アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
本発明は、式（Ｉ）
の新規アミドメチル置換オキシインドール誘導体、これらを含有する医薬およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用に関する。式（Ｉ）において、Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；Ｒ２は水素またはメトキシであり；Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；並びにＸ１およびＸ２は、Ｘ１およびＸ２が両者とも同時にＮであることはないという条件で、ＮまたはＣＨである。
の新規アミドメチル置換オキシインドール誘導体、これらを含有する医薬およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用に関する。式（Ｉ）において、Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；Ｒ２は水素またはメトキシであり；Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；並びにＸ１およびＸ２は、Ｘ１およびＸ２が両者とも同時にＮであることはないという条件で、ＮまたはＣＨである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換オキシインドール誘導体、これらを含む医薬組成物、およびバソプレッシン依存性障害の治療へのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシンは器官および組織に対して様々な効果を発揮する内因性ホルモンである。バソプレッシン系が、例えば、心不全および高血圧のような様々な病理学的状態に関与すると推測される。現時点で、バソプレッシンがこの多くの効果を仲介する３つの受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２）が公知である。従って、これらの受容体のアンタゴニストが疾患を治療する可能性のある新規治療アプローチとして研究され続けている（Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １９９８，７（５），７２９−７４０）。
【０００３】
フェニルスルホニル基を１位に有する新規置換オキシインドールが本明細書で説明される。１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンはバソプレッシン受容体のリガンドして従来説明されている。ＷＯ ９３／１５０５１、ＷＯ ９５／１８１０５、ＷＯ ９８／２５９０１、ＷＯ ０１／５５１３０、ＷＯ ０１／５５１３４、ＷＯ ０１／１６４６６８およびＷＯ ０１／９８２９５もアリールスルホニル基をオキシインドール構造の１位に有する誘導体を記載する。これらの化合物は、本質的に、３位の置換基によって本発明の化合物とは異なる。
【０００４】
このように、ＷＯ ９３／１５０５１およびＷＯ ９８／２５９０１は、オキシインドール構造が一緒にシクロアルキルラジカルを形成していてもよい（スピロ結合）２つのアルキルラジカルによって３位で置換される、１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンをバソプレッシン受容体のリガンドとして記載する。代替として、スピロ環は酸素および窒素（場合により置換基を有する。）のようなヘテロ原子を含むことができる。
【０００５】
ＷＯ ９５／１８１０５は、３位に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンをバソプレッシン受容体のリガンドとして記載する。加えて、場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルラジカルから選択されるラジカルが３位に結合する。
【０００６】
ＷＯ ０３／００８４０７は、ピリジルピペラジンがオキシカルボニル基を介してオキシインドールに３位で結合する、１−フェニルスルホニルオキシインドールを記載する。
【０００７】
ＷＯ ２００６／００５６０９は、１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−３−｛２−オキソ−２−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例１９４）のような、４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン残基が２−オキソエチル基を介してオキシインドールに３位で結合する１−フェニルスルホニルオキシインドールを記載する。
【０００８】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する結合親和性の他に、以下のようなさらなる特性がバソプレッシン依存性障害の治療および／または予防に有利であり得る：
１．）バソプレッシンＶ１ａ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ１ａ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ａ）（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）の割合。より大きな割合Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）はより高いＶ１ｂ選択性を意味する；
２．）バソプレッシンＶ２受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ２受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ２）（単位「ナノモル濃度」（ｎＭ））で定量される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）の割合。より大きな割合Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）はより高いＶ１ｂ選択性を意味する；
３．）オキシトシンＯＴ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、ＯＴ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（ＯＴ）（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）の比率。比率Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きいほど大きいＶ１ｂ選択性を意味する；
４．）例えば、様々な種（例えば、ラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいてイン・ビトロで測定される半減期から判定される、代謝安定性；
５．）シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはほんの少しの阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらは哺乳動物における薬物または生体異物のような外来物質の分解（代謝）にとって特に重要でもある。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプを代表する主なものは以下の通りである：ＣＹＰ １Ａ２、ＣＹＰ ２Ｃ９、ＣＹＰ ２Ｄ６およびＣＹＰ ３Ａ４。ＣＹＰ ３Ａ４阻害剤（例えば、グレープフルーツジュース、シメチジン、エリスロマイシン）が、この酵素系によって分解され、従って、酵素上の同じ結合部位について競合する医用物質と同時に用いられる場合、これらの分解は減速されることがあり、従って、投与される医用物質の作用および副作用が望ましくなく増進され得る；
６．）適切な水中での溶解度（ｍｇ／ｍｌ）；
７．）適切な薬物動態（血漿または脳のような組織内における本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって記述することができる：半減期、分布容積（ｋｇ−１）、血漿クリアランス（Ｉ・ｈ−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下の面積（ｎｇ・ｈ・Ｉ−１）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣおよび静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比）、いわゆる脳−血漿比（脳組織内のＡＵＣおよび血漿中のＡＵＣの比）；
８．）ｈＥＲＧチャンネルの遮断なしまたはほんの少しの遮断：ｈＥＲＧチャンネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の長期化を生じ、従って、深刻な不整脈（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｒｈｙｔｈｍ）（例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポワンツ（ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ）」）につながり得る。ｈＥＲＧチャンネルを遮断する化合物の潜在能力は、文献（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）に記述される、放射性標識ドフェチリドでの置換アッセイによって判定することができる。このドフェチリドアッセイにおけるより小さいＩＣ５０が小さいほど強力なｈＥＲＧ遮断の確立が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャンネルの遮断は、ｈＥＲＧチャンネルがトランスフェクトされている細胞に対する電気生理学的実験、いわゆる、全細胞パッチクランプ法によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９３／１５０５１号
【特許文献２】国際公開第９５／１８１０５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５９０１号
【特許文献４】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献５】国際公開第０１／５５１３４号
【特許文献６】国際公開第０１／１６４６６８号
【特許文献７】国際公開第０１／９８２９５号
【特許文献８】国際公開第０３／００８４０７号
【特許文献９】国際公開第２００６／００５６０９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １９９８，７（５），７２９−７４０
【非特許文献２】Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、様々なバソプレッシン依存性疾患を治療または予防するための化合物を提供することであった。これらの化合物は高い活性および選択性、特に、バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する高い親和性および選択性を有することが意図された。加えて、本発明の物質は、上述の利点１．）から８．）のうちの１以上を有することが意図された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は式Ｉの化合物
【００１３】
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２は水素またはメトキシであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｘ１およびＸ２が同時にはＮではないという条件で、ＮまたはＣＨである。）
並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグによって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
従って、本発明は式Ｉの化合物（以下、同様に「化合物Ｉ」）並びに化合物Ｉの医薬的に許容される塩および化合物Ｉのプロドラッグに関する。
【００１５】
生理学的に寛容される塩とも呼ばれる、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、通常、本発明の化合物Ｉの（即ち、構造式Ｉによる化合物Ｉの）遊離塩基を適切な酸と反応させることによって得ることができる。適切な酸の例は「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」，１９６６，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２４−２８５に列挙される。これらには、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸およびフマル酸が含まれる。
【００１６】
「プロドラッグ」という用語はイン・ビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型例はＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ ６７１−７１５に記述される。これらには、例えば、ホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などが含まれる。本発明の場合において適切なプロドラッグは、例えば、外側ピペリジン／ピペラジン環の外側窒素原子が、この窒素原子がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって、ベンゾイルによって、またはＣＯを介して結合するアミノ酸残基、例えば、ＣＯを介して結合するグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなどによって置換されていることにより、ラジカルＲ３の位置でアミド／ペプチド結合を形成する化合物Ｉであり得る。さらなる適切なプロドラッグは、外側ピペリジン／ピペラジン環の外側窒素原子が、ラジカルＲ３の位置で、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）を有する、アルキルカルボニルオキシアルキルカルバメートである。このようなカルバメートは、例えば、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載される。その後、これらの基を代謝条件下で除去し、Ｒ３がＨである化合物Ｉを生じさせることができる。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、本発明の脈絡においては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルである。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、本発明の脈絡においては、酸素原子を介して結合し、１から３個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキルラジカルである。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００１９】
式Ｉの本発明の化合物、これらの医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグは溶媒和物または水和物の形態で存在することもできる。溶媒和物は、本発明の脈絡においては、結晶格子に取り込まれた溶媒分子を含む、化合物Ｉまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはこれらのプロドラッグの結晶形態を意味する。溶媒分子は、好ましくは、化学量論比で取り込まれる。水和物は溶媒和物の特定の形態である；この場合の溶媒は水である。
【００２０】
以下でなされる、本発明の適切で好ましい特徴に関する、特に、化合物ＩにおけるラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＸ２に関するが本発明の方法および本発明による使用の特徴にも関する記述は、これら自体および、好ましくは、互いのあらゆる可能な組み合わせの両者に対して適用される。
【００２１】
化合物Ｉは、好ましくは、遊離塩基の（即ち、構造式Ｉによる）形態またはこれらの酸付加塩の形態で提供される。
【００２２】
好ましい実施形態において、Ｒ１は水素またはメトキシである。
【００２３】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ３は水素、メチルまたはエチルである。
【００２４】
さらに好ましい実施形態において、変数Ｘ１、Ｘ２のうちの一方はＮであり、他方はＣＨである。
【００２５】
これに関して特に好ましい実施形態においては、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【００２６】
代わりの特に好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【００２７】
本発明は、好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは、水素、メチルあまたはエチルであり；
Ｘ１がＮまたはＣＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ１およびＸ２は同時にはＮではない；
である式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。特定の実施形態において、変数Ｘ１およびＸ２は同時にはＣＨではなく、即ち、好ましくは、変数Ｘ１またはＸ２のうちの一方がＮであり、他方がＣＨである。
【００２８】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＣＨである；
式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００２９】
これらのうち、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉ並びに
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
【００３０】
その代わりに、本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２がＮである；
式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００３１】
これらのうち、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである；
化合物Ｉ並びに
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである；
化合物Ｉが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
【００３２】
本発明は、さらに特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２がＣＨである；
式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００３３】
これらのうち、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉ並びに
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態の例は，ラジカルＸ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が，各々の場合において、下記表１の各行に挙げられる意味を担う、式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００３５】
【表１】
本発明の化合物Ｉは２−オキシインドール環の３位にキラリティの中心を有する。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体の１：１混合物（ラセミ化合物）、または、直線偏光の振動面を左に回転させる（即ち、マイナス回転）鏡像異性体（以下、（−）鏡像異性体）もしくは直線偏光の振動面を右に回転させる（即ち、プラス回転）鏡像異性体（以下、（＋）鏡像異性体）のいずれかである、２種類の鏡像異性体のうちの一方に富む鏡像異性体の非ラセミ混合物、または実質的にエナンチオ純粋な化合物、即ち、実質的にエナンチオ純粋な（−）鏡像異性体もしくは（＋）鏡像異性体の形態にあり得る。本発明の化合物は１つの非対称中心を有し、キラリティの軸／面を有していないため、非ラセミ混合物は、ＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかが優位を占める鏡像異性体の混合物と定義することもできる。従って、実質的にエナンチオ純粋な化合物は実質的にエナンチオ純粋なＲ鏡像異性体または実質的にエナンチオ純粋なＳ鏡像異性体と定義することもできる。
【００３６】
「実質的にエナンチオ純粋な化合物」は、本発明の脈絡において、少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率（ｅｅ；％ｅｅ＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００）を有する化合物を意味する。
【００３７】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は実質的にエナンチオ純粋な化合物の形態にある。特に好ましい化合物は、少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率を有する。
【００３８】
従って、本発明は、純粋鏡像異性体および、一方の鏡像異性体が豊富な形態で存在する混合物のような、これらの混合物の両者に関するが、ラセミ化合物にも関する。本発明は、化合物Ｉの純粋鏡像異性体の医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、並びに化合物Ｉの医薬的に許容される塩およびプロドラッグの形態にある鏡像異性体の混合物にも関する。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態は、これらが光学的に活性の形態にあり、式Ｉの関連化合物の鏡像異性体が偏光の振動面を左に回転させる（即ち、マイナス回転）ものであることを特徴とする、遊離塩基またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にある、上で定義される式Ｉの化合物である。化合物Ｉの左旋性またはマイナス回転を有する鏡像異性体は、以下、（−）鏡像異性体とも呼ぶ。
【００４０】
対応する（−）鏡像異性体が５０％ｅｅを上回る、特に好ましくは少なくとも８０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの光学純度（鏡像体過剰率、ｅｅ）で存在する、上で定義される一般式Ｉの化合物、医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグが特に好ましい。
【００４１】
本発明の同様に好ましい実施形態は、これらが光学的に不活性な形態、即ち、ラセミ化合物の形態またはラセミ化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にあることを特徴とする、上で定義される一般式Ｉの化合物である。
【００４２】
偏光の回転の方向に関して本発明の脈絡においてなされる記述は、好ましくは、溶媒としてのクロロホルム中、またはクロロホルム含有溶媒混合液中、特に、クロロホルム中において決定される記号［（＋）または（−）］に関する。
【００４３】
特に好ましい化合物Ｉの例は、化合物番号Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、Ｉ−２、Ｉ−２Ａ、Ｉ−２Ｂ、Ｉ−４、Ｉ−４Ａ、Ｉ−４Ｂ、Ｉ−５、Ｉ−５Ａ、Ｉ−５Ｂ、Ｉ−７、Ｉ−７Ａ、Ｉ−７Ｂ、Ｉ−８、Ｉ−８Ａ、Ｉ−８Ｂ、Ｉ−１０、Ｉ−１０Ａ、Ｉ−１０Ｂ、Ｉ−１１、Ｉ−１１Ａ、Ｉ−１１Ｂ、Ｉ−３１、Ｉ−３１Ａ、Ｉ−３１Ｂ、Ｉ−３２、Ｉ−３２Ａ、Ｉ−３２Ｂ、Ｉ−３４、Ｉ−３４Ａ、Ｉ−３４Ｂ、Ｉ−３５、Ｉ−３５Ａ、Ｉ−３５Ｂ、Ｉ−３７、Ｉ−３７Ａ、Ｉ−３７Ｂ、Ｉ−３８、Ｉ−３８Ａ、Ｉ−３８Ｂ、Ｉ−４０、Ｉ−４０Ａ、Ｉ−４０Ｂ、Ｉ−４１、Ｉ−４１Ａ、Ｉ−４１Ｂ、Ｉ−６１、Ｉ−６１ＡおよびＩ−６１Ｂで下記表２に列挙される化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。これに関して、番号によってのみ示される例はそれぞれの化合物のラセミ化合物に相当し、文字「Ａ」が付く例（１Ａ、２Ａ、．．．）は右旋性（＋）鏡像異性体に相当し、および文字「Ｂ」が付く例（１Ｂ、２Ｂ、．．．）はそれぞれの化合物１、２、．．．の左旋性（−）鏡像異性体に相当する。
【００４４】
【表２】
これらのうち、ラセミ化合物（即ち、化合物１、２、．．．）並びにこれらの生理学的に寛容される塩およびこれらのプロドラッグが特に好ましい。（−）鏡像異性体（即ち、化合物１Ｂ、２Ｂ、．．．）並びにこれらの生理学的に寛容される塩およびこれらのプロドラッグも特に好ましい。前記化合物は、特に、これらの遊離塩基の形態またはこれらの酸付加塩の形態で提供される。
【００４５】
本発明のオキシインドール誘導体を調製するための合成経路の例を以下で説明する。
【００４６】
本発明のオキシインドールは様々な方法で調製することができ、この調製は合成スキームに概述される。この合成スキームにおける変数は式Ｉと同じ意味を有する。
【００４７】
