インドール化合物の新規医薬用途及び新規インドール化合物
【課題】ＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生抑制剤を提供すること。
【解決手段】下記式（Ｉ）：
（式中、各記号の定義は明細書に記載の通りである。）で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【解決手段】下記式（Ｉ）：
（式中、各記号の定義は明細書に記載の通りである。）で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドール化合物の新規医薬用途、より詳細にはインドール化合物を有効成分とする、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）等の炎症性サイトカインの産生抑制剤、及びＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤、並びに新規インドール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リウマチの患者数は、高齢化に伴い年々増加する傾向にある。リウマチの中でも関節リウマチの患者数が最も多く、関節リウマチの病態には関節の腫れや痛み等の炎症と、関節の骨破壊という２つの側面がある。関節リウマチの治療薬として、ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗リウマチ薬（DMARD）等が用いられているが、これらの治療薬は鎮痛等の抗炎症作用を有するものの関節破壊の進行を抑制することは困難であり、またこれらの治療薬には副作用の問題もある。
【０００３】
関節リウマチの原因は未だに明らかにされていないが、免疫異常反応によって起こる自己免疫疾患であると考えられている。関節リウマチの主病変は滑膜で起こり、病変部位における免疫や炎症に、マクロファージ、Ｔ細胞、好中球、滑膜細胞、軟骨細胞、破骨細胞等の数多くの細胞が関与し、最終的に骨、関節の破壊をもたらすと推定されている。すなわち、外的要因によって抗原提示細胞であるマクロファージが活性化されると、ＩＬ−１やＴＮＦ等の炎症性サイトカインが産生し、これらは滑膜細胞の増殖、破骨細胞の活性化、繊維芽細胞の増殖、軟骨細胞の障害をもたらす。さらに、滑膜細胞の増殖によりＩＬ−６やＩＬ−８等の炎症性サイトカインが産生し、軟骨細胞とともにコラーゲナーゼ等を含むプロテアーゼ産生を亢進し、これにより骨破壊がもたらされる。
【０００４】
これらの事実から、ＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生を抑制する物質が、抗炎症作用と、関節破壊抑制作用とを併せ持つ治療薬として有効であることが充分に予測できるが、そのような作用を明確に示す作用剤は見出されていない。
【０００５】
一方、特許文献１〜４には、例えば下記式（Ａ）で表されるインドール化合物が骨吸収抑制作用を有する骨粗鬆症治療薬として使用でき、また特許文献５には、例えば下記式（Ｂ）で表されるインドール化合物がＮＰＦＦ受容体拮抗作用を有する鎮痛薬として有効であるとの報告がある。しかしながら、これらのインドール化合物が炎症性サイトカインの産生の抑制作用を有することは上記特許文献に記載されておらず、またそのような薬理作用についての報告もない。
【０００６】
【化１】
【０００７】
【化２】
【特許文献１】国際公開第９５／１９３４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／０３９６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／０３９６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９７／０３９６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０８０９６５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題はＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生抑制剤、ＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤を提供することにある。本発明はまた、かかる薬剤の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、特定のインドール化合物がＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生に対して抑制作用を有するとの知見を得、これらの炎症性サイトカインの産生が関与する疾患、例えばリウマチ、変形性関節炎、乾癬、血栓症、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患等の炎症性疾患の予防及び／又は治療薬として有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
［１］下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａは、下記式（Ｉａ）；
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式（Ｉａ）中、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。）で表される基、又は置換若しくは非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｉｂ）；
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式（Ｉｂ）中、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６とＲ７とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｍは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｉｃ）；
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式（Ｉｃ）中、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｎは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。））で表される基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【００１９】
［２］Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は低級アルコキシ基である、上記［１］記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［３］Ａが式（Ｉａ）で表される基又は非置換のチオフェン環基である、上記［１］又は［２］記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［４］Ｒ３が式（Ｉｂ）で表される基である、上記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［５］Ｒ４が−ＮＲ８Ｒ９で表される基である、上記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［６］Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【００２０】
［７］式（Ｉ）で表されるインドール化合物が以下の化合物のうちのいずれかである、請求項１記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
（１）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（２）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（３）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（４）３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（５）３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（６）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（７）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（８）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（９）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１０）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１１）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１２）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１３）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１４）５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１６）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１７）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００２１】
［８］炎症性サイトカインがＴＮＦである、上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［９］炎症性サイトカインがＩＬ−８である、上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【００２２】
［１０］下記式（Ｉ）：
【００２３】
【化７】
【００２４】
［式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びAは、上記定義と同義である。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【００２５】
［１１］炎症性疾患がリウマチである、上記［１０］記載の予防及び／又は治療剤。
【００２６】
［１２］下記式（ＩＩ）：
【００２７】
【化８】
【００２８】
［式（II）中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を表し、
ｑ及びｒは、２〜６の整数を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００２９】
［１３］Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが水素原子である、上記［１２］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１４］Ｒ５Ａがハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［１２］又は［１３］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１５］Ｒ６Ａ及びＲ７Ａが低級アルキル基である、上記［１２］〜［１４］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１６］ｑ及びｒが２〜４の整数である、上記［１２］〜［１５］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３０】
［１７］下記式（III）：
【００３１】
【化９】
【００３２】
［式（III）中、
Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｓ及びｔは、２〜６の整数を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３３】
［１８］Ｒ１B及びＲ２Bが水素原子である、上記［１７］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１９］Ｒ５Bが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［１７］又は［１８］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２０］ｓ及びｔが２〜４の整数である、上記［１７］〜［１９］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３４】
［２１］下記式（IV）：
【００３５】
【化１０】
【００３６】
［式（IV）中、
Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
ｕは２〜６の整数を表す。
但し、Ｒ５Ｃが水素原子のとき、Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリン環を形成する場合を除く。］
で表されるインドール化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００３７】
［２２］Ｒ１C及びＲ２Cが水素原子である、上記［２１］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２３］Ｒ５Cが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［２１］又は［２２］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２４］Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換のピペリジン環基又はピロリジン環基である、上記［２１］〜［２３］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２５］Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換のピロリジン環基又はモルホリン環基である、上記［２１］〜［２４］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２６］ｕが２〜４の整数である、上記［２１］〜［２５］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３８】
［２７］下記一般式（V）：
【００３９】
【化１１】
【００４０】
［式（V）中、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａ’は、置換又は非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３Ｄは、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｖｂ）；
【００４１】
【化１２】
【００４２】
（式（Ｖｂ）中、
Ｒ６Ｄ及びＲ７Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６ＤとＲ７Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｖは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４Ｄは、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８ＤＲ９Ｄ（式中、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｖｃ）；
【００４３】
【化１３】
【００４４】
（式（Ｖｃ）中、
Ｒ１０Ｄ及びＲ１１Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０ＤとＲ１１Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｗは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８ＤとＲ９Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。）で表される基を表し、
Ｒ５Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４５】
［２８］Ｒ１Ｄが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［２７］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２９］Ａ’が非置換のチオフェン環基である、上記［２７］又は［２８］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３０］Ｒ３Ｄが上記式（Ｖｂ）で表される基である、上記［２７］〜［２９］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３１］Ｒ４Ｄが−ＮＲ８ＤＲ９Ｄで表される基である、上記［２７］〜［３０］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３２］Ｒ５Ｄが水素原子又はハロゲン原子である、上記［２７］〜［３１］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００４６】
