アンドロゲン依存性疾患を処置するための１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ３インヒビター
【課題】タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害の処置または予防または改善において有用な化合物を提供すること。
【解決手段】本発明の多くの実施形態において、本発明は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとしての新規な範疇の化合物、そのような化合物を調製する方法、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を用いる、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する一つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。
【解決手段】本発明の多くの実施形態において、本発明は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとしての新規な範疇の化合物、そのような化合物を調製する方法、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を用いる、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する一つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター、このインヒビターを含有する組成物、およびアンドロゲン依存性疾患の処置または予防のためのこのインヒビターを使用する方法に関する。本出願は、２００２年１１月１８日出願の米国仮特許出願第６０／４２７，２６３号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アンドロゲン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、アンドロゲンの活性により促進される疾患は周知である。これらの疾患としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられるが、こららに限定されない。エストロゲン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、エストロゲンの活性により促進される疾患もまた周知である。これらの疾患としては、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫および性的早熟が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
アンドロゲンの活性およびエストロゲンの活性は、それぞれ、アンドロゲンレセプターアンタゴニストおよびエストロゲンレセプターアンタゴニストを投与することにより抑制され得る。例えば、ＷＯ９４／２６７６７およびＷＯ９６／２６２０１を参照のこと。アンドロゲンの活性およびエストロゲンの活性はまた、そのような生合成の一つ以上の工程を触媒する酵素のインヒビターを用いてアンドロゲン生合成およびエストロゲン生合成を抑制することにより低下され得る。１７β−ＨＳＤ３は、精巣でアンドロステンジオンをテストステロンへ変換する主要な酵素である。タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼおよびタイプ５ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの両方のインヒビターは、ＷＯ９９／４６２７９に記載されている。タイプ５ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターはまた、ＷＯ９７／１１１６２にも記載されている。アンドロゲンの活性およびエストロゲンの活性はまた、卵巣の分泌または精巣の分泌を公知の方法により抑制することにより低減され得る。例えば、ＷＯ９０／１０４６２、ＷＯ９１／００７３１、ＷＯ９１／００７３３およびＷＯ８６／０１１０５を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
共有の、係属中の米国特許出願第１０／２３５，６２７号（２００２年９月５日出願）および同第１０／２７１，３５８号（２００２年１０月１５日出願）は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの所定のタイプのインヒビターを開示する。タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を処置するための新しい化合物、新しい処方物、新しい処置および新しい治療に対する、継続する要求が存在する。それゆえに、そのような疾患および障害の処置または予防または改善において有用な化合物を提供することは本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
構造式：
【化１】
で表される化合物であって、
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯまたはＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていて、各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；ここで該アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈまたは−ＯＲ６であるが、ただし、ＸがＮの場合は、Ｒ３は−ＯＲ６ではなく；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは、０〜４の数であり、そしてｍが１より大きい場合は、該Ｒ４基は、同一であり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、および−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、ここで該アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され、さらにここで、該部分−Ｎ（Ｒ６）２中および−Ｎ（Ｒ７）２中の該２つのＲ６基または該２つのＲ７基は、それぞれ同一であってもよくまたは異なっていてもよく、そして独立に選択され、その上さらにここでアリール上またはヘテロアリール上の任意の２つの隣接するアルキル置換基は、一緒になってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る、化合物。
（項目２）
ＸがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＺがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＺがＮ（Ｒ６）である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、そしてアリールまたはヘテロアリールであって、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるかまたは必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されるかのいずれかであり、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、アリール、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６がＨ、メチルまたはＣＦ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ７が、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ６がＨである、項目４に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、そしてフェニルであり、ここで該両方のフェニル基が非置換である、項目５に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が非置換のフェニルであり、Ｒ２が、ハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択される一つ以上の部分で置換されたフェニルである、項目５に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ７がアルキルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
式：
【化２】
の化合物もしくは該化合物の異性体、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物、または該異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは該異性体の溶媒和物。
（項目１８）
タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、該方法が、
治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を、そのような阻害を必要とする患者に投与する工程
を包含する、方法。
（項目１９）
アンドロゲン依存性疾患を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目２０）
前記アンドロゲン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、男性ホルモン性脱毛症、または多嚢胞性卵巣症候群である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
アンドロゲン依存性疾患を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする哺乳動物に、少なくとも一つの抗アンドロゲン性薬剤と組み合わせて、有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目２２）
前記抗アンドロゲン性薬剤が、５α−レダクターゼ タイプ１および／またはタイプ２のインヒビター、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター、ならびに１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ５および１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ イソエンザイムのインヒビターからなる群から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
良性前立腺肥大を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする患者に、有効量の、少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む組成物を、良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な少なくとも一つの薬剤と組み合わせてまたは良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な少なくとも一つの薬剤に関連して投与する工程
を包含する、方法。
（項目２４）
前記良性前立腺肥大の処置または予防において有用な薬剤が、タムスロシンまたはテラゾシンから選択されるα−１ アドレナリン作用性アンタゴニストである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
毛喪失を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする患者に、有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む組成物を、少なくとも一つの抗脱毛剤と組み合わせてまたは少なくとも一つの抗脱毛剤に関連して投与する工程
を包含する、方法。
（項目２６）
前記抗脱毛剤が、カリウムチャネルアゴニストまたは５α−レダクターゼインヒビターである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記カリウムチャネルアゴニストが、ミノキシジルまたはＫＣ−５１６である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記５α−レダクターゼインヒビターが、フィナステリドまたはデュタステリドである、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
増殖性の疾患を処置または予防する方法であって、該方法が、
そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む組成物を、有効量の、化学療法剤、生物学的薬剤、外科治療および放射線治療からなる群から選択される少なくとも一つの治療方法と組み合わせてまたは該少なくとも一つの治療方法に関連して、同時にまたは引き続いて投与する工程
を包含する、方法。
（項目３０）
前記増殖性の疾患が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、腎臓癌、骨髄性白血病、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、膀胱癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目３２）
必要に応じて外科治療および放射線治療から選択される少なくとも一つの方法に関連して、５α−レダクターゼ タイプ１のインヒビター、５α−レダクターゼ タイプ２のインヒビター、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ５、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ イソエンザイムのインヒビター、タムスロシン、テラゾシン、カリウムチャネルアゴニスト、５α−レダクターゼインヒビター、化学療法剤および生物学的薬剤からなる群から選択される一つ以上の薬剤をさらに含む、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
構造：
【化３】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３４）
構造：
【化４】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３５）
構造：
【化５】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３６）
構造：
【化６】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３７）
精製された形態における、項目１に記載の化合物。
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとしての新規な範疇の化合物、そのような化合物を調製する方法、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を用いる、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する一つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。
【０００６】
一つの局面においては、本出願は、化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の溶媒和物を開示し、上記化合物は式Ｉ：
【０００７】
【化７】
に示される一般構造を有し、
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯまたはＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていて、各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；ここで上記アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈまたは−ＯＲ６であるが、ただし、ＸがＮの場合は、Ｒ３は−ＯＲ６ではなく；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは、０〜４の数であり、そしてｍが１より大きい場合は、上記Ｒ４基は、同一であり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、および−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、ここで上記アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され、さらにここで、上記部分−Ｎ（Ｒ６）２中および−Ｎ（Ｒ７）２中の上記２つのＲ６基または上記２つのＲ７基は、それぞれ同一であってもよくまたは異なっていてもよく、そして独立に選択され、その上さらにここでアリール上またはヘテロアリール上の任意の２つの隣接するアルキル置換基は、一緒になってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る。
【０００８】
式Ｉの化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして有用であり得、そしてタイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳細な説明）
一つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉにより表される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物の溶媒和物を開示し、ここで上記様々な部分は、上記に記載されるとおりである。
【００１０】
好ましい実施形態においては、ＸはＣＨである。
【００１１】
別の好ましい実施形態においては、ＸはＮである。
【００１２】
別の好ましい実施形態においては、ＺはＮ（Ｒ６）である。
【００１３】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、同一であり、そしてアリールまたはヘテロアリールであって、上記アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるかまたは必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されるかのいずれかであり、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される。
【００１４】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ３はＨである。
【００１５】
別の好ましい実施形態においては、ｍは１〜２である。
【００１６】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである。
【００１７】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。
【００１８】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である。