３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶは金属化複素環ＩＩＩをイサチンＩＩの３−ケト基に付加することによって得ることができる。例えば対応するグリニヤール（Ｍｇ）または有機リチウム（ｏｒｇａｎｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）化合物のような金属化複素環は、あらゆる従来の方法で、ハロゲンまたは炭化水素化合物から得ることができる。方法の例はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．１３，１−２，ｃｈａｐｔｅｒ ｏｎ Ｍｇ ａｎｄ Ｌｉ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ並びにＷＯ ２００５／０３０７５５およびＷＯ ２００６／２００６００５６０９に存在する。イサチンＩＩは商業的に入手可能であるか、または文献（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５，１８，２−５８；Ｊ．Ｂｒａｚｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２，２７３−３２４，２００１）に記載される方法と同様に調製することができる。
【００４８】
例えば５位にインドールを６員芳香族におけるラジカルＲａとして含有する３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、ＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）２をＰｄ（０）触媒と共に用いて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、適切であるならば、Ｋ２ＣＯ３または他のカーボネートもしくはアミンのような塩基を添加して、高温で、類似シアン含有３−ヒドロキシインドールＩＶに変換することができる。トリス（オルト−トリル）ホスフィンのようなホスフィンを添加することによってＰｄＣｌ２またはＰｄＯＡｃ２からその場で調製される遷移金属錯体のようなＰｄ（０）塩として得ることも可能である。例えば触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような市販のパラジウム錯体および／またはホスフィン配位子の添加を同様に用いることができる。５−ヨード置換オキシインドールのシアン化の例はＷＯ ２００５／０３０７５５およびＷＯ ２００６／００５６０９に見出される。
【００４９】
３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、脱離基ＬＧを３位に有する化合物Ｖに変換することができ、ここで脱離基ＬＧは、例えばハライド、メシレートまたはトシレートのような、従来の脱離基であり得る。例えばＬＧ＝塩素を有するこの中間体Ｖは、例えばピリジンのような塩基の存在下、アルコールＩＶを塩化チオニルで処理することによって調製することができる。
【００５０】
酢酸基の導入はＷＯ ２００６／００５６０９に記述されるように４段階系列（１．ＩＶ中の脱離基ＬＧのマロン酸ジメチルのナトリウム塩による置換、２．第１エスエル基の加水分解、３．熱脱カルボキシル化、４．第２エステル基の加水分解）で行うことができる。
【００５１】
アミン側鎖Ｘは、例えばＥＤＣ（塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）のようなペプチド化学において公知の標準カップリング試薬を用いて、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、カルボン酸ＶＩＩＩにカップリングさせることができる。アミンＸは購入するか、または文献から公知の方法によって調製することができる。Ｒ３＝Ｈである本発明の化合物は適切なＢｏｃ−保護アミンＸ（Ｒ３＝Ｂｏｃ）を用いることによって調製することができる。Ｂｏｃ保護基は，スルホニル化の後、例えば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより除去することができる。
【００５２】
スルホニル化を、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基を用いるカップリング生成物ＩＸの脱プロトン化および、それに続く、例えばＤＭＦのような溶媒中での塩化スルホニルＸＩでの処理によって行い、本発明の化合物Ｉを導くことができる。用いられる塩化スルホニルＸＩは購入するか、または公知法と同様に調製することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１１４９（１９９７）を参照）。
【００５３】
合成スキーム
【００５４】
【化２】
Ｒ３＝メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである本発明の化合物のさらなる調製の可能性は、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、還元アミノ化の様式での、アルデヒドまたはケトンとの二級ピペリジンまたはピペラジン化合物Ｉ（Ｒ３＝Ｈ）の反応である（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ４１１；８９８）。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、上記で詳述される一般式Ｉの少なくとも１種類の、化合物および／またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。適切な担体は、とりわけ、組成物の投薬形態に依存し、原則的に当業者に公知である。一部の適切な担体が以下で説明される。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、バソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防のための医薬品を製造するための式Ｉの化合物および／またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００５７】
バソプレッシン依存性疾患は、疾患の進行が少なくとも部分的にバソプレッシンに依存するもの、即ち、病理学的状態に直接、または間接的に、寄与し得るバソプレッシン濃度の上昇を示す疾患である。換言すると、バソプレッシン依存性疾患は、例えばバソプレッシン受容体リガンド（アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アンタゴニスト／アゴニスト、逆アゴニストなど）の投与により、バソプレッシン受容体を調節することによって影響を受け得るものである。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明は、糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される疾患を治療もしくは予防するための、並びに／または排尿を遅延させるための、医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物または医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。「糖尿病」という用語は糖尿病のすべてのタイプ、特に、真性糖尿病（Ｉ型および、特に、ＩＩ型を含む。）、腎性糖尿病および、特に、尿崩症を意味する。糖尿病のタイプは、好ましくは、ＩＩ型の真性糖尿病（インシュリン耐性を伴う）または尿崩症である。
【００５９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ）症候群、胃腸管の機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐並びに乗り物酔いから選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６０】
式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物は、中枢神経に原因があるか、またはＨＰＡ系（視床下部・下垂体・副腎皮質系）に変化がある様々なバソプレッシン依存性愁訴の治療、例えば、うつ障害および双極性障害のような情動障害にも用いることができる。これらには、例えば、気分変調性障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、一般的な不安障害、パニック障害、季節性情動障害および睡眠障害が含まれる。
【００６１】
式Ｉの本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物は、例えば全般性不安障害、恐怖症、外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害および社会恐怖のような不安障害およびストレス依存性不安障害の治療に同様に用いることができる。
【００６２】
本発明の化合物は、さらに、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神病性障害、睡眠障害および／またはクッシング症候群並びにすべてのストレス依存性疾患の治療に用いることもできる。
【００６３】
従って、本発明のさらに好ましい実施形態は、情動性障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、記憶障害および／またはアルツハイマー病を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、精神病および／または精神障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、クッシング症候群または他のストレス依存性疾患を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、睡眠障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、うつ障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。うつ障害の特定の形態はいわゆる幼児期発症気分障害、即ち、これらの発症が幼児期にある憂鬱気分である。
【００７０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、血管運動症状および／または、例えばほてり症状のような、体温調節機能障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００７１】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症を治療および／または予防するための、依存を仲介する１以上の因子の禁断症状によって生じるストレスを治療および／または予防するための、並びに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症へのストレス誘導の再発を治療および／または予防するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００７２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、精神分裂病および／または精神病を治療および／または予防するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、バソプレッシン依存性疾患を治療および／または予防するための方法であって、少なくとも１種類の式Ｉの本発明の化合物または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物の有効量を患者に投与する方法に関する。
【００７４】
バソプレッシン依存性疾患の定義に関しては上の記述を参照のこと。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の方法は、糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される障害の治療および／もしくは予防並びに／または排尿の遅延に役立つ。糖尿病の定義に関しては上の記述を参照のこと。
【００７６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、胃腸管の機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐並びに乗り物酔いから選択される障害の治療および／または予防に役立つ。
【００７７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は情動性障害の治療および／または予防に役立つ。
【００７８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防に役立つ。
【００７９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に役立つ。
【００８０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は精神病および／または精神病性障害の治療および／または予防に役立つ。
【００８１】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法はクッシング症候群の治療および／または予防に役立つ。
【００８２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は患者における睡眠障害の治療および／または予防に役立つ。
【００８３】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法はうつ障害の治療および／または予防に役立つ。うつ障害の場合、幼児期発症気分障害、即ち、これらの発症が幼児期にある憂鬱気分を具体的に挙げることもできる。
【００８４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は血管運動症状および／または、例えばほてり症状のような、体温調節機能障害の治療および／または予防に役立つ。
【００８５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症の治療および／または予防、依存を仲介する１以上の因子の禁断症状によって生じるストレスの治療および／または予防、並びに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症へのストレス誘導の再発の治療および／または予防に役立つ。
【００８６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は精神分裂病および／または精神病の治療およびまたは予防に役立つ。
【００８７】
本発明の方法で予防的に、または治療的に、処置しようとする患者は、好ましくは、例えばヒトもしくは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物のような、哺乳動物である。具体的にはヒトである。
【００８８】
上で詳述される一般式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の技術的教示の知識を有する熟練研究者が、これ自体公知のプロセス工程を実施し、および／または同様に実施することで調製することができる。
【００８９】
化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／もしくはこれらの医薬的に許容される塩は、密接に関連するバソプレッシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレッシンＶ１ａ、バソプレッシンＶ２および／またはオキシトシン）の少なくとも１つに対する、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプへの選択性を有することによって区別される。
【００９０】
その代わりに、または好ましくはそれに加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／もしくはこれらの医薬的に許容される塩は改善された代謝安定性を有することによって区別される。
【００９１】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝ミクロソームと共にインキュベートし、これらの条件下での化合物の半減期を決定することによって測定することができる（ＲＳ Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。これに関しては、観察されたより長い半減期から、化合物の代謝安定性が改善されているものと結論付けることができる。ヒト肝ミクロソームの存在下における安定性は、これがヒト肝臓における化合物の代謝分解を予測することを可能にするため、特に興味深いものである。従って、（肝ミクロソーム試験における測定で）代謝安定性が増加している化合物は，おそらくは、肝臓においてもよりゆっくりと分解する。肝臓におけるより遅い代謝分解は体内における化合物のより高い、および／またはより長期間持続する濃度（活性レベル）につながる可能性があり、本発明の化合物の排除半減期が増加する。活性レベルの増加および／またはより長期間の持続は、様々なバソプレッシン依存性疾患の治療または予防における化合物のより良好な活性につながり得る。加えて、改善された代謝安定性は、腸内での吸収後に化合物が肝臓において受ける代謝分解（いわゆる初回通過効果）がより少ないため、経口投与後のバイオアベイラビリティの増加につながり得る。経口バイオアベイラビリティの増加は、化合物の濃度（活性レベル）の増加のため、経口投与後の化合物のより高い活性につながり得る。
【００９２】
本発明の化合物は様々な経路による投与の後に有効である。可能性のある例は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻内、経皮、膣、直腸、舌下、頬または経口投与であり、投与は、頻繁には、静脈内、筋肉内または、特に、経口である。
【００９３】
本発明は、本発明の化合物Ｉ、これらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの有効用量および適切な医薬担体（薬物担体）を含む医薬組成物にも関する。
【００９４】
これらの薬物担体は医薬形態および望ましい投与方式に従って選択され、原則として熟練研究者に公知である。
【００９５】
式Ｉの本発明の化合物または、場合により、これらの化合物の適切な塩を、経口、舌下、頬、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮、膣または直腸投与用の医薬組成物の製造に用いることができ、上記障害または疾患の予防または治療のため、従来の医薬担体と混合した均一投与形態で動物またはヒトに投与することができる。
【００９６】
適切な投与形態（投薬単位）には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口摂取用の溶液もしくは懸濁液のような経口投与用の形態、舌下、頬、気管内または鼻内投与用の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態並びに直腸投与の形態が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は局所投与用のクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【００９８】
望ましい予防または治療効果を達成するため、活性成分の用量は、体重ｋｇあたり、および１日あたり、０．０１から５０ｍｇで変化し得る。
【００９９】
各々の単位用量は、活性成分０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは、１から１０００ｍｇを医薬担体との組み合わせで含むことができる。この単位用量は、０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは、１から５０００ｍｇの１日用量が投与されるように、１日に１から５回投与することができる。
【０１００】
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、活性成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などのような固体医薬担体と混合する。
【０１０１】
錠剤は、活性の持続または遅延を示し、および活性成分の予め決定された量を連続的に放出するため、スクロース、セルロース誘導体もしくは他の適切な物質でコートすることができ、または他の方法で処理することができる。
【０１０２】
ゼラチンカプセルの形態にある調製品は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセル内に含めることによって得られる。
【０１０３】
シロップもしくはエリキシルの形態にある調製品または液滴の形態で投与するための調製品は、活性成分を、好ましくはカロリーゼロの、甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色性物質と共に含有することができる。
【０１０４】
水分散性粉末または顆粒は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤または懸濁剤および甘味料またはマスキング香味料と混合された活性成分を含むことができる。
【０１０５】
直腸または膣投与は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような直腸温度で溶融する結合剤で調製される座剤を用いることによって達成される。非経口投与は、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張生理食塩水または無菌および注射用溶液を用いることによって達成される。
【０１０６】
活性成分は、適切であるならば、１種類以上の担体または添加物と共に、マイクロカプセルまたは中心体として配合することができる。
【０１０７】
本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、上に示される障害または疾患の治療に有益であり得る他の活性成分を含むことができる。
【０１０８】
従って、本発明は、さらに、複数の活性成分が共に存在する医薬組成物であって、これらのうちの少なくとも１つが本発明の化合物Ｉ、これらの塩またはプロドラッグである医薬組成物に関する。
【０１０９】
本発明を例として以下でより詳細に説明するが、これらの例は制限的と理解されるべきではない。
【０１１０】
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。言及され、従って、合成スキームにおいて説明された方法を、示される例を用いて、この合成経路または類似法に排他的に制限されることなしに、単に例としてより詳細に説明する。
【０１１１】
実験の項
用いられる略語：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｐ：偽（例えば、ｐｔ 偽三重項）
ｂ：ブロード（例えば、ｂｓ ブロード一重項）
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｍ：多重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｔ：三重項の二重項
ｔｔ：三重項の三重項
【０１１２】
Ｉ．出発化合物Ｘの調製
ａ）１−エチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン
ａ．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−エチルピペラジン２９．２ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンに相当）５０．０ｇ（２５６ｍｍｏｌ）と共に、氷で冷却しながら、エタノール８００ｍｌに導入した。氷酢酸１５．４ｇ（２５６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、水素化アセトキシホウ素ナトリウム１６．１ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をこの冷却反応混合物に少しずつ添加した。最初に僅かな気体形成が観察され、還元剤の２／３の添加の後、泡形成が観察された。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。冷却しながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌを添加し、溶媒エタノールを留去し、残りの反応混合物を水で希釈することによって反応溶液を後処理した。これをジエチルエーテル（２×）で抽出して飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製表題化合物が黄色油として得られ、次にこれを、ジクロロメタンおよび１０％メタノールを溶離液として用いて、シリカゲルを充填した４ ｌ吸引ロート（ｓｕｃｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）でクロマトグラフィー処理した。合計で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０ｇ（１３５ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。
【０１１３】
ａ．２ 塩化物塩としての１−エチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン
例ａ．１からのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌおよびジクロロメタン１．８ ｌに導入し、イソプロパノール中の５から６Ｍ ＨＣｌ溶液１００ｍｌを添加することによって保護基を除去した。懸濁液が生じ、僅かな気体放出も観察することができた。この反応混合物を４０℃（水浴温度）で１時間撹拌し，次いで室温で４８時間撹拌した。脱保護を完了させるため、イソプロパノール中の５から６Ｍ ＨＣｌ溶液５０ｍｌを再度添加し、反応混合物を４０℃で撹拌した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで留去した。メタノール２００ｍｌおよびイソプロパノール中の５から６Ｍ ＨＣｌ溶液３０ｍｌを再度添加した。この反応混合物を還流下で１時間撹拌したところ、その間に気体の強い放出を伴う白色懸濁液が形成された。その後、流動性懸濁液が生じ、これを室温に冷却した。沈殿を吸引で濾別し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、１−エチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン３６ｇ（１１７ｍｍｏｌ、８７％）が塩化物塩として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝３．７４−３．４７（ｍ，１１Ｈ）、３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１．８９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１１４】
