロトキシンの特異的結合の阻害率を測定し、次いで、ＩＣ５０値（この特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を計算する。
【００８２】
最大の親和性を有する本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．００１から１μＭの間である。
【００８３】
いくつかの特定の化合物に関する実験データを以下の表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】
また、本発明の化合物を、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ａｒｎｅｒｉｃによって、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、２５３、２６１に、およびＨａｌｌらによって、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、１９９３、６００、１２７に記載された方法により、α４β２サブユニットを含むニコチン受容体に対するこれらの親和性に関して試験した。
【００８６】
体重が１５０から２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭し、全脳を迅速に摘出し、４℃の０．３２Ｍスクロース溶液１５倍体積中で均質化し、次いで、１０００Ｇで１０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液を２００００Ｇにおいて４℃で２０分遠心分離する。このペレットを回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、４℃の二重蒸留水１５倍体積中で均質化し、次いで、８０００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液および皮膚層（バッフィコート）を４００００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを回収し、二重蒸留水１５ｍｌで再懸濁させ、４００００Ｇでさらなる時間遠心分離した後、−８０℃で保管する。
【００８７】
実験当日に、この組織を徐々に解凍し、緩衝剤３倍体積中に懸濁させる。この膜の懸濁液１５０μｌを１ｎＭ［３Ｈ］−シスチン１００μｌの存在下、試験化合物の存在下または非存在下で、最終体積５００μ１緩衝剤中、４℃で１２０分間温置する。ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（商標）フィルターを通してろ過することによって、この反応を停止させる。このフィルターを４℃の緩衝剤５ｍｌで２回すすぎ、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。１０μＭの（−）−ニコチンの存在下で非特異的結合を測定する；この非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の７５から８５％を占める。［３Ｈ］−シスチン（１μＭおよび１０μＭの用量における）の特異的結合の阻害率を、試験した化合物の各濃度について測定する。ＩＣ５０値（この特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を最大の親和性を有する本発明の化合物について計算する。
【００８８】
最大の親和性を有する本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．００１から１μＭの間である。
【００８９】
また、本発明の化合物を、ＨｏｕｇｈｔｌｉｎｇらによってＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、４８、２８０に記載された方法により、神経節末梢ニコチン受容体に対するこれらの親和性に関し試験した。
【００９０】
−８０℃で保管されていたウシ副腎線を解凍し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、ｐＨ７．４で４℃の５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝剤２０倍体積中で均質化し、次いで、３５０００Ｇで１０分間遠心分離する。この上澄み液を除去し、このペレットを４℃の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝剤３０倍体積中に再懸濁させ、懸濁液を再均質化した後、３５０００Ｇで１０分間再遠心分離する。この最終ペレットを４℃のトリス−ＨＣｌ緩衝剤１０倍体積中に溶解する。膜１００μｌ（即ち、新しい組織１０ｍｇ）を最終濃度０．６６ｎＭの［３Ｈ］−エピバチジン５０μｌの存在下、試験化合物の存在下または非存在下で、最終体積２５０μ１緩衝剤中、２４℃で３時間温置する。この試料をｐＨ７．４で４℃のトリス−ＨＣｌ緩衝剤５０μＭで希釈することによって、この反応を停止させ、次いで、０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ（商標）フィルターを通してろ過を実施する。このフィルターを緩衝剤５ｍｌで２回すすぎ、フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。最終濃度２ｍＭの（−）−ニコチンの存在下で非特異的結合を測定する；この非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の３０から４０％を占める。［３Ｈ］−エピバチジンの特異的結合の阻害率を、試験した生成物の各濃度に対して測定し、次いでＩＣ５０値（この特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を計算する。
【００９１】
本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．００１から１μＭの間である。
【００９２】
得られた結果は、本発明の一部の化合物は、ニコチン受容体のα７サブユニットに対する選択的リガンドであり、他の一部のものは、α４β２およびα７に対する混合リガンドであることを示している。
【００９３】
これらの結果は、特に、中枢神経系ならびに末梢系における、ニコチン受容体の機能異常に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
【００９４】
これらの疾患は、有害な認知変化、より具体的には有害な記憶変化（獲得、固定および想起）および注意プロセスに関する発作ならびにアルツハイマー病、病理学的老化（加齢に伴う記憶障害、ＡＡＭＩ）もしくは正常な老化（老人性認知症）、パーキンソン症候群、２１トリソミー（ダウン症候群）、精神医学的病態（特に、統合失調症（ＣＩＡＳ））または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う認知障害、コルサコフのアルコール症候群、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症（ＭＤＩ））または頭蓋外傷に関連する実行機能障害を含む。
【００９５】
また、本発明の化合物は、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび運動亢進症などの他の神経疾患において観察される運動障害の治療に有用である可能性がある。
【００９６】
また、本発明の化合物は、上述の神経変性疾患に関連する解剖学的病理組織学的発病に対する神経保護治療活性を示す可能性がある。
【００９７】
また、本発明の化合物は、多発性硬化症の治療において有用である可能性がある。
【００９８】
また、本発明の化合物は、脳卒中および脳低酸素エピソードの治癒的療法または対症療法となる可能性がある。本発明の化合物は、精神医学的病態：統合失調症（陽性および／または陰性症状）、双極性障害、鬱病、不安、パニック発作、ＰＴＳＤ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または強迫行動の場合に使用することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、タバコから、アルコールからまたはコカイン、ＬＳＤ、大麻もしくはベンゾジアゼピンなどの様々な依存症誘発物質からの離脱に起因する症状を防止する可能性がある。
【０１００】
本発明の化合物は、様々な起源の疼痛（慢性、神経因性または炎症性の疼痛を含む）の治療に有用である可能性がある。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、下肢虚血、下肢動脈閉塞性疾患（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭心症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者における皮膚治癒不全、静脈不全症の静脈瘤性潰瘍または敗血症性ショックの治療に使用される可能性がある。
【０１０２】
また、本発明の化合物は、様々な起源の炎症プロセス、特に、中枢神経系に関連する炎症、アレルギーもしくは喘息に関連する肺炎症、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、再潅流障害またはリウマチ様関節炎の治療に使用される可能性がある。
【０１０３】
また、本発明の化合物は、乾癬などの皮膚科学的病態の治療、および喘息の治療に有用である可能性がある。
【０１０４】
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の治療に使用される可能性がある。
【０１０５】
したがって、本発明による化合物は、薬物、特に、ニコチン受容体の機能異常に関連する障害、特に、上述の疾患の治療または予防に有用な薬物の調製に使用することができる。
【０１０６】
したがって、本発明の他の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される酸とのその付加塩またはさらに式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和を含む薬物である。
【０１０７】
これらの薬物は、特に、ニコチン受容体の機能異常に関連する障害、特に上述の障害の治療または予防に治療的に使用される。
【０１０８】
本発明の他の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和の有効量およびさらに少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含む。
【０１０９】
前記賦形剤は、薬剤形態および所望の投与方法に応じて、当業者には既知の通例の賦形剤から選択される。
【０１１０】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分または場合によるその塩、溶媒和もしくは水和物を、従来の医薬品賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに単位投与形態で投与することができる。
【０１１１】
適当な単位投与形態は、経口経路による形態（例えば、経口で摂取される、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口用溶液もしくは懸濁液）、舌下、頬側、気管内、眼内または鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態および植込錠を含む。局所適用では、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用してもよい。
【０１１２】
例として、錠剤の形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【０１１３】
前記単位形態は、製剤形態に応じて、１日当たりのが投与量が体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１から２０ｍｇとなるような用量を含む。
【０１１４】
より多いまたはより少ない用量が適当である特定の場合が存在する可能性があり；このような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通例の慣行によれば、各患者に適した用量は、投与の方法および体重および前記患者の応答に応じて、医師によって決定される。
【０１１５】
