アルブミン融合タンパク質
【課題】アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体に融合された治療用タンパク質を提供する。
【解決手段】治療用タンパク質と特定の配列を含むアルブミンとを含んでなるアルブミン融合タンパク質、アルブミン融合タンパク質をコードする核酸分子、該核酸を含有するベクター、該核酸ベクターで形質転換された宿主細胞、および該アルブミン融合タンパク質を含有する医薬組成物ならびに該アルブミン融合タンパク質を用いた治療、予防あるいは改善する方法。
【解決手段】治療用タンパク質と特定の配列を含むアルブミンとを含んでなるアルブミン融合タンパク質、アルブミン融合タンパク質をコードする核酸分子、該核酸を含有するベクター、該核酸ベクターで形質転換された宿主細胞、および該アルブミン融合タンパク質を含有する医薬組成物ならびに該アルブミン融合タンパク質を用いた治療、予防あるいは改善する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療用タンパク質Xと、配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンと、を含んでなるアルブミン融合タンパク質。
【請求項2】
治療用タンパク質Xと、アルブミン活性を有する配列番号18のアミノ酸配列の断片または変異体と、を含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項3】
前記アルブミン活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xの貯蔵寿命と比較して、治療用タンパク質Xの貯蔵寿命を長引かせる能力である、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項4】
前記断片または変異体が、配列番号18のアミノ酸1〜387のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項5】
治療用タンパク質Xがインターフェロンαを含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項6】
治療用タンパク質Xの断片または変異体と、配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンと、を含んでなるアルブミン融合タンパク質であって、該断片または変異体が治療用タンパク質Xの生物活性を有するものである、上記アルブミン融合タンパク質。
【請求項7】
治療用タンパク質Xがインターフェロンαを含み、前記断片または変異体が抗ウイルス活性を有するかまたは細胞増殖を抑制する、請求項6に記載のアルブミン融合タンパク質
【請求項8】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が以下: (a)血清コリンエステラーゼ;
(b)α−1アンチトリプシン;
(c)アプロチニン;
(d)凝血剤複合体;
(e)フォン・ビルブラント因子;
(f)フィブリノーゲン;
(g)第VII因子; (h)活性第VIIA因子;
(i)第VIII因子;
(j)第IX因子;
(k)第X因子;
(l)第XIII因子;
(m)c1インアクチベーター;
(n)アンチトロンビンIII;
(o)トロンビン;
(p)プロトロンビン;
(q)アポ−リポタンパク質;
(r)c−反応性タンパク質;
(s)プロテインC;および
(t)免疫グロブリン
からなる群から選択されるタンパク質を含む、請求項1〜4または6のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項9】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのN末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のN末端に融合されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項10】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのC末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のC末端に融合されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項11】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのN末端とC末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のN末端とC末端に融合されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項12】
第1の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体、および第2の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体を含み、その際、第1の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体は、第2の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体と異なるものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項13】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、リンカーによってアルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体から分離されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項14】
アルブミン融合タンパク質が次式:
R1-L-R2、R2-L-R1、またはR1-L-R2-L-R1
[式中、R1は治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体であり、Lはペプチドリンカーであり、R2は配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体である]
で表される、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項15】
アルブミン融合タンパク質の貯蔵寿命が、非融合状態の治療用タンパク質Xの貯蔵寿命より長い、請求項1〜14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項16】
アルブミンまたはその断片もしくは変異体に融合された、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vitro生物活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vitro生物活性よりも高い、請求項1〜14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項17】
アルブミンまたはその断片もしくは変異体に融合された、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vivo生物活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vivo生物活性よりも高い、請求項1〜14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項18】
配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはその断片もしくは変異体に挿入された、ペプチドを含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項19】
下記のアミノ酸配列:
(a) 配列番号18のアミノ酸54〜61、
(b) 配列番号18のアミノ酸76〜89、
(c) 配列番号18のアミノ酸92〜100、
(d) 配列番号18のアミノ酸170〜176、
(e) 配列番号18のアミノ酸247〜252、
(f) 配列番号18のアミノ酸266〜277、
(g) 配列番号18のアミノ酸280〜288、
(h) 配列番号18のアミノ酸362〜368、
(i) 配列番号18のアミノ酸439〜447、
(j) 配列番号18のアミノ酸462〜475、
(k) 配列番号18のアミノ酸478〜486、
(l) 配列番号18のアミノ酸560〜566、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むアルブミンに挿入された、ペプチドを含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項20】
アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドの貯蔵寿命と比較して、該ペプチドの貯蔵寿命を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項21】
アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドのin vitro生物活性と比較して、アルブミンに融合したペプチドのin vitro生物活性を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項22】
アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドのin vivo生物活性と比較して、アルブミンに融合したペプチドのin vivo生物活性を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項23】