【００１９】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される。
【００２０】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ７は、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００２１】
さらなる好ましい実施形態においては、ＺはＮＨである。
【００２２】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、同一であり、そしてともにフェニルであり、ここでこの両方のフェニルは、非置換であるかまたは必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されるかのいずれかであり、各々の部分は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、第三級ブチル、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。
【００２３】
さらなる好ましい実施形態においては、ｍは１である。
【００２４】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ４はＨである。
【００２５】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ４はアルキルである。
【００２６】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００２７】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ６は、Ｈ、メチル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
【００２８】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ７はメチルである。
【００２９】
特に好ましい群の化合物は、すべてのそれらの異性体、ラセミ化合物などを含めて、表１に示される。
【００３０】
【表１−１】
【００３１】
【表１−２】
上記構造中の架橋原子上の数字は、ジアステレオマーを表す。
【００３２】
上記で用いられる場合に、そして本開示全体を通して、以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有すると理解される。
【００３３】
「患者」としては、ヒトおよび動物の両方が挙げられる。
【００３４】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３５】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であってよい、そしてその鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子をその鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に含む。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に有する基を意味し、その基は直鎖であり得るかまたは分枝鎖であり得る。
【００３６】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、一つ以上の上記環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（一種類で、または組み合わせで）である芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記ヘテロアリールの根名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリジルのＮ−オキシド、ピラジニル、フラニル（フリル）、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００３８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、このアリールおよびアルキルは上記に記載のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を備える。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式環系または非芳香族の多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４１】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式環系または非芳香族の飽和多環式環系を意味し、そこでは、上記環系中の一つ以上の上記環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（一種類で、または組み合わせで）である。上記環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル根名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの硫黄原子が環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で規定されるとおりである。上記ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４２】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合し、例えば、この環系上の利用可能な水素を置換する置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子（そのうちの１個〜２個はヘテロ原子であり得る）を有する環であって、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に、上記アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することにより結合した環を意味する。非限定的な例としては、
【００４３】
【化８】
などが挙げられる。
【００４４】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは、上記に記載されるとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例としては、ピリジン−４−イルメチル、チエン−３−イルメチルなどが挙げられる。上記親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００４５】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは、上記に記載のとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチルなどが挙げられる。上記親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００４６】
用語「置換の」とは、存在する状況下でのその指定された原子の標準の原子価を超えないない限り、そしてその置換が安定な化合物を生じる限り、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された基からの選択物で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効能のある治療薬への処方を乗りきるのに十分に丈夫な化合物が意味される。
【００４７】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００４８】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式、および表において、不満足の原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、その原子価を満足するための一つまたは複数の水素原子を有すると想定されていることもまた、留意されるべきである。
【００４９】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれた場合は、これは、上記化合物が反応に供された場合に、その保護された部位での望ましくない副反応をあらかじめ排除するために、その基が改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、および、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準の教科書を参照することにより認識される。任意の変数（例えば、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２など）が、任意の構成要素中にまたは式Ｉ中に一度より多く出現する場合には、各出現箇所のその定義は、あらゆる他の出現箇所のその定義から独立である。
【００５０】
本明細書中で使用される場合には、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および上記特定の量における上記特定の成分の組み合わせから、直接にまたは間接に生じる任意の生成物を包含することを意図される。
【００５１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合には、被験体への投与によって、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学的変換を受け、式ＩＩＩの化合物またはその化合物の塩および／もしくはその化合物の溶媒和物を与える薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４中、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ中に提供され、これらの両方が本明細書中で、それらへの参照により援用される。
【００５２】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物の、一つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴なう。所定の事例においては、上記溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子がその結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合には、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、上記溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５３】
「有効量」または「治療的に有効な量」は、上記タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害し、従って所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすことにおいて有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意図されている。
【００５４】
式Ｉの化合物は塩を形成し、その塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中で式Ｉの化合物への言及は、特に示されない限り、その化合物の塩への言及を包含すると理解される。用語「塩」とは、本明細書中で用いられる場合は、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの（しかし、これらに限定されない）塩基性部位およびカルボン酸などの（しかし、これに限定されない）酸性部位の両方を備える場合は、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、この双性イオンは、本明細書中で用いられる場合の用語「塩」の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量の酸または塩基と、例えば当量の酸または塩基と、上記塩が沈殿する媒体などの媒体中で反応することにより、または水性媒体中で反応しその後凍結乾燥することにより生成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の生成ために適切であると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより議論され；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイト上で））中で；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０〜３３１中で議論される。これらの開示は、本明細書中で、それらへの参照により援用される。
【００５５】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば、本明細書中で言及されるもの）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）、ウンデカノエートなどが挙げられる。
【００５６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて生成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチルクロリド、エチルクロリド、プロピルクロリド、ブチルクロリド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、ブチルブロミド、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、およびブチルヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリド、ステアリルクロリド、デシルブロミド、ラウリルブロミド、ミリスチルブロミド、ステアリルブロミド、デシルヨージド、ラウリルヨージド、ミリスチルヨージド、およびステアリルヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などの試薬、ならびに他の試薬で第四級化され得る。
【００５７】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図されており、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、その対応する化合物の遊離の形態に等価であると考えられる。
【００５８】
式Ｉの化合物、ならびにその化合物の塩、その化合物の溶媒和物およびその化合物のプロドラッグは、それらの互変異性体で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００５９】
例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る異性体などの、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含めて）は、鏡像異性体（これは不斉炭素の不在においてでさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体を含めて、位置異性体（たとえば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内として企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に、他の異性体を含まなくてもよいか、または、例えば、ラセミ体として混合され得、もしくはすべての他の立体異性体と混合され得、もしくは選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置およびＲ配置を有し得る。上記用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体または本発明の化合物のプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【００６０】
本発明はまた、単離された形態および精製された形態の本発明の化合物をも包含する。
【００６１】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し；特に、式Ｉの化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターであり得る。式Ｉの新規な化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する増殖性の疾患の治療において有用であると予想される。
【００６２】
より特定すれば、式Ｉの化合物は、その処置または予防を必要とする患者における、アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の処置または予防において有用であり得、この処置または予防は、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を上記患者に投与する工程を包含する。
【００６３】
別の局面においては、本発明は、その処置または予防を必要とする患者において、前立腺癌、および他のアンドロゲン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、男性ホルモン性脱毛症（すなわち、男性患者および女性患者の両方におけるパターン禿頭症）、多毛症、多嚢胞性卵巣症候群、およびアクネを処置または予防するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００６４】
別の局面においては、本発明は、その処置または予防を必要とする患者において、アンドロゲン依存性疾患を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、少なくとも一つの抗アンドロゲン性薬剤（すなわち、アンドロゲン合成またはアンドロゲン活性を低下させる薬剤）と組み合わせて、または少なくとも一つの抗アンドロゲン性薬剤に関連して、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を（同時にまたは引き続いて）投与する工程を包含する。
【００６５】
本発明はまた、その処置または予防を必要とする患者において、良性前立腺肥大を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を、少なくとも一つの良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な薬剤と組み合わせて、または少なくとも一つの良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な薬剤に関連して（同時にまたは引き続いて）投与する工程を包含する。
【００６６】
本発明はまた、その処置または予防を必要とする患者において、毛喪失を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を、少なくとも一つの脱毛症の処置もしくは予防において有用な薬剤、例えば、カリウムチャネルアゴニストまたは５α−レダクターゼインヒビターと組み合わせて、または少なくとも一つの脱毛症の処置もしくは予防において有用な薬剤に関連して投与する工程を包含する。
【００６７】