本発明に係るインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として含有することで、ＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生を抑制できるため、炎症性サイトカイン産生の抑制作用剤としてだけでなく、かかる炎症性サイトカインの産生が関与する炎症性疾患、例えばリウマチ、変形性関節炎、乾癬、血栓症、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患の予防及び／又は治療剤としても有効である。中でも、リウマチ治療薬は、当該疾病において従来使用されてきた治療薬とは異なり、抗炎症作用と、関節破壊抑制作用とを併せ持つことができることから新規な生理学的薬剤として技術的な意義が大きい。
また、本発明に係るインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインに関する生物学的な試験及び／又は研究における試薬類としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
先ず、本発明において使用する各式中の記号の定義を説明する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖若しくは分岐状のアルキル基、又は炭素数３〜８（好ましくは炭素数５〜６）の環状のアルキル基を意味し、ハロゲン原子で置換されたハロゲン置換低級アルキル基をも包含する概念である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が好適である。
【００４８】
また、「低級アルコキシ基」のアルキル部分としては、炭素数１〜８（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖若しくは分岐状のアルキル、又は炭素数３〜８（好ましくは炭素数５〜６）の環状のアルキルが挙げられ、上記低級アルキル基と同様のものが例示できる。かかるアルキル部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソブロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、エトキシ基が好適である。
「低級アルケニル基」とは、エチレン性不飽和結合を１つ有する炭素数２〜８（好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４）の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基、又は炭素数３〜８の環状のアルケニル基を意味し、ハロゲン原子で置換されたハロゲン置換低級アルケニル基をも包含する概念である。低級アルケニル基としては、例えば、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられ、中でもアリル基が好適である。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、中でも塩素原子が好適である。
【００４９】
「置換若しくは非置換のアリール基」とは、無置換のアリール基又は置換されたアリール基を意味する。また、「アリール基」とは、炭素数６〜１４の単環〜３環式芳香族炭化水素基を意味する。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられ、中でもフェニル基が好適である。また、アリール基は、例えば、上記低級アルキル基、上記低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、置換基の位置及び数は任意であって特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。低級アルキル置換アリールとしては、フェニルメチル基（ベンジル基）、フェニルエチル基（トリチル基）、ジフェニルメチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好適である。
【００５０】
「置換若しくは非置換の複素環基」とは、無置換の複素環基又は置換された複素環基を意味する。また、「複素環基」とは、炭素原子と、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１種の原子とが結合して形成される単環（好ましくは３〜８員環、より好ましくは５〜６員環）を意味する。複素環としては、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の脂環式複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル等の芳香族複素環基が挙げられる。なお、複素環基は、例えば、上記低級アルキル基、上記低級アルコキシ基、上記アリール基、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、置換基の位置及び数は任意であって特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５１】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１としては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子が好ましく、水素原子、水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ａとしては、上記式（Ｉａ）で表される基又は非置換のチオフェン環基が好ましい。上記式（Ｉａ）におけるＲ２としては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。ゆえに、上記式（Ｉａ）で表される基としては、フェニル基が特に好ましい。また、非置換のチオフェン環基としては、２−チオニル基、３−チオニル基が好ましく、２−チオニル基が特に好ましい。
Ｒ３としては、上記式（Ｉｂ）で表される基が好ましい。
上記式（Ｉｂ）におけるＲ６及びＲ７としては、水素原子、低級アルキル基、Ｒ６とＲ７が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換の複素環基が好ましく、中でも低級アルキル基、非置換の脂環式複素環基がより好ましい。非置換の脂環式複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルが好適である。
ｍは２〜４の整数が好ましく、２が特に好ましい。
【００５２】
Ｒ４としては、−ＮＲ８Ｒ９で表される基が好ましい。
Ｒ８及びＲ９としては、水素原子、低級アルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、上記式（Ｉｃ）、又はＲ８とＲ９とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。
上記式（Ｉｃ）中、Ｒ１０及びＲ１１としては、Ｒ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。かかる複素環基としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−ピロリジニル（ピロリジン−２−オン）、モルホリニル等の脂環式複素環基が好ましく、中でも２−オキソ−ピロリジニル、モルホリニルがより好ましい。また、ｎは２〜４の整数が好ましく、３が特に好ましい。
Ｒ５Ａとしては、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましい。
【００５３】
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５Ａとしては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、低級アルコキシ基又はハロゲン原子がより好ましい。
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａとしては、低級アルキル基が好ましい。
ｑ及びｒは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５４】
一般式（III）において、Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５Ｂとしては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子がより好ましい。
ｓ及びｔは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５５】
一般式（IV）において、Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５Ｃとしては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子がより好ましい。
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃとしては、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される脂環式複素環基が好ましく、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニルが好ましい。
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃとしては、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される複素環基が好ましい。具体的には、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジル（ピロリジン−２−オン）、ピペリジニル、モルホニル等の脂環式複素環基が好ましく、中でも２−オキソ−ピロリジル、又はモルホニルがより好ましい。
ｕは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５６】
一般式（V）において、Ｒ１Ｄとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ａ’は、非置換のチオフェン環基が好ましく、具体的には２−チオニル又は３−チオニルが好ましい。
Ｒ３Ｄは、上記式（Ｖｂ）で表される基が好ましい。
Ｒ６Ｄ及びＲ７Ｄとしては、水素原子、低級アルキル基、又はＲ６ＤとＲ７Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換の複素環基が好ましく、中でも低級アルキル基、非置換の脂環式複素環基が好ましい。脂環式複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルが好ましい。
ｖは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５７】
Ｒ４Ｄとしては、−ＮＲ８ＤＲ９Ｄで表される基が好ましい。
上記式中、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄとしては、水素原子、低級アルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、上記式（Ｖｃ）で表される基、又はＲ８ＤとＲ９Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。
上記式（Ｖｃ）中、Ｒ１０Ｄ及びＲ１１Ｄとしては、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。かかる複素環基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−ピロリジニル（ピロリジン−２−オン）、モルホリニル等の脂環式複素環基が好ましく、中でも２−オキソ−ピロリジニル、モルホリニルがより好ましい。
ｗは２〜４の整数が好ましく、３が特に好ましい。
Ｒ５Ｄとしては、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましい。
【００５８】
本発明における好適な化合物の具体例を下表に示すが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。表中の各記号の定義は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
中でも、特に好適な化合物として、以下の化合物が挙げられる。
（１）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（２）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（３）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（４）３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（５）３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（６）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（７）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（８）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（９）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１０）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１１）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１２）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１３）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１４）５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１６）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１７）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００６６】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記の方法によって製造することができる。また、本明細書の実施例には、好適な化合物について、より具体的に製造方法が示されている。当業者は、以下の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照し、必要に応じて出発原料、反応条件、反応試薬等を適宜修飾ないし改変することにより、本発明の化合物のいずれをも製造することができる。
なお、上述の特許文献１〜５に記載されている製造方法を参照することができるが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ４が−ＮＲ８Ｒ９で表される基である化合物（If）は、例えば、下記スキームに表される方法により製造することができる。
下記スキーム中、Ｒ１３は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す。なお、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＡはそれぞれ前記と同義である。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
化合物（VIII）は、化合物（VI）と化合物（VII）とを、０．１〜過剰量の三フッ化ホウ素エーテル錯体、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸触媒の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、−２０℃〜溶媒沸点の温度で、０．１〜２４時間反応させることにより得ることができる。次いで、得られた化合物（VIII）とＲ３Ｘとを、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０℃〜溶媒沸点の温度で、０．５〜２４時間反応させることにより化合物（IX）を得ることができる。次いで、化合物（Ie）は、化合物（IX）より、通常の加水分解の条件によって、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要に応じて水を添加して、０℃〜溶媒沸点の温度で、０．５〜２４時間反応させることにより得ることができる。さらに、化合物（Ie）とＨＮＲ８Ｒ９とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０℃〜溶媒沸点の温度で、０．５〜２４時間反応させることにより、目的とする化合物（If）を製造することができる。
【００６９】
また、化合物（If）は、下記スキームに示す方法によっても製造することができる。なお、下記スキーム中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ａ及びＸはそれぞれ前記と同義である。
【００７０】
【化１５】
【００７１】
化合物（If）は、化合物（X）を出発物質として、上述の化合物（Ie）から化合物（If）を得る方法に準じて化合物（XI）を得た後、上述の化合物（VI）及び化合物（VII）から化合物（VIII）を得る方法に準じて化合物（Ig）へと導き、次いで、上述の化合物（VIII）から化合物（IX）を得る方法に準じて製造することができる。
本発明の一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物についても、同様の方法により製造することができる。
【００７２】
本発明に係る化合物の薬理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等を挙げることができる。また、本発明に係る化合物及びその薬理的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物の形態で存在することができ、これらも本発明に包含される。かかる溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル等を挙げることができる。なお、本発明に係る化合物の薬理的に許容される塩及び溶媒和物は上記に限定されるものではない。