また、本発明の他の態様によれば、本発明は、患者に本発明による化合物または薬剤として許容されるその塩またはその水和物またはその溶媒和物の１つの投与を含む、上記病態の治療法に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザビシクロアルカン誘導体、これらの調製およびこれらの治療への適用に関する。
【背景技術】
【０００２】
文献ＷＯ０３／０５７６９７には、ニコチン受容体のリガンドであり、特に中枢神経系におけるニコチン受容体の機能異常に関連する障害の治療または予防に有用である５−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３／０５７６９７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ニコチン受容体に関する改良された生成物を発見し、開発する必要性が依然として存在する。
【０００５】
本発明は、ニコチン受容体に対して親和性を示す新規な化合物を提供することによってこの目的を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
［式中、
Ｒは、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；このヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎは、１または２を表し；
ｍは、１または２を表し；
ｏは、１または２を表し；
ｎおよびｏ＝１であり、ｍ＝２である場合は除外され；
以下の化合物
−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
は除外される。］
に対応する化合物である。
【０００８】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンおよび４−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、文献ＷＯ９５／０３３０６に殺節足動物化合物として記載されている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、１つまたは複数の不斉炭素原子などの、１つまたは複数の不斉中心を含んでいてもよい。したがって、これらの化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにまたラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を構成する。
【００１０】
また、式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸との付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。これらの塩は、薬剤として許容される酸で調製してもよいが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離において有用なその他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００１１】
また、式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、即ち、１つまたは複数の水の分子または溶媒との組合せまたは結合の形態で存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を構成する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の状況では、
−Ｃｔ−ＣＺ（ここで、ｔおよびｚは、１から７の値をとることができる。）とは、ｔからｚ個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと理解され；例えば、Ｃ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有することができる炭素鎖を意味するものと理解される。
【００１３】
−ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解される。
【００１４】
−アルキル基とは、飽和の直鎖または分枝の脂肪族基を意味するものと理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチル基等を挙げることができる。
【００１５】
−アルコキシ基とは、Ｏ−アルキル基（このアルキル基は、上記で定義された通りである。）を意味するものと理解される。
【００１６】
−アルキレンとは、飽和の直鎖または分枝の二価アルキル基を意味するものと理解される。例えば、Ｃ１−３アルキレン基は、１から３個の炭素原子の直鎖または分枝の二価炭素鎖を表し、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す。
【００１７】
−シクロアルキルとは、環状炭素基を意味するものと理解される。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００１８】
−フルオロアルキルとは、その１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味するものと理解される。
【００１９】
−フルオロアルコキシとは、その１つまたは複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基を意味するものと理解される。
【００２０】
−ヘテロシクロアルキル基とは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む３から７員環式基を意味するものと理解される。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基を挙げることができる。
【００２１】
−アリール基とは、６から１０個の間の炭素原子を含む芳香族環式基を意味するものと理解される。アリール基の例として、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。
【００２２】
−ヘテロアリール基とは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む、部分的に飽和または芳香族の５から１５員環式基を意味するものと理解される。例として、インドリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジベンゾフリル、ジベンゾチエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリル基を挙げることができる。
【００２３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、
Ｒが、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し、このヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１または２を表す
化合物からなる。
【００２４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、
Ｒが、
ハロゲン原子、より具体的には塩素を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル基、より具体的には、ピロリジニルもしくはピペラジニル基、またはアリール基、より具体的には、フェニルもしくはナフチル基、またはヘテロアリール基、より具体的には、ピラゾリル、インドリル、ピリジニル、ベンゾフリル、キノリニル、ベンゾチエニル、フリル、ジベンゾフリル、ピロリル、ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ジベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾリルもしくはイソキノリニル基（この基は、ハロゲン原子、より具体的にはフッ素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より具体的にはメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、より具体的にはメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、より具体的にはトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、より具体的にはトリフルオロメトキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、より具体的にはジメチルアミノ、ヘテロシクロアルキル、より具体的には、モルホリニル、ピロリジニルもしくはピペラジニル、アリール、より具体的にはフェニル、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、より具体的にはベンジル、ヘテロアリール、より具体的にはピラゾリル、アリール−Ｏ−、より具体的にはフェノキシ、もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、より具体的にはＣ（Ｏ）−ＣＨ３基から選択される、１つまたは複数の基、より具体的には１つまたは２つの基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；
このヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１を表す
化合物からなる。
【００２５】
本発明および上記第２のサブグループの主題である、式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、
ｎおよびｍおよびｏ＝１である
化合物からなる。
【００２６】
本発明および上記第２のサブグループの主題である、式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、
ｎおよびｍ＝２であり、ｏ＝１である
化合物からなる。
【００２７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物を特に挙げることができる：
１． ４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２． ５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３． ５−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−オール
５． ５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
７． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２，４’−ビピリジン
８． ４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９． ４−［６−（１−ベンゾフル−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１０． ５−［６−（１−ベンゾフル−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
１１． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２，４’−ビピリジン
１２． ６−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
１３． ４−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１４． ４−［６−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１５． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−オール
１６． ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１７． ４−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１８． ４−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１９． ４−［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２０． ５−［６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