一本鎖抗体またはその一部および配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはその断片もしくは変異体を含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項24】
グリコシル化されていない、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項25】
酵母において発現させたものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項26】
前記酵母がグリコシル化に欠陥がある、請求項25に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項27】
前記酵母がグリコシル化およびプロテアーゼに欠陥がある、請求項25に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項28】
哺乳動物細胞において発現させたものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項29】
アルブミン融合タンパク質が培養下の哺乳動物細胞において発現させたものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項30】
アルブミン融合タンパク質が分泌リーダー配列をさらに含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項31】
請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質および製薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項32】
請求項31に記載の組成物を含むキット。
【請求項33】
請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質を投与することを含んでなる、患者における疾患または障害の治療方法。
【請求項34】
前記疾患または障害が適応症Yを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
治療用タンパク質Xが、インターフェロンαまたはその断片もしくは変異体を含み、前記疾患または障害が、ヘアリーセル白血病;カポジ肉腫;性器いぼ;肛門いぼ;慢性B型肝炎;慢性非A型、非B型肝炎;C型肝炎;D型肝炎;慢性骨髄性白血病;腎細胞癌;膀胱癌;卵巣癌;子宮頸癌;皮膚癌;再発性呼吸器系乳頭腫症;非ホジキンリンパ腫;悪性皮膚T細胞リンパ腫;黒色腫;多発性骨髄腫;AIDS;多発性硬化症;およびグリア芽細胞腫からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質を投与することを含んでなる、治療用タンパク質Xによりモジュレートされる疾患または障害をもつ患者の治療方法。
【請求項37】
前記疾患または障害が適応症Yである、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
治療用タンパク質Xがインターフェロンαまたはその断片もしくは変異体であり、前記疾患または障害が、ヘアリーセル白血病;カポジ肉腫;性器いぼ;肛門いぼ;慢性B型肝炎;慢性非A型、非B型肝炎;C型肝炎;D型肝炎;慢性骨髄性白血病; 腎細胞癌;膀胱癌;卵巣癌;子宮頸癌;皮膚癌;再発性呼吸器系乳頭腫症;非ホジキンリンパ腫;悪性皮膚T細胞リンパ腫;黒色腫;多発性骨髄腫;AIDS;多発性硬化症;およびグリア芽細胞腫からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体の貯蔵寿命と比較して、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体の貯蔵寿命を引き延ばすのに十分なアルブミンまたはその断片もしくは変異体に、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体を融合させることを含んでなる、治療用タンパク質Xの貯蔵寿命を引き延ばす方法。
【請求項40】
請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸分子。
【請求項41】
請求項40に記載の核酸分子を含有するベクター。
【請求項42】
請求項40に記載の核酸分子を含有する宿主細胞。
【請求項1】
治療用タンパク質Xと、配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンと、を含んでなるアルブミン融合タンパク質。
【請求項2】
治療用タンパク質Xと、アルブミン活性を有する配列番号18のアミノ酸配列の断片または変異体と、を含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項3】
前記アルブミン活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xの貯蔵寿命と比較して、治療用タンパク質Xの貯蔵寿命を長引かせる能力である、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項4】
前記断片または変異体が、配列番号18のアミノ酸1〜387のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項5】
治療用タンパク質Xがインターフェロンαを含む請求項1〜4のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項6】
治療用タンパク質Xの断片または変異体と、配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンと、を含んでなるアルブミン融合タンパク質であって、該断片または変異体が治療用タンパク質Xの生物活性を有するものである、上記アルブミン融合タンパク質。
【請求項7】
治療用タンパク質Xがインターフェロンαを含み、前記断片または変異体が抗ウイルス活性を有するかまたは細胞増殖を抑制する、請求項6に記載のアルブミン融合タンパク質
【請求項8】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が以下: (a)血清コリンエステラーゼ;
(b)α−1アンチトリプシン;
(c)アプロチニン;
(d)凝血剤複合体;
(e)フォン・ビルブラント因子;
(f)フィブリノーゲン;
(g)第VII因子; (h)活性第VIIA因子;
(i)第VIII因子;
(j)第IX因子;
(k)第X因子;
(l)第XIII因子;
(m)c1インアクチベーター;
(n)アンチトロンビンIII;
(o)トロンビン;
(p)プロトロンビン;
(q)アポ−リポタンパク質;
(r)c−反応性タンパク質;
(s)プロテインC;および
(t)免疫グロブリン
からなる群から選択されるタンパク質を含む、請求項1〜4または6のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項9】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのN末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のN末端に融合されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項10】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのC末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のC末端に融合されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項11】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのN末端とC末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のN末端とC末端に融合されている、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項12】
第1の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体、および第2の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体を含み、その際、第1の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体は、第2の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体と異なるものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項13】
治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、リンカーによってアルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体から分離されている、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項14】
アルブミン融合タンパク質が次式:
R1-L-R2、R2-L-R1、またはR1-L-R2-L-R1
[式中、R1は治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体であり、Lはペプチドリンカーであり、R2は配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体である]