【００７３】
本発明に係る化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、炎症性サイトカイン、特にＴＨＦ−α、ＩＬ−８の産生を抑制する作用を有することから、これらの炎症性サイトカインが関与する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として使用することができる。適応症としては、リウマチ、変形性関節炎、乾癬、血栓症、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）等が挙げられ、抗炎症剤、抗リウマチ剤として特に好適である。
【００７４】
本発明の薬剤においては、有効成分として、上記化合物、その薬理的に許容される塩、それらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群より選ばれる少なくとも１種の物質を用いることができる。また、薬剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。本発明の薬剤においては、有効成分をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは有効成分と薬理学的および製剤学的に許容し得る添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することができる。添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、点眼剤、点耳剤、吸入剤、坐剤等を挙げることができる。なお、製剤の形態はこれらに限定されることはない。
【００７５】
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、ハードファット等の基剤を用いることができる。また、注射又は点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性若しくは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
【００７６】
本発明の薬剤の投与量は、適用すべき疾患の種類、予防または治療の目的、患者の年齢、体重、症状等の条件に応じて適宜増減すべきであるが、一般的には、成人の一日あたりの投与量は、経口投与において約０．０５〜５００ｍｇ程度である。一般的には上記の投与量を一日あたり１回から数回に分けて投与することができるが、数日ごとに投与してもよい。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例及び実験例並びに処方例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これら実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではない。本出願全体を通して引用されたすべての刊行物は参照として本明細書に組み入れられる。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。なお、本実施例においては、上記表１〜６に記載の化合物番号を引用して説明する。
【００７８】
（実施例１）
３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２３）の合成
（ｉ）エチル ３−ベンズヒドリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（１．２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間撹拌した後、ジフェニルメタノール（３．８９ｇ，２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、反応液をさらに６０分間室温で撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加して有機層を分離した後、水層を塩化メチレン（２５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化することにより、標題化合物（５．９８ｇ，７９．７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.41 (t, 3H, J=7.2Hz), 4.41 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.71 (s, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.98-7.0(d, 1H, J=7.8Hz), 7.21-7.31(m, 12H), 7.38-7.40(m, 1H), 8.88(s, 1H)
Mass: Calculated for C24H21NO2 (355.4)，Observed: 355.9
【００７９】
（ｉｉ）エチル ３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
（ｉ）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）と、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（５７ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中で、６０℃２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、セライトを酢酸エチルで洗浄し、得られた溶液の溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えて固化し、ろ取した後、水で洗浄して標題化合物（１１５ｍｇ，８７．７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.30 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.40 (t, 4H, J=4.8Hz), 2.61(t, 2H, J=7.2Hz), 3.56 (t, 4H, J=4.8Hz), 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz), 4.57 (t, 2H, J=7.2Hz), 6.48 (s, 1H), 6.79-6.86(m, 2H), 7.09-7.20 (m, 11H), 7.31 (d, 1H,J=8.4Hz)
【００８０】
（ｉｉｉ）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（ｉｉ）で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ）を室温で添加した。反応液を９０℃で１時間加熱撹拌したのち、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えた後、５０％塩酸を加えてｐＨ５に調整し、析出した固体をろ取して水で洗浄した後、乾燥することにより、標題化合物（１２０ｍｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 2.30 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 4.59 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.80-7.19 (m, 14H)
【００８１】
（ｉｖ）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉｉｉ）で得られた化合物（３７０ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）と、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１７９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＤＥＣ−ＨＣｌ）（３２２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加して１４時間撹拌した。水を添加した後、塩化メチレン（５ｍｌ）で２回抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、ＨＰＬＣで精製して標題化合物（１５０ｍｇ，３１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.34-2.38 (m,6H), 2.81(t, 2H, J=6.8Hz), 3.24-3.39 (m, 6H), 3.55 (m, 4H), 4.49 (t, 2H, J=6.8Hz), 6.12 (s, 1H), 6.87-6.89(m, 2H), 7.18-7.36 (m, 12H), 7.41 (br, 1H)
Mass: Calculated for C35H40N4O3 (564.7)，Observed: 565.5
【００８２】
（実施例２）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２４）の合成
（ｉ）５−クロロ−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＤＥＣ−ＨＣｌ）と、トリエチルアミンとを添加して、室温で１５時間撹拌した。水を添加した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（８３％）を得た。
【００８３】
（ｉｉ）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉ）で得られた化合物のジクロロメタン溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体を室温で添加した。１５分間撹拌した後、ジフェニルメタノールのジクロロメタン溶液を室温で滴下し、反応液をさらに９０分間室温で撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、標題化合物を得た。
【００８４】
（ｉｉｉ）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−３−（ジフェニルメチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉｉ）で得られた化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウムを添加した後、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを加え、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水と水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 6H), 2.97 (t, 2H), 3.23-3.41 (m, 6H), 3.56 (m, 4H), 4.46 (t, 2H), 6.10 (s, 1H),6.82 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 12H), 7.41 (br, 1H)
Mass: Calculated for C35H39ClN4O3 (598.3)，Observed: 599
【００８５】
（実施例３）
３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２５）の合成
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.23-3.41 (m, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 4H), 4.48 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.18-7.32 (m, 11H), 7.41 (br, 1H)
Mass: Calculated for C36H42N4O4 (594.3)，Observed: 595
【００８６】
（実施例４）
３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２７）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.66-1.71 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 4H), 2.32-2.41 (m, 8H), 3.20-3.40 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 4.41 (t, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H),7.18-7.39 (m, 12H)
Mass: Calculated for C36H42N4O3 (578.7)，Observed: 579
【００８７】
（実施例５）
３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２８）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、４−（４−クロロブチル）モルホリン塩酸塩を用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.51 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 8H), 3.20-3.40 (m, 6H), 3.68 (m, 4H), 4.36 (t, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.18-7.39 (m, 12H)
Mass: Calculated for C37H44N4O3 (592.3)，Observed: 593
【００８８】
（実施例６）
３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３４）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ 1.58 (m, 4H), 1.65 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.10-3.21 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11-7.28 (m, 11H), 7.50 (d, 1H), 9.03 (t, 1H)
Mass: Calculated for C35H40N4O2 (548.3)，Observed: 549.2
【００８９】
（実施例７）
３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピぺリジンを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.43 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 4.35 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 12H), 9.03 (t, 1H)
Mass: Calculated for C36H42N4O2 (562.3)，Observed: 563
【００９０】
（実施例８）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３５）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例２と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ 1.62 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 11H), 7.50 (d, 1H), 9.03 (m, 1H)
Mass: Calculated for C35H39ClN4O2 (582.3)，Observed: 583.3
【００９１】
（実施例９）
３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３６）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用い、エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.70 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 6H), 3.47 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.25 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 10H), 9.03 (m, 1H)
Mass: Calculated for C36H42N4O3 (578.3)，Observed: 579
【００９２】
（実施例１０）
３−（４−ヒドロキシフェニル−フェニル−メチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２１）の合成
（ｉ）３−（４−ベンジルオキシフェニル−フェニル−メチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジフェニルメタノールの代わりに４−ベンジルオキシフェニル−フェニル−メタノールを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た。
【００９３】