２１． ４−［６−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２２． ４−（６−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２３． ３［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
２４． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２，３’−ビピリジン
２５． ４−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２６． ５−［６−（１−ベンゾチエン−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
２７． ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２８． ４−［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２９． ４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３０． ５−（６−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］フル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３１． ５−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３２． ６−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
３３． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール
３４． ５−［６−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３５． ５−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３６． ５−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
３７． ４−（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３８． ４−［６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
３９． ５−（６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４０． ５−［６−（３−フリル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４１． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２，３’−ビピリジン
４２． ５−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４３． ５−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４４． ３−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
４５． ４−（６−（ビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
４６． ８−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
４７． １−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
４８． ５−（６−（ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
４９． ５−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５０． ５−［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５１． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
５２． ４−［６−（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５３． ４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５４． ４−［６−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５５． ４−［６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５６． ４−［６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
５７． ５−［６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５８． ５−［６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
５９． ５−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６０． ５−［６−２−フリル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６１． ５−｛６−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６２． ４−［６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
６３． ５−（６−（ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６４． ５−［６−（１−ナフチル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６５． ５−［６−（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６６． ５−［６−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６７． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール
６８． ５−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
６９． ５−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７０． ５−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７１． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−４’−メトキシ−２，３’−ビピリジン
７２． ４−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
７３． ５−｛６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７４． ５−［６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７５． ５−［６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７６． ５−［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
７７． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−６’−（ピロリジン−１−イル）−２，３’−ビピリジン
７８． ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
７９． ５−［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
８０． ５−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
８１． ５−｛６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
８２． ３−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル
８３． ４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
８４． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
８５． ４−（６−フェニルピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
８６． ４−｛６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
８７． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−４’−メトキシ−２，３’−ビピリジン
８８． ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
８９． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］イソキノリン
９０． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
９１． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−２’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
９２． ４−［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９３． ４−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９４． ４−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９５． ４−［６−（２−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９６． ４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９７． ４−［６−（２−ナフチル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９８． ４−［６−（４−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
９９． ４−｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−イル｝−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１００． ５−［６−（２−ナフチル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
１０１． ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）−２’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
１０２． ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）−６’−フルオロ−２，３’−ビピリジン
１０３． ４−［６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１０４． ５−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
１０５． ５−［６−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