ＩＩ．式Ｉのラセミ化合物の調製
（実施例１）
（±）−１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３４）
１．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
水素化ナトリウム３．２２ｇ（８０．５０ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）を、撹拌し、氷浴で冷却して温度を０から１０℃に保持しながら、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４００ｍｌ中の５−ヨードイサチン２０．８６ｇ（７６．４０ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。この懸濁液を、氷浴で冷却しながら、１時間撹拌した。
【０１１５】
ピリジングリニヤールを調製するため、２−エトキシ−３−ヨードピリジン２０ｇ（８０．３０ｍｍｏｌ）を室温で無水ＴＨＦ４００ｍｌに溶解した。臭化エチルマグネシウム９５．６ｍｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、９５．６０ｍｍｏｌ）を、２２から１５℃の温度で冷却しながら、５から１０分以内でこの溶液に添加した。この溶液を２０分間撹拌したところ、その間に無色から淡黄色がかった色になった。
【０１１６】
次に、ピリジングリニヤールの溶液を、５から１８℃の温度、５から１０分以内で、５−ヨードイサチンナトリウム塩の氷浴で冷却した溶液に添加した。ピリジングリニヤールの添加が完了した後、氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液過剰、次いで酢酸エチルを添加した。この混合物をさらに５分間撹拌した。水相を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水（２×）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。この最中、未反応５−ヨードイサチンが依然として希薄な溶液から最初に沈殿し、これを分離した。さらなる濃縮の後、最後に、表題の化合物も結晶化した。この懸濁液を冷蔵庫内、５℃で，２時間保存した。次に、沈殿した淡黄色固体を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄した。４０℃で乾燥させた後、表題の化合物（１７．１ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ、５７％）が得られた。
【０１１７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９７ Ｃ１５Ｈ１３ＩＮ２Ｏ３の算出値＝３９６．１９
【０１１８】
１．２ ５−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン７．１ｇ（１７．９２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ １００ｍｌ中、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。シアン化亜鉛２．１ｇ（１７．９２ｍｍｏｌ）、次いで触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．５１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃の温度の予備加熱油浴に直ちに入れた。混合物を１００℃（油浴温度）で撹拌し、３０分後、触媒をさらに０．５１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）添加した。混合物を合計で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水過剰を添加した。次にこれを酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を水で３回洗浄した。真空中で乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残滓を酢酸エチル小体積でスラリー化した。淡黄色固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥オーブン内で乾燥させた。表題の化合物３．７ｇ（１２．４４ｍｍｏｌ、６９．４％）が得られた。
【０１１９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６ Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の算出値＝２９５．３０
【０１２０】
１．３ ３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
ピリジン２．３０ｍｌ（２８．４５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（モレキュラーシーブで乾燥）６０ｍｌ中の実施例１．２からの５−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン６．００ｇ（２０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素の下で添加した。この反応混合物を０℃に冷却した後、未希釈の塩化チオニル２．０６ｍｌ（２８．４５ｍｍｏｌ）を滴下により（発熱反応）添加した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。黄色懸濁液が形成された。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル、９５：５の比のジクロロメタン／メタノール）によって追跡した。この反応混合物を氷水に慎重に注ぎ入れた。１５分間撹拌した後、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。表題の化合物５．７０ｇ（１８．１７ｍｍｏｌ、８９％）が非晶質固体として得られ、これをさらに精製することなしに次段階において用いた。
【０１２１】
１．４ ジメチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−マロネート
マロン酸ジメチル５．６８ｍｌ（４９．７５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の水素化ナトリウム１．８０８ｇ（４５．２３ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）の１０℃に冷却した懸濁液に滴下により徐々に添加した。次に、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、実施例１．３からの３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル４．７３ｇ（１５．０８ｍｍｏｌ）を未希釈で少しずつ添加した。反応溶液は色が暗赤色になり、これを室温でさらに１５分間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：１）によってチェックした。冷１Ｎ ＨＣｌに撹拌投入し、ジクロロメタンを添加することによって混合物を後処理した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１×）で抽出した。合わせた有機相を、最初に水（１×）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。この残滓を少量のジクロロメタンに再度部分的に溶解し、ペンタンを添加した。幾つかの結晶画分が得られた。表題の化合物合計６．４８ｇ（１５．８３ｍｍｏｌ、１００％）が黄色固体として得られ、これは僅かに不純であるだけであった。
【０１２２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１０ Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ６の算出値＝４０９．４０
【０１２３】
１．５ メチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌをエタノール６ｍｌ中の実施例１．４からのジメチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］マロネート６．４８ｇ（１５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣチェック（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：１）によっては前駆体はもはや検出できなかった。反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸に撹拌投入し、ジクロロメタンを添加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を最初に水（１×）で、次に飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じる黄色がかった固体（５．４６ｇ）を真空乾燥オーブン内、４０℃で乾燥させた。
【０１２４】
得られる黄色がかった固体（５．４６ｇ）を、一首フラスコ内、窒素層の下で１５０℃に加熱した。この最中、ＣＯ２ガスが放出され、メチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテートが形成された。反応混合物を室温に冷却し、この物質をメタノールと混合した。形成された結晶を冷蔵庫内、５℃で一晩保存した。固体を吸引で濾別し、少量のメタノールで洗浄した。表題の化合物２．２ｇ（５．９５ｍｍｏｌ、３８％、純度９５％）がベージュ色の固体として得られた。
【０１２５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２ Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４の算出値＝３５１．３７
【０１２６】
１．６ ［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
最初に水１５ｍｌ、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液９ｍｌを、エタノール６ｍｌ中の実施例１．５からのメチル５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート１．５５７ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣチェック（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９：１）によると、反応は完了まで進行していた。後処理のため、１Ｎ塩酸で反応混合物をｐＨ５に調整した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この残滓をトルエンに取り、乾燥するまで再度濃縮した。生じるベージュ色の固体を真空乾燥オーブン内、４０℃で乾燥させた。表題の化合物２．７０ｇ（４．４３ｍｍｏｌ、ＮａＣｌ塩含有率５５％、理論収率９９％）が得られた。
【０１２７】
ＥＳ１−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３８ Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４の算出値＝３３７．３４
【０１２８】
１．７ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２００ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド２８４ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の実施例１．６からの［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸９０７ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を１５分間撹拌した後、１−メチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン２８５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．０３ｍｌ（７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １５：５）によって反応をチェックした。この反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機相を水（１×）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生じる残滓を、ジクロロメタン／メタノール（１０から７０％）を溶離液として用いる調製用ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇ ＮＰカートリッジ）によって精製した。表題の化合物４９７ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、６６％）が無色固体として得られた。
【０１２９】
ＥＳｌ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の算出値＝５０２．６２
【０１３０】
１．８ １−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
水酸化ナトリウム６．６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および、１０分後に、塩化フェニルスルホニル２４Ｌ（０．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の実施例１．７からの３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル８０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に添加した。この反応混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １：１）によって追跡した。飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加した。その後、２つの相を分離し、水相を酢酸エチル（１×）でさらに１回抽出した。合わせた有機相を水（１×）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この残滓を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶離液アセトニトリル／水 ０．０１％ＴＦＡ）によって精製した。表題の化合物５４．４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、５１％、純度９５％）が無色固体として得られた。
【０１３１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６４３ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの算出値＝６４２．７８
【０１３２】
実施例２から９による式Ｉの化合物は、適切な出発化合物を用いて、実施例１を調製するための方法と同様に調製することができる。
【０１３３】
本発明の化合物Ｉは、例えば、結晶化、従来の順相カラムクロマトグラフィー（例えば、ＮＰ ＳｉＯ２カートリッジ、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄおよび溶離液としてのジクロロメタン／メタノール）および／または調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶離液アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡまたは０．１％酢酸）によって精製することができる。その際、化合物Ｉはトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として得られる。
【０１３４】
（実施例２）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３７）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７ Ｃ３７Ｈ４４ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの算出値＝７１６．８６
【０１３５】
（実施例３）
（±）−１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−４０）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５７ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの算出値＝６５６．８１
【０１３６】
（実施例４）
（±）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３８）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６８７ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ６Ｏ６Ｓの算出値＝６８６．８４
【０１３７】
（実施例５）
（±）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸（化合物Ｉ−３２）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６７３ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ６Ｓの算出値＝６７２．８１
【０１３８】
（実施例６）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物１−３１）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ７Ｓの算出値＝７０２．８４
【０１３９】
（実施例７）
（±）−１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−４）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６４３ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの算出値＝６４２．７８
【０１４０】
（実施例８）
（±）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−２）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６７３ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ６Ｓの算出値＝６７２．８１
【０１４１】
（実施例９）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの算出値＝７０２．８４
【０１４２】
ＩＩＩ．一般式Ｉのキラル化合物の調製
式Ｉのラセミ化合物は，例えば、調製用キラルカラムでの分離によって分解することができる。
【０１４３】
（実施例２Ａおよび実施例２Ｂ）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３７）のラセミ分解
実施例２からの（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩２１９ｍｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を溶離液として用いて、調製用キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＤ、流速５５ｍｌ／分）で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体（実施例２Ａ）４１ｍｇおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体（実施例２Ｂ）２５ｍｇが得られた。
【０１４４】
（実施例２Ａ）
（＋）−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３７Ａ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１１．１分
［α］２０Ｄ＝＋１３（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．４５（１１Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２５（２Ｈ）、１．００−１．１０（３Ｈ）、０．９８（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４５】
（実施例２Ｂ）
（−）−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３７Ｂ）
ＥＳ１−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１５．９分
［α］２０Ｄ＝−１４（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．４５（１１Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２５（２Ｈ）、１．００−１．１０（３Ｈ）、０．９８（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４６】
（実施例６Ａおよび実施例６Ｂ）
１−｛２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３１）のラセミ分解
実施例６からの（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩２００ｍｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を溶離液として用いて、調製用キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＤ、流速５５ｍｌ／分）で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体（実施例６Ａ）１３ｍｇおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体（実施例６Ｂ）９ｍｇが得られた。
【０１４７】
（実施例６Ａ）
（＋）１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３１Ａ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１２．９分
［α］２０Ｄ＝＋１３（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．５５−７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．５０（９Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４８】
（実施例６Ｂ）
（−）１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３１Ｂ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１７．３分
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．５５−７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．５０（９Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４９】
（実施例９Ａおよび実施例９Ｂ）
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１）のラセミ分解
実施例９からの（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩２００ｍｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を溶離液として用いて、調製用キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＤ、流速５５ｍｌ／分）で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体（実施例９Ａ）４１ｍｇおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体（実施例９Ｂ）２３ｍｇが得られた。
【０１５０】
（実施例９Ａ）
（＋）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−１Ａ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１７．１分
［α］２０Ｄ＝＋９（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．９０（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．４０（２Ｈ）、２．０５−２．２５（６Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．４０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例９Ｂ）
