アデノシンＡ３受容体アンタゴニストを用いる癌及びＨＩＦ−１が介在する疾患の促進的治療
本発明は、ＨＩＦ−１αの過剰発現に関連する病気又は疾患（例えば、腫瘍、呼吸器系疾患）の治療、予防及び／又は管理のために、アデノシン受容体アンタゴニスト、好ましくはＡ３受容体アンタゴニストを、単独で又は他の薬剤との組み合わせによる使用に関する。本発明の方法及び化合物は、特に、本発明のＡ３受容体アンタゴニストを使用して、腫瘍、低酸素誘導因子-1α（ＨＩＦ−１α）が関与する疾患又は疾病に伴う症状の治療、予防又は緩和に有用である。本発明は、腫瘍、特に固形腫瘍、そしてさらに特に低酸素状態腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの有効量を投与することからなる、それを必要とする対象におけるＨＩＦ−１αを発現している癌の治療方法。
【請求項２】
癌が、子宮頸癌、肺癌、乳癌、希突起膠腫、中咽頭扁平上皮腫瘍、卵巣癌、食道癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、ヒト肺癌、ヒト結腸癌、膵臓癌、前立腺癌及び胃の消化管間質腫瘍からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が更にＡ３受容体を発現している癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
更に一つ又はそれ以上の付加的な癌の治療法を施すことからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記付加的治療法が、化学療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法及び外科手術からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
更に一つ又はそれ以上の抗癌薬を投与することからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗癌薬が、化学療法薬、血管新生阻害薬、細胞毒性薬及び癌治療抗体からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、次の一般式
【化００１】
（式中、
Ａは、イミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールであり、
Ｒは、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイル、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を１つ又はそれ以上含む５〜６員の複素環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、置換ヘテロアリール環に関して本明細書で記載されているような置換基の１つ又はそれ以上で置換されていてもよい、フラン、ピロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂは、１又は２である）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩であるか、
又は、
Ａ３受容体アンタゴニストが、次の一般式
【化００２】
（式中、
Ｒは、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、低級アルケニル、低級アルカノイルであるか又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５−６員の複素環形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、好ましくはクロロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、置換ヘテロアリール環に関して本明細書に記載されているような置換基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい、フラン、ピロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂは、１又は２である）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
当該Ａ３受容体アンタゴニストが、一般式ＩＩＡ：
（式中、
Ａは、イミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールであり、
Ｒは、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイルであるか、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５−６員の複素環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、置換ヘテロアリール環に関して本明細書に記載されているような置換基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい、フラン、ピロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂは、１又は２である）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、
Ａが、ピラゾールであり、
Ｒが、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイルであるか、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５−６員の複素環を形成し、
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、フランであり、
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂが、１又は２、である、
化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、
Ａが、ピラゾールであり、
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイル、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５〜６員の複素環であり、
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、そして
Ｒ３がフランである、
化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、一般式ＩＩＥ：
【化００３】
（式中、
Ｒ２はアルキルであり、そして
Ｒ６はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、以下の構造式：
【化００４】
の一つを有する化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの有効量を投与することからなる、対象における固形低酸素腫瘍の増殖を阻害する方法。
【請求項１５】
固形低酸素腫瘍の増殖が少なくとも１０％低減する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
固形低酸素腫瘍の増殖が少なくとも３０％低減する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
固形低酸素腫瘍の増殖が少なくとも６０％低減する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの有効量を投与することからなる、対象におけるＨＩＦ−１が介在する疾患の治療方法。
【請求項１９】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストが、ＨＩＦ−１αの発現レベルを低減する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＩＦ−１αの発現レベルが少なくとも１０％低減する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＩＦ−１が介在する疾患が、癌、慢性閉塞性肺疾患及び喘息からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
更に（ａ）対象から組織サンプルを取り出し、（ｂ）ＨＩＦ−１αレベルをＨＩＦ−１αブローブを用いて測定する、工程からなる、請求項１、１４又は１８に記載の方法。
【請求項２３】
ＨＩＦ−１αブローブが、抗体、抗原、核酸、タンパク質及び小分子からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗体が免疫特異的にＨＩＦ−１α又はその断片又は誘導体に結合する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＩＦ−１αレベルを測定する工程が、少なくとも１つのアリコートをテストすることからなり、当該テストする工程が、
（ａ）アリコートを、ＨＩＦ−１αに対して免疫特異的である抗体と接触させ、そして
（ｂ）抗体と少なくとも１つのアリコートとの間に結合が起こったか否か検出する、ことからなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
ＨＩＦ−１αレベルを測定する工程が、少なくとも１つのアリコートをテストすることからなり、当該テストする工程が、
（ａ）アリコートを、ＨＩＦ−１αをコードする核酸とハイブリダイズする分離した核酸と接触させること、及び
（ｂ）核酸ブローブと少なくとも１つのアリコートとの間でハイブリダイゼーションが起こるかどうか検出する、ことからなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
対象に、Ａ３受容体アンタゴニストの有効量を予防的に投与することにより、ＨＩＦ−１αの過剰発現を特徴とする癌の進行を阻害するための方法。
【請求項１】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの有効量を投与することからなる、それを必要とする対象におけるＨＩＦ−１αを発現している癌の治療方法。
【請求項２】
癌が、子宮頸癌、肺癌、乳癌、希突起膠腫、中咽頭扁平上皮腫瘍、卵巣癌、食道癌、子宮内膜癌、頭頚部癌、ヒト肺癌、ヒト結腸癌、膵臓癌、前立腺癌及び胃の消化管間質腫瘍からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌が更にＡ３受容体を発現している癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
更に一つ又はそれ以上の付加的な癌の治療法を施すことからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記付加的治療法が、化学療法、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法及び外科手術からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