１０６． １−｛３−［５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノン−５−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エタノン
１０７． １−｛３−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エタノン
１０８． ４−（６−（４−メチルフェニル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１０９． ４−［６−（２−フルオロビフェニル−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１１０． ５−［５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−４−イル）ピリジン−２−イル］キノリン
１１１． ４−［６−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１１２． ４−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１１３． ４−［６−（３−（ピラゾール−１−イル）フェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【００２８】
以降の文において、「保護基」という用語は、一方では、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護すること、および、他方では、合成の最後にこの反応性官能基をそのままで再生することを可能にする基を意味するものと理解される。保護基およびまた保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９１に示されている。
【００２９】
「脱離基」という用語は、以下の文において、電子対の離脱を伴う不均一結合を開裂することによって、分子から容易に切断され得る基を意味するものと理解される。したがって、この基は、例えば、置換反応中に別の基で容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテート等などの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらの調製についての参照は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５、３１０−３１６頁に示されている。
【００３０】
本発明によれば、ｎおよびｍおよびｏ＝１の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１で例示されている方法によって調製することができる。
【００３１】
一般式（ＩＶ）の化合物を得るために、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）（ここで、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）のブロモ酢酸エチルと反応させる。例えば、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、１から６気圧の間の水素気圧下、ニトリル官能基の水素化は、一般式（Ｖ）の化合物をもたらす。一般式（Ｖ）の化合物は、例えば、アルミニウムリチウムハイドライドなどの還元剤で還元されて、式（ＶＩ）の化合物を生じる。例えば、濃臭化水素酸の存在下、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物に変換される。式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物を塩基性媒体中で炭酸ナトリウムなどの塩基と反応させる。この化合物を例えば、オキシ塩化リンで処理すると、式（ＩＸ）の化合物が生じる。一般式（Ｉ）の化合物は、次に、式（ＩＸ）の化合物から、例えば：
−パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、式Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒは、一般式（Ｉ）において定義された通りである。）のボロン酸を用いる；
−溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中で、または溶媒なしで、強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、または非存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を用いる；
−塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、およびリガンド、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルの存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を用いる；
−パラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィノ）ジクロロパラジウムの存在下、式Ｒ−Ｓｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］３（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の第１スズ誘導体を用いる；
−ｎ−ブチルリチウム、塩化亜鉛およびパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、式Ｒ−Ｈ（式中、Ｒは一般式（Ｉ）において定義された通りである。）の化合物を用いる
などの当業者には既知の任意の方法により、調製することができる。
【００３２】
【化２】
【００３３】
本発明によれば、ｎおよびｍ＝２およびｏ＝１の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２で例示されている方法により調製することができる。
【００３４】
一般式（ＸＩ）の化合物を得るために、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂなどの塩基の存在下、式（ＩＩ）の化合物を一般式（Ｘ）（ここで、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）のエチルアクリレートと反応させる。一般式（Ｉ）の化合物は、次に、スキーム１において上記の通りに中間体（Ｖ）から（ＩＸ）を調製することを可能にする段階と類似のものにより、中間体（ＸＩＩ）から（ＸＶＩ）から得られる。
【００３５】
【化３】
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、文献ＷＯ２００４／１１１０３１などの文献に記載された方法で入手可能である。
【００３７】
スキーム１および２において、出発化合物および反応物は、これらの調製方法が記載されていない場合は、市販されている、または文献に記載されている、さもなければ、そこに記載の方法または当業者には既知の方法により調製することができる。
【００３８】
ｎ、ｍおよびｏの異なる値に対応する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者によって適合し得る有機化学の従来の合成方法により、スキーム１および２に記載された方法の適応によって得ることができる。
【００３９】
本発明の別の態様によれば、本発明の別の主題は、式（ＩＩＩ）から（ＸＶＩ）の化合物である。これらの化合物は、一般式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。特に、本発明の主題は中間体（ＸＶＩ）である。
【００４０】
以下の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製を説明する。これらの実施例は、非限定的であり、本発明を例示するためにのみ役割を果たす。表題において括弧内に示される化合物の番号は、以下の表（本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的特性が例示されている。）の第１カラムに示された番号を意味する。
【実施例１】
【００４１】
（化合物番号４）
５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−５−イル）ピリジン−２−オール
１．１ ジエチル４−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヘプタンジオエート
（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（ＷＯ２００４／１１１０３１）２．７７５ｇ（１８．７３ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中の無水アセトニトリル１２５ｍｌ中に、アルゴン雰囲気下にて導入した。Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（メタノール中４０％）０．８７ｍｌ（１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流させ、エチルアクリレート２０．４０ｍｌ（１８７．３０ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。この反応媒体を次に４８時間還流攪拌し、周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
【００４２】
生成物７．９８１ｇが橙色の油の形態で得られる。
【００４３】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、４．００（ｑ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．５５−１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｔ，６Ｈ）。
【００４４】
１．２ エチル３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパノエート
エチルアルコール１１５ｍｌ中溶液中の、段階１．１で得られたジエチル４−シアノ−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヘプタンジオアート１．９９９ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を、水中５０％のラネーニッケル（０．１当量）の存在下、水素化フラスコ中に導入する。この媒体をおよそ５気圧の水素下、６０℃で６時間攪拌し、次いで、ケイ藻土を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発して除去する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールとアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１．２３１ｇを黄色ワックスの形態で得る。
【００４５】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．１３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．３７（ＡＢ，２Ｈ）、２．５２−１．８８（ｍ，８Ｈ）、１．２１（ｔ，３Ｈ）。
【００４６】
１．３ ３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］プロパン−１−オール
無水テトラヒドロフラン１２８ｍｌ中溶液中の、段階１．２で得られたエチル３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソピペリジン−３−イル］プロパノエート２．３２１ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に周囲温度において導入する。アルミニウムリチウムハイドライド２．８７６ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）を分けて添加し、得られた混合物を次に周囲温度で３時間攪拌する。この混合物を次に飽和硫酸ナトリウム水溶液で加水分解し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１．８０ｇを黄色のワックスの形態で得る。