（−）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−１Ｂ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝２６．３分
［α］２０Ｄ＝−１４（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．９０（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．４０（２Ｈ）、２．０５−２．２５（６Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．４０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例１０Ｂ）
（−）１−｛２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−７Ｂ）
実施例１０Ｂは、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンの代わりに１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジンをアミンＸとして用いて、実施例９Ｂと同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７
【０１５３】
（実施例１１Ｂ）
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（１’−メチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−６１Ｂ）
実施例１１Ｂは、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンの代わりに１−メチル［４，４’］ビピペリジンをアミンＸとして用いて、実施例９Ｂと同様に調製することができる。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０２
【０１５４】
ＩＶ．生物学的活性の決定
１．バソプレッシンＶ１ｂ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解し、５×１０−４Ｍから５×１０−９Ｍまでさらに希釈した。これらの連続ＤＭＳＯ予備希釈をアッセイバッファで１：１０に希釈した。この物質濃度をアッセイ混合物（混合物中に２％ＤＭＳＯ）で１：５にさらに希釈した。
【０１５５】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体（クローン３Ｈ２）が安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ）＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズして説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取り、ホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結されたアリコートとして保存した。
【０１５６】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０１５７】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０１５８】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ１ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に５０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、１．５ｎＭ ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃１８４７９）（全結合）と共に、または、さらに、試験物質の増加する濃度（置換実験）と共にインキュベートした。非特異的結合は１Ｍ ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｈ１７８０）で決定した。すべての決定は三重の決定として行った。インキュベーション（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター（ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）７０００）によりＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０１５９】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ ＰＪ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えヒトＶ１ｂ受容体に対する３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは０．４ｎＭであり、これをＫｉの決定に用いた。
【０１６０】
２．バソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯ中に１０―２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０１６１】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン５）を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートとして保存した。
【０１６２】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０１６３】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０１６４】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ１ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ１ａ＿５＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に２０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、０．０４ｎＭ １２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＮＥＸ１２８）（全結合）と共に、または、さらに、試験物質の増加する濃度（置換実験）と共にインキュベートした。非特異的結合は１μＭ ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｈ１７８０）で決定した。三重の決定を行った。インキュベーション（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００）によりＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。
【０１６５】
液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０１６６】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ ＰＪ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えｈＶ１ａ受容体に対する１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄは飽和実験において決定した。１．３３ｎＭのＫｄをＫｉの決定に用いた。
【０１６７】
３．バソプレッシンＶ２受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０１６８】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン２３）を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートとして保存した。
【０１６９】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０１７０】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０１７１】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ２＿２３＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に５０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、１から２ｎＭ ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃１８４７９）（全結合）と共に、または、さらに、試験化合物の増加する濃度（置換実験）と共にインキュベートした。非特異的結合は１μＭ ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｈ１７８０）で決定した。三重決定を行った。
【０１７２】
インキュベーション（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００）によりＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。
【０１７３】
液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０１７４】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ ＰＪ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えｈＶ２受容体に対する３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは２．４ｎＭであり、これをＫｉの決定に用いた。
【０１７５】
４．オキシトシン受容体結合アッセイ
物質：
物質をＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解し、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。
【０１７６】
細胞調製：
組換えヒトオキシトシン受容体を一時的に発現する集密ＨＥＫ−２９３細胞を室温、７５０×ｇで５分間遠心した。この残滓を氷冷溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４およびＲｏｃｈｅコンプリート・プロテアーゼ・インヒビター（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））に取り、４℃で２０分間浸透圧衝撃に晒した。その後、溶解した細胞を４℃、７５０×ｇで２０分間遠心して残滓をインキュベーションバッファに取り、１０７細胞／ｍｌのアリコートを調製した。これらのアリコートを使用するまで−８０℃で凍結した。
【０１７７】
結合アッセイ：
実験の当日、細胞を解凍してインキュベーションバッファで希釈し、Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ Ｃｏｍｂｉｔｉｐ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、ハンブルグ）を用いてホモジナイズした。この反応混合物０．２５０ｍｌは、試験物質（阻害プロット）またはインキュベーションバッファのみ（全結合）の存在下で、２から５×１０４組換え細胞、３から４ｎＭ ３Ｈ−オキシトシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ８５８）で構成されていた。非特異的結合は１０−６Ｍオキシトシン（Ｂａｃｈｅｍ ＡＧ、Ｈ２５１０）で決定した。三重の決定を用意した。結合およびフリー放射性リガンドを、Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００の助けを借りる、真空下でのＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを用いる濾過によって分離した。結合放射能をＴｒｉｃａｒｂベータ・カウンター（Ｂｅｔａ ｃｏｕｎｔｅｒ）モデル２０００または２２００ＣＡ（Ｐａｃｋａｒｄ）における液体シンチレーション測定によって決定した。
【０１７８】
解析：
結合パラメータは、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄのＬＩＧＡＮＤプログラム（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １９８０；１０７：２２０−２３９）と同様にして、非線形回帰解析（ＳＡＳ）によって算出した。組換えｈＯＨ受容体に対する３Ｈ−オキシトシンのＫｄは７．６ｎＭであり、これをＫｉの決定に用いた。
【０１７９】
５．ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
【０１８０】
試験物質を０．５μＭの濃度で以下のようにインキュベートした：
０．５μＭ試験物質を、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファ中、マイクロタイタープレート内、３７℃で５分間、異なる種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に予備インキュベートする。反応はＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後、５０μｌアリコートを取り出し、反応を即座に停止させてアセトニトリル同体積で冷却する。これらのサンプルを解析するまで凍結する。非分解試験物質の残留濃度をＭＳＭＳによって決定する。半減期（Ｔ１／２）を試験物質シグナル／単位時間プロットの勾配から決定するが、試験物質の半減期は、一次速度則を仮定して、時間に伴う化合物の濃度の減少から算出することができる。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）をｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍｌでのミクロソームタンパク質の含有率）×１０００［ｍｌ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９ ｖｏｌ ２７．Ｎ１１，１３５０−１３５９からの修正）から算出する。
【０１８１】
６．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害をイン・ビトロ決定するための方法
２Ｃ９および３Ａ４用の発光物質：
０．４ｍｇ／ｍｌヒト肝ミクロソームを、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファ中、３７℃で１０分間、調べようとする試験物質（０から２０μＭ）、ＣＹＰ−特異的物質と共に予備インキュベートする。ＣＹＰ ２Ｃ９用のＣＹＰ−特異的物質はルシフェリンＨであり、ＣＹＰ ３Ａ４用はルシフェリンＢＥである。反応はＮＡＤＰＨを添加することによって開始させる。ＲＴで３０分間インキュベートした後、ルシフェリン検出試薬を添加し、生じる発光シグナルを測定する（参考文献：Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｐ４５０−ＧＬＯＴＭ Ａｓｓａｙｓからの修正）。
【０１８２】
ミダゾラムＣＹＰ ３Ａ４時間依存性阻害
このアッセイは２つの部分からなる。まず、試験物質を肝ミクロソームと共に予備インキュベートし（ＮＡＤＰＨを用いる＝予備インキュベーション）、次いで基質を添加する；第２部においては、基質および試験物質を同時に添加する＝共インキュベーション。
【０１８３】
予備インキュベーション：
０．０５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を０から１０μＭ（または５０μＭ）試験物質と共に５０ｍＭリン酸カリウムバッファ中で５分間予備インキュベートする。ＮＡＤＰＨで反応を開始させる。３０分後、４μＭミダゾラム（最終濃度）を添加し、インキュベーションを１０分間継続する。この反応溶液７５μｌを１０分後に取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止させる。
【０１８４】
共インキュベーション：
０．０５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を４μｍミダゾラム（最終濃度）および０から１０μＭ（または５０μＭ）試験物質と共に５０ｍＭリン酸カリウムバッファ中で５分間予備インキュベートする。ＮＡＤＰＨで反応を開始させる。この反応溶液７５μｌを１０分後に取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止させる。これらのサンプルをＭＳＭＳ解析まで凍結させる（参考文献：Ｏｂｄａｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ ３１６，１，３３６−３４８，２００６；Ｗａｌｓｋｙ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ ３２，６，６４７−６６０，２００４からの修正）。
【０１８５】
７．（ｍｇ／ｍｌでの）水中での溶解度を決定するための方法
本発明の化合物の水中での溶解度は，例えば、（ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：Ｅ １１４８−０２，Ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｅｓｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｖｏｌｕｍｅ １１．０５において指定される）いわゆるフラスコ振盪法（ｓｈａｋｅ ｆｌａｓｋ ｍｅｔｈｏｄ）によって決定することができる。これは、固体化合物過剰を特定のｐＨを有するバッファ溶液（例えば、ｐＨ７．４のリン酸バッファ）に入れ、生じる混合物を平衡が達成されるまで（典型的には、２４から４８時間、時折、７日までさえも）振盪または撹拌することを伴う。その後、非溶解固体を濾過または遠心によって除去し、溶解した化合物の濃度を、ＵＶ分光法または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、適切なキャリブレーションプロットによって決定する。
【０１８６】
８．結果
受容体結合研究の結果は受容体結合定数［Ｋｉ（Ｖ１ｂ）、Ｋｉ（Ｖ１ａ）、Ｋｉ（Ｖ２）、Ｋｉ（ＯＴ）］として表す。代謝安定性の研究の結果はミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）として示す。
【０１８７】
本発明の化合物はこれらのアッセイにおいてＶ１ｂ受容体に対する非常に高い親和性を示す（最大で３００ｎＭ、または最大で３０ｎＭ、頻繁には＜３ｎＭ）。これらの化合物はＶ１ａ受容体に対する高い選択性も示す。加えて、これらは、ミクロソームクリアランスとして測定される、良好な代謝安定性を有する。
【０１８８】
これらの結果を表２に列挙する。化合物の番号は合成例を指す。
【０１８９】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換オキシインドール誘導体、これらを含む医薬組成物、およびバソプレッシン依存性障害の治療へのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシンは器官および組織に対して様々な効果を発揮する内因性ホルモンである。バソプレッシン系が、例えば、心不全および高血圧のような様々な病理学的状態に関与すると推測される。現時点で、バソプレッシンがこの多くの効果を仲介する３つの受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２）が公知である。従って、これらの受容体のアンタゴニストが疾患を治療する可能性のある新規治療アプローチとして研究され続けている（Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １９９８，７（５），７２９−７４０）。
【０００３】
フェニルスルホニル基を１位に有する新規置換オキシインドールが本明細書で説明される。１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンはバソプレッシン受容体のリガンドして従来説明されている。ＷＯ ９３／１５０５１、ＷＯ ９５／１８１０５、ＷＯ ９８／２５９０１、ＷＯ ０１／５５１３０、ＷＯ ０１／５５１３４、ＷＯ ０１／１６４６６８およびＷＯ ０１／９８２９５もアリールスルホニル基をオキシインドール構造の１位に有する誘導体を記載する。これらの化合物は、本質的に、３位の置換基によって本発明の化合物とは異なる。
【０００４】
このように、ＷＯ ９３／１５０５１およびＷＯ ９８／２５９０１は、オキシインドール構造が一緒にシクロアルキルラジカルを形成していてもよい（スピロ結合）２つのアルキルラジカルによって３位で置換される、１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンをバソプレッシン受容体のリガンドとして記載する。代替として、スピロ環は酸素および窒素（場合により置換基を有する。）のようなヘテロ原子を含むことができる。
【０００５】
ＷＯ ９５／１８１０５は、３位に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンをバソプレッシン受容体のリガンドとして記載する。加えて、場合により置換されるアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルラジカルから選択されるラジカルが３位に結合する。
【０００６】
ＷＯ ０３／００８４０７は、ピリジルピペラジンがオキシカルボニル基を介してオキシインドールに３位で結合する、１−フェニルスルホニルオキシインドールを記載する。
【０００７】
ＷＯ ２００６／００５６０９は、１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−２−オキソ−３−｛２−オキソ−２−［４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例１９４）のような、４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピペリジン残基が２−オキソエチル基を介してオキシインドールに３位で結合する１−フェニルスルホニルオキシインドールを記載する。
【０００８】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する結合親和性の他に、以下のようなさらなる特性がバソプレッシン依存性障害の治療および／または予防に有利であり得る：
１．）バソプレッシンＶ１ａ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ１ａ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ａ）（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）の割合。より大きな割合Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）はより高いＶ１ｂ選択性を意味する；
２．）バソプレッシンＶ２受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ２受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ２）（単位「ナノモル濃度」（ｎＭ））で定量される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）の割合。より大きな割合Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）はより高いＶ１ｂ選択性を意味する；
３．）オキシトシンＯＴ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、ＯＴ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（ＯＴ）（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル濃度（ｎＭ）」で定量される。）の比率。比率Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きいほど大きいＶ１ｂ選択性を意味する；
４．）例えば、様々な種（例えば、ラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいてイン・ビトロで測定される半減期から判定される、代謝安定性；
５．）シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはほんの少しの阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらは哺乳動物における薬物または生体異物のような外来物質の分解（代謝）にとって特に重要でもある。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプを代表する主なものは以下の通りである：ＣＹＰ １Ａ２、ＣＹＰ ２Ｃ９、ＣＹＰ ２Ｄ６およびＣＹＰ ３Ａ４。ＣＹＰ ３Ａ４阻害剤（例えば、グレープフルーツジュース、シメチジン、エリスロマイシン）が、この酵素系によって分解され、従って、酵素上の同じ結合部位について競合する医用物質と同時に用いられる場合、これらの分解は減速されることがあり、従って、投与される医用物質の作用および副作用が望ましくなく増進され得る；
６．）適切な水中での溶解度（ｍｇ／ｍｌ）；