で表される、請求項1〜11のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項15】
アルブミン融合タンパク質の貯蔵寿命が、非融合状態の治療用タンパク質Xの貯蔵寿命より長い、請求項1〜14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項16】
アルブミンまたはその断片もしくは変異体に融合された、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vitro生物活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vitro生物活性よりも高い、請求項1〜14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項17】
アルブミンまたはその断片もしくは変異体に融合された、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vivo生物活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のin vivo生物活性よりも高い、請求項1〜14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項18】
配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはその断片もしくは変異体に挿入された、ペプチドを含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項19】
下記のアミノ酸配列:
(a) 配列番号18のアミノ酸54〜61、
(b) 配列番号18のアミノ酸76〜89、
(c) 配列番号18のアミノ酸92〜100、
(d) 配列番号18のアミノ酸170〜176、
(e) 配列番号18のアミノ酸247〜252、
(f) 配列番号18のアミノ酸266〜277、
(g) 配列番号18のアミノ酸280〜288、
(h) 配列番号18のアミノ酸362〜368、
(i) 配列番号18のアミノ酸439〜447、
(j) 配列番号18のアミノ酸462〜475、
(k) 配列番号18のアミノ酸478〜486、
(l) 配列番号18のアミノ酸560〜566、
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むアルブミンに挿入された、ペプチドを含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項20】
アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドの貯蔵寿命と比較して、該ペプチドの貯蔵寿命を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項21】
アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドのin vitro生物活性と比較して、アルブミンに融合したペプチドのin vitro生物活性を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項22】
アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドのin vivo生物活性と比較して、アルブミンに融合したペプチドのin vivo生物活性を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項23】
一本鎖抗体またはその一部および配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはその断片もしくは変異体を含むアルブミン融合タンパク質。
【請求項24】
グリコシル化されていない、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項25】
酵母において発現させたものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項26】
前記酵母がグリコシル化に欠陥がある、請求項25に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項27】
前記酵母がグリコシル化およびプロテアーゼに欠陥がある、請求項25に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項28】
哺乳動物細胞において発現させたものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項29】
アルブミン融合タンパク質が培養下の哺乳動物細胞において発現させたものである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項30】
アルブミン融合タンパク質が分泌リーダー配列をさらに含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。
【請求項31】
請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質および製薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項32】
請求項31に記載の組成物を含むキット。
【請求項33】
請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質を投与することを含んでなる、患者における疾患または障害の治療方法。
【請求項34】
前記疾患または障害が適応症Yを含む、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
治療用タンパク質Xが、インターフェロンαまたはその断片もしくは変異体を含み、前記疾患または障害が、ヘアリーセル白血病;カポジ肉腫;性器いぼ;肛門いぼ;慢性B型肝炎;慢性非A型、非B型肝炎;C型肝炎;D型肝炎;慢性骨髄性白血病;腎細胞癌;膀胱癌;卵巣癌;子宮頸癌;皮膚癌;再発性呼吸器系乳頭腫症;非ホジキンリンパ腫;悪性皮膚T細胞リンパ腫;黒色腫;多発性骨髄腫;AIDS;多発性硬化症;およびグリア芽細胞腫からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
有効量の請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質を投与することを含んでなる、治療用タンパク質Xによりモジュレートされる疾患または障害をもつ患者の治療方法。
【請求項37】
前記疾患または障害が適応症Yである、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
治療用タンパク質Xがインターフェロンαまたはその断片もしくは変異体であり、前記疾患または障害が、ヘアリーセル白血病;カポジ肉腫;性器いぼ;肛門いぼ;慢性B型肝炎;慢性非A型、非B型肝炎;C型肝炎;D型肝炎;慢性骨髄性白血病; 腎細胞癌;膀胱癌;卵巣癌;子宮頸癌;皮膚癌;再発性呼吸器系乳頭腫症;非ホジキンリンパ腫;悪性皮膚T細胞リンパ腫;黒色腫;多発性骨髄腫;AIDS;多発性硬化症;およびグリア芽細胞腫からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体の貯蔵寿命と比較して、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体の貯蔵寿命を引き延ばすのに十分なアルブミンまたはその断片もしくは変異体に、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体を融合させることを含んでなる、治療用タンパク質Xの貯蔵寿命を引き延ばす方法。
【請求項40】
請求項1〜30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸分子。
【請求項41】
請求項40に記載の核酸分子を含有するベクター。
【請求項42】
請求項40に記載の核酸分子を含有する宿主細胞。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図15D】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図15C】
【図15D】
【公開番号】特開2011−217750(P2011−217750A)
【公開日】平成23年11月4日(2011.11.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−109620(P2011−109620)
【出願日】平成23年5月16日(2011.5.16)
【分割の表示】特願2001−576866(P2001−576866)の分割
【原出願日】平成13年4月12日(2001.4.12)
【出願人】(500385382)プリンシピア ファーマスーティカル コーポレイション (1)
【出願人】(591131523)ノボザイムス バイオファーマ ユーケー リミテッド (9)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成23年11月4日(2011.11.4)
【国際特許分類】
【出願日】平成23年5月16日(2011.5.16)
【分割の表示】特願2001−576866(P2001−576866)の分割
【原出願日】平成13年4月12日(2001.4.12)
【出願人】(500385382)プリンシピア ファーマスーティカル コーポレイション (1)
【出願人】(591131523)ノボザイムス バイオファーマ ユーケー リミテッド (9)
【Fターム(参考)】
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