【００４７】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．１２−２．７０（ＡＢ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．１１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．０１−０．９７（ｍ，８Ｈ）。
【００４８】
１．４ ５−［３−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）
臭化水素酸水溶液（４８重量％溶液）５ｍｌ中溶液中の、段階１．３で得られた、３−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］プロパン−１−オール０．１００ｇ（０．４ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入する。この反応媒体を１１０℃で１２時間攪拌する。次いで、この溶液を周囲温度に戻し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をメタノール中に溶解し、減圧下で２回蒸発し、ジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過後、所望の化合物０．１５０ｇが茶色粉末の形態で生じる。
【００４９】
融点：２３０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６５−３．２７（ＡＢ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．２４−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３２−１．２５（ｍ，８Ｈ）。
【００５０】
１．５ ５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−５−イル）ピリジン−２−オール（化合物番号４）
クロロホルム１１４ｍｌおよび水４０ｍｌ中溶液中の、段階１．４で得られた５−［３−（３−ブロモプロピル）ピペリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）２．１７ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。炭酸ナトリウム３．９４ｇ（２８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間攪拌する。反応混合物を次に周囲温度に戻し、分離漏斗中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣をジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過、乾燥後、所望の化合物０．８１３ｇが白色粉末の形態で生じる。
【００５１】
融点：１９１−１９２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７０−３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．７０−１．８３（ｍ，８Ｈ）。
【実施例２】
【００５２】
（化合物番号５）
５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
オキシ塩化リン１２．８ｍｌ（１３７．７ｍｍｏｌ）中溶液中の、実施例１で得られた５−（１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−５−イル）ピリジン−２−オール１ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入し、この組み合わせた混合物を次に１４０℃で４５分間攪拌する。反応混合物を次に周囲温度に戻し、破砕した氷２００ｇ上に注ぎ、１５分間攪拌する。次いで、この媒体を濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に極めて緩徐に調整する。この組み合わせた混合物を次にクロロホルムで２回抽出し、有機相を次に合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物４６１ｍｇを茶色粉末の形態で得る。
【００５３】
融点：２４５−２４６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，６Ｈ）、２．４２−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．９２−１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３】
【００５４】
（化合物番号３）
５−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン塩酸塩（２：１）
１，２−ジメトキシエタン／水の８／４混合物１２ｍｌ中溶液中の、実施例２で得られた５−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン０．０５５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。次いで、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸０．１０６ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０２４ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で逐次導入する。この混合物を１１０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をクロロホルム１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、９０／１０／１の比率のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。塩基の形態（５−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）で得られた化合物を、イソプロピルアルコール中溶液（５−６Ｎ）中の塩酸２当量を添加することによって塩酸塩に変換する。ジエチルエーテルからすりつぶした後、期待される生成物０．０３５ｇを黄色粉末の形態で得る。
【００５５】
融点：２３５−２３６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．１３−２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３１−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．８８−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ，Ｈ）。
【実施例４】
【００５６】
（化合物番号１５）
５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−４−イル］ピリジン−２−オール
４．１ ジエチル３−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジオエート
リチウムジイソプロピルアミド１０．１２ｍｌ（２０．２５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ三口丸底フラスコ中の無水テトラヒドロフラン２２ｍｌ中に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で導入する。無水テトラヒドロフラン５ｍｌ中溶液中の、（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトニトリル（ＷＯ２００４／１１１０３１）１．００ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を次に０℃に緩やかに戻し、この温度で１時間攪拌する。次いで、この反応媒体を−７８℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチル２．２５ｍｌ（２０．２５ｍｍｏｌ）を滴下で添加する。得られた混合物を次に周囲温度まで徐々に戻し、次いで、１２時間攪拌しておく。この反応媒体を次に飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０のシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
【００５７】
生成物１．７５８ｇを茶色の油の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｑ，４Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１１−２．７９（ＡＢ，４Ｈ）０．９７（ｔ，６Ｈ）。
【００５８】
４．２ エチル［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］アセテート
エチルアルコール１８６ｍｌ中溶液中の、段階４．１で得られたジエチル３−シアノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ペンタンジオエート２．９９０ｇ（９．３３ｍｍｏｌ）を、水中５０％のラネーニッケル（０．１当量）の存在下、水素化フラスコ中に導入する。この媒体をおよそ５気圧の水素下、６０℃で６時間攪拌し、次いで、ケイ藻土を通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発して除去する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物１．５ｇを黄色ワックスの形態で得る。
【００５９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｑ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．５７（ＡＢ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，４Ｈ）、１．０４（ｔ，３Ｈ）。
【００６０】
４．３ ２−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］エタノール
無水テトラヒドロフラン９０ｍｌ中溶液中の、段階４．２で得られたエチル［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−イル］アセテート１．５０ｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に周囲温度で導入する。アルミニウムリチウムハイドライド２．０４６ｇ（５３．９０ｍｍｏｌ）を分けて添加し、得られた混合物を次に周囲温度で３時間攪拌する。この混合物を次に飽和硫酸ナトリウム水溶液で加水分解し、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物０．４１ｇを黄色ワックスの形態で得る。
【００６１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６０−２．９１（ｍ，８Ｈ）、２．０９（ｔ，２Ｈ）、１．９２−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
４．４ ５−［３−（２−ブロモエチル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）
臭化水素酸水溶液（４８重量％溶液）７．２ｍｌ中溶液中の、段階４．３で得られた２−［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］エタノール０．３２ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入する。この反応媒体を１６０℃で５時間攪拌する。次いで、この溶液を周囲温度まで戻し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をメタノール中に溶解し、減圧下で２回蒸発し、ジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過後、所望の化合物０．５ｇが茶色のガムの形態で生じる。