（ｉｉ）３−（４−ヒドロキシフェニル−フェニル−メチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉ）で得られた化合物をメタノールに溶解し５％Ｐｄ／Ｃを添加した後水素置換し、接触水素還元を行うことにより標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 2.00-2.08 (m,2H), 2.37-2.42 (m,6H), 2.97 (br,2H), 3.22-3.32 (m,4H), 3.39 (t, 2H), 3.60 (m,4H), 4.46 (t,2H), 6.00 (s,1H), 6.15 (br, 1H), 6.75 (d,2H), 6.90(d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.16-7.28 (m,7H), 7.41 (br,1H)
Mass: Calculated for C35H40N4O4 (580.3)，Observed: 581
【００９４】
（実施例１１）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１５）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用いた他は実施例２と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ 1.62 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 11H), 7.55 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)
Mass: Calculated for C33H37ClN4O2 (556.3)，Observed: 557.3
【００９５】
（実施例１２）
３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１６）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用い、エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.25 (brs, 6H), 2.38 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.23-3.37 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 11H), 9.03 (m, 1H)
Mass: Calculated for C34H40N4O3 (552.3)，Observed: 553
【００９６】
（実施例１３）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３２）の合成
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用い、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−モルホリンを用い、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.37 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.87-7.30 (m, 13H), 8.86 (s, 1H)
【００９７】
（実施例１４）
３−ジフェニルメチル−１−ブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４１）の合成
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−モルホリンを用い、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、４−ブロモブタンを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.30 (m,2H), 1.57 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 3.39 (q, J=6.8Hz,2H), 3.54 (m, J=4.4Hz, 4H), 4.34 (m, J=7.2Hz 2H), 5.92 (s, 1H), 6.03 (m, J=5.6Hz 1H), 6.85 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 12H)
Mass (EIMS): 510.3 (M+1)
【００９８】
（実施例１５）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４３）の合成
（ｉ）フェニル（チオフェン−２−イル）メタノール
フェニル（チオフェン−２−イル）メタノン（３．０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０２ｍｇ）を０℃で分割添加し、１時間撹拌した。０℃でアセトン（２ｍｌ）を添加し、次いで水（５ｍｌ）を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して標題化合物（２．９２ｇ，９６．４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.38 (s, 1H), 6.06(s, 1H), 6.88-7.46(m, 8H)
【００９９】
（ｉｉ）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジフェニルメタノールの代わりに、（ｉ）で得られたフェニル（チオフェン−２−イル）メタノールを用い、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.67 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.89 (quintet, J=7.2Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.21 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.29 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.29 (t, J=6.8Hz,2H), 6.41 (s, 1H), 6.7 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.47 (m, 8H), 9.0 (s, 1H)
Mass (EIMS): 529.2 (M+1)
【０１００】
（実施例１６）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４４）の合成
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンの代わりに、１−（３−アミノプロピル）−モルホリンを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.67 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 2.15 (s, 6H),2.30 (br s, 6H), 2.58 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 4.32 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.87- 7.52 (m, 11H), 8.89 (s, 1H)
Mass (EIMS): 531.3 (M+2)
【０１０１】
（実施例１７）
５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４５）の合成
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.68 (quintet, J=7.2Hz, 2H), 1.92 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.22 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 3.21 (m, 6H), 3.35 (m, 2H, merged with DMSO water), 4.48 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.22-7.41 (m, 8H), 8.72 (s, 1H)
Mass (EIMS): 563.2 (M)
【０１０２】
（実施例１８）
Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４８）の合成
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.59 (br s, 4H), 1.68 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.93 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.21 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.34 (br s, 4H), 2.87 (br s, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.36 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.8Hz,2H), 6.20 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.15-7.51 (m, 8H), 9.1 (s, 1H).
Mass (EIMS): 555.2 (M+1)
【０１０３】
（実施例１９）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５４）の合成
（ｉ）４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノール
４−フルオロ安息香酸（１０ｇ）とチオニルクロライド（５０ｍｌ）との混合溶液にジメチルホルムアミドを２滴滴下し、５時間加熱還流した。過剰のチオニルクロライドを減圧留去して得られた４−フルオロベンゾイルクロライド（１０ｇ、収率８８．５％）を精製せずにそのまま次の工程に用いた。得られた４−フルオロベンゾイルクロライド（１０ｇ）とチオフェン（５ｍｌ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解させ、塩化スズ（７ｍｌ）を加えて０℃で４０分間、室温で１時間攪拌した後、ベンゼンを減圧留去して４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノン（５ｇ）を得た。次いで、得られた４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノン（１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を分割添加し、０℃で１時間攪拌して反応させた。反応液にアセトン（５ｍｌ）、次いで水（５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（０．８０ｇ，収率７９．８％）を得た。
【０１０４】
（ｉｉ）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
フェニル（チオフェン−２−イル）メタノールの代わりに、（ｉ）で得られた４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノールを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.69 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.91 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.23 (t, J= 8.0Hz, 2H), 2.57 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.31 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.32 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.90-7.52 (m, 10H), 8.97 (s, 1H)
Mass (EIMS): 547.4 (M+1)
【０１０５】
（実施例２０）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５７）の合成
フェニル（チオフェン−２−イル）メタノンの代わりに、４−メトキシフェニル−チオフェン−２−イル−メタノンを用いた以外は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.69 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.91 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.13(s, 6H), 2.19 (m, 2H), 2.65 (br s, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.34(m, 2H), 6.1 (s, 1H), 6.72-7.52 (m, 11H), 8.83 (s, 1H)
Mass (EIMS): 559.3 (M+1)
【０１０６】
（試験例１）
ＴＮＦ産生抑制作用
本発明に係る化合物のサイトカイン産生抑制作用のひとつの指標として、ＴＨＰ−１細胞から放出されるＴＮＦ−αの産生抑制活性を測定した。測定は以下のようにして行った。
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２）を培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎児血清）で２×１０６ｃｅｌｌ／ｍｌの濃度に調整し、９６穴プレートの各ｗｅｌｌに５０μｌずつ分注した。各ｗｅｌｌに培地で適宜濃度調製した被検物質を含む溶液１００μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１〜５時間インキュベートした。各ｗｅｌｌに培地で４μｇ／ｍｌに調製したＬＰＳ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含む溶液５０μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１４〜２０時間インキュベートした。各ｗｅｌｌの培養上静に含まれるＴＮＦ−αの濃度を、ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて定量した。
以上のようにして測定したＴＮＦ−αの産生抑制活性の結果を表７に示す。なお、表中の活性値は、被検化合物がＴＨＰ−１細胞のＴＮＦ−α産生を５０％抑制する濃度である。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
（試験例２）
ＩＬ−８産生抑制作用
本発明に係る化合物のサイトカイン産生抑制作用のひとつの指標として、Ａ５４９細胞から放出されるＩＬ−８の産生抑制活性を測定した。測定は以下のようにして行った。
Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１８５）を培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎児血清）で５×１０４ｃｅｌｌ／ｍｌの濃度に調整し、９６穴プレートの各ｗｅｌｌに１００μｌずつ分注した。各ｗｅｌｌに培地で適宜濃度調製した被検物質を含む溶液５０μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１〜２時間インキュベートした。各ｗｅｌｌに培地で０．８ｎＭに調製したＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を含む溶液５０μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１４〜２０時間インキュベートした。各ｗｅｌｌの培養上静に含まれるＩＬ−８の濃度を、ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて定量した。
以上のようにして測定したＩＬ−８の産生抑制活性の結果を表８に示す。なお、表中の活性値は、被検化合物がＡ５４９細胞のＩＬ−８産生を５０％抑制する濃度である。
【０１０９】
【表８】
【０１１０】
（試験例３）
ラットアジュバント関節炎モデルに対する作用
ラット（LEW/CrlCrlj）の右側後肢足蹠皮下にアジュバント（０．６ ｗ/ｖ％ Mycobacterium butyricum流動パラフィン懸濁液）を０．１ｍL／匹投与して関節炎を誘発した。右後肢の足容積を足容積測定装置（MK−５５０、室町機械株式会社製）により，アジュバント処置日（０日）、アジュバント処置から１、４、８、１０、１２及び１４日経過後に測定し（但し、化合物１の試験時には、１、２、４、６及び７日経過後に測定した。）、下式に従い浮腫率（％）を算出した。化合物１の結果を表９に示し、化合物２３の結果を表１０に示し、化合物１０及び化合物３５の結果を表１１に示す。
【０１１１】
【数１】
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
薬物をアジュバント処置日（０日）の足容積測定後から、毎日１回、１４日間にわたって経口投与した（但し、化合物１の試験時には、７日間にわたって経口投与した。）。