７．）適切な薬物動態（血漿または脳のような組織内における本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって記述することができる：半減期、分布容積（ｋｇ−１）、血漿クリアランス（Ｉ・ｈ−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下の面積（ｎｇ・ｈ・Ｉ−１）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣおよび静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比）、いわゆる脳−血漿比（脳組織内のＡＵＣおよび血漿中のＡＵＣの比）；
８．）ｈＥＲＧチャンネルの遮断なしまたはほんの少しの遮断：ｈＥＲＧチャンネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の長期化を生じ、従って、深刻な不整脈（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｒｈｙｔｈｍ）（例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポワンツ（ｔｏｒｓａｄｅ ｄｅ ｐｏｉｎｔｅｓ）」）につながり得る。ｈＥＲＧチャンネルを遮断する化合物の潜在能力は、文献（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）に記述される、放射性標識ドフェチリドでの置換アッセイによって判定することができる。このドフェチリドアッセイにおけるより小さいＩＣ５０が小さいほど強力なｈＥＲＧ遮断の確立が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャンネルの遮断は、ｈＥＲＧチャンネルがトランスフェクトされている細胞に対する電気生理学的実験、いわゆる、全細胞パッチクランプ法によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第９３／１５０５１号
【特許文献２】国際公開第９５／１８１０５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５９０１号
【特許文献４】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献５】国際公開第０１／５５１３４号
【特許文献６】国際公開第０１／１６４６６８号
【特許文献７】国際公開第０１／９８２９５号
【特許文献８】国際公開第０３／００８４０７号
【特許文献９】国際公開第２００６／００５６０９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ １９９８，７（５），７２９−７４０
【非特許文献２】Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、様々なバソプレッシン依存性疾患を治療または予防するための化合物を提供することであった。これらの化合物は高い活性および選択性、特に、バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する高い親和性および選択性を有することが意図された。加えて、本発明の物質は、上述の利点１．）から８．）のうちの１以上を有することが意図された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的は式Ｉの化合物
【００１３】
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２は水素またはメトキシであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｘ１およびＸ２が同時にはＮではないという条件で、ＮまたはＣＨである。）
並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグによって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
従って、本発明は式Ｉの化合物（以下、同様に「化合物Ｉ」）並びに化合物Ｉの医薬的に許容される塩および化合物Ｉのプロドラッグに関する。
【００１５】
生理学的に寛容される塩とも呼ばれる、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、通常、本発明の化合物Ｉの（即ち、構造式Ｉによる化合物Ｉの）遊離塩基を適切な酸と反応させることによって得ることができる。適切な酸の例は「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」，１９６６，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２４−２８５に列挙される。これらには、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸およびフマル酸が含まれる。
【００１６】
「プロドラッグ」という用語はイン・ビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型例はＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ ６７１−７１５に記述される。これらには、例えば、ホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などが含まれる。本発明の場合において適切なプロドラッグは、例えば、外側ピペリジン／ピペラジン環の外側窒素原子が、この窒素原子がＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって、ベンゾイルによって、またはＣＯを介して結合するアミノ酸残基、例えば、ＣＯを介して結合するグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなどによって置換されていることにより、ラジカルＲ３の位置でアミド／ペプチド結合を形成する化合物Ｉであり得る。さらなる適切なプロドラッグは、外側ピペリジン／ピペラジン環の外側窒素原子が、ラジカルＲ３の位置で、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）を有する、アルキルカルボニルオキシアルキルカルバメートである。このようなカルバメートは、例えば、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載される。その後、これらの基を代謝条件下で除去し、Ｒ３がＨである化合物Ｉを生じさせることができる。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、本発明の脈絡においては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルである。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、本発明の脈絡においては、酸素原子を介して結合し、１から３個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖アルキルラジカルである。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００１９】
式Ｉの本発明の化合物、これらの医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグは溶媒和物または水和物の形態で存在することもできる。溶媒和物は、本発明の脈絡においては、結晶格子に取り込まれた溶媒分子を含む、化合物Ｉまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはこれらのプロドラッグの結晶形態を意味する。溶媒分子は、好ましくは、化学量論比で取り込まれる。水和物は溶媒和物の特定の形態である；この場合の溶媒は水である。
【００２０】
以下でなされる、本発明の適切で好ましい特徴に関する、特に、化合物ＩにおけるラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１およびＸ２に関するが本発明の方法および本発明による使用の特徴にも関する記述は、これら自体および、好ましくは、互いのあらゆる可能な組み合わせの両者に対して適用される。
【００２１】
化合物Ｉは、好ましくは、遊離塩基の（即ち、構造式Ｉによる）形態またはこれらの酸付加塩の形態で提供される。
【００２２】
好ましい実施形態において、Ｒ１は水素またはメトキシである。
【００２３】
さらに好ましい実施形態において、Ｒ３は水素、メチルまたはエチルである。
【００２４】
さらに好ましい実施形態において、変数Ｘ１、Ｘ２のうちの一方はＮであり、他方はＣＨである。
【００２５】
これに関して特に好ましい実施形態においては、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【００２６】
代わりの特に好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【００２７】
本発明は、好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは、水素、メチルあまたはエチルであり；
Ｘ１がＮまたはＣＨであり；
Ｘ２がＮまたはＣＨであり；
ここで、Ｘ１およびＸ２は同時にはＮではない；
である式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。特定の実施形態において、変数Ｘ１およびＸ２は同時にはＣＨではなく、即ち、好ましくは、変数Ｘ１またはＸ２のうちの一方がＮであり、他方がＣＨである。
【００２８】
本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１がＮであり；
Ｘ２がＣＨである；
式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００２９】
これらのうち、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉ並びに
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
【００３０】
その代わりに、本発明は、特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２がＮである；
式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００３１】
これらのうち、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである；
化合物Ｉ並びに
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである；
化合物Ｉが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
【００３２】
本発明は、さらに特に好ましくは、
Ｒ１が水素またはメトキシであり；
Ｒ２が水素またはメトキシであり；
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；
Ｘ２がＣＨである；
式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。
【００３３】
これらのうち、
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉ並びに
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＣＨである；
化合物Ｉが好ましく、前者の化合物がより好ましい。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態の例は，ラジカルＸ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が，各々の場合において、下記表１の各行に挙げられる意味を担う、式Ｉの化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００３５】
【表１】
本発明の化合物Ｉは２−オキシインドール環の３位にキラリティの中心を有する。従って、本発明の化合物は、鏡像異性体の１：１混合物（ラセミ化合物）、または、直線偏光の振動面を左に回転させる（即ち、マイナス回転）鏡像異性体（以下、（−）鏡像異性体）もしくは直線偏光の振動面を右に回転させる（即ち、プラス回転）鏡像異性体（以下、（＋）鏡像異性体）のいずれかである、２種類の鏡像異性体のうちの一方に富む鏡像異性体の非ラセミ混合物、または実質的にエナンチオ純粋な化合物、即ち、実質的にエナンチオ純粋な（−）鏡像異性体もしくは（＋）鏡像異性体の形態にあり得る。本発明の化合物は１つの非対称中心を有し、キラリティの軸／面を有していないため、非ラセミ混合物は、ＲまたはＳ鏡像異性体のいずれかが優位を占める鏡像異性体の混合物と定義することもできる。従って、実質的にエナンチオ純粋な化合物は実質的にエナンチオ純粋なＲ鏡像異性体または実質的にエナンチオ純粋なＳ鏡像異性体と定義することもできる。
【００３６】
「実質的にエナンチオ純粋な化合物」は、本発明の脈絡において、少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率（ｅｅ；％ｅｅ＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００）を有する化合物を意味する。
【００３７】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は実質的にエナンチオ純粋な化合物の形態にある。特に好ましい化合物は、少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率を有する。
【００３８】
従って、本発明は、純粋鏡像異性体および、一方の鏡像異性体が豊富な形態で存在する混合物のような、これらの混合物の両者に関するが、ラセミ化合物にも関する。本発明は、化合物Ｉの純粋鏡像異性体の医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、並びに化合物Ｉの医薬的に許容される塩およびプロドラッグの形態にある鏡像異性体の混合物にも関する。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態は、これらが光学的に活性の形態にあり、式Ｉの関連化合物の鏡像異性体が偏光の振動面を左に回転させる（即ち、マイナス回転）ものであることを特徴とする、遊離塩基またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にある、上で定義される式Ｉの化合物である。化合物Ｉの左旋性またはマイナス回転を有する鏡像異性体は、以下、（−）鏡像異性体とも呼ぶ。
【００４０】
対応する（−）鏡像異性体が５０％ｅｅを上回る、特に好ましくは少なくとも８０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの光学純度（鏡像体過剰率、ｅｅ）で存在する、上で定義される一般式Ｉの化合物、医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグが特に好ましい。
【００４１】
本発明の同様に好ましい実施形態は、これらが光学的に不活性な形態、即ち、ラセミ化合物の形態またはラセミ化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にあることを特徴とする、上で定義される一般式Ｉの化合物である。
【００４２】
偏光の回転の方向に関して本発明の脈絡においてなされる記述は、好ましくは、溶媒としてのクロロホルム中、またはクロロホルム含有溶媒混合液中、特に、クロロホルム中において決定される記号［（＋）または（−）］に関する。
【００４３】
特に好ましい化合物Ｉの例は、化合物番号Ｉ−１、Ｉ−１Ａ、Ｉ−１Ｂ、Ｉ−２、Ｉ−２Ａ、Ｉ−２Ｂ、Ｉ−４、Ｉ−４Ａ、Ｉ−４Ｂ、Ｉ−５、Ｉ−５Ａ、Ｉ−５Ｂ、Ｉ−７、Ｉ−７Ａ、Ｉ−７Ｂ、Ｉ−８、Ｉ−８Ａ、Ｉ−８Ｂ、Ｉ−１０、Ｉ−１０Ａ、Ｉ−１０Ｂ、Ｉ−１１、Ｉ−１１Ａ、Ｉ−１１Ｂ、Ｉ−３１、Ｉ−３１Ａ、Ｉ−３１Ｂ、Ｉ−３２、Ｉ−３２Ａ、Ｉ−３２Ｂ、Ｉ−３４、Ｉ−３４Ａ、Ｉ−３４Ｂ、Ｉ−３５、Ｉ−３５Ａ、Ｉ−３５Ｂ、Ｉ−３７、Ｉ−３７Ａ、Ｉ−３７Ｂ、Ｉ−３８、Ｉ−３８Ａ、Ｉ−３８Ｂ、Ｉ−４０、Ｉ−４０Ａ、Ｉ−４０Ｂ、Ｉ−４１、Ｉ−４１Ａ、Ｉ−４１Ｂ、Ｉ−６１、Ｉ−６１ＡおよびＩ−６１Ｂで下記表２に列挙される化合物並びにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。これに関して、番号によってのみ示される例はそれぞれの化合物のラセミ化合物に相当し、文字「Ａ」が付く例（１Ａ、２Ａ、．．．）は右旋性（＋）鏡像異性体に相当し、および文字「Ｂ」が付く例（１Ｂ、２Ｂ、．．．）はそれぞれの化合物１、２、．．．の左旋性（−）鏡像異性体に相当する。
【００４４】
【表２】
これらのうち、ラセミ化合物（即ち、化合物１、２、．．．）並びにこれらの生理学的に寛容される塩およびこれらのプロドラッグが特に好ましい。（−）鏡像異性体（即ち、化合物１Ｂ、２Ｂ、．．．）並びにこれらの生理学的に寛容される塩およびこれらのプロドラッグも特に好ましい。前記化合物は、特に、これらの遊離塩基の形態またはこれらの酸付加塩の形態で提供される。
【００４５】
本発明のオキシインドール誘導体を調製するための合成経路の例を以下で説明する。
【００４６】
本発明のオキシインドールは様々な方法で調製することができ、この調製は合成スキームに概述される。この合成スキームにおける変数は式Ｉと同じ意味を有する。
【００４７】
３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶは金属化複素環ＩＩＩをイサチンＩＩの３−ケト基に付加することによって得ることができる。例えば対応するグリニヤール（Ｍｇ）または有機リチウム（ｏｒｇａｎｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）化合物のような金属化複素環は、あらゆる従来の方法で、ハロゲンまたは炭化水素化合物から得ることができる。方法の例はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．１３，１−２，ｃｈａｐｔｅｒ ｏｎ Ｍｇ ａｎｄ Ｌｉ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ並びにＷＯ ２００５／０３０７５５およびＷＯ ２００６／２００６００５６０９に存在する。イサチンＩＩは商業的に入手可能であるか、または文献（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７５，１８，２−５８；Ｊ．Ｂｒａｚｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２，２７３−３２４，２００１）に記載される方法と同様に調製することができる。
【００４８】
例えば５位にインドールを６員芳香族におけるラジカルＲａとして含有する３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、ＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）２をＰｄ（０）触媒と共に用いて、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、適切であるならば、Ｋ２ＣＯ３または他のカーボネートもしくはアミンのような塩基を添加して、高温で、類似シアン含有３−ヒドロキシインドールＩＶに変換することができる。トリス（オルト−トリル）ホスフィンのようなホスフィンを添加することによってＰｄＣｌ２またはＰｄＯＡｃ２からその場で調製される遷移金属錯体のようなＰｄ（０）塩として得ることも可能である。例えば触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような市販のパラジウム錯体および／またはホスフィン配位子の添加を同様に用いることができる。５−ヨード置換オキシインドールのシアン化の例はＷＯ ２００５／０３０７５５およびＷＯ ２００６／００５６０９に見出される。
【００４９】
３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、脱離基ＬＧを３位に有する化合物Ｖに変換することができ、ここで脱離基ＬＧは、例えばハライド、メシレートまたはトシレートのような、従来の脱離基であり得る。例えばＬＧ＝塩素を有するこの中間体Ｖは、例えばピリジンのような塩基の存在下、アルコールＩＶを塩化チオニルで処理することによって調製することができる。
【００５０】
酢酸基の導入はＷＯ ２００６／００５６０９に記述されるように４段階系列（１．ＩＶ中の脱離基ＬＧのマロン酸ジメチルのナトリウム塩による置換、２．第１エスエル基の加水分解、３．熱脱カルボキシル化、４．第２エステル基の加水分解）で行うことができる。
【００５１】
アミン側鎖Ｘは、例えばＥＤＣ（塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）のようなペプチド化学において公知の標準カップリング試薬を用いて、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、カルボン酸ＶＩＩＩにカップリングさせることができる。アミンＸは購入するか、または文献から公知の方法によって調製することができる。Ｒ３＝Ｈである本発明の化合物は適切なＢｏｃ−保護アミンＸ（Ｒ３＝Ｂｏｃ）を用いることによって調製することができる。Ｂｏｃ保護基は，スルホニル化の後、例えば、ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて処理することにより除去することができる。
【００５２】
スルホニル化を、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような強塩基を用いるカップリング生成物ＩＸの脱プロトン化および、それに続く、例えばＤＭＦのような溶媒中での塩化スルホニルＸＩでの処理によって行い、本発明の化合物Ｉを導くことができる。用いられる塩化スルホニルＸＩは購入するか、または公知法と同様に調製することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１１４９（１９９７）を参照）。
【００５３】
合成スキーム
【００５４】
【化２】
Ｒ３＝メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである本発明の化合物のさらなる調製の可能性は、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、還元アミノ化の様式での、アルデヒドまたはケトンとの二級ピペリジンまたはピペラジン化合物Ｉ（Ｒ３＝Ｈ）の反応である（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ４１１；８９８）。
【００５５】
本発明のさらなる態様は、上記で詳述される一般式Ｉの少なくとも１種類の、化合物および／またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ並びに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。適切な担体は、とりわけ、組成物の投薬形態に依存し、原則的に当業者に公知である。一部の適切な担体が以下で説明される。
【００５６】
本発明のさらなる態様は、バソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防のための医薬品を製造するための式Ｉの化合物および／またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００５７】
バソプレッシン依存性疾患は、疾患の進行が少なくとも部分的にバソプレッシンに依存するもの、即ち、病理学的状態に直接、または間接的に、寄与し得るバソプレッシン濃度の上昇を示す疾患である。換言すると、バソプレッシン依存性疾患は、例えばバソプレッシン受容体リガンド（アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アンタゴニスト／アゴニスト、逆アゴニストなど）の投与により、バソプレッシン受容体を調節することによって影響を受け得るものである。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明は、糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される疾患を治療もしくは予防するための、並びに／または排尿を遅延させるための、医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物または医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。「糖尿病」という用語は糖尿病のすべてのタイプ、特に、真性糖尿病（Ｉ型および、特に、ＩＩ型を含む。）、腎性糖尿病および、特に、尿崩症を意味する。糖尿病のタイプは、好ましくは、ＩＩ型の真性糖尿病（インシュリン耐性を伴う）または尿崩症である。
【００５９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ）症候群、胃腸管の機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐並びに乗り物酔いから選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６０】
式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物は、中枢神経に原因があるか、またはＨＰＡ系（視床下部・下垂体・副腎皮質系）に変化がある様々なバソプレッシン依存性愁訴の治療、例えば、うつ障害および双極性障害のような情動障害にも用いることができる。これらには、例えば、気分変調性障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、一般的な不安障害、パニック障害、季節性情動障害および睡眠障害が含まれる。
【００６１】