【００６３】
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、３．７８−２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．５５−２．０５（ｍ，４Ｈ）。
【００６４】
４．５ ５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−４−イル）ピリジン−２−オール（化合物番号１５）
水１０ｍｌ中のクロロホルム８５ｍｌ中溶液中の、段階４．４で得られた５−［３−（２−ブロモエチル）ピロリジン−３−イル］ピリジン−２−オール臭化水素酸塩（１：１）１．５ｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。炭酸ナトリウム２．９４４ｇ（２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で３時間攪拌する。この反応混合物を次に周囲温度まで戻し、分離漏斗中に注ぎ、クロロホルムで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣をジエチルエーテルからすりつぶして、ろ過、乾燥後、所望の化合物０．２６５ｇが茶色粉末の形態で生じる。
【００６５】
融点：１７０−１７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、２．９４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、１．７５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５】
【００６６】
（化合物番号１）
４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２：１）
５．１ ４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
オキシ塩化リン５．４４ｍｌ（５８．３５ｍｍｏｌ）中溶液中の、実施例４で得られた５−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−４−イル）ピリジン−２−オール０．３７ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を密閉チューブ中に導入し、この組み合わせた混合物を次に１４０℃で４５分間攪拌する。この反応混合物を次に周囲温度まで戻し、破砕した氷２００ｇ上に注ぎ、１５分間攪拌する。次いで、この媒体を濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に極めて緩徐に調整する。この組み合わせた混合物を次にクロロホルムで２回抽出し、有機相を次に合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物３７０ｍｇを茶色粉末の形態で得る。
【００６７】
融点：７０−７２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、３．００−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，２Ｈ）、１．８２−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【００６８】
５．２ ４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２：１）（化合物番号１）
１，２−ジメトキシエタン／水の８／４混合物１２ｍｌ中溶液中の、段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０５５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中に導入する。次いで、アルゴン雰囲気下、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．１３７ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．０９１ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．０２８ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を逐次に導入する。この混合物を１１０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をクロロホルム１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよび水性メタノールの混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。塩基の形態（４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）で得られた化合物を、イソプロピルアルコール中溶液（５−６Ｎ）中の塩酸２当量を添加することによって塩酸塩に変換する。ジエチルエーテルからすりつぶした後、期待される生成物０．０５３ｇ（６２％）が白色粉末の形態で得られる。
【００６９】
融点：２８１−２８３℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．５５−３．３１（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．０７（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【００７０】
（化合物番号１３）
４−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
１−ベンジルピペラジン０．０５５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を、予めアルゴンを通気しておいたトルエン５ｍｌ中溶液中の、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．０３６ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌ丸底フラスコ中にアルゴン下で導入する。次いで、アルゴン雰囲気下、実施例５の段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）０．００３ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル０．０１１ｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を逐次添加する。この混合物を１００℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン４０ｍｌで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率９０／１０／１のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。期待される生成物０．０４ｇが、ベージュ色粉末の形態で得られる。
【００７１】
融点：１０９−１１１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３８−７．１５（ｍ，５Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｔ，４Ｈ）、３．０１−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．３５（ｍ，８Ｈ）、１．７８−１．４２（ｍ，４Ｈ）。
【実施例７】
【００７２】
（化合物番号２９）
４−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ピロリジン０．８５２ｇ（１１．９８ｍｍｏｌ）を、実施例５の段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０６０ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を含む密閉チューブに添加する。この混合物を１３０℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、トルエン４０ｍｌで希釈し、組み合わせた混合物を減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率８５／１５／１．５のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。期待される生成物０．０２９ｇが、茶色粉末の形態で得られる。
【００７３】
融点：１１９−１２１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、３．４３−３．１８（ｍ，６Ｈ）、２．９６−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【実施例８】
【００７４】
（化合物番号６２）
４−［６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル］−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
２−トリブチルスタンニルチアゾール０．２４６ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド０．０５５ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中溶液中の、実施例５の段階５．１で得られた４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．０５５ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌ丸底フラスコ中にアルゴン下で逐次導入する。この混合物を還流で１２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン４０ｍｌで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌ中に注ぐ。この水相を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝５に調整する。有機相を分離し、次いで、水相を炭酸ナトリウム粉末でｐＨ＝１０に調整する。水相をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣を、比率９５／５／０．５のクロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物で溶離を実施して、シリカゲルのカラムによるクロマトグラフィーで精製する。期待される生成物０．０３８ｇが、白色粉末の形態で得られる。
【００７５】
融点：１２７−１２９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．９８−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、３．０２−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
【００７６】
本発明による化合物のいくつかの実施例の化学構造および物理的特性を以下の表１に例示する。この表の「塩」のカラムにおいて、「−」は塩基の状態の化合物を表し、「ＨＢｒ」は臭化水素酸塩を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を表す。酸：塩基モル比を対向して示す。「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基を表す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
本発明の化合物は、薬理学的試験の対象を成してきたが、これらの試験は、薬物の活性物質としてのこれらの有用性を示している。
【００７９】