本発明はまた、毛喪失を処置または予防する方法を提供し、この方法は、その処置または予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を、少なくとも一つのカリウムチャネルアゴニスト（例えばミノキシジル、およびＫＣ−５１６）、または５α−レダクターゼインヒビター（例えば、フィナステリド）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００６８】
本発明はまた、その処置または予防を必要とする患者において、増殖性の疾患、特に癌（腫瘍）を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の（１）少なくとも一つの式Ｉの化合物を、（２）有効量の少なくとも一つの抗癌因子、すなわち化学療法剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療と組み合わせて、またはこれら少なくとも一つの抗癌因子に関連して、（同時にまたは引き続いて）投与する工程を包含する。阻害され得るかまたは予防され得る癌（すなわち、腫瘍）の非限定的な例としては、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌などの膵臓癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状濾胞状癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明に従って、増殖性の疾患（癌）を処置する方法としては、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物ならびに有効量の少なくとも一つの化学療法剤、生物学的薬剤、手術（前立腺切除）および／または放射線を同時にまたは引き続いて投与することにより、そのような処置を必要としている患者において、形質転換細胞を含めて、細胞の異常増殖を処置（阻害）するための方法が挙げられる。細胞の異常増殖とは、例えば、正常な調節機構（例えば、接触阻止またはアポトーシス）から独立した細胞増殖を意味し、以下の細胞の異常増殖を含む：（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が、別の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。
【００７０】
本発明の実施形態においては、本発明は、そのような処置を必要とする患者において、腫瘍の増殖を処置または予防するための方法を包含し、この方法は、（１）有効量の少なくとも一つの本発明の化合物および（２）有効量の少なくとも一つの抗新生物形成剤／微小管剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療を、同時にまたは引き続いて投与することによる。処置され得る腫瘍の例としては、上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌などの膵臓癌）、乳癌、腎臓癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、卵巣癌、および膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状濾胞状癌、および脊髄形成異常症候群が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で使用される場合には、以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有する。
【００７２】
「抗新生物形成剤」とは、癌に対して有効な化学療法剤を意味し；
「同時に」とは、（１）時間において同時に、または（２）共通の処置計画の過程の間の異なる時期において、を意味し；そして
「引き続いて」とは、（１）本方法の一つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）抗新生物形成剤および／もしくは放射線治療）の投与およびそれに続く他の成分の投与を意味し；一つの成分の投与後、上記第２の成分は、上記第１の成分の実質的に直後に投与され得、または上記第２の成分は、上記第１の成分の投与後有効な期間の後で投与され得；上記有効な期間は、上記第１の成分の投与からの最大の利益の実現のために与えられる時間の量である。
【００７３】
好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式Ｉの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物である。
【００７４】
所定の有用な併用薬剤／関連薬剤は、以下に記載される：
（化学療法剤）
上記化学療法剤（抗新生物形成剤）として使用され得る化合物の範疇としては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物。これらの範疇内の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００７５】
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミラーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００７６】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として商業的に入手可能であり、以下の「微小管作用剤」と題する小区分においてより詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン−αおよびインターフェロン−β（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、ならびにテニポシド。
【００７７】
ホルモン性薬剤およびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリンおよびゾラデックス。
【００７８】
合成物（白金配位錯体などの無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロジフィン（Ｒａｌｏｚｉｆｉｎｅ）、ドロキシフェンおよびヘキサメチルメラミン。
【００７９】
本発明の方法において有用な生物学的薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
（微小管作用剤）
本明細書中で用いられる場合には、微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を遮断する薬剤であり得る。
【００８１】
本発明において有用な微小管作用剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アロコルヒチン（Ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４など。
【００８２】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様の活性を備えた化合物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびパクリタキセルアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、商業的に入手可能である。より特定すれば、本明細書中で使用される場合のこの用語「パクリタキセル」とは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として商業的に入手可能な薬剤をいう。
【００８３】
そのような薬剤の例としては、５α−レダクターゼ タイプ１のインヒビターおよび／または５α−レダクターゼ タイプ２のインヒビター（例えば、フィナステリド、ＳＫＦ１０５，６５７、ＬＹ１９１，７０４、ＬＹ３２０，２３６、デュタステリド、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリドおよびゾラデックス）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリックスおよびセトロレリックス）、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター（例えば、ＹＭ１１６、ＣＢ７６３０およびリアロゾール）、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ５のインヒビターおよび／または他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ イソエンザイムのインヒビター（例えば、ＥＭ−１４０４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の類型としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性過形成および多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症ならびに平滑筋腫が挙げられるが、こららに限定されない。
【００８５】
良性前立腺肥大の処置または予防において有用な薬剤の例としては、α−１アンドロゲン性アンタゴニスト、例えば、タムスロシンおよびテラゾシンが挙げられるが、こららに限定されない。
【００８６】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイにより確かめられ得る。以下に記載される例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびそれらの塩について実施された。
【００８７】
本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００８８】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および座薬が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、それは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および様々な組成物のための製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出され得る。
【００８９】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール液剤または経口用液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与のための液剤を含み得る。
【００９０】
吸入のために適切なエアゾール製剤としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、その溶液および粉末形態の固体は、不活性な圧縮ガス（例えば窒素）などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされて存在し得る。
【００９１】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体形態の製剤に変換することを意図される固体形態の製剤もまた挙げられる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、経皮によっても送達可能であり得る。この経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該分野で通常のように、マトリックス型の経皮用パッチ内またはレザバー型の経皮用パッチ内に含有され得る。
【００９３】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【００９４】
好ましくは、上記化合物は、経口により投与される。
【００９５】
好ましくは、上記薬学的製剤は、単位用量形態にある。そのような形態においては、上記製剤は、適切な量の上記活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【００９６】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変更され、調整され得る。
【００９７】
用いられる実際の投薬量は、その患者の要求および処置されようとする状態の重篤さに依存して変更され得る。特定の状況に対するその適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技量内である。便宜のために、一日の総投薬量は、必要とされる場合には、いくつかの部分に分けられ、そしてその日の間にいくつかの部分に分けて投与され得る。
【００９８】
本発明の化合物および／またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、その患者の年齢、状態および体格、ならびに処置されようとする症状の重篤さなどの因子を考慮して、主治医の臨床医の判断に従って、管理される。経口投与のための代表的な一日の推奨投薬量レジメンは、２回〜４回に分けられた用量で、１日あたり、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、１日あたり、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり得る。
【００９９】
化学療法剤および／または放射線治療は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）中のその承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコルに従って、本発明の化合物と組み合わせて、または本発明の化合物に関連して投与され得る。以下の表２は、本発明の方法において有用ないくつかの例示的な化学療法剤の投薬の範囲および投薬レジメンを与える。当業者には、上記化学療法剤および／または放射線治療の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記薬剤および／または放射線治療のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得ることは明確である。また、当業者の知識に従って、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、上記投与された化学療法剤（すなわち、抗新生物形成剤または放射線）の観察される影響を考慮して、そして上記投与された薬剤に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【０１００】
【表２】
抗アンドロゲン剤、抗良性前立腺肥大剤、カリウムチャネルアゴニストおよび生物学的薬剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）中の承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコルに従って、本発明の化合物と関連して投与され得る。当業者には、上記因子の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記因子のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得ることは明確である。また、当業者の知識に従って、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、上記投与された因子の観察される影響を考慮して、そして上記投与された治療薬に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【０１０１】
本発明の別の局面は、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含むキットである。
【０１０２】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および一定量の少なくとも一つの上記に列挙される少なくとも一つのさらなる薬剤を含むキットであり、ここで上記２つ以上の成分の量は、所望の治療的効果を生じる。
【０１０３】
上記に記載されるキットは、上記キット内の一つ以上の容器内に上記成分を含み得る。
【０１０４】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製物および実施例により例示されるが、この調製物および実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造物は、当業者にとって明確である。
【０１０５】
ＮＭＲデータが提示される場合には、１Ｈスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて得、丸カッコ内に示されるプロトン数、多重度およびＨｚ単位の結合定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合には、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金 Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ × ７ｍｍ内径を用いて実施した；勾配流量：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンを与える。
【０１０６】
以下の溶媒および試薬を、丸かっこ内のそれらの略号で呼ぶことがあり得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：ＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲の）：約２５℃
【実施例】
【０１０７】
（実施例）
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のプロセスにより製造され得る。例示的な手順は、下記の代表的なスキームおよび実施例において示される。これらの調製物および実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造物は、当業者にとって明確であり得る。これらのプロセスにより調製される化合物のいくつかは、表１に列挙される。上記に記載されたように、上記化合物のすべての種類の異性体は、本発明の範囲内と考えられる。
【０１０８】
【化９】
３−アルキル−２，５−ピペラジンジオンの還元は、その対応するピペラジンを与えた。これらを、位置選択的にアルキル化し化合物１を得た。そのベンジルのクロリドを、以下に示すように調製した。
【０１０９】
【化１０】
その中間体２および３を、商業的に入手可能な前駆体から、以下に示すように調製した。
【０１１０】
【化１１】
ピペラジン１は、カルバメート２と結合された場合に、尿素４を与える。同様に、上記ピペラジンは、カルバメート３と結合された場合に、カルバメート５を与える。Ｂｏｃ−脱保護および引き続くアセチル化はその最終生成物を提供する。
【０１１１】
【化１２】
【０１１２】
【化１３】
アルキル化尿素を、以下に示すように調製した。
【０１１３】
【化１４】
【０１１４】
【化１５】
異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３基を有する、ジアステレオマーの関係において純粋な化合物を、以下に示すように調製した：
【０１１５】
【化１６】
（調製例１：）
【０１１６】
【化１７】