式Ｉの本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物は、例えば全般性不安障害、恐怖症、外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害および社会恐怖のような不安障害およびストレス依存性不安障害の治療に同様に用いることができる。
【００６２】
本発明の化合物は、さらに、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神病性障害、睡眠障害および／またはクッシング症候群並びにすべてのストレス依存性疾患の治療に用いることもできる。
【００６３】
従って、本発明のさらに好ましい実施形態は、情動性障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、記憶障害および／またはアルツハイマー病を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、精神病および／または精神障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、クッシング症候群または他のストレス依存性疾患を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、睡眠障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００６９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、うつ障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。うつ障害の特定の形態はいわゆる幼児期発症気分障害、即ち、これらの発症が幼児期にある憂鬱気分である。
【００７０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、血管運動症状および／または、例えばほてり症状のような、体温調節機能障害を治療するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００７１】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症を治療および／または予防するための、依存を仲介する１以上の因子の禁断症状によって生じるストレスを治療および／または予防するための、並びに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症へのストレス誘導の再発を治療および／または予防するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００７２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、精神分裂病および／または精神病を治療および／または予防するための医薬品を製造するための式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、バソプレッシン依存性疾患を治療および／または予防するための方法であって、少なくとも１種類の式Ｉの本発明の化合物または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは本発明の医薬組成物の有効量を患者に投与する方法に関する。
【００７４】
バソプレッシン依存性疾患の定義に関しては上の記述を参照のこと。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の方法は、糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される障害の治療および／もしくは予防並びに／または排尿の遅延に役立つ。糖尿病の定義に関しては上の記述を参照のこと。
【００７６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、胃腸管の機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐並びに乗り物酔いから選択される障害の治療および／または予防に役立つ。
【００７７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は情動性障害の治療および／または予防に役立つ。
【００７８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防に役立つ。
【００７９】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に役立つ。
【００８０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は精神病および／または精神病性障害の治療および／または予防に役立つ。
【００８１】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法はクッシング症候群の治療および／または予防に役立つ。
【００８２】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は患者における睡眠障害の治療および／または予防に役立つ。
【００８３】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法はうつ障害の治療および／または予防に役立つ。うつ障害の場合、幼児期発症気分障害、即ち、これらの発症が幼児期にある憂鬱気分を具体的に挙げることもできる。
【００８４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は血管運動症状および／または、例えばほてり症状のような、体温調節機能障害の治療および／または予防に役立つ。
【００８５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症の治療および／または予防、依存を仲介する１以上の因子の禁断症状によって生じるストレスの治療および／または予防、並びに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症へのストレス誘導の再発の治療および／または予防に役立つ。
【００８６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法は精神分裂病および／または精神病の治療およびまたは予防に役立つ。
【００８７】
本発明の方法で予防的に、または治療的に、処置しようとする患者は、好ましくは、例えばヒトもしくは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物のような、哺乳動物である。具体的にはヒトである。
【００８８】
上で詳述される一般式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の技術的教示の知識を有する熟練研究者が、これ自体公知のプロセス工程を実施し、および／または同様に実施することで調製することができる。
【００８９】
化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／もしくはこれらの医薬的に許容される塩は、密接に関連するバソプレッシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレッシンＶ１ａ、バソプレッシンＶ２および／またはオキシトシン）の少なくとも１つに対する、バソプレッシンＶ１ｂ受容体サブタイプへの選択性を有することによって区別される。
【００９０】
その代わりに、または好ましくはそれに加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／もしくはこれらの医薬的に許容される塩は改善された代謝安定性を有することによって区別される。
【００９１】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝ミクロソームと共にインキュベートし、これらの条件下での化合物の半減期を決定することによって測定することができる（ＲＳ Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。これに関しては、観察されたより長い半減期から、化合物の代謝安定性が改善されているものと結論付けることができる。ヒト肝ミクロソームの存在下における安定性は、これがヒト肝臓における化合物の代謝分解を予測することを可能にするため、特に興味深いものである。従って、（肝ミクロソーム試験における測定で）代謝安定性が増加している化合物は，おそらくは、肝臓においてもよりゆっくりと分解する。肝臓におけるより遅い代謝分解は体内における化合物のより高い、および／またはより長期間持続する濃度（活性レベル）につながる可能性があり、本発明の化合物の排除半減期が増加する。活性レベルの増加および／またはより長期間の持続は、様々なバソプレッシン依存性疾患の治療または予防における化合物のより良好な活性につながり得る。加えて、改善された代謝安定性は、腸内での吸収後に化合物が肝臓において受ける代謝分解（いわゆる初回通過効果）がより少ないため、経口投与後のバイオアベイラビリティの増加につながり得る。経口バイオアベイラビリティの増加は、化合物の濃度（活性レベル）の増加のため、経口投与後の化合物のより高い活性につながり得る。
【００９２】
本発明の化合物は様々な経路による投与の後に有効である。可能性のある例は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻内、経皮、膣、直腸、舌下、頬または経口投与であり、投与は、頻繁には、静脈内、筋肉内または、特に、経口である。
【００９３】
本発明は、本発明の化合物Ｉ、これらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグの有効用量および適切な医薬担体（薬物担体）を含む医薬組成物にも関する。
【００９４】
これらの薬物担体は医薬形態および望ましい投与方式に従って選択され、原則として熟練研究者に公知である。
【００９５】
式Ｉの本発明の化合物または、場合により、これらの化合物の適切な塩を、経口、舌下、頬、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮、膣または直腸投与用の医薬組成物の製造に用いることができ、上記障害または疾患の予防または治療のため、従来の医薬担体と混合した均一投与形態で動物またはヒトに投与することができる。
【００９６】
適切な投与形態（投薬単位）には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口摂取用の溶液もしくは懸濁液のような経口投与用の形態、舌下、頬、気管内または鼻内投与用の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態並びに直腸投与の形態が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は局所投与用のクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【００９８】
望ましい予防または治療効果を達成するため、活性成分の用量は、体重ｋｇあたり、および１日あたり、０．０１から５０ｍｇで変化し得る。
【００９９】
各々の単位用量は、活性成分０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは、１から１０００ｍｇを医薬担体との組み合わせで含むことができる。この単位用量は、０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは、１から５０００ｍｇの１日用量が投与されるように、１日に１から５回投与することができる。
【０１００】
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、活性成分をゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などのような固体医薬担体と混合する。
【０１０１】
錠剤は、活性の持続または遅延を示し、および活性成分の予め決定された量を連続的に放出するため、スクロース、セルロース誘導体もしくは他の適切な物質でコートすることができ、または他の方法で処理することができる。
【０１０２】
ゼラチンカプセルの形態にある調製品は、活性成分を増量剤と混合し、得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセル内に含めることによって得られる。
【０１０３】
シロップもしくはエリキシルの形態にある調製品または液滴の形態で投与するための調製品は、活性成分を、好ましくはカロリーゼロの、甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色性物質と共に含有することができる。
【０１０４】
水分散性粉末または顆粒は、ポリビニルピロリドンのような分散剤、湿潤剤または懸濁剤および甘味料またはマスキング香味料と混合された活性成分を含むことができる。
【０１０５】
直腸または膣投与は、カカオ脂またはポリエチレングリコールのような直腸温度で溶融する結合剤で調製される座剤を用いることによって達成される。非経口投与は、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張生理食塩水または無菌および注射用溶液を用いることによって達成される。
【０１０６】
活性成分は、適切であるならば、１種類以上の担体または添加物と共に、マイクロカプセルまたは中心体として配合することができる。
【０１０７】
本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、上に示される障害または疾患の治療に有益であり得る他の活性成分を含むことができる。
【０１０８】
従って、本発明は、さらに、複数の活性成分が共に存在する医薬組成物であって、これらのうちの少なくとも１つが本発明の化合物Ｉ、これらの塩またはプロドラッグである医薬組成物に関する。
【０１０９】
本発明を例として以下でより詳細に説明するが、これらの例は制限的と理解されるべきではない。
【０１１０】
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。言及され、従って、合成スキームにおいて説明された方法を、示される例を用いて、この合成経路または類似法に排他的に制限されることなしに、単に例としてより詳細に説明する。
【０１１１】
実験の項
用いられる略語：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｐ：偽（例えば、ｐｔ 偽三重項）
ｂ：ブロード（例えば、ｂｓ ブロード一重項）
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｍ：多重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｔ：三重項の二重項
ｔｔ：三重項の三重項
【０１１２】
Ｉ．出発化合物Ｘの調製
ａ）１−エチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン
ａ．１ ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ−エチルピペラジン２９．２ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１−Ｂｏｃ−４−ピペリドンに相当）５０．０ｇ（２５６ｍｍｏｌ）と共に、氷で冷却しながら、エタノール８００ｍｌに導入した。氷酢酸１５．４ｇ（２５６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、水素化アセトキシホウ素ナトリウム１６．１ｇ（２５６ｍｍｏｌ）をこの冷却反応混合物に少しずつ添加した。最初に僅かな気体形成が観察され、還元剤の２／３の添加の後、泡形成が観察された。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。冷却しながら２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌを添加し、溶媒エタノールを留去し、残りの反応混合物を水で希釈することによって反応溶液を後処理した。これをジエチルエーテル（２×）で抽出して飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製表題化合物が黄色油として得られ、次にこれを、ジクロロメタンおよび１０％メタノールを溶離液として用いて、シリカゲルを充填した４ ｌ吸引ロート（ｓｕｃｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）でクロマトグラフィー処理した。合計で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０ｇ（１３５ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。
【０１１３】
ａ．２ 塩化物塩としての１−エチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン
例ａ．１からのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート４０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌおよびジクロロメタン１．８ ｌに導入し、イソプロパノール中の５から６Ｍ ＨＣｌ溶液１００ｍｌを添加することによって保護基を除去した。懸濁液が生じ、僅かな気体放出も観察することができた。この反応混合物を４０℃（水浴温度）で１時間撹拌し，次いで室温で４８時間撹拌した。脱保護を完了させるため、イソプロパノール中の５から６Ｍ ＨＣｌ溶液５０ｍｌを再度添加し、反応混合物を４０℃で撹拌した。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで留去した。メタノール２００ｍｌおよびイソプロパノール中の５から６Ｍ ＨＣｌ溶液３０ｍｌを再度添加した。この反応混合物を還流下で１時間撹拌したところ、その間に気体の強い放出を伴う白色懸濁液が形成された。その後、流動性懸濁液が生じ、これを室温に冷却した。沈殿を吸引で濾別し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、１−エチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン３６ｇ（１１７ｍｍｏｌ、８７％）が塩化物塩として単離された。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝３．７４−３．４７（ｍ，１１Ｈ）、３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．０６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１．８９（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１１４】
ＩＩ．式Ｉのラセミ化合物の調製
（実施例１）
（±）−１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３４）
１．１ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
水素化ナトリウム３．２２ｇ（８０．５０ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）を、撹拌し、氷浴で冷却して温度を０から１０℃に保持しながら、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４００ｍｌ中の５−ヨードイサチン２０．８６ｇ（７６．４０ｍｍｏｌ）に少しずつ添加した。この懸濁液を、氷浴で冷却しながら、１時間撹拌した。
【０１１５】
ピリジングリニヤールを調製するため、２−エトキシ−３−ヨードピリジン２０ｇ（８０．３０ｍｍｏｌ）を室温で無水ＴＨＦ４００ｍｌに溶解した。臭化エチルマグネシウム９５．６ｍｌ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、９５．６０ｍｍｏｌ）を、２２から１５℃の温度で冷却しながら、５から１０分以内でこの溶液に添加した。この溶液を２０分間撹拌したところ、その間に無色から淡黄色がかった色になった。
【０１１６】
次に、ピリジングリニヤールの溶液を、５から１８℃の温度、５から１０分以内で、５−ヨードイサチンナトリウム塩の氷浴で冷却した溶液に添加した。ピリジングリニヤールの添加が完了した後、氷浴を取り除いた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液過剰、次いで酢酸エチルを添加した。この混合物をさらに５分間撹拌した。水相を分離し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を水（２×）で洗浄し、溶媒を真空中で除去した。この最中、未反応５−ヨードイサチンが依然として希薄な溶液から最初に沈殿し、これを分離した。さらなる濃縮の後、最後に、表題の化合物も結晶化した。この懸濁液を冷蔵庫内、５℃で，２時間保存した。次に、沈殿した淡黄色固体を濾別し、少量の酢酸エチルで洗浄した。４０℃で乾燥させた後、表題の化合物（１７．１ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ、５７％）が得られた。
【０１１７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９７ Ｃ１５Ｈ１３ＩＮ２Ｏ３の算出値＝３９６．１９
【０１１８】
１．２ ５−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−５−ヨード−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン７．１ｇ（１７．９２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ １００ｍｌ中、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。シアン化亜鉛２．１ｇ（１７．９２ｍｍｏｌ）、次いで触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．５１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃の温度の予備加熱油浴に直ちに入れた。混合物を１００℃（油浴温度）で撹拌し、３０分後、触媒をさらに０．５１ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）添加した。混合物を合計で２時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水過剰を添加した。次にこれを酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を水で３回洗浄した。真空中で乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残滓を酢酸エチル小体積でスラリー化した。淡黄色固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥オーブン内で乾燥させた。表題の化合物３．７ｇ（１２．４４ｍｍｏｌ、６９．４％）が得られた。
【０１１９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６ Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の算出値＝２９５．３０
【０１２０】
１．３ ３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
ピリジン２．３０ｍｌ（２８．４５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（モレキュラーシーブで乾燥）６０ｍｌ中の実施例１．２からの５−シアノ−３−ヒドロキシ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン６．００ｇ（２０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素の下で添加した。この反応混合物を０℃に冷却した後、未希釈の塩化チオニル２．０６ｍｌ（２８．４５ｍｍｏｌ）を滴下により（発熱反応）添加した後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。黄色懸濁液が形成された。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（シリカゲル、９５：５の比のジクロロメタン／メタノール）によって追跡した。この反応混合物を氷水に慎重に注ぎ入れた。１５分間撹拌した後、有機相を分離した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。表題の化合物５．７０ｇ（１８．１７ｍｍｏｌ、８９％）が非晶質固体として得られ、これをさらに精製することなしに次段階において用いた。
【０１２１】
１．４ ジメチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−マロネート
マロン酸ジメチル５．６８ｍｌ（４９．７５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中の水素化ナトリウム１．８０８ｇ（４５．２３ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ）の１０℃に冷却した懸濁液に滴下により徐々に添加した。次に、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、実施例１．３からの３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル４．７３ｇ（１５．０８ｍｍｏｌ）を未希釈で少しずつ添加した。反応溶液は色が暗赤色になり、これを室温でさらに１５分間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：１）によってチェックした。冷１Ｎ ＨＣｌに撹拌投入し、ジクロロメタンを添加することによって混合物を後処理した。相を分離し、水相をジクロロメタン（１×）で抽出した。合わせた有機相を、最初に水（１×）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。この残滓を少量のジクロロメタンに再度部分的に溶解し、ペンタンを添加した。幾つかの結晶画分が得られた。表題の化合物合計６．４８ｇ（１５．８３ｍｍｏｌ、１００％）が黄色固体として得られ、これは僅かに不純であるだけであった。