足容積最終測定後、エーテル麻酔下に開腹して大静脈より放血致死させた後、右後肢（アジュバント投与足）を採取して１０％中性緩衝ホルマリン溶液にて固定した。固定した右後肢の軟Ｘ線写真を撮影し骨病変の観察を行い、変化なし（０）、ごく軽度（１）、軽度（２）、中等度（３）、重度（４）、最重度（５）の６段階にグレード化して評価した。化合物１の結果を表１２に示し、化合物２３の結果を表１３に示し、化合物１０及び化合物３５の結果を表１４に示す。
【０１１６】
【表１２】
【０１１７】
【表１３】
【０１１８】
【表１４】
【０１１９】
（処方例）
本発明の薬剤は、当業界で慣用の方法及び製剤用添加物を用いて製造することができる。本発明の薬剤の典型的な処方例を下記に示すが、本発明の薬剤はこれらに限定されることはない。
（１）錠剤
１錠中、実施例１の化合物 １〜５００ｍｇ
添加物として、クエン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ポビドン、カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、プロピレングリコール、マクロゴール、ソルビタン脂肪酸エステル、ヒマシ油を含む。
（２）軟膏
１ｇ中、実施例１の化合物 １０ｍｇ（力価）
添加物として軽質流動パラフィン、白色ワセリンを含む。
（３）注射剤
実施例１の化合物５００ｍｇ（力価）に注射用蒸留水１０ｍｌを加え５％溶液を調製し、これをブドウ糖注射液、生理食塩液等で希釈して点滴静注溶液とする。
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドール化合物の新規医薬用途、より詳細にはインドール化合物を有効成分とする、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）等の炎症性サイトカインの産生抑制剤、及びＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤、並びに新規インドール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
リウマチの患者数は、高齢化に伴い年々増加する傾向にある。リウマチの中でも関節リウマチの患者数が最も多く、関節リウマチの病態には関節の腫れや痛み等の炎症と、関節の骨破壊という２つの側面がある。関節リウマチの治療薬として、ステロイド剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗リウマチ薬（DMARD）等が用いられているが、これらの治療薬は鎮痛等の抗炎症作用を有するものの関節破壊の進行を抑制することは困難であり、またこれらの治療薬には副作用の問題もある。
【０００３】
関節リウマチの原因は未だに明らかにされていないが、免疫異常反応によって起こる自己免疫疾患であると考えられている。関節リウマチの主病変は滑膜で起こり、病変部位における免疫や炎症に、マクロファージ、Ｔ細胞、好中球、滑膜細胞、軟骨細胞、破骨細胞等の数多くの細胞が関与し、最終的に骨、関節の破壊をもたらすと推定されている。すなわち、外的要因によって抗原提示細胞であるマクロファージが活性化されると、ＩＬ−１やＴＮＦ等の炎症性サイトカインが産生し、これらは滑膜細胞の増殖、破骨細胞の活性化、繊維芽細胞の増殖、軟骨細胞の障害をもたらす。さらに、滑膜細胞の増殖によりＩＬ−６やＩＬ−８等の炎症性サイトカインが産生し、軟骨細胞とともにコラーゲナーゼ等を含むプロテアーゼ産生を亢進し、これにより骨破壊がもたらされる。
【０００４】
これらの事実から、ＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生を抑制する物質が、抗炎症作用と、関節破壊抑制作用とを併せ持つ治療薬として有効であることが充分に予測できるが、そのような作用を明確に示す作用剤は見出されていない。
【０００５】
一方、特許文献１〜４には、例えば下記式（Ａ）で表されるインドール化合物が骨吸収抑制作用を有する骨粗鬆症治療薬として使用でき、また特許文献５には、例えば下記式（Ｂ）で表されるインドール化合物がＮＰＦＦ受容体拮抗作用を有する鎮痛薬として有効であるとの報告がある。しかしながら、これらのインドール化合物が炎症性サイトカインの産生の抑制作用を有することは上記特許文献に記載されておらず、またそのような薬理作用についての報告もない。
【０００６】
【化１】
【０００７】
【化２】
【特許文献１】国際公開第９５／１９３４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／０３９６３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／０３９６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９７／０３９６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０８０９６５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題はＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生抑制剤、ＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤を提供することにある。本発明はまた、かかる薬剤の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、特定のインドール化合物がＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生に対して抑制作用を有するとの知見を得、これらの炎症性サイトカインの産生が関与する疾患、例えばリウマチ、変形性関節炎、乾癬、血栓症、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患等の炎症性疾患の予防及び／又は治療薬として有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の特徴を有している。
［１］下記式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａは、下記式（Ｉａ）；
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式（Ｉａ）中、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。）で表される基、又は置換若しくは非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｉｂ）；
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式（Ｉｂ）中、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６とＲ７とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｍは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｉｃ）；
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式（Ｉｃ）中、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｎは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。））で表される基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【００１９】
［２］Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は低級アルコキシ基である、上記［１］記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［３］Ａが式（Ｉａ）で表される基又は非置換のチオフェン環基である、上記［１］又は［２］記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［４］Ｒ３が式（Ｉｂ）で表される基である、上記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［５］Ｒ４が−ＮＲ８Ｒ９で表される基である、上記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［６］Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【００２０】
［７］式（Ｉ）で表されるインドール化合物が以下の化合物のうちのいずれかである、請求項１記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
（１）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（２）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（３）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（４）３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（５）３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（６）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（７）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（８）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（９）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１０）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１１）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１２）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１３）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１４）５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１６）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１７）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００２１】
［８］炎症性サイトカインがＴＮＦである、上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
［９］炎症性サイトカインがＩＬ−８である、上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【００２２】
［１０］下記式（Ｉ）：
【００２３】
【化７】
【００２４】
［式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びAは、上記定義と同義である。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【００２５】
［１１］炎症性疾患がリウマチである、上記［１０］記載の予防及び／又は治療剤。
【００２６】
［１２］下記式（ＩＩ）：
【００２７】
【化８】
【００２８】
［式（II）中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を表し、
ｑ及びｒは、２〜６の整数を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００２９】
［１３］Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが水素原子である、上記［１２］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１４］Ｒ５Ａがハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［１２］又は［１３］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１５］Ｒ６Ａ及びＲ７Ａが低級アルキル基である、上記［１２］〜［１４］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１６］ｑ及びｒが２〜４の整数である、上記［１２］〜［１５］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３０】
［１７］下記式（III）：
【００３１】
【化９】
【００３２】
［式（III）中、
Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｓ及びｔは、２〜６の整数を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３３】
［１８］Ｒ１B及びＲ２Bが水素原子である、上記［１７］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［１９］Ｒ５Bが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［１７］又は［１８］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２０］ｓ及びｔが２〜４の整数である、上記［１７］〜［１９］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３４】
［２１］下記式（IV）：
【００３５】
【化１０】
【００３６】
［式（IV）中、
Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
ｕは２〜６の整数を表す。
但し、Ｒ５Ｃが水素原子のとき、Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリン環を形成する場合を除く。］
で表されるインドール化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【００３７】
［２２］Ｒ１C及びＲ２Cが水素原子である、上記［２１］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２３］Ｒ５Cが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［２１］又は［２２］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２４］Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換のピペリジン環基又はピロリジン環基である、上記［２１］〜［２３］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２５］Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換のピロリジン環基又はモルホリン環基である、上記［２１］〜［２４］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２６］ｕが２〜４の整数である、上記［２１］〜［２５］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００３８】
［２７］下記一般式（V）：
【００３９】
【化１１】
【００４０】
［式（V）中、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａ’は、置換又は非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３Ｄは、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｖｂ）；
【００４１】
【化１２】
【００４２】
（式（Ｖｂ）中、
Ｒ６Ｄ及びＲ７Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６ＤとＲ７Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｖは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４Ｄは、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８ＤＲ９Ｄ（式中、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｖｃ）；
【００４３】
【化１３】
【００４４】
（式（Ｖｃ）中、
Ｒ１０Ｄ及びＲ１１Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０ＤとＲ１１Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｗは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８ＤとＲ９Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。）で表される基を表し、
Ｒ５Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【００４５】