Ｎ２下、０℃において、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）―３−イソプロピル−２，５−ピペラジンジオン（１１．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物にゆっくりと添加した。この混合物を攪拌し、そして１８時間還流し、０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（１１．０ｍＬを２回）および１５％ＮａＯＨ（１１．０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトを通して濾過し、そしてこの濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬで４回）。この溶媒を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。上記溶媒の蒸発は７．７３ｇ（８６％）の固体を与えた。粗（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジンを、精製なしで直接使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２９。
【０１１７】
（調製例２：）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンを、調製例１に与えられたのと本質的に同一の手順により調製した。油状物。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１４３。
【０１１８】
（調製例３：）
【０１１９】
【化１８】
Ｎ２下、０℃において、ＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で２０時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで３回）。この合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル／ＣＨ２Ｃｌ２）は、３．８０ｇ（７９％）の固体を与えた。
【０１２０】
（調製例４および５：）
調製例３に示されたのと本質的に同一の手順により、４−トリフルオロメトキシベンズヒドロール（調製例４）および４−トリフルオロメチルベンズヒドロール（調製例５）を調製した。
【０１２１】
（調製例６：）
【０１２２】
【化１９】
Ｎ２下で、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ヨードベンゾトリフルオリド（１３．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を２５℃で１時間攪拌し、次いで４−トリフルオトメチルベンズアルデヒド（８．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１７時間攪拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ込んだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで５回）、この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーは、８．７２ｇ（５５％）の固体を与えた。
【０１２３】
（調製例７）
【０１２４】
【化２０】
ＳＯＣｌ２（１．０ｍＬ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンズヒドロール（調製例５、６８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を、Ｎ２下で３時間還流した。上記溶媒および残存するＳＯＣｌ２を蒸発させ、そしてその得られる油を乾燥ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−ｔ−ブチルピペラジン（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を攪拌し、そしてＮ２下で２４時間還流し、次いで１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４１０ｍｇ（５２％）のワックスを与えた。
【０１２５】
（調製例８〜１２：）
【０１２６】
【化２１】
調製例７に示されたのと本質的に同一の手順により、表３に与えられた化合物を調製した（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は規定される）。
【０１２７】
【表３】
（調製例１３：）
【０１２８】
【化２２】
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．８４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、０℃で、４０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリリジン（４．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した（８０ｍＬで５回）。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を１：１ヘキサン／エーテル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして濾過した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）からの再結晶は、１．４８ｇ（２０％）の固体を与えた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋（−Ｃ４Ｈ９）＝３１０。Ｍｐ＝１６２〜１６４℃。
【０１２９】
（調製例１４：）
【０１３０】
【化２３】
この化合物を、調製例１３に対して与えられた手順と本質的に同一の手順により調製した。固体。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋（−Ｃ４Ｈ９）＝３１１。Ｍｐ＝１０９〜１１１℃。
【０１３１】
（調製例１５：）
【０１３２】
【化２４】
調製例からの上記生成物（４１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および調製例からの上記生成物（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ中に溶解し、そしてこの溶液を、Ｎ２下、７０℃で２０時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）を添加し、この溶液を１０％ＮａＯＨで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。上記溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した。６０６ｍｇ（９２％）の固体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０１３３】
（調製例１６〜２１：）
【０１３４】
【化２５】
調製例１５に示された手順と本質的に同一の手順により、表４に与えられる化合物を調製した（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは規定される）。
【０１３５】
【表４】
（調製例２２：）
【０１３６】
【化２６】
エチルアミンの溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）に添加した。酢酸（２．０ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下で２４時間攪拌し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この得られる油状物（３．２０ｇ、９４％）を、精製なしで使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２２９。
【０１３７】
（調製例２３：）
【０１３８】
【化２７】
この化合物を、調製例２２のために与えられた手順と本質的に同一の手順により調製した。油状物。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８６。
【０１３９】
（調製例２４：）
【０１４０】
【化２８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の調製例２２からの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でトリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の調製例からの生成物（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）の溶液をを添加し、そして攪拌を７日間継続した。この混合物を１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ込み、そして抽出した（１０ｍＬで５回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３５ｍｇ（１２％）のワックスを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６９９。
【０１４１】
（調製例２５および２６：）
調製例２４に示された手順と本質的に同一の手順により、以下に与えられる化合物を調製した。
【０１４２】
【化２９】
薄黄色のワックス。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４９。
【０１４３】
（調製例２７および２８：）
【０１４４】
【化３０】
上記化合物を、０．２％のジエチルアミンを伴う９０：１０ ヘキサン：２−プロパノールを溶離液として用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣにより、調製例からの生成物のジアステレオマ−分離を通して調製した。
調製例２７：第１の溶出異性体（異性体１）。固体。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。Ｍｐ＝１０１〜１０３℃。
調製例２８：第２の溶出異性体（異性体２）。固体。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。Ｍｐ＝１１４〜１１６℃。
【０１４５】
（調製例２９および３０：）
【０１４６】
【化３１】
上記分離は、調製例２７および調製例２８に対する分離と類似であった。
調製例２９：第１の溶出異性体（異性体１）。
調製例３０：第２の溶出異性体（異性体２）。
【０１４７】
（調製例３１および３２：）
【０１４８】
【化３２】
上記分離は、調製例２７および調製例２８に対する分離と類似であった。
調製例３１：第１の溶出異性体（異性体１）。
調製例３２：第２の溶出異性体（異性体２）。
【０１４９】
（実施例１）
【０１５０】
【化３３】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、０℃、Ｎ２下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の出発原料（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで１．０ｍＬのＴＦＡを添加し、そしてその攪拌をさらなる５０分間、０℃で継続した。この混合物を固体Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）に注ぎ込み、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで４回）。この抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、そしてＡｃ２Ｏ（０．２０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．４０ｍＬ）を添加した。この混合物をＮ２下で２４時間攪拌し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３０ｍｇ（７２％）の固体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４５。Ｍｐ＝１１９〜１２１℃。
【０１５１】
（実施例２〜１５：）
実施例１に示された手順と本質的に同一の手順により、表５に与えられる化合物を調製した。
【０１５２】
【表５−１】
【０１５３】
【表５−２】
【０１５４】
【表５−３】
【０１５５】
【表５−４】
（実施例１６：）
【０１５６】
【化３４】
この化合物を、その対応する前駆体（調製例２６）から、実施例１に与えられた方法と本質的に同一の方法により調製した。ＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４８。Ｍｐ＝９０〜９２℃。
【０１５７】
本発明の化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして有用であり得る。この有用性を以下のアッセイにより実証した。
【０１５８】
（生物学的データ）
（１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害データの方法：）
ヒトの組換え体タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素を調製するために、ヒトの１７β−ＨＳＤタイプ３で安定トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を集密にまで培養し、そして酵素について収集した。その細胞を単離緩衝剤（２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭのＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、５μｇ／ｍｌのアンチパインおよび５μｇ／ｍｌのロイペプチン）中に、１ｍｌあたり５．０×１０６個の細胞と１．０×１０７個の細胞との間の濃度まで懸濁させた。ミクロ超音波細胞破砕機を４回の１０秒バーストに対して４０番の出力設定で用いて、この細胞を氷上で超音波破砕した。その破砕された細胞を、次いで４℃で、１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、その得られるペレットを再び懸濁させ、マイクロフュージ管に小分けし、そして−８０℃で保存した。
【０１５９】
１４Ｃ−アンドロステンジオンの１４Ｃ−テストステロンへの転化を測定するために、反応緩衝剤（１２．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ）、ＮＡＤＰＨ補因子（最終１ｍＭ）、試験化合物、１７β−ＨＳＤ３酵素（３０μｇのタンパク質）および１４Ｃ−アンドロステンジオン基質（１００ｎＭ；１管あたり２．７ｎＣｉ）を、１３×１００のホウケイ酸ガラス管に、１管あたり０．５ｍＬの全量まで添加した。この管を予め温めた３７℃の水浴内に３０分間置いた。この反応を、次いで１ｍｌのエチルエーテルを添加することにより停止した。その管を、４℃で、３０００ｒｐｍで２０分間、卓上の遠心分離機で遠心分離し、そして次いでドライアイス−メタノール浴中で急冷凍した。そのエーテル層を別のガラス管にデカントし、そして次いで圧縮窒素ガスを用いて乾燥まで蒸発させた。その試料をクロロホルム（２０ｍL）中に再度懸濁させ、シリカＧ６０薄層クロマトグラフィープレート上にスポットした。１４Ｃ−アンドロステンジオン基質および１４Ｃ−テストステロン生成物を、そのプレートをクロロホルム：酢酸エチル（３：１）中に静置することにより分離した。そのプレートを乾燥し、終夜さらし、ＦＵＪＩ ＦＬＡ２０００燐光画像装置（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）で走査し定量した。
【０１６０】
本発明の化合物は、約０．００５ｎＭ〜約＞１００ｎＭの範囲の１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ３の結合活性を示した。本発明のいくつかの化合物は、約０．００５ｎＭ〜１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１６１】
本発明は、上記に示された特定の実施形態に関連して記載されてきたが、一方で本発明の多くの代替物、改変および他のバリエーションが当業者に明確である。すべてのそのような代替物、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に入ることを意図されている。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター、このインヒビターを含有する組成物、およびアンドロゲン依存性疾患の処置または予防のためのこのインヒビターを使用する方法に関する。本出願は、２００２年１１月１８日出願の米国仮特許出願第６０／４２７，２６３号からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アンドロゲン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、アンドロゲンの活性により促進される疾患は周知である。これらの疾患としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性肥大および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられるが、こららに限定されない。エストロゲン依存性疾患、例えば、その発病または進行が、エストロゲンの活性により促進される疾患もまた周知である。これらの疾患としては、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫および性的早熟が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００３】
アンドロゲンの活性およびエストロゲンの活性は、それぞれ、アンドロゲンレセプターアンタゴニストおよびエストロゲンレセプターアンタゴニストを投与することにより抑制され得る。例えば、ＷＯ９４／２６７６７およびＷＯ９６／２６２０１を参照のこと。アンドロゲンの活性およびエストロゲンの活性はまた、そのような生合成の一つ以上の工程を触媒する酵素のインヒビターを用いてアンドロゲン生合成およびエストロゲン生合成を抑制することにより低下され得る。１７β−ＨＳＤ３は、精巣でアンドロステンジオンをテストステロンへ変換する主要な酵素である。タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼおよびタイプ５ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの両方のインヒビターは、ＷＯ９９／４６２７９に記載されている。タイプ５ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターはまた、ＷＯ９７／１１１６２にも記載されている。アンドロゲンの活性およびエストロゲンの活性はまた、卵巣の分泌または精巣の分泌を公知の方法により抑制することにより低減され得る。例えば、ＷＯ９０／１０４６２、ＷＯ９１／００７３１、ＷＯ９１／００７３３およびＷＯ８６／０１１０５を参照のこと。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