【０１２２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１０ Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３Ｏ６の算出値＝４０９．４０
【０１２３】
１．５ メチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌをエタノール６ｍｌ中の実施例１．４からのジメチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］マロネート６．４８ｇ（１５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣチェック（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル １：１）によっては前駆体はもはや検出できなかった。反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸に撹拌投入し、ジクロロメタンを添加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機相を最初に水（１×）で、次に飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で除去した。生じる黄色がかった固体（５．４６ｇ）を真空乾燥オーブン内、４０℃で乾燥させた。
【０１２４】
得られる黄色がかった固体（５．４６ｇ）を、一首フラスコ内、窒素層の下で１５０℃に加熱した。この最中、ＣＯ２ガスが放出され、メチル［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテートが形成された。反応混合物を室温に冷却し、この物質をメタノールと混合した。形成された結晶を冷蔵庫内、５℃で一晩保存した。固体を吸引で濾別し、少量のメタノールで洗浄した。表題の化合物２．２ｇ（５．９５ｍｍｏｌ、３８％、純度９５％）がベージュ色の固体として得られた。
【０１２５】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５２ Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４の算出値＝３５１．３７
【０１２６】
１．６ ［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
最初に水１５ｍｌ、次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液９ｍｌを、エタノール６ｍｌ中の実施例１．５からのメチル５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］アセテート１．５５７ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣチェック（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９：１）によると、反応は完了まで進行していた。後処理のため、１Ｎ塩酸で反応混合物をｐＨ５に調整した後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この残滓をトルエンに取り、乾燥するまで再度濃縮した。生じるベージュ色の固体を真空乾燥オーブン内、４０℃で乾燥させた。表題の化合物２．７０ｇ（４．４３ｍｍｏｌ、ＮａＣｌ塩含有率５５％、理論収率９９％）が得られた。
【０１２７】
ＥＳ１−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３３８ Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４の算出値＝３３７．３４
【０１２８】
１．７ ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２００ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）および塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド２８４ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の実施例１．６からの［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸９０７ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を１５分間撹拌した後、１−メチル−４−ピペリジン−４−イルピペラジン２８５ｍｇ（１．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．０３ｍｌ（７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １５：５）によって反応をチェックした。この反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル（１×）で抽出した。合わせた有機相を水（１×）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。生じる残滓を、ジクロロメタン／メタノール（１０から７０％）を溶離液として用いる調製用ＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇ ＮＰカートリッジ）によって精製した。表題の化合物４９７ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ、６６％）が無色固体として得られた。
【０１２９】
ＥＳｌ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０３ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３の算出値＝５０２．６２
【０１３０】
１．８ １−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
水酸化ナトリウム６．６ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および、１０分後に、塩化フェニルスルホニル２４Ｌ（０．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の実施例１．７からの３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソインドリン−５−カルボニトリル８０．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に添加した。この反応混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール １：１）によって追跡した。飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルを反応混合物に添加した。その後、２つの相を分離し、水相を酢酸エチル（１×）でさらに１回抽出した。合わせた有機相を水（１×）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。この残滓を調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶離液アセトニトリル／水 ０．０１％ＴＦＡ）によって精製した。表題の化合物５４．４ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、５１％、純度９５％）が無色固体として得られた。
【０１３１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６４３ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの算出値＝６４２．７８
【０１３２】
実施例２から９による式Ｉの化合物は、適切な出発化合物を用いて、実施例１を調製するための方法と同様に調製することができる。
【０１３３】
本発明の化合物Ｉは、例えば、結晶化、従来の順相カラムクロマトグラフィー（例えば、ＮＰ ＳｉＯ２カートリッジ、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄおよび溶離液としてのジクロロメタン／メタノール）および／または調製用ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶離液アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡまたは０．１％酢酸）によって精製することができる。その際、化合物Ｉはトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として得られる。
【０１３４】
（実施例２）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３７）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７ Ｃ３７Ｈ４４ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの算出値＝７１６．８６
【０１３５】
（実施例３）
（±）−１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−４０）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６５７ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの算出値＝６５６．８１
【０１３６】
（実施例４）
（±）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３８）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６８７ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ６Ｏ６Ｓの算出値＝６８６．８４
【０１３７】
（実施例５）
（±）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸（化合物Ｉ−３２）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６７３ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ６Ｓの算出値＝６７２．８１
【０１３８】
（実施例６）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物１−３１）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３ Ｃ３６Ｈ４２Ｎ６Ｏ７Ｓの算出値＝７０２．８４
【０１３９】
（実施例７）
（±）−１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−４）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６４３ Ｃ３４Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ５Ｓの算出値＝６４２．７８
【０１４０】
（実施例８）
（±）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−２）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝６７３ Ｃ３５Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ６Ｓの算出値＝６７２．８１
【０１４１】
（実施例９）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３ Ｃ３６Ｈ４２ＣｌＮ６Ｏ７Ｓの算出値＝７０２．８４
【０１４２】
ＩＩＩ．一般式Ｉのキラル化合物の調製
式Ｉのラセミ化合物は，例えば、調製用キラルカラムでの分離によって分解することができる。
【０１４３】
（実施例２Ａおよび実施例２Ｂ）
（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３７）のラセミ分解
実施例２からの（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩２１９ｍｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を溶離液として用いて、調製用キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＤ、流速５５ｍｌ／分）で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体（実施例２Ａ）４１ｍｇおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体（実施例２Ｂ）２５ｍｇが得られた。
【０１４４】
（実施例２Ａ）
（＋）−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３７Ａ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１１．１分
［α］２０Ｄ＝＋１３（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．４５（１１Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２５（２Ｈ）、１．００−１．１０（３Ｈ）、０．９８（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４５】
（実施例２Ｂ）
（−）−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３７Ｂ）
ＥＳ１−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１５．９分
［α］２０Ｄ＝−１４（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．００（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．４５（１１Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２５（２Ｈ）、１．００−１．１０（３Ｈ）、０．９８（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４６】
（実施例６Ａおよび実施例６Ｂ）
１−｛２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−３１）のラセミ分解
実施例６からの（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩２００ｍｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を溶離液として用いて、調製用キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＤ、流速５５ｍｌ／分）で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体（実施例６Ａ）１３ｍｇおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体（実施例６Ｂ）９ｍｇが得られた。
【０１４７】
（実施例６Ａ）
（＋）１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３１Ａ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１２．９分
［α］２０Ｄ＝＋１３（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．５５−７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．５０（９Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４８】
（実施例６Ｂ）
（−）１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−３１Ｂ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１７．３分
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．５５−７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．１５−３．３０（１Ｈ）、２．９０（１Ｈ）、２．２５−２．５０（９Ｈ）、２．１５（３Ｈ）、１．７０（１Ｈ）、１．５５（１Ｈ）、１．２０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）、０．８０（１Ｈ）。
【０１４９】
（実施例９Ａおよび実施例９Ｂ）
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ−１）のラセミ分解
実施例９からの（±）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩２００ｍｇを、ｎ−ヘプタン／エタノール（７：３）を溶離液として用いて、調製用キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＤ、流速５５ｍｌ／分）で分離した。最初に溶出し、正の回転を有する鏡像異性体（実施例９Ａ）４１ｍｇおよび後に溶出し、負の回転を有する鏡像異性体（実施例９Ｂ）２３ｍｇが得られた。
【０１５０】
（実施例９Ａ）
（＋）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−１Ａ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝１７．１分
［α］２０Ｄ＝＋９（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．９０（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．４０（２Ｈ）、２．０５−２．２５（６Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．４０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）。
【０１５１】
（実施例９Ｂ）
（−）−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−１Ｂ）
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０３
ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；ｎ−ヘプタン／エタノール ７：３） Ｒｆ＝２６．３分
［α］２０Ｄ＝−１４（ｃ０．１、ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（［ｄ６］−ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）δ［ｐｐｍ］＝８．１０（１Ｈ）、７．９５（２Ｈ）、７．８５（１Ｈ）、７．８０（１Ｈ）、７．６０（１Ｈ）、７．０５（１Ｈ）、６．６５（２Ｈ）、４．１０（２Ｈ）、３．９０（１Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、３．６０（３Ｈ）、３．４５（２Ｈ）、３．２５（１Ｈ）、３．１０（１Ｈ）、３．００（１Ｈ）、２．７５（２Ｈ）、２．４０（２Ｈ）、２．０５−２．２５（６Ｈ）、１．８０（２Ｈ）、１．６５（２Ｈ）、１．４０（２Ｈ）、１．０５（３Ｈ）。
【０１５２】
（実施例１０Ｂ）
（−）１−｛２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−７Ｂ）
実施例１０Ｂは、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンの代わりに１−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジンをアミンＸとして用いて、実施例９Ｂと同様に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７１７
【０１５３】
（実施例１１Ｂ）
１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−３−［２−（１’−メチル−［４，４’］ビピペリジニル−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（化合物Ｉ−６１Ｂ）
実施例１１Ｂは、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジンの代わりに１−メチル［４，４’］ビピペリジンをアミンＸとして用いて、実施例９Ｂと同様に調製することができる。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝７０２
【０１５４】
ＩＶ．生物学的活性の決定
１．バソプレッシンＶ１ｂ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解し、５×１０−４Ｍから５×１０−９Ｍまでさらに希釈した。これらの連続ＤＭＳＯ予備希釈をアッセイバッファで１：１０に希釈した。この物質濃度をアッセイ混合物（混合物中に２％ＤＭＳＯ）で１：５にさらに希釈した。
【０１５５】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体（クローン３Ｈ２）が安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ（ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ）＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズして説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取り、ホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結されたアリコートとして保存した。
【０１５６】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０１５７】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０１５８】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ１ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に５０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、１．５ｎＭ ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃１８４７９）（全結合）と共に、または、さらに、試験物質の増加する濃度（置換実験）と共にインキュベートした。非特異的結合は１Ｍ ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｈ１７８０）で決定した。すべての決定は三重の決定として行った。インキュベーション（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター（ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）７０００）によりＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０１５９】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ ＰＪ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えヒトＶ１ｂ受容体に対する３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは０．４ｎＭであり、これをＫｉの決定に用いた。
【０１６０】
２．バソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯ中に１０―２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０１６１】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン５）を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートとして保存した。
【０１６２】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０１６３】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０１６４】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ１ａ受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ１ａ＿５＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に２０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、０．０４ｎＭ １２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＮＥＸ１２８）（全結合）と共に、または、さらに、試験物質の増加する濃度（置換実験）と共にインキュベートした。非特異的結合は１μＭ ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｈ１７８０）で決定した。三重の決定を行った。インキュベーション（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００）によりＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。