即ち、本発明の化合物は、Ｍａｒｋ ａｎｄ ＣｏｌｌｉｎｓによりＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８２、２２、５６４に、およびＭａｒｋｓらによりＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８６、３０、４２７に記載された方法により、α７サブユニットを含むニコチン受容体に対するこれらの親和性に関して試験されてきた。
【００８０】
体重１５０から２００ｇの雄性ＯＦＡラットを断頭し、全脳を迅速に摘出し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、４℃の０．３２Ｍスクロース溶液１５倍体積中で均質化し、次いで、１０００Ｇで１０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液を８０００Ｇにおいて４℃で２０分遠心分離する。このペレットを回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、４℃の二重蒸留水１５倍体積中で均質化し、次いで、８０００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液および皮膚層（バッフィコート）を４００００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを回収し、４℃の二重蒸留水１５倍体積で再懸濁し、４００００Ｇで２０分間さらなる時間遠心分離した後、−８０℃で保管する。
【００８１】
実験当日に、この組織を徐々に解凍し、緩衝剤５倍体積中に懸濁させる。この膜の懸濁液１５０μｌを試験化合物の存在下または非存在下において、暗所で３７℃で３０分間前温置する。次いで、この膜を、１ｎＭ［３Ｈ］−α−ブンガロトキシン５０μｌの存在下、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝剤、０．０５％ポリエチレンイミンの最終体積２５０μ１中で、暗黒中３７℃で６０分間温置する。０．０５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ（商標）フィルターを通してろ過することによって、この反応を停止させる。このフィルターを４℃の緩衝剤５ｍｌで２回すすぎ、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。最終濃度１μＭのα−ブンガロトキシンの存在下で非特異的結合を測定する；この非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合のおよそ６０％を占める。試験化合物の各濃度に対する［３Ｈ］−α−ブンガロトキシンの特異的結合の阻害率を測定し、次いで、ＩＣ５０値（この特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を計算する。
【００８２】
最大の親和性を有する本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．００１から１μＭの間である。
【００８３】
いくつかの特定の化合物に関する実験データを以下の表２に示す。
【００８４】
【表２】
【００８５】
また、本発明の化合物を、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ａｒｎｅｒｉｃによって、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、２５３、２６１に、およびＨａｌｌらによって、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．、１９９３、６００、１２７に記載された方法により、α４β２サブユニットを含むニコチン受容体に対するこれらの親和性に関して試験した。
【００８６】
体重が１５０から２００ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭し、全脳を迅速に摘出し、４℃の０．３２Ｍスクロース溶液１５倍体積中で均質化し、次いで、１０００Ｇで１０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液を２００００Ｇにおいて４℃で２０分遠心分離する。このペレットを回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、４℃の二重蒸留水１５倍体積中で均質化し、次いで、８０００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを除去し、上澄み液および皮膚層（バッフィコート）を４００００Ｇで２０分間遠心分離する。このペレットを回収し、二重蒸留水１５ｍｌで再懸濁させ、４００００Ｇでさらなる時間遠心分離した後、−８０℃で保管する。
【００８７】
実験当日に、この組織を徐々に解凍し、緩衝剤３倍体積中に懸濁させる。この膜の懸濁液１５０μｌを１ｎＭ［３Ｈ］−シスチン１００μｌの存在下、試験化合物の存在下または非存在下で、最終体積５００μ１緩衝剤中、４℃で１２０分間温置する。ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ（商標）フィルターを通してろ過することによって、この反応を停止させる。このフィルターを４℃の緩衝剤５ｍｌで２回すすぎ、各フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。１０μＭの（−）−ニコチンの存在下で非特異的結合を測定する；この非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の７５から８５％を占める。［３Ｈ］−シスチン（１μＭおよび１０μＭの用量における）の特異的結合の阻害率を、試験した化合物の各濃度について測定する。ＩＣ５０値（この特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を最大の親和性を有する本発明の化合物について計算する。
【００８８】
最大の親和性を有する本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．００１から１μＭの間である。
【００８９】
また、本発明の化合物を、ＨｏｕｇｈｔｌｉｎｇらによってＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、４８、２８０に記載された方法により、神経節末梢ニコチン受容体に対するこれらの親和性に関し試験した。
【００９０】
−８０℃で保管されていたウシ副腎線を解凍し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（商標）ミルを用いて、ｐＨ７．４で４℃の５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝剤２０倍体積中で均質化し、次いで、３５０００Ｇで１０分間遠心分離する。この上澄み液を除去し、このペレットを４℃の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝剤３０倍体積中に再懸濁させ、懸濁液を再均質化した後、３５０００Ｇで１０分間再遠心分離する。この最終ペレットを４℃のトリス−ＨＣｌ緩衝剤１０倍体積中に溶解する。膜１００μｌ（即ち、新しい組織１０ｍｇ）を最終濃度０．６６ｎＭの［３Ｈ］−エピバチジン５０μｌの存在下、試験化合物の存在下または非存在下で、最終体積２５０μ１緩衝剤中、２４℃で３時間温置する。この試料をｐＨ７．４で４℃のトリス−ＨＣｌ緩衝剤５０μＭで希釈することによって、この反応を停止させ、次いで、０．５％ポリエチレンイミンで３時間前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ（商標）フィルターを通してろ過を実施する。このフィルターを緩衝剤５ｍｌで２回すすぎ、フィルター上に保持された放射能を液体シンチグラフィーで測定する。最終濃度２ｍＭの（−）−ニコチンの存在下で非特異的結合を測定する；この非特異的結合は、フィルター上に回収された総結合の３０から４０％を占める。［３Ｈ］−エピバチジンの特異的結合の阻害率を、試験した生成物の各濃度に対して測定し、次いでＩＣ５０値（この特異的結合を５０％阻害する化合物の濃度）を計算する。
【００９１】
本発明の化合物のＩＣ５０値は、０．００１から１μＭの間である。
【００９２】
得られた結果は、本発明の一部の化合物は、ニコチン受容体のα７サブユニットに対する選択的リガンドであり、他の一部のものは、α４β２およびα７に対する混合リガンドであることを示している。
【００９３】
これらの結果は、特に、中枢神経系ならびに末梢系における、ニコチン受容体の機能異常に関連する障害の治療または予防における本化合物の使用を示唆している。
【００９４】
これらの疾患は、有害な認知変化、より具体的には有害な記憶変化（獲得、固定および想起）および注意プロセスに関する発作ならびにアルツハイマー病、病理学的老化（加齢に伴う記憶障害、ＡＡＭＩ）もしくは正常な老化（老人性認知症）、パーキンソン症候群、２１トリソミー（ダウン症候群）、精神医学的病態（特に、統合失調症（ＣＩＡＳ））または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う認知障害、コルサコフのアルコール症候群、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症（ＭＤＩ））または頭蓋外傷に関連する実行機能障害を含む。
【００９５】
また、本発明の化合物は、パーキンソン病またはハンチントン舞踏病、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび運動亢進症などの他の神経疾患において観察される運動障害の治療に有用である可能性がある。
【００９６】
また、本発明の化合物は、上述の神経変性疾患に関連する解剖学的病理組織学的発病に対する神経保護治療活性を示す可能性がある。
【００９７】
また、本発明の化合物は、多発性硬化症の治療において有用である可能性がある。
【００９８】
また、本発明の化合物は、脳卒中および脳低酸素エピソードの治癒的療法または対症療法となる可能性がある。本発明の化合物は、精神医学的病態：統合失調症（陽性および／または陰性症状）、双極性障害、鬱病、不安、パニック発作、ＰＴＳＤ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または強迫行動の場合に使用することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、タバコから、アルコールからまたはコカイン、ＬＳＤ、大麻もしくはベンゾジアゼピンなどの様々な依存症誘発物質からの離脱に起因する症状を防止する可能性がある。
【０１００】
本発明の化合物は、様々な起源の疼痛（慢性、神経因性または炎症性の疼痛を含む）の治療に有用である可能性がある。
【０１０１】
さらに、本発明の化合物は、下肢虚血、下肢動脈閉塞性疾患（ＰＡＤ：末梢動脈疾患）、心虚血（安定狭心症）、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者における皮膚治癒不全、静脈不全症の静脈瘤性潰瘍または敗血症性ショックの治療に使用される可能性がある。
【０１０２】
また、本発明の化合物は、様々な起源の炎症プロセス、特に、中枢神経系に関連する炎症、アレルギーもしくは喘息に関連する肺炎症、歯周炎、サルコイドーシス、膵炎、再潅流障害またはリウマチ様関節炎の治療に使用される可能性がある。
【０１０３】
また、本発明の化合物は、乾癬などの皮膚科学的病態の治療、および喘息の治療に有用である可能性がある。
【０１０４】
本発明の化合物は、潰瘍性大腸炎の治療に使用される可能性がある。
【０１０５】
したがって、本発明による化合物は、薬物、特に、ニコチン受容体の機能異常に関連する障害、特に、上述の疾患の治療または予防に有用な薬物の調製に使用することができる。
【０１０６】
したがって、本発明の他の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される酸とのその付加塩またはさらに式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和を含む薬物である。
【０１０７】
これらの薬物は、特に、ニコチン受容体の機能異常に関連する障害、特に上述の障害の治療または予防に治療的に使用される。
【０１０８】