共有の、係属中の米国特許出願第１０／２３５，６２７号（２００２年９月５日出願）および同第１０／２７１，３５８号（２００２年１０月１５日出願）は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの所定のタイプのインヒビターを開示する。タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患および障害を処置するための新しい化合物、新しい処方物、新しい処置および新しい治療に対する、継続する要求が存在する。それゆえに、そのような疾患および障害の処置または予防または改善において有用な化合物を提供することは本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
構造式：
【化１】
で表される化合物であって、
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯまたはＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていて、各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；ここで該アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈまたは−ＯＲ６であるが、ただし、ＸがＮの場合は、Ｒ３は−ＯＲ６ではなく；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは、０〜４の数であり、そしてｍが１より大きい場合は、該Ｒ４基は、同一であり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、および−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、ここで該アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され、さらにここで、該部分−Ｎ（Ｒ６）２中および−Ｎ（Ｒ７）２中の該２つのＲ６基または該２つのＲ７基は、それぞれ同一であってもよくまたは異なっていてもよく、そして独立に選択され、その上さらにここでアリール上またはヘテロアリール上の任意の２つの隣接するアルキル置換基は、一緒になってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る、化合物。
（項目２）
ＸがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＺがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ＺがＮ（Ｒ６）である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、そしてアリールまたはヘテロアリールであって、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるかまたは必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されるかのいずれかであり、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、アリール、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ６がＨ、メチルまたはＣＦ３である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ７が、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ６がＨである、項目４に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１およびＲ２が、同一であり、そしてフェニルであり、ここで該両方のフェニル基が非置換である、項目５に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が非置換のフェニルであり、Ｒ２が、ハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択される一つ以上の部分で置換されたフェニルである、項目５に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ７がアルキルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
式：
【化２】
の化合物もしくは該化合物の異性体、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物の溶媒和物、または該異性体の薬学的に受容可能な塩もしくは該異性体の溶媒和物。
（項目１８）
タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害する方法であって、該方法が、
治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を、そのような阻害を必要とする患者に投与する工程
を包含する、方法。
（項目１９）
アンドロゲン依存性疾患を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目２０）
前記アンドロゲン依存性疾患が、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、多毛症、アクネ、男性ホルモン性脱毛症、または多嚢胞性卵巣症候群である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
アンドロゲン依存性疾患を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする哺乳動物に、少なくとも一つの抗アンドロゲン性薬剤と組み合わせて、有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与する工程
を包含する、方法。
（項目２２）
前記抗アンドロゲン性薬剤が、５α−レダクターゼ タイプ１および／またはタイプ２のインヒビター、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター、ならびに１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ５および１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ イソエンザイムのインヒビターからなる群から選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
良性前立腺肥大を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする患者に、有効量の、少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む組成物を、良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な少なくとも一つの薬剤と組み合わせてまたは良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な少なくとも一つの薬剤に関連して投与する工程
を包含する、方法。
（項目２４）
前記良性前立腺肥大の処置または予防において有用な薬剤が、タムスロシンまたはテラゾシンから選択されるα−１ アドレナリン作用性アンタゴニストである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
毛喪失を処置または予防する方法であって、該方法が、
該処置または予防を必要とする患者に、有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む組成物を、少なくとも一つの抗脱毛剤と組み合わせてまたは少なくとも一つの抗脱毛剤に関連して投与する工程
を包含する、方法。
（項目２６）
前記抗脱毛剤が、カリウムチャネルアゴニストまたは５α−レダクターゼインヒビターである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記カリウムチャネルアゴニストが、ミノキシジルまたはＫＣ−５１６である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記５α−レダクターゼインヒビターが、フィナステリドまたはデュタステリドである、項目２６に記載の方法。
（項目２９）
増殖性の疾患を処置または予防する方法であって、該方法が、
そのような処置を必要とする患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む組成物を、有効量の、化学療法剤、生物学的薬剤、外科治療および放射線治療からなる群から選択される少なくとも一つの治療方法と組み合わせてまたは該少なくとも一つの治療方法に関連して、同時にまたは引き続いて投与する工程
を包含する、方法。
（項目３０）
前記増殖性の疾患が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、腎臓癌、骨髄性白血病、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症（ＭＤＳ）、膀胱癌、皮膚癌、黒色腫、乳癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
薬学的組成物であって、該薬学的組成物が、少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、治療的に有効な量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目３２）
必要に応じて外科治療および放射線治療から選択される少なくとも一つの方法に関連して、５α−レダクターゼ タイプ１のインヒビター、５α−レダクターゼ タイプ２のインヒビター、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド、ＬＨＲＨアゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ５、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ イソエンザイムのインヒビター、タムスロシン、テラゾシン、カリウムチャネルアゴニスト、５α−レダクターゼインヒビター、化学療法剤および生物学的薬剤からなる群から選択される一つ以上の薬剤をさらに含む、項目３１に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
構造：
【化３】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３４）
構造：
【化４】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３５）
構造：
【化５】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３６）
構造：
【化６】
を有する、項目１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物。
（項目３７）
精製された形態における、項目１に記載の化合物。
（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとしての新規な範疇の化合物、そのような化合物を調製する方法、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的組成物を調製する方法、およびそのような化合物または薬学的組成物を用いる、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する一つ以上の疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供する。
【０００６】
一つの局面においては、本出願は、化合物、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩またはこの化合物の溶媒和物を開示し、上記化合物は式Ｉ：
【０００７】
【化７】
に示される一般構造を有し、
ここで：
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＯまたはＮ（Ｒ６）であり；
Ｒ１およびＲ２は、同一であるかまたは異なっていて、各々が独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；ここで上記アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈまたは−ＯＲ６であるが、ただし、ＸがＮの場合は、Ｒ３は−ＯＲ６ではなく；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
ｍは、０〜４の数であり、そしてｍが１より大きい場合は、上記Ｒ４基は、同一であり得るかまたは異なり得、そして独立して選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７であり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分が独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ７、−ＮＨＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨ２ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、および−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、ここで上記アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換され得、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６および−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２からなる群から選択され、さらにここで、上記部分−Ｎ（Ｒ６）２中および−Ｎ（Ｒ７）２中の上記２つのＲ６基または上記２つのＲ７基は、それぞれ同一であってもよくまたは異なっていてもよく、そして独立に選択され、その上さらにここでアリール上またはヘテロアリール上の任意の２つの隣接するアルキル置換基は、一緒になってメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る。
【０００８】
式Ｉの化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして有用であり得、そしてタイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する疾患の処置および予防において有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳細な説明）
一つの実施形態においては、本発明は、構造式Ｉにより表される化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、またはその化合物の溶媒和物を開示し、ここで上記様々な部分は、上記に記載されるとおりである。
【００１０】
好ましい実施形態においては、ＸはＣＨである。
【００１１】
別の好ましい実施形態においては、ＸはＮである。
【００１２】
別の好ましい実施形態においては、ＺはＮ（Ｒ６）である。
【００１３】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、同一であり、そしてアリールまたはヘテロアリールであって、上記アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であるかまたは必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されるかのいずれかであり、各々の部分は独立して、ハロゲン、アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から選択される。
【００１４】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ３はＨである。
【００１５】
別の好ましい実施形態においては、ｍは１〜２である。
【００１６】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルである。
【００１７】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７である。
【００１８】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ５は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７である。
【００１９】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される。
【００２０】
別の好ましい実施形態においては、Ｒ７は、アルキル、アラルキルおよびアリールからなる群から選択される。
【００２１】
さらなる好ましい実施形態においては、ＺはＮＨである。
【００２２】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は、同一であり、そしてともにフェニルであり、ここでこの両方のフェニルは、非置換であるかまたは必要に応じて、独立して、同一であってもまたは異なっていてもよい一つ以上の部分で置換されるかのいずれかであり、各々の部分は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、第三級ブチル、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選択される。
【００２３】
さらなる好ましい実施形態においては、ｍは１である。
【００２４】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ４はＨである。
【００２５】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ４はアルキルである。
【００２６】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００２７】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ６は、Ｈ、メチル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３である。
【００２８】
さらなる好ましい実施形態においては、Ｒ７はメチルである。
【００２９】
特に好ましい群の化合物は、すべてのそれらの異性体、ラセミ化合物などを含めて、表１に示される。
【００３０】
【表１−１】
【００３１】
【表１−２】
上記構造中の架橋原子上の数字は、ジアステレオマーを表す。
【００３２】
上記で用いられる場合に、そして本開示全体を通して、以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有すると理解される。
【００３３】
「患者」としては、ヒトおよび動物の両方が挙げられる。
【００３４】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３５】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であってよい、そしてその鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１個〜約１２個の炭素原子をその鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に含む。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、約１個〜約６個の炭素原子をその鎖中に有する基を意味し、その基は直鎖であり得るかまたは分枝鎖であり得る。