［２８］Ｒ１Ｄが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、上記［２７］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［２９］Ａ’が非置換のチオフェン環基である、上記［２７］又は［２８］記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３０］Ｒ３Ｄが上記式（Ｖｂ）で表される基である、上記［２７］〜［２９］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３１］Ｒ４Ｄが−ＮＲ８ＤＲ９Ｄで表される基である、上記［２７］〜［３０］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［３２］Ｒ５Ｄが水素原子又はハロゲン原子である、上記［２７］〜［３１］のいずれか一つに記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００４６】
本発明に係るインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を薬剤の有効成分として含有することで、ＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインの産生を抑制できるため、炎症性サイトカイン産生の抑制作用剤としてだけでなく、かかる炎症性サイトカインの産生が関与する炎症性疾患、例えばリウマチ、変形性関節炎、乾癬、血栓症、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患の予防及び／又は治療剤としても有効である。中でも、リウマチ治療薬は、当該疾病において従来使用されてきた治療薬とは異なり、抗炎症作用と、関節破壊抑制作用とを併せ持つことができることから新規な生理学的薬剤として技術的な意義が大きい。
また、本発明に係るインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ＴＮＦやＩＬ−８等の炎症性サイトカインに関する生物学的な試験及び／又は研究における試薬類としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
先ず、本発明において使用する各式中の記号の定義を説明する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜８（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖若しくは分岐状のアルキル基、又は炭素数３〜８（好ましくは炭素数５〜６）の環状のアルキル基を意味し、ハロゲン原子で置換されたハロゲン置換低級アルキル基をも包含する概念である。低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−へプチル基、ｎ−オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−アダマンチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が好適である。
【００４８】
また、「低級アルコキシ基」のアルキル部分としては、炭素数１〜８（好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖若しくは分岐状のアルキル、又は炭素数３〜８（好ましくは炭素数５〜６）の環状のアルキルが挙げられ、上記低級アルキル基と同様のものが例示できる。かかるアルキル部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい。低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソブロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられ、中でもメトキシ基、エトキシ基が好適である。
「低級アルケニル基」とは、エチレン性不飽和結合を１つ有する炭素数２〜８（好ましくは炭素数２〜６、より好ましくは炭素数２〜４）の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基、又は炭素数３〜８の環状のアルケニル基を意味し、ハロゲン原子で置換されたハロゲン置換低級アルケニル基をも包含する概念である。低級アルケニル基としては、例えば、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられ、中でもアリル基が好適である。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、中でも塩素原子が好適である。
【００４９】
「置換若しくは非置換のアリール基」とは、無置換のアリール基又は置換されたアリール基を意味する。また、「アリール基」とは、炭素数６〜１４の単環〜３環式芳香族炭化水素基を意味する。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられ、中でもフェニル基が好適である。また、アリール基は、例えば、上記低級アルキル基、上記低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、置換基の位置及び数は任意であって特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。低級アルキル置換アリールとしては、フェニルメチル基（ベンジル基）、フェニルエチル基（トリチル基）、ジフェニルメチル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ビフェニルメチル基、ナフチルメチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好適である。
【００５０】
「置換若しくは非置換の複素環基」とは、無置換の複素環基又は置換された複素環基を意味する。また、「複素環基」とは、炭素原子と、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１種の原子とが結合して形成される単環（好ましくは３〜８員環、より好ましくは５〜６員環）を意味する。複素環としては、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等の脂環式複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル等の芳香族複素環基が挙げられる。なお、複素環基は、例えば、上記低級アルキル基、上記低級アルコキシ基、上記アリール基、水酸基、ハロゲン原子で置換されていてもよく、置換基の位置及び数は任意であって特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００５１】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１としては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子が好ましく、水素原子、水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ａとしては、上記式（Ｉａ）で表される基又は非置換のチオフェン環基が好ましい。上記式（Ｉａ）におけるＲ２としては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。ゆえに、上記式（Ｉａ）で表される基としては、フェニル基が特に好ましい。また、非置換のチオフェン環基としては、２−チオニル基、３−チオニル基が好ましく、２−チオニル基が特に好ましい。
Ｒ３としては、上記式（Ｉｂ）で表される基が好ましい。
上記式（Ｉｂ）におけるＲ６及びＲ７としては、水素原子、低級アルキル基、Ｒ６とＲ７が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換の複素環基が好ましく、中でも低級アルキル基、非置換の脂環式複素環基がより好ましい。非置換の脂環式複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルが好適である。
ｍは２〜４の整数が好ましく、２が特に好ましい。
【００５２】
Ｒ４としては、−ＮＲ８Ｒ９で表される基が好ましい。
Ｒ８及びＲ９としては、水素原子、低級アルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、上記式（Ｉｃ）、又はＲ８とＲ９とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。
上記式（Ｉｃ）中、Ｒ１０及びＲ１１としては、Ｒ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。かかる複素環基としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−ピロリジニル（ピロリジン−２−オン）、モルホリニル等の脂環式複素環基が好ましく、中でも２−オキソ−ピロリジニル、モルホリニルがより好ましい。また、ｎは２〜４の整数が好ましく、３が特に好ましい。
Ｒ５Ａとしては、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましい。
【００５３】
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１Ａ及びＲ２Ａとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５Ａとしては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、低級アルコキシ基又はハロゲン原子がより好ましい。
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａとしては、低級アルキル基が好ましい。
ｑ及びｒは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５４】
一般式（III）において、Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５Ｂとしては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子がより好ましい。
ｓ及びｔは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５５】
一般式（IV）において、Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ５Ｃとしては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子がより好ましい。
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃとしては、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される脂環式複素環基が好ましく、具体的には、ピロリジニル、ピペリジニルが好ましい。
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃとしては、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される複素環基が好ましい。具体的には、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジル（ピロリジン−２−オン）、ピペリジニル、モルホニル等の脂環式複素環基が好ましく、中でも２−オキソ−ピロリジル、又はモルホニルがより好ましい。
ｕは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５６】
一般式（V）において、Ｒ１Ｄとしては、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましく、水素原子又は水酸基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ａ’は、非置換のチオフェン環基が好ましく、具体的には２−チオニル又は３−チオニルが好ましい。
Ｒ３Ｄは、上記式（Ｖｂ）で表される基が好ましい。
Ｒ６Ｄ及びＲ７Ｄとしては、水素原子、低級アルキル基、又はＲ６ＤとＲ７Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換の複素環基が好ましく、中でも低級アルキル基、非置換の脂環式複素環基が好ましい。脂環式複素環基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルが好ましい。
ｖは２〜４の整数が好ましく、２又は３がより好ましい。
【００５７】
Ｒ４Ｄとしては、−ＮＲ８ＤＲ９Ｄで表される基が好ましい。
上記式中、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄとしては、水素原子、低級アルキル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、上記式（Ｖｃ）で表される基、又はＲ８ＤとＲ９Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。
上記式（Ｖｃ）中、Ｒ１０Ｄ及びＲ１１Ｄとしては、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基が好ましい。かかる複素環基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−ピロリジニル（ピロリジン−２−オン）、モルホリニル等の脂環式複素環基が好ましく、中でも２−オキソ−ピロリジニル、モルホリニルがより好ましい。
ｗは２〜４の整数が好ましく、３が特に好ましい。
Ｒ５Ｄとしては、水素原子、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子が好ましい。
【００５８】
本発明における好適な化合物の具体例を下表に示すが、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。表中の各記号の定義は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
中でも、特に好適な化合物として、以下の化合物が挙げられる。
（１）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（２）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（３）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（４）３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（５）３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（６）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（７）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（８）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（９）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１０）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１１）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１２）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１３）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１４）５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１６）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１７）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００６６】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、下記の方法によって製造することができる。また、本明細書の実施例には、好適な化合物について、より具体的に製造方法が示されている。当業者は、以下の一般的説明及び実施例の具体的説明を参照し、必要に応じて出発原料、反応条件、反応試薬等を適宜修飾ないし改変することにより、本発明の化合物のいずれをも製造することができる。
なお、上述の特許文献１〜５に記載されている製造方法を参照することができるが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ４が−ＮＲ８Ｒ９で表される基である化合物（If）は、例えば、下記スキームに表される方法により製造することができる。
下記スキーム中、Ｒ１３は低級アルキル基を表し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表す。なお、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、及びＡはそれぞれ前記と同義である。
【００６７】
【化１４】
【００６８】
化合物（VIII）は、化合物（VI）と化合物（VII）とを、０．１〜過剰量の三フッ化ホウ素エーテル錯体、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸触媒の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、−２０℃〜溶媒沸点の温度で、０．１〜２４時間反応させることにより得ることができる。次いで、得られた化合物（VIII）とＲ３Ｘとを、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、カリウム第三ブトキシド等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０℃〜溶媒沸点の温度で、０．５〜２４時間反応させることにより化合物（IX）を得ることができる。次いで、化合物（Ie）は、化合物（IX）より、通常の加水分解の条件によって、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要に応じて水を添加して、０℃〜溶媒沸点の温度で、０．５〜２４時間反応させることにより得ることができる。さらに、化合物（Ie）とＨＮＲ８Ｒ９とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０℃〜溶媒沸点の温度で、０．５〜２４時間反応させることにより、目的とする化合物（If）を製造することができる。