【０１６５】
液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０１６６】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ ＰＪ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えｈＶ１ａ受容体に対する１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄは飽和実験において決定した。１．３３ｎＭのＫｄをＫｉの決定に用いた。
【０１６７】
３．バソプレッシンＶ２受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈はインキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で行った。
【０１６８】
メンブラン調製：
ヒトバソプレッシンＶ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン２３）を回収し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅコンプリート・ミニ＃１８３６１７０）の存在下、中間設定のＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザを用いて２×１０秒間ホモジナイズした後、４００００×ｇで１時間遠心した。メンブランペレットを再度ホモジナイズし、説明される通りに遠心した後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に取ってホモジナイズし、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートとして保存した。
【０１６９】
結合アッセイ：
結合アッセイはＴａｈａｒａらのもの（Ｔａｈａｒａ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））に基づく方法によって行った。
【０１７０】
インキュベーションバッファは以下のものであった：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４。
【０１７１】
アッセイ混合物（２５０μｌ）中で、ヒトＶ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞株ｈＶ２＿２３＿ＣＨＯ）からのメンブラン（インキュベーションバッファ中に５０μｇ／ｍｌタンパク質）を、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、１から２ｎＭ ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃１８４７９）（全結合）と共に、または、さらに、試験化合物の増加する濃度（置換実験）と共にインキュベートした。非特異的結合は１μＭ ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ ＃Ｈ１７８０）で決定した。三重決定を行った。
【０１７２】
インキュベーション（室温で６０分）の後、フリーの放射性リガンドを真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００）によりＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを通して濾別し、フィルターをシンチレーションバイアルに移した。
【０１７３】
液体シンチレーション測定はモデル２０００または２２００ＣＡ Ｔｒｉｃａｒｂ機器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。測定ｃｐｍのｄｐｍへの変換は標準クエンチ系列の助けを借りて行った。
【０１７４】
解析：
結合パラメータはＳＡＳにおいて非線形回帰によって算出した。このプログラムのアルゴリズムはＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ ＰＪ ａｎｄ Ｒｏｄｂａｒｄ Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と同様に作動する。組換えｈＶ２受容体に対する３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは２．４ｎＭであり、これをＫｉの決定に用いた。
【０１７５】
４．オキシトシン受容体結合アッセイ
物質：
物質をＤＭＳＯ中に１０−２Ｍの濃度で溶解し、インキュベーションバッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。
【０１７６】
細胞調製：
組換えヒトオキシトシン受容体を一時的に発現する集密ＨＥＫ−２９３細胞を室温、７５０×ｇで５分間遠心した。この残滓を氷冷溶解バッファ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４およびＲｏｃｈｅコンプリート・プロテアーゼ・インヒビター（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ））に取り、４℃で２０分間浸透圧衝撃に晒した。その後、溶解した細胞を４℃、７５０×ｇで２０分間遠心して残滓をインキュベーションバッファに取り、１０７細胞／ｍｌのアリコートを調製した。これらのアリコートを使用するまで−８０℃で凍結した。
【０１７７】
結合アッセイ：
実験の当日、細胞を解凍してインキュベーションバッファで希釈し、Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ Ｃｏｍｂｉｔｉｐ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、ハンブルグ）を用いてホモジナイズした。この反応混合物０．２５０ｍｌは、試験物質（阻害プロット）またはインキュベーションバッファのみ（全結合）の存在下で、２から５×１０４組換え細胞、３から４ｎＭ ３Ｈ−オキシトシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ８５８）で構成されていた。非特異的結合は１０−６Ｍオキシトシン（Ｂａｃｈｅｍ ＡＧ、Ｈ２５１０）で決定した。三重の決定を用意した。結合およびフリー放射性リガンドを、Ｓｋａｔｒｏｎセル・ハーベスター７０００の助けを借りる、真空下でのＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバー・フィルター・マットを用いる濾過によって分離した。結合放射能をＴｒｉｃａｒｂベータ・カウンター（Ｂｅｔａ ｃｏｕｎｔｅｒ）モデル２０００または２２００ＣＡ（Ｐａｃｋａｒｄ）における液体シンチレーション測定によって決定した。
【０１７８】
解析：
結合パラメータは、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄのＬＩＧＡＮＤプログラム（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １９８０；１０７：２２０−２３９）と同様にして、非線形回帰解析（ＳＡＳ）によって算出した。組換えｈＯＨ受容体に対する３Ｈ−オキシトシンのＫｄは７．６ｎＭであり、これをＫｉの決定に用いた。
【０１７９】
５．ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
【０１８０】
試験物質を０．５μＭの濃度で以下のようにインキュベートした：
０．５μＭ試験物質を、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファ中、マイクロタイタープレート内、３７℃で５分間、異なる種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に予備インキュベートする。反応はＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後、５０μｌアリコートを取り出し、反応を即座に停止させてアセトニトリル同体積で冷却する。これらのサンプルを解析するまで凍結する。非分解試験物質の残留濃度をＭＳＭＳによって決定する。半減期（Ｔ１／２）を試験物質シグナル／単位時間プロットの勾配から決定するが、試験物質の半減期は、一次速度則を仮定して、時間に伴う化合物の濃度の減少から算出することができる。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）をｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍｌでのミクロソームタンパク質の含有率）×１０００［ｍｌ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９ ｖｏｌ ２７．Ｎ１１，１３５０−１３５９からの修正）から算出する。
【０１８１】
６．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害をイン・ビトロ決定するための方法
２Ｃ９および３Ａ４用の発光物質：
０．４ｍｇ／ｍｌヒト肝ミクロソームを、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファ中、３７℃で１０分間、調べようとする試験物質（０から２０μＭ）、ＣＹＰ−特異的物質と共に予備インキュベートする。ＣＹＰ ２Ｃ９用のＣＹＰ−特異的物質はルシフェリンＨであり、ＣＹＰ ３Ａ４用はルシフェリンＢＥである。反応はＮＡＤＰＨを添加することによって開始させる。ＲＴで３０分間インキュベートした後、ルシフェリン検出試薬を添加し、生じる発光シグナルを測定する（参考文献：Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｐ４５０−ＧＬＯＴＭ Ａｓｓａｙｓからの修正）。
【０１８２】
ミダゾラムＣＹＰ ３Ａ４時間依存性阻害
このアッセイは２つの部分からなる。まず、試験物質を肝ミクロソームと共に予備インキュベートし（ＮＡＤＰＨを用いる＝予備インキュベーション）、次いで基質を添加する；第２部においては、基質および試験物質を同時に添加する＝共インキュベーション。
【０１８３】
予備インキュベーション：
０．０５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を０から１０μＭ（または５０μＭ）試験物質と共に５０ｍＭリン酸カリウムバッファ中で５分間予備インキュベートする。ＮＡＤＰＨで反応を開始させる。３０分後、４μＭミダゾラム（最終濃度）を添加し、インキュベーションを１０分間継続する。この反応溶液７５μｌを１０分後に取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止させる。
【０１８４】
共インキュベーション：
０．０５ｍｇ／ｍｌミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を４μｍミダゾラム（最終濃度）および０から１０μＭ（または５０μＭ）試験物質と共に５０ｍＭリン酸カリウムバッファ中で５分間予備インキュベートする。ＮＡＤＰＨで反応を開始させる。この反応溶液７５μｌを１０分後に取り出し、アセトニトリル溶液１５０μｌで停止させる。これらのサンプルをＭＳＭＳ解析まで凍結させる（参考文献：Ｏｂｄａｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ ３１６，１，３３６−３４８，２００６；Ｗａｌｓｋｙ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ ３２，６，６４７−６６０，２００４からの修正）。
【０１８５】
７．（ｍｇ／ｍｌでの）水中での溶解度を決定するための方法
本発明の化合物の水中での溶解度は，例えば、（ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：Ｅ １１４８−０２，Ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｅｓｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｖｏｌｕｍｅ １１．０５において指定される）いわゆるフラスコ振盪法（ｓｈａｋｅ ｆｌａｓｋ ｍｅｔｈｏｄ）によって決定することができる。これは、固体化合物過剰を特定のｐＨを有するバッファ溶液（例えば、ｐＨ７．４のリン酸バッファ）に入れ、生じる混合物を平衡が達成されるまで（典型的には、２４から４８時間、時折、７日までさえも）振盪または撹拌することを伴う。その後、非溶解固体を濾過または遠心によって除去し、溶解した化合物の濃度を、ＵＶ分光法または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、適切なキャリブレーションプロットによって決定する。
【０１８６】
８．結果
受容体結合研究の結果は受容体結合定数［Ｋｉ（Ｖ１ｂ）、Ｋｉ（Ｖ１ａ）、Ｋｉ（Ｖ２）、Ｋｉ（ＯＴ）］として表す。代謝安定性の研究の結果はミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）として示す。
【０１８７】
本発明の化合物はこれらのアッセイにおいてＶ１ｂ受容体に対する非常に高い親和性を示す（最大で３００ｎＭ、または最大で３０ｎＭ、頻繁には＜３ｎＭ）。これらの化合物はＶ１ａ受容体に対する高い選択性も示す。加えて、これらは、ミクロソームクリアランスとして測定される、良好な代謝安定性を有する。
【０１８８】
これらの結果を表２に列挙する。化合物の番号は合成例を指す。
【０１８９】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２は水素またはメトキシであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｘ１およびＸ２が同時にはＮではないという条件で、ＮまたはＣＨである。）
並びにこれらの医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮであり、およびＸ２がＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨであり、およびＸ２がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＣＨである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも５０％ｅｅの鏡像異性体純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）にある（−）鏡像異性体である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
（−）鏡像異性体が少なくとも９０％ｅｅの鏡像異性体純度を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ラセミ化合物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも１種類の、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物および／または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ並びに少なくとも１種類の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
バソプレッシン依存性疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される疾患を治療および／もしくは予防するための、並びに／または排尿を遅延させるための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ）症候群、胃腸管の機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐並びに乗り物酔いから選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
情動性障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１９】
不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
記憶障害およびアルツハイマー病から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
精神病および精神病性障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
クッシング症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
睡眠障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２４】
うつ障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２５】
幼児期発症気分障害の治療および／または予防への、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
血管運動症状および体温調節機能障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２７】
薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症；依存を仲介する１以上の因子の禁断症状によって生じるストレス；並びに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症へのストレス誘導の再発を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２８】
精神分裂病および精神病から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
請求項１５から２８のいずれかにおいて定義される障害を治療するための方法であって、少なくとも１種類の、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは請求項１４に記載の医薬組成物の有効量を患者に投与する方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素、メトキシまたはエトキシであり；
Ｒ２は水素またはメトキシであり；
Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり；
Ｘ１およびＸ２は、Ｘ１およびＸ２が同時にはＮではないという条件で、ＮまたはＣＨである。）
並びにこれらの医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１が水素またはメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素、メチルまたはエチルである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮであり、およびＸ２がＣＨである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨであり、およびＸ２がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がメチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＣＨである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＣＨであり；および
Ｘ２がＮである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がメトキシであり；
Ｒ３がエチルであり；
Ｘ１がＮであり；および
Ｘ２がＣＨである、
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
少なくとも５０％ｅｅの鏡像異性体純度（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｐｕｒｉｔｙ）にある（−）鏡像異性体である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
（−）鏡像異性体が少なくとも９０％ｅｅの鏡像異性体純度を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ラセミ化合物である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも１種類の、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物および／または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ並びに少なくとも１種類の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
バソプレッシン依存性疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
糖尿病、インシュリン耐性、夜尿症、失禁および凝血の機能障害が生じる疾患から選択される疾患を治療および／もしくは予防するための、並びに／または排尿を遅延させるための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系の機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター（Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ）症候群、胃腸管の機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法の最中に生じる嘔吐並びに乗り物酔いから選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１８】
情動性障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１９】
不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
記憶障害およびアルツハイマー病から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２１】
精神病および精神病性障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２２】
クッシング症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２３】
睡眠障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２４】
うつ障害から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２５】
幼児期発症気分障害の治療および／または予防への、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
血管運動症状および体温調節機能障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２７】
薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症；依存を仲介する１以上の因子の禁断症状によって生じるストレス；並びに／または薬物もしくは医薬依存および／または他の因子が介在する依存症へのストレス誘導の再発を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２８】
精神分裂病および精神病から選択される疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２９】
請求項１５から２８のいずれかにおいて定義される障害を治療するための方法であって、少なくとも１種類の、請求項１から１３のいずれか一項において定義される式Ｉの化合物または少なくとも１種類のこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグまたは請求項１４に記載の医薬組成物の有効量を患者に投与する方法。
【公表番号】特表２０１１−５０６２９９（Ｐ２０１１−５０６２９９Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３６４８２（Ｐ２０１０−５３６４８２）
【出願日】平成２０年１２月５日（２００８．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６９３１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７１６８７
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月５日（２００８．１２．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６９３１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７１６８７
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５０２１０４２２８）アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー (89)
【Ｆターム（参考）】
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