【００３６】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、一つ以上の上記環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（一種類で、または組み合わせで）である芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記ヘテロアリールの根名称（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピリジルのＮ−オキシド、ピラジニル、フラニル（フリル）、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００３８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、このアリールおよびアルキルは上記に記載のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を備える。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式環系または非芳香族の多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００４０】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４１】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式環系または非芳香族の飽和多環式環系を意味し、そこでは、上記環系中の一つ以上の上記環原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄（一種類で、または組み合わせで）である。上記環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル根名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素原子、少なくとも一つの酸素原子または少なくとも一つの硫黄原子が環原子として存在することを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、一つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、そして本明細書中で規定されるとおりである。上記ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００４２】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合し、例えば、この環系上の利用可能な水素を置換する置換基を意味する。環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、各々が、独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から選択され、ここでＹ１およびＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、そして、独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子（そのうちの１個〜２個はヘテロ原子であり得る）を有する環であって、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に、上記アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することにより結合した環を意味する。非限定的な例としては、
【００４３】
【化８】
などが挙げられる。
【００４４】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは、上記に記載されるとおりである。好ましいヘテロアリールアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロアリールアルキル基の非限定的な例としては、ピリジン−４−イルメチル、チエン−３−イルメチルなどが挙げられる。上記親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００４５】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、そのヘテロアリールおよびアルキルは、上記に記載のとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含む。適切なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジン−４−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチルなどが挙げられる。上記親部分への結合は、そのアルキルを介してである。
【００４６】
用語「置換の」とは、存在する状況下でのその指定された原子の標準の原子価を超えないない限り、そしてその置換が安定な化合物を生じる限り、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された基からの選択物で置換されることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効能のある治療薬への処方を乗りきるのに十分に丈夫な化合物が意味される。
【００４７】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００４８】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式、および表において、不満足の原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、その原子価を満足するための一つまたは複数の水素原子を有すると想定されていることもまた、留意されるべきである。
【００４９】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれた場合は、これは、上記化合物が反応に供された場合に、その保護された部位での望ましくない副反応をあらかじめ排除するために、その基が改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、および、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準の教科書を参照することにより認識される。任意の変数（例えば、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２など）が、任意の構成要素中にまたは式Ｉ中に一度より多く出現する場合には、各出現箇所のその定義は、あらゆる他の出現箇所のその定義から独立である。
【００５０】
本明細書中で使用される場合には、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、および上記特定の量における上記特定の成分の組み合わせから、直接にまたは間接に生じる任意の生成物を包含することを意図される。
【００５１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合には、被験体への投与によって、代謝プロセスまたは化学プロセスにより化学的変換を受け、式ＩＩＩの化合物またはその化合物の塩および／もしくはその化合物の溶媒和物を与える薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４中、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ中に提供され、これらの両方が本明細書中で、それらへの参照により援用される。
【００５２】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物の、一つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて、種々の程度のイオン結合および共有結合を伴なう。所定の事例においては、上記溶媒和物は、例えば、一つ以上の溶媒分子がその結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合には、単離することが可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、上記溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００５３】
「有効量」または「治療的に有効な量」は、上記タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害し、従って所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすことにおいて有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意図されている。
【００５４】
式Ｉの化合物は塩を形成し、その塩もまた本発明の範囲内である。本明細書中で式Ｉの化合物への言及は、特に示されない限り、その化合物の塩への言及を包含すると理解される。用語「塩」とは、本明細書中で用いられる場合は、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。加えて、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾールなどの（しかし、これらに限定されない）塩基性部位およびカルボン酸などの（しかし、これに限定されない）酸性部位の両方を備える場合は、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、この双性イオンは、本明細書中で用いられる場合の用語「塩」の中に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。上記式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を一定量の酸または塩基と、例えば当量の酸または塩基と、上記塩が沈殿する媒体などの媒体中で反応することにより、または水性媒体中で反応しその後凍結乾燥することにより生成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の生成ために適切であると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋにより議論され；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイト上で））中で；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０〜３３１中で議論される。これらの開示は、本明細書中で、それらへの参照により援用される。
【００５５】
例示的な酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ボレート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば、本明細書中で言及されるもの）、タータレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）、ウンデカノエートなどが挙げられる。
【００５６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンを用いて生成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチルクロリド、エチルクロリド、プロピルクロリド、ブチルクロリド、メチルブロミド、エチルブロミド、プロピルブロミド、ブチルブロミド、メチルヨージド、エチルヨージド、プロピルヨージド、およびブチルヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェート、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシルクロリド、ラウリルクロリド、ミリスチルクロリド、ステアリルクロリド、デシルブロミド、ラウリルブロミド、ミリスチルブロミド、ステアリルブロミド、デシルヨージド、ラウリルヨージド、ミリスチルヨージド、およびステアリルヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）などの試薬、ならびに他の試薬で第四級化され得る。
【００５７】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図されており、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために、その対応する化合物の遊離の形態に等価であると考えられる。
【００５８】
式Ｉの化合物、ならびにその化合物の塩、その化合物の溶媒和物およびその化合物のプロドラッグは、それらの互変異性体で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。すべてのそのような互変異性体は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【００５９】
例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る異性体などの、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含めて）は、鏡像異性体（これは不斉炭素の不在においてでさえ存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体を含めて、位置異性体（たとえば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本発明の範囲内として企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に、他の異性体を含まなくてもよいか、または、例えば、ラセミ体として混合され得、もしくはすべての他の立体異性体と混合され得、もしくは選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより規定されるように、Ｓ配置およびＲ配置を有し得る。上記用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体または本発明の化合物のプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用することが意図される。
【００６０】
本発明はまた、単離された形態および精製された形態の本発明の化合物をも包含する。
【００６１】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有し；特に、式Ｉの化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターであり得る。式Ｉの新規な化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼに関連する増殖性の疾患の治療において有用であると予想される。
【００６２】
より特定すれば、式Ｉの化合物は、その処置または予防を必要とする患者における、アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の処置または予防において有用であり得、この処置または予防は、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を上記患者に投与する工程を包含する。
【００６３】
別の局面においては、本発明は、その処置または予防を必要とする患者において、前立腺癌、および他のアンドロゲン依存性新生物、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、男性ホルモン性脱毛症（すなわち、男性患者および女性患者の両方におけるパターン禿頭症）、多毛症、多嚢胞性卵巣症候群、およびアクネを処置または予防するための方法を提供し、この方法は、上記患者に、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００６４】
別の局面においては、本発明は、その処置または予防を必要とする患者において、アンドロゲン依存性疾患を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、少なくとも一つの抗アンドロゲン性薬剤（すなわち、アンドロゲン合成またはアンドロゲン活性を低下させる薬剤）と組み合わせて、または少なくとも一つの抗アンドロゲン性薬剤に関連して、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を（同時にまたは引き続いて）投与する工程を包含する。
【００６５】
本発明はまた、その処置または予防を必要とする患者において、良性前立腺肥大を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を、少なくとも一つの良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な薬剤と組み合わせて、または少なくとも一つの良性前立腺肥大の処置もしくは予防において有用な薬剤に関連して（同時にまたは引き続いて）投与する工程を包含する。
【００６６】
本発明はまた、その処置または予防を必要とする患者において、毛喪失を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物を、少なくとも一つの脱毛症の処置もしくは予防において有用な薬剤、例えば、カリウムチャネルアゴニストまたは５α−レダクターゼインヒビターと組み合わせて、または少なくとも一つの脱毛症の処置もしくは予防において有用な薬剤に関連して投与する工程を包含する。
【００６７】
本発明はまた、毛喪失を処置または予防する方法を提供し、この方法は、その処置または予防を必要とする患者に、有効量の式Ｉの化合物を、少なくとも一つのカリウムチャネルアゴニスト（例えばミノキシジル、およびＫＣ−５１６）、または５α−レダクターゼインヒビター（例えば、フィナステリド）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【００６８】