【００６９】
また、化合物（If）は、下記スキームに示す方法によっても製造することができる。なお、下記スキーム中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ａ及びＸはそれぞれ前記と同義である。
【００７０】
【化１５】
【００７１】
化合物（If）は、化合物（X）を出発物質として、上述の化合物（Ie）から化合物（If）を得る方法に準じて化合物（XI）を得た後、上述の化合物（VI）及び化合物（VII）から化合物（VIII）を得る方法に準じて化合物（Ig）へと導き、次いで、上述の化合物（VIII）から化合物（IX）を得る方法に準じて製造することができる。
本発明の一般式（ＩＩ）〜（Ｖ）で表される化合物についても、同様の方法により製造することができる。
【００７２】
本発明に係る化合物の薬理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩等のアンモニウム塩等を挙げることができる。また、本発明に係る化合物及びその薬理的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物の形態で存在することができ、これらも本発明に包含される。かかる溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル等を挙げることができる。なお、本発明に係る化合物の薬理的に許容される塩及び溶媒和物は上記に限定されるものではない。
【００７３】
本発明に係る化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対して、炎症性サイトカイン、特にＴＨＦ−α、ＩＬ−８の産生を抑制する作用を有することから、これらの炎症性サイトカインが関与する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤として使用することができる。適応症としては、リウマチ、変形性関節炎、乾癬、血栓症、血栓塞栓症、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）等が挙げられ、抗炎症剤、抗リウマチ剤として特に好適である。
【００７４】
本発明の薬剤においては、有効成分として、上記化合物、その薬理的に許容される塩、それらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群より選ばれる少なくとも１種の物質を用いることができる。また、薬剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。本発明の薬剤においては、有効成分をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは有効成分と薬理学的および製剤学的に許容し得る添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することができる。添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、点眼剤、点耳剤、吸入剤、坐剤等を挙げることができる。なお、製剤の形態はこれらに限定されることはない。
【００７５】
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、ハードファット等の基剤を用いることができる。また、注射又は点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性若しくは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
【００７６】
本発明の薬剤の投与量は、適用すべき疾患の種類、予防または治療の目的、患者の年齢、体重、症状等の条件に応じて適宜増減すべきであるが、一般的には、成人の一日あたりの投与量は、経口投与において約０．０５〜５００ｍｇ程度である。一般的には上記の投与量を一日あたり１回から数回に分けて投与することができるが、数日ごとに投与してもよい。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例及び実験例並びに処方例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これら実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではない。本出願全体を通して引用されたすべての刊行物は参照として本明細書に組み入れられる。また、本発明において使用する試薬や装置、材料は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。なお、本実施例においては、上記表１〜６に記載の化合物番号を引用して説明する。
【００７８】
（実施例１）
３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２３）の合成
（ｉ）エチル ３−ベンズヒドリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体（１．２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間撹拌した後、ジフェニルメタノール（３．８９ｇ，２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を室温で滴下し、反応液をさらに６０分間室温で撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加して有機層を分離した後、水層を塩化メチレン（２５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化することにより、標題化合物（５．９８ｇ，７９．７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ1.41 (t, 3H, J=7.2Hz), 4.41 (q, 2H, J=7.2Hz), 6.71 (s, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.98-7.0(d, 1H, J=7.8Hz), 7.21-7.31(m, 12H), 7.38-7.40(m, 1H), 8.88(s, 1H)
Mass: Calculated for C24H21NO2 (355.4)，Observed: 355.9
【００７９】
（ｉｉ）エチル ３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
（ｉ）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）と、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（５７ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１５５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中で、６０℃２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、セライトを酢酸エチルで洗浄し、得られた溶液の溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えて固化し、ろ取した後、水で洗浄して標題化合物（１１５ｍｇ，８７．７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.30 (t, 3H, J=7.2Hz), 2.40 (t, 4H, J=4.8Hz), 2.61(t, 2H, J=7.2Hz), 3.56 (t, 4H, J=4.8Hz), 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz), 4.57 (t, 2H, J=7.2Hz), 6.48 (s, 1H), 6.79-6.86(m, 2H), 7.09-7.20 (m, 11H), 7.31 (d, 1H,J=8.4Hz)
【００８０】
（ｉｉｉ）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（ｉｉ）で得られた化合物（１５０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍｌ）を室温で添加した。反応液を９０℃で１時間加熱撹拌したのち、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えた後、５０％塩酸を加えてｐＨ５に調整し、析出した固体をろ取して水で洗浄した後、乾燥することにより、標題化合物（１２０ｍｇ，８５％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 2.30 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 4.59 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.80-7.19 (m, 14H)
【００８１】
（ｉｖ）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉｉｉ）で得られた化合物（３７０ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）と、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１７９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）とを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＤＥＣ−ＨＣｌ）（３２２ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加して１４時間撹拌した。水を添加した後、塩化メチレン（５ｍｌ）で２回抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、ＨＰＬＣで精製して標題化合物（１５０ｍｇ，３１％）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.34-2.38 (m,6H), 2.81(t, 2H, J=6.8Hz), 3.24-3.39 (m, 6H), 3.55 (m, 4H), 4.49 (t, 2H, J=6.8Hz), 6.12 (s, 1H), 6.87-6.89(m, 2H), 7.18-7.36 (m, 12H), 7.41 (br, 1H)
Mass: Calculated for C35H40N4O3 (564.7)，Observed: 565.5
【００８２】
（実施例２）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２４）の合成
（ｉ）５−クロロ−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＤＥＣ−ＨＣｌ）と、トリエチルアミンとを添加して、室温で１５時間撹拌した。水を添加した後、塩化メチレンで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（８３％）を得た。
【００８３】
（ｉｉ）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉ）で得られた化合物のジクロロメタン溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯体を室温で添加した。１５分間撹拌した後、ジフェニルメタノールのジクロロメタン溶液を室温で滴下し、反応液をさらに９０分間室温で撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して有機層を分離した後、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、標題化合物を得た。
【００８４】
（ｉｉｉ）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−３−（ジフェニルメチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉｉ）で得られた化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウムを添加した後、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを加え、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水と水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 6H), 2.97 (t, 2H), 3.23-3.41 (m, 6H), 3.56 (m, 4H), 4.46 (t, 2H), 6.10 (s, 1H),6.82 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 12H), 7.41 (br, 1H)
Mass: Calculated for C35H39ClN4O3 (598.3)，Observed: 599
【００８５】
（実施例３）
３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２５）の合成
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.34-2.41 (m, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.23-3.41 (m, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 4H), 4.48 (t, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.18-7.32 (m, 11H), 7.41 (br, 1H)
Mass: Calculated for C36H42N4O4 (594.3)，Observed: 595
【００８６】
（実施例４）
３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２７）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩を用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.66-1.71 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 4H), 2.32-2.41 (m, 8H), 3.20-3.40 (m, 6H), 3.71 (m, 4H), 4.41 (t, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H),7.18-7.39 (m, 12H)
Mass: Calculated for C36H42N4O3 (578.7)，Observed: 579
【００８７】
（実施例５）
３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２８）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、４−（４−クロロブチル）モルホリン塩酸塩を用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.51 (m, 2H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 8H), 3.20-3.40 (m, 6H), 3.68 (m, 4H), 4.36 (t, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.25 (br, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.18-7.39 (m, 12H)
Mass: Calculated for C37H44N4O3 (592.3)，Observed: 593
【００８８】
（実施例６）
３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３４）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ 1.58 (m, 4H), 1.65 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.10-3.21 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11-7.28 (m, 11H), 7.50 (d, 1H), 9.03 (t, 1H)
Mass: Calculated for C35H40N4O2 (548.3)，Observed: 549.2
【００８９】
（実施例７）
３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピぺリジンを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.43 (m, 6H), 1.78 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.28-3.42 (m, 6H), 4.35 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 12H), 9.03 (t, 1H)