本発明の他の態様によれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、本発明による少なくとも１種の化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和の有効量およびさらに少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含む。
【０１０９】
前記賦形剤は、薬剤形態および所望の投与方法に応じて、当業者には既知の通例の賦形剤から選択される。
【０１１０】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の薬剤組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分または場合によるその塩、溶媒和もしくは水和物を、従来の医薬品賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに単位投与形態で投与することができる。
【０１１１】
適当な単位投与形態は、経口経路による形態（例えば、経口で摂取される、錠剤、軟質または硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口用溶液もしくは懸濁液）、舌下、頬側、気管内、眼内または鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態および植込錠を含む。局所適用では、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤中で使用してもよい。
【０１１２】
例として、錠剤の形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
【０１１３】
前記単位形態は、製剤形態に応じて、１日当たりのが投与量が体重１ｋｇ当たり活性成分０．０１から２０ｍｇとなるような用量を含む。
【０１１４】
より多いまたはより少ない用量が適当である特定の場合が存在する可能性があり；このような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通例の慣行によれば、各患者に適した用量は、投与の方法および体重および前記患者の応答に応じて、医師によって決定される。
【０１１５】
また、本発明の他の態様によれば、本発明は、患者に本発明による化合物または薬剤として許容されるその塩またはその水和物またはその溶媒和物の１つの投与を含む、上記病態の治療法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
［式中、
Ｒは、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎは、１または２を表し；
ｍは、１または２を表し；
ｏは、１または２を表し；
塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態であり、
ｎおよびｏ＝１であり、ｍ＝２である場合は除外され；
以下の
−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
は除外される。］
に対応する化合物。
【請求項２】
Ｒが、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し、前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１または２を表すことを特徴とする、
塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒが、
ハロゲン原子を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し、前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１を表すことを特徴とする、
塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎおよびｍおよびｏ＝１であることを特徴とする、塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｎおよびｍ＝２ならびにｏ＝１であることを特徴とする、塩基の形態または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される酸とこの化合物の付加塩またはさらに水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物およびさらに少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項８】
有害な認知変化；注意プロセスに関する発作；アルツハイマー病、病理学的老化もしくは正常な老化、パーキンソン症候群、２１トリソミー、精神医学的病態、コルサコフのアルコール症候群、血管性認知症または頭蓋外傷に関連する実行機能障害；パーキンソン病もしくはその他の神経疾患において観察される運動障害または上述の神経変性疾患に関連する解剖学的病理組織学的発病；または多発性硬化症の治療および予防が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
脳卒中および脳低酸素エピソードまたは精神医学的病態の治療および予防が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
タバコからの、アルコールからのおよび様々な依存症誘発物質からの離脱に起因する症状の防止が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
疼痛の治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
下肢虚血、下肢動脈閉塞性疾患、心虚血、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者における皮膚治癒不全、静脈不全症の静脈瘤性潰瘍または敗血症性ショックの治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症プロセスの治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
皮膚科学的病態、喘息または潰瘍性大腸炎の治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
［式中、
Ｒは、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
または、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し；前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎは、１または２を表し；
ｍは、１または２を表し；
ｏは、１または２を表し；
塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態であり、
ｎおよびｏ＝１であり、ｍ＝２である場合は除外され；
以下の
−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
−４−（ピリジン−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
は除外される。］
に対応する化合物。
【請求項２】
Ｒが、
水素もしくはハロゲン原子を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し、前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１または２を表すことを特徴とする、
塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒが、
ハロゲン原子を表し；
またはヒドロキシル基を表し；
または、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基（この基は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ヘテロアリール、アリール−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていることが可能である。）を表し、前記ヘテロシクロアルキル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３で場合によって置換されており；
ｎが、１または２を表し；
ｍが、１または２を表し；
ｏが、１を表すことを特徴とする、
塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｎおよびｍおよびｏ＝１であることを特徴とする、塩基の形態または酸付加塩の形態およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｎおよびｍ＝２ならびにｏ＝１であることを特徴とする、塩基の形態または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態の、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される酸とこの化合物の付加塩またはさらに水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物およびさらに少なくとも１種の薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項８】
有害な認知変化；注意プロセスに関する発作；アルツハイマー病、病理学的老化もしくは正常な老化、パーキンソン症候群、２１トリソミー、精神医学的病態、コルサコフのアルコール症候群、血管性認知症または頭蓋外傷に関連する実行機能障害；パーキンソン病もしくはその他の神経疾患において観察される運動障害または上述の神経変性疾患に関連する解剖学的病理組織学的発病；または多発性硬化症の治療および予防が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
脳卒中および脳低酸素エピソードまたは精神医学的病態の治療および予防が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
タバコからの、アルコールからのおよび様々な依存症誘発物質からの離脱に起因する症状の防止が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
疼痛の治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
下肢虚血、下肢動脈閉塞性疾患、心虚血、心筋梗塞、心不全、糖尿病患者における皮膚治癒不全、静脈不全症の静脈瘤性潰瘍または敗血症性ショックの治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
炎症プロセスの治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
皮膚科学的病態、喘息または潰瘍性大腸炎の治療が意図された薬物の調製における、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１０−５１８０５３（Ｐ２０１０−５１８０５３Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８７１２（Ｐ２００９−５４８７１２）
【出願日】平成２０年２月４日（２００８．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／０００１３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１０６９９
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月４日（２００８．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００８／０００１３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１０６９９
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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