本発明はまた、その処置または予防を必要とする患者において、増殖性の疾患、特に癌（腫瘍）を処置または予防する方法を提供し、この方法は、上記患者に、有効量の（１）少なくとも一つの式Ｉの化合物を、（２）有効量の少なくとも一つの抗癌因子、すなわち化学療法剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療と組み合わせて、またはこれら少なくとも一つの抗癌因子に関連して、（同時にまたは引き続いて）投与する工程を包含する。阻害され得るかまたは予防され得る癌（すなわち、腫瘍）の非限定的な例としては、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌などの膵臓癌）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状濾胞状癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明に従って、増殖性の疾患（癌）を処置する方法としては、有効量の少なくとも一つの本発明の化合物ならびに有効量の少なくとも一つの化学療法剤、生物学的薬剤、手術（前立腺切除）および／または放射線を同時にまたは引き続いて投与することにより、そのような処置を必要としている患者において、形質転換細胞を含めて、細胞の異常増殖を処置（阻害）するための方法が挙げられる。細胞の異常増殖とは、例えば、正常な調節機構（例えば、接触阻止またはアポトーシス）から独立した細胞増殖を意味し、以下の細胞の異常増殖を含む：（１）活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）ｒａｓタンパク質が、別の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および（３）他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。
【００７０】
本発明の実施形態においては、本発明は、そのような処置を必要とする患者において、腫瘍の増殖を処置または予防するための方法を包含し、この方法は、（１）有効量の少なくとも一つの本発明の化合物および（２）有効量の少なくとも一つの抗新生物形成剤／微小管剤、生物学的薬剤、および／または手術（例えば、前立腺切除）および／または放射線治療を、同時にまたは引き続いて投与することによる。処置され得る腫瘍の例としては、上皮癌（例えば、前立腺癌）、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌などの膵臓癌）、乳癌、腎臓癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、卵巣癌、および膀胱癌が挙げられるが、これらに限定されない。処置され得る他の癌としては、黒色腫、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、肉腫、甲状濾胞状癌、および脊髄形成異常症候群が挙げられる。
【００７１】
本明細書中で使用される場合には、以下の用語は、特に示されない限り、以下の意味を有する。
【００７２】
「抗新生物形成剤」とは、癌に対して有効な化学療法剤を意味し；
「同時に」とは、（１）時間において同時に、または（２）共通の処置計画の過程の間の異なる時期において、を意味し；そして
「引き続いて」とは、（１）本方法の一つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）抗新生物形成剤および／もしくは放射線治療）の投与およびそれに続く他の成分の投与を意味し；一つの成分の投与後、上記第２の成分は、上記第１の成分の実質的に直後に投与され得、または上記第２の成分は、上記第１の成分の投与後有効な期間の後で投与され得；上記有効な期間は、上記第１の成分の投与からの最大の利益の実現のために与えられる時間の量である。
【００７３】
好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．００１〜５００ｍｇの式Ｉの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．０１〜２５ｍｇの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物である。
【００７４】
所定の有用な併用薬剤／関連薬剤は、以下に記載される：
（化学療法剤）
上記化学療法剤（抗新生物形成剤）として使用され得る化合物の範疇としては、以下のものが挙げられる：アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成物。これらの範疇内の化合物の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
【００７５】
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミラーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
【００７６】
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド類、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として商業的に入手可能であり、以下の「微小管作用剤」と題する小区分においてより詳細に記載される）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン−αおよびインターフェロン−β（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシド、ならびにテニポシド。
【００７７】
ホルモン性薬剤およびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリンおよびゾラデックス。
【００７８】
合成物（白金配位錯体などの無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトザントロン、レバミゾール、ナベルビン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、ラロジフィン（Ｒａｌｏｚｉｆｉｎｅ）、ドロキシフェンおよびヘキサメチルメラミン。
【００７９】
本発明の方法において有用な生物学的薬剤の非限定的な例としては、インターフェロン−α、インターフェロン−βおよび遺伝子治療が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
（微小管作用剤）
本明細書中で用いられる場合には、微小管作用剤は、微小管形成および／または微小管作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害する化合物、すなわち抗有糸分裂効果を有する化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を遮断する薬剤であり得る。
【００８１】
本発明において有用な微小管作用剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アロコルヒチン（Ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ ３３４１０）ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体（例えば、誘導体（例えば、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４など。
【００８２】
特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様の活性を備えた化合物である。これらとしては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびパクリタキセルアナログが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体は、商業的に入手可能である。より特定すれば、本明細書中で使用される場合のこの用語「パクリタキセル」とは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として商業的に入手可能な薬剤をいう。
【００８３】
そのような薬剤の例としては、５α−レダクターゼ タイプ１のインヒビターおよび／または５α−レダクターゼ タイプ２のインヒビター（例えば、フィナステリド、ＳＫＦ１０５，６５７、ＬＹ１９１，７０４、ＬＹ３２０，２３６、デュタステリド、フルタミド、ニカルタミド、ビカルタミド）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ロイプロリドおよびゾラデックス）、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、アバレリックスおよびセトロレリックス）、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７〜２０リアーゼのインヒビター（例えば、ＹＭ１１６、ＣＢ７６３０およびリアロゾール）、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ５のインヒビターおよび／または他の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ／１７β−オキシドレダクターゼ イソエンザイムのインヒビター（例えば、ＥＭ−１４０４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
アンドロゲン依存性疾患またはエストロゲン依存性疾患の類型としては、前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺上皮内新生物形成、アクネ、脂漏症、多毛症、男性ホルモン性脱毛症、性的早熟、副腎性過形成および多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症ならびに平滑筋腫が挙げられるが、こららに限定されない。
【００８５】
良性前立腺肥大の処置または予防において有用な薬剤の例としては、α−１アンドロゲン性アンタゴニスト、例えば、タムスロシンおよびテラゾシンが挙げられるが、こららに限定されない。
【００８６】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学的アッセイにより確かめられ得る。以下に記載される例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびそれらの塩について実施された。
【００８７】
本発明はまた、少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および少なくとも一つの薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００８８】
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および座薬が挙げられる。この散剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、それは、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および様々な組成物のための製造の方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ中に見出され得る。
【００８９】
液体形態の製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。例として、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール液剤または経口用液剤、懸濁剤および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与のための液剤を含み得る。
【００９０】
吸入のために適切なエアゾール製剤としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、その溶液および粉末形態の固体は、不活性な圧縮ガス（例えば窒素）などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされて存在し得る。
【００９１】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体形態の製剤に変換することを意図される固体形態の製剤もまた挙げられる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【００９２】
本発明の化合物はまた、経皮によっても送達可能であり得る。この経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該分野で通常のように、マトリックス型の経皮用パッチ内またはレザバー型の経皮用パッチ内に含有され得る。
【００９３】
本発明の化合物はまた、皮下に送達され得る。
【００９４】
好ましくは、上記化合物は、経口により投与される。
【００９５】
好ましくは、上記薬学的製剤は、単位用量形態にある。そのような形態においては、上記製剤は、適切な量の上記活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する、適切な大きさの単位用量に細分される。
【００９６】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、その特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変更され、調整され得る。
【００９７】
用いられる実際の投薬量は、その患者の要求および処置されようとする状態の重篤さに依存して変更され得る。特定の状況に対するその適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技量内である。便宜のために、一日の総投薬量は、必要とされる場合には、いくつかの部分に分けられ、そしてその日の間にいくつかの部分に分けて投与され得る。
【００９８】
本発明の化合物および／またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、その患者の年齢、状態および体格、ならびに処置されようとする症状の重篤さなどの因子を考慮して、主治医の臨床医の判断に従って、管理される。経口投与のための代表的な一日の推奨投薬量レジメンは、２回〜４回に分けられた用量で、１日あたり、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、１日あたり、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲にわたり得る。
【００９９】
化学療法剤および／または放射線治療は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）中のその承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコルに従って、本発明の化合物と組み合わせて、または本発明の化合物に関連して投与され得る。以下の表２は、本発明の方法において有用ないくつかの例示的な化学療法剤の投薬の範囲および投薬レジメンを与える。当業者には、上記化学療法剤および／または放射線治療の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記薬剤および／または放射線治療のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得ることは明確である。また、当業者の知識に従って、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、上記投与された化学療法剤（すなわち、抗新生物形成剤または放射線）の観察される影響を考慮して、そして上記投与された薬剤に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【０１００】
【表２】
抗アンドロゲン剤、抗良性前立腺肥大剤、カリウムチャネルアゴニストおよび生物学的薬剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）中の承認薬剤の製品情報シートに列記される投薬量および投与スケジュールならびに当該分野で周知の治療用プロトコルに従って、本発明の化合物と関連して投与され得る。当業者には、上記因子の投与は、処置されようとする疾患ならびに上記因子のその疾患に与える公知の影響に依存して変更され得ることは明確である。また、当業者の知識に従って、上記治療用プロトコル（例えば、投薬量および投与の回数）は、その患者に対する、上記投与された因子の観察される影響を考慮して、そして上記投与された治療薬に対する上記疾患の観察される反応を考慮して、変更され得る。
【０１０１】
本発明の別の局面は、治療的に有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含むキットである。
【０１０２】
本発明のさらに別の局面は、一定量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、または上記化合物の薬学的に受容可能な塩または上記化合物の溶媒和物および一定量の少なくとも一つの上記に列挙される少なくとも一つのさらなる薬剤を含むキットであり、ここで上記２つ以上の成分の量は、所望の治療的効果を生じる。
【０１０３】
上記に記載されるキットは、上記キット内の一つ以上の容器内に上記成分を含み得る。
【０１０４】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製物および実施例により例示されるが、この調製物および実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造物は、当業者にとって明確である。
【０１０５】
ＮＭＲデータが提示される場合には、１Ｈスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかを用いて得、丸カッコ内に示されるプロトン数、多重度およびＨｚ単位の結合定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場のｐｐｍとして報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合には、分析はＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金 Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ × ７ｍｍ内径を用いて実施した；勾配流量：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観察された親イオンを与える。
【０１０６】
以下の溶媒および試薬を、丸かっこ内のそれらの略号で呼ぶことがあり得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：ＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（周囲の）：約２５℃
【実施例】
【０１０７】
（実施例）
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のプロセスにより製造され得る。例示的な手順は、下記の代表的なスキームおよび実施例において示される。これらの調製物および実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造物は、当業者にとって明確であり得る。これらのプロセスにより調製される化合物のいくつかは、表１に列挙される。上記に記載されたように、上記化合物のすべての種類の異性体は、本発明の範囲内と考えられる。
【０１０８】
【化９】
３−アルキル−２，５−ピペラジンジオンの還元は、その対応するピペラジンを与えた。これらを、位置選択的にアルキル化し化合物１を得た。そのベンジルのクロリドを、以下に示すように調製した。
【０１０９】
【化１０】
その中間体２および３を、商業的に入手可能な前駆体から、以下に示すように調製した。
【０１１０】
【化１１】
ピペラジン１は、カルバメート２と結合された場合に、尿素４を与える。同様に、上記ピペラジンは、カルバメート３と結合された場合に、カルバメート５を与える。Ｂｏｃ−脱保護および引き続くアセチル化はその最終生成物を提供する。
【０１１１】