Mass: Calculated for C36H42N4O2 (562.3)，Observed: 563
【００９０】
（実施例８）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３５）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例２と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ 1.62 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 11H), 7.50 (d, 1H), 9.03 (m, 1H)
Mass: Calculated for C35H39ClN4O2 (582.3)，Observed: 583.3
【００９１】
（実施例９）
３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３６）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用い、エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.70 (m, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 6H), 3.47 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.25 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 10H), 9.03 (m, 1H)
Mass: Calculated for C36H42N4O3 (578.3)，Observed: 579
【００９２】
（実施例１０）
３−（４−ヒドロキシフェニル−フェニル−メチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２１）の合成
（ｉ）３−（４−ベンジルオキシフェニル−フェニル−メチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジフェニルメタノールの代わりに４−ベンジルオキシフェニル−フェニル−メタノールを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た。
【００９３】
（ｉｉ）３−（４−ヒドロキシフェニル−フェニル−メチル）−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（ｉ）で得られた化合物をメタノールに溶解し５％Ｐｄ／Ｃを添加した後水素置換し、接触水素還元を行うことにより標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.68-1.76 (m, 2H), 2.00-2.08 (m,2H), 2.37-2.42 (m,6H), 2.97 (br,2H), 3.22-3.32 (m,4H), 3.39 (t, 2H), 3.60 (m,4H), 4.46 (t,2H), 6.00 (s,1H), 6.15 (br, 1H), 6.75 (d,2H), 6.90(d, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.16-7.28 (m,7H), 7.41 (br,1H)
Mass: Calculated for C35H40N4O4 (580.3)，Observed: 581
【００９４】
（実施例１１）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１５）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用いた他は実施例２と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO)δ 1.62 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.21 (t, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.11-7.30 (m, 11H), 7.55 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)
Mass: Calculated for C33H37ClN4O2 (556.3)，Observed: 557.3
【００９５】
（実施例１２）
３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１６）の合成
４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用い、エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１と同様の方法により標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ 1.70 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.25 (brs, 6H), 2.38 (t, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.23-3.37 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 11H), 9.03 (m, 1H)
Mass: Calculated for C34H40N4O3 (552.3)，Observed: 553
【００９６】
（実施例１３）
５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３２）の合成
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用い、１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−モルホリンを用い、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.37 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.38 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.87-7.30 (m, 13H), 8.86 (s, 1H)
【００９７】
（実施例１４）
３−ジフェニルメチル−１−ブチル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４１）の合成
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンの代わりに１−（３−アミノプロピル）−モルホリンを用い、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、４−ブロモブタンを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 0.90 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.30 (m,2H), 1.57 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.26 (m, 6H), 3.39 (q, J=6.8Hz,2H), 3.54 (m, J=4.4Hz, 4H), 4.34 (m, J=7.2Hz 2H), 5.92 (s, 1H), 6.03 (m, J=5.6Hz 1H), 6.85 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 12H)
Mass (EIMS): 510.3 (M+1)
【００９８】
（実施例１５）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４３）の合成
（ｉ）フェニル（チオフェン−２−イル）メタノール
フェニル（チオフェン−２−イル）メタノン（３．０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０２ｍｇ）を０℃で分割添加し、１時間撹拌した。０℃でアセトン（２ｍｌ）を添加し、次いで水（５ｍｌ）を加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して標題化合物（２．９２ｇ，９６．４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 2.38 (s, 1H), 6.06(s, 1H), 6.88-7.46(m, 8H)
【００９９】
（ｉｉ）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジフェニルメタノールの代わりに、（ｉ）で得られたフェニル（チオフェン−２−イル）メタノールを用い、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩の代わりに、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用いた他は実施例１と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.67 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.89 (quintet, J=7.2Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.21 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.15 (m, 4H), 3.29 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.29 (t, J=6.8Hz,2H), 6.41 (s, 1H), 6.7 (d, J=4.4Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.47 (m, 8H), 9.0 (s, 1H)
Mass (EIMS): 529.2 (M+1)
【０１００】
（実施例１６）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４４）の合成
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンの代わりに、１−（３−アミノプロピル）−モルホリンを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.67 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 2.15 (s, 6H),2.30 (br s, 6H), 2.58 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 4.32 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.87- 7.52 (m, 11H), 8.89 (s, 1H)
Mass (EIMS): 531.3 (M+2)
【０１０１】
（実施例１７）
５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４５）の合成
エチル １Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.68 (quintet, J=7.2Hz, 2H), 1.92 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.22 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.49 (s, 6H), 3.21 (m, 6H), 3.35 (m, 2H, merged with DMSO water), 4.48 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.22-7.41 (m, 8H), 8.72 (s, 1H)
Mass (EIMS): 563.2 (M)
【０１０２】
（実施例１８）
Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４８）の合成
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの代わりに、１−（２−クロロエチル）ピロリジンを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.59 (br s, 4H), 1.68 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.93 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.21 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.34 (br s, 4H), 2.87 (br s, 2H), 3.16 (m, 4H), 3.36 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.8Hz,2H), 6.20 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.15-7.51 (m, 8H), 9.1 (s, 1H).
Mass (EIMS): 555.2 (M+1)
【０１０３】
（実施例１９）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５４）の合成
（ｉ）４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノール
４−フルオロ安息香酸（１０ｇ）とチオニルクロライド（５０ｍｌ）との混合溶液にジメチルホルムアミドを２滴滴下し、５時間加熱還流した。過剰のチオニルクロライドを減圧留去して得られた４−フルオロベンゾイルクロライド（１０ｇ、収率８８．５％）を精製せずにそのまま次の工程に用いた。得られた４−フルオロベンゾイルクロライド（１０ｇ）とチオフェン（５ｍｌ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解させ、塩化スズ（７ｍｌ）を加えて０℃で４０分間、室温で１時間攪拌した後、ベンゼンを減圧留去して４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノン（５ｇ）を得た。次いで、得られた４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノン（１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ）を分割添加し、０℃で１時間攪拌して反応させた。反応液にアセトン（５ｍｌ）、次いで水（５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧留去して、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物（０．８０ｇ，収率７９．８％）を得た。
【０１０４】
（ｉｉ）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
フェニル（チオフェン−２−イル）メタノールの代わりに、（ｉ）で得られた４−フルオロフェニル−チオフェン−２−イル−メタノールを用いた他は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.69 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.91 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 2.23 (t, J= 8.0Hz, 2H), 2.57 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.31 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.32 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.90-7.52 (m, 10H), 8.97 (s, 1H)
Mass (EIMS): 547.4 (M+1)
【０１０５】
（実施例２０）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物５７）の合成
フェニル（チオフェン−２−イル）メタノンの代わりに、４−メトキシフェニル−チオフェン−２−イル−メタノンを用いた以外は実施例１５と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.69 (quintet, J=6.8Hz, 2H), 1.91 (quintet, J=7.6Hz, 2H), 2.13(s, 6H), 2.19 (m, 2H), 2.65 (br s, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.34(m, 2H), 6.1 (s, 1H), 6.72-7.52 (m, 11H), 8.83 (s, 1H)
Mass (EIMS): 559.3 (M+1)
【０１０６】
（試験例１）
ＴＮＦ産生抑制作用
本発明に係る化合物のサイトカイン産生抑制作用のひとつの指標として、ＴＨＰ−１細胞から放出されるＴＮＦ−αの産生抑制活性を測定した。測定は以下のようにして行った。