更に一つ又はそれ以上の抗癌薬を投与することからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記抗癌薬が、化学療法薬、血管新生阻害薬、細胞毒性薬及び癌治療抗体からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、次の一般式
【化００１】
（式中、
Ａは、イミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールであり、
Ｒは、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイル、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を１つ又はそれ以上含む５〜６員の複素環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、置換ヘテロアリール環に関して本明細書で記載されているような置換基の１つ又はそれ以上で置換されていてもよい、フラン、ピロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂは、１又は２である）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩であるか、
又は、
Ａ３受容体アンタゴニストが、次の一般式
【化００２】
（式中、
Ｒは、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、低級アルケニル、低級アルカノイルであるか又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５−６員の複素環形成し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、好ましくはクロロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、置換ヘテロアリール環に関して本明細書に記載されているような置換基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい、フラン、ピロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂは、１又は２である）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
当該Ａ３受容体アンタゴニストが、一般式ＩＩＡ：
（式中、
Ａは、イミダゾール、ピラゾール又はトリアゾールであり、
Ｒは、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイルであるか、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５−６員の複素環を形成し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、置換ヘテロアリール環に関して本明細書に記載されているような置換基の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい、フラン、ピロール、チオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェンであり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂは、１又は２である）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、
Ａが、ピラゾールであり、
Ｒが、−Ｃ（Ｘ）Ｒ１、−Ｃ（Ｘ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｘ）ＯＲ１、−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイルであるか、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５−６員の複素環を形成し、
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、フランであり、
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１であり、そして
ｂが、１又は２、である、
化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、
Ａが、ピラゾールであり、
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１−Ｃ（Ｘ）ＳＲ１、−ＳＯｂＲ１、−−ＳＯｂＯＲ１、−ＳＯｂＳＲ１又は−ＳＯｂＮ（Ｒ１）２であり、
Ｒ１が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、低級アルケニル、低級アルカノイル、又は、窒素原子と結合していれば窒素原子とともに、アゼチジン環又はＮ、Ｏ、Ｓのようなヘテロ原子を一つ又はそれ以上含む５〜６員の複素環であり、
Ｒ２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、アラリキル、置換アラリキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり、そして
Ｒ３がフランである、
化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、一般式ＩＩＥ：
【化００３】
（式中、
Ｒ２はアルキルであり、そして
Ｒ６はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールである）
で表される化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ａ３受容体アンタゴニストが、以下の構造式：
【化００４】
の一つを有する化合物又は薬学的に許容されるその化合物の塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの有効量を投与することからなる、対象における固形低酸素腫瘍の増殖を阻害する方法。
【請求項１５】
固形低酸素腫瘍の増殖が少なくとも１０％低減する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
固形低酸素腫瘍の増殖が少なくとも３０％低減する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
固形低酸素腫瘍の増殖が少なくとも６０％低減する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストの有効量を投与することからなる、対象におけるＨＩＦ−１が介在する疾患の治療方法。
【請求項１９】
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストが、ＨＩＦ−１αの発現レベルを低減する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＨＩＦ−１αの発現レベルが少なくとも１０％低減する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
ＨＩＦ−１が介在する疾患が、癌、慢性閉塞性肺疾患及び喘息からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
更に（ａ）対象から組織サンプルを取り出し、（ｂ）ＨＩＦ−１αレベルをＨＩＦ−１αブローブを用いて測定する、工程からなる、請求項１、１４又は１８に記載の方法。
【請求項２３】
ＨＩＦ−１αブローブが、抗体、抗原、核酸、タンパク質及び小分子からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
抗体がモノクローナル抗体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗体が免疫特異的にＨＩＦ−１α又はその断片又は誘導体に結合する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＨＩＦ−１αレベルを測定する工程が、少なくとも１つのアリコートをテストすることからなり、当該テストする工程が、
（ａ）アリコートを、ＨＩＦ−１αに対して免疫特異的である抗体と接触させ、そして
（ｂ）抗体と少なくとも１つのアリコートとの間に結合が起こったか否か検出する、ことからなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
ＨＩＦ−１αレベルを測定する工程が、少なくとも１つのアリコートをテストすることからなり、当該テストする工程が、
（ａ）アリコートを、ＨＩＦ−１αをコードする核酸とハイブリダイズする分離した核酸と接触させること、及び
（ｂ）核酸ブローブと少なくとも１つのアリコートとの間でハイブリダイゼーションが起こるかどうか検出する、ことからなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
対象に、Ａ３受容体アンタゴニストの有効量を予防的に投与することにより、ＨＩＦ−１αの過剰発現を特徴とする癌の進行を阻害するための方法。
【図１】
【図２】
【図３−１】
【図３−２】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３−１】
【図３−２】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２００８−５２０７４６（Ｐ２００８−５２０７４６Ａ）
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３４７４（Ｐ２００７−５４３４７４）
【出願日】平成１７年１１月２２日（２００５．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４０５６５
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４０４３０１５）キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド (17)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２２日（２００５．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４０５６５
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０４０４３０１５）キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド (17)
【Ｆターム（参考）】
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