【化１２】
【０１１２】
【化１３】
アルキル化尿素を、以下に示すように調製した。
【０１１３】
【化１４】
【０１１４】
【化１５】
異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３基を有する、ジアステレオマーの関係において純粋な化合物を、以下に示すように調製した：
【０１１５】
【化１６】
（調製例１：）
【０１１６】
【化１７】
Ｎ２下、０℃において、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）―３−イソプロピル−２，５−ピペラジンジオン（１１．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物にゆっくりと添加した。この混合物を攪拌し、そして１８時間還流し、０℃に冷却し、そしてＨ２Ｏ（１１．０ｍＬを２回）および１５％ＮａＯＨ（１１．０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトを通して濾過し、そしてこの濾滓をＥｔＯＡｃで洗浄した（１００ｍＬで４回）。この溶媒を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。上記溶媒の蒸発は７．７３ｇ（８６％）の固体を与えた。粗（Ｓ）−２−イソプロピルピペラジンを、精製なしで直接使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１２９。
【０１１７】
（調製例２：）
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンを、調製例１に与えられたのと本質的に同一の手順により調製した。油状物。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝１４３。
【０１１８】
（調製例３：）
【０１１９】
【化１８】
Ｎ２下、０℃において、ＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、２２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ｔ−ブチルベンズアルデヒド（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で２０時間攪拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで３回）。この合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル／ＣＨ２Ｃｌ２）は、３．８０ｇ（７９％）の固体を与えた。
【０１２０】
（調製例４および５：）
調製例３に示されたのと本質的に同一の手順により、４−トリフルオロメトキシベンズヒドロール（調製例４）および４−トリフルオロメチルベンズヒドロール（調製例５）を調製した。
【０１２１】
（調製例６：）
【０１２２】
【化１９】
Ｎ２下で、ＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、７５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ヨードベンゾトリフルオリド（１３．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を２５℃で１時間攪拌し、次いで４−トリフルオトメチルベンズアルデヒド（８．７０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で１７時間攪拌し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ込んだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで５回）、この有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーは、８．７２ｇ（５５％）の固体を与えた。
【０１２３】
（調製例７）
【０１２４】
【化２０】
ＳＯＣｌ２（１．０ｍＬ）を、乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルベンズヒドロール（調製例５、６８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの混合物を、Ｎ２下で３時間還流した。上記溶媒および残存するＳＯＣｌ２を蒸発させ、そしてその得られる油を乾燥ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−ｔ−ブチルピペラジン（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応混合物を攪拌し、そしてＮ２下で２４時間還流し、次いで１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４１０ｍｇ（５２％）のワックスを与えた。
【０１２５】
（調製例８〜１２：）
【０１２６】
【化２１】
調製例７に示されたのと本質的に同一の手順により、表３に与えられた化合物を調製した（ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は規定される）。
【０１２７】
【表３】
（調製例１３：）
【０１２８】
【化２２】
２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．８４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、０℃で、４０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリリジン（４．００ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．２０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで２５℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した（８０ｍＬで５回）。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を１：１ヘキサン／エーテル（２００ｍＬ）中に懸濁し、そして濾過した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）からの再結晶は、１．４８ｇ（２０％）の固体を与えた。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋（−Ｃ４Ｈ９）＝３１０。Ｍｐ＝１６２〜１６４℃。
【０１２９】
（調製例１４：）
【０１３０】
【化２３】
この化合物を、調製例１３に対して与えられた手順と本質的に同一の手順により調製した。固体。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋（−Ｃ４Ｈ９）＝３１１。Ｍｐ＝１０９〜１１１℃。
【０１３１】
（調製例１５：）
【０１３２】
【化２４】
調製例からの上記生成物（４１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および調製例からの上記生成物（４４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ中に溶解し、そしてこの溶液を、Ｎ２下、７０℃で２０時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）を添加し、この溶液を１０％ＮａＯＨで洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。上記溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供した。６０６ｍｇ（９２％）の固体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。
【０１３３】
（調製例１６〜２１：）
【０１３４】
【化２５】
調製例１５に示された手順と本質的に同一の手順により、表４に与えられる化合物を調製した（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは規定される）。
【０１３５】
【表４】
（調製例２２：）
【０１３６】
【化２６】
エチルアミンの溶液（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）に添加した。酢酸（２．０ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間攪拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下で２４時間攪拌し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで３回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この得られる油状物（３．２０ｇ、９４％）を、精製なしで使用した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２２９。
【０１３７】
（調製例２３：）
【０１３８】
【化２７】
この化合物を、調製例２２のために与えられた手順と本質的に同一の手順により調製した。油状物。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８６。
【０１３９】
（調製例２４：）
【０１４０】
【化２８】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の調製例２２からの生成物（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下でトリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の調製例からの生成物（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）の溶液をを添加し、そして攪拌を７日間継続した。この混合物を１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ込み、そして抽出した（１０ｍＬで５回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を、４：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３５ｍｇ（１２％）のワックスを得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６９９。
【０１４１】
（調製例２５および２６：）
調製例２４に示された手順と本質的に同一の手順により、以下に与えられる化合物を調製した。
【０１４２】
【化２９】
薄黄色のワックス。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４９。
【０１４３】
（調製例２７および２８：）
【０１４４】
【化３０】
上記化合物を、０．２％のジエチルアミンを伴う９０：１０ ヘキサン：２−プロパノールを溶離液として用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムを備えた分取ＨＰＬＣにより、調製例からの生成物のジアステレオマ−分離を通して調製した。
調製例２７：第１の溶出異性体（異性体１）。固体。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。Ｍｐ＝１０１〜１０３℃。
調製例２８：第２の溶出異性体（異性体２）。固体。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝６０３。Ｍｐ＝１１４〜１１６℃。
【０１４５】
（調製例２９および３０：）
【０１４６】
【化３１】
上記分離は、調製例２７および調製例２８に対する分離と類似であった。
調製例２９：第１の溶出異性体（異性体１）。
調製例３０：第２の溶出異性体（異性体２）。
【０１４７】
（調製例３１および３２：）
【０１４８】
【化３２】
上記分離は、調製例２７および調製例２８に対する分離と類似であった。
調製例３１：第１の溶出異性体（異性体１）。
調製例３２：第２の溶出異性体（異性体２）。
【０１４９】
（実施例１）
【０１５０】
【化３３】
ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を、０℃、Ｎ２下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の出発原料（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで１．０ｍＬのＴＦＡを添加し、そしてその攪拌をさらなる５０分間、０℃で継続した。この混合物を固体Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）に注ぎ込み、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで４回）。この抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。この残渣を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、そしてＡｃ２Ｏ（０．２０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．４０ｍＬ）を添加した。この混合物をＮ２下で２４時間攪拌し、１０％水性Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ込み、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。この組み合わされた抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして上記溶媒を蒸発させた。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３０ｍｇ（７２％）の固体を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４５。Ｍｐ＝１１９〜１２１℃。
【０１５１】
（実施例２〜１５：）
実施例１に示された手順と本質的に同一の手順により、表５に与えられる化合物を調製した。
【０１５２】
【表５−１】
【０１５３】
【表５−２】
【０１５４】
【表５−３】
【０１５５】
【表５−４】
（実施例１６：）
【０１５６】
【化３４】
この化合物を、その対応する前駆体（調製例２６）から、実施例１に与えられた方法と本質的に同一の方法により調製した。ＣＭＳ：ＭＨ＋＝５４８。Ｍｐ＝９０〜９２℃。
【０１５７】
本発明の化合物は、タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビターとして有用であり得る。この有用性を以下のアッセイにより実証した。
【０１５８】
（生物学的データ）
（１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害データの方法：）
ヒトの組換え体タイプ３ １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ酵素を調製するために、ヒトの１７β−ＨＳＤタイプ３で安定トランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を集密にまで培養し、そして酵素について収集した。その細胞を単離緩衝剤（２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭのＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、５μｇ／ｍｌのアンチパインおよび５μｇ／ｍｌのロイペプチン）中に、１ｍｌあたり５．０×１０６個の細胞と１．０×１０７個の細胞との間の濃度まで懸濁させた。ミクロ超音波細胞破砕機を４回の１０秒バーストに対して４０番の出力設定で用いて、この細胞を氷上で超音波破砕した。その破砕された細胞を、次いで４℃で、１００，０００×ｇで６０分間遠心分離し、その得られるペレットを再び懸濁させ、マイクロフュージ管に小分けし、そして−８０℃で保存した。
【０１５９】
１４Ｃ−アンドロステンジオンの１４Ｃ−テストステロンへの転化を測定するために、反応緩衝剤（１２．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ）、ＮＡＤＰＨ補因子（最終１ｍＭ）、試験化合物、１７β−ＨＳＤ３酵素（３０μｇのタンパク質）および１４Ｃ−アンドロステンジオン基質（１００ｎＭ；１管あたり２．７ｎＣｉ）を、１３×１００のホウケイ酸ガラス管に、１管あたり０．５ｍＬの全量まで添加した。この管を予め温めた３７℃の水浴内に３０分間置いた。この反応を、次いで１ｍｌのエチルエーテルを添加することにより停止した。その管を、４℃で、３０００ｒｐｍで２０分間、卓上の遠心分離機で遠心分離し、そして次いでドライアイス−メタノール浴中で急冷凍した。そのエーテル層を別のガラス管にデカントし、そして次いで圧縮窒素ガスを用いて乾燥まで蒸発させた。その試料をクロロホルム（２０ｍL）中に再度懸濁させ、シリカＧ６０薄層クロマトグラフィープレート上にスポットした。１４Ｃ−アンドロステンジオン基質および１４Ｃ−テストステロン生成物を、そのプレートをクロロホルム：酢酸エチル（３：１）中に静置することにより分離した。そのプレートを乾燥し、終夜さらし、ＦＵＪＩ ＦＬＡ２０００燐光画像装置（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ）で走査し定量した。
【０１６０】
本発明の化合物は、約０．００５ｎＭ〜約＞１００ｎＭの範囲の１７Ｂ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ３の結合活性を示した。本発明のいくつかの化合物は、約０．００５ｎＭ〜１０ｎＭの範囲の結合活性を有する。
【０１６１】
本発明は、上記に示された特定の実施形態に関連して記載されてきたが、一方で本発明の多くの代替物、改変および他のバリエーションが当業者に明確である。すべてのそのような代替物、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に入ることを意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【請求項１】
本明細書中に記載される発明。
【公開番号】特開２０１０−１３８２０４（Ｐ２０１０−１３８２０４Ａ）
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５８３５６（Ｐ２０１０−５８３５６）
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【分割の表示】特願２００４−５５３６１２（Ｐ２００４−５５３６１２）の分割
【原出願日】平成１５年１１月１４日（２００３．１１．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１５日（２０１０．３．１５）
【分割の表示】特願２００４−５５３６１２（Ｐ２００４−５５３６１２）の分割
【原出願日】平成１５年１１月１４日（２００３．１１．１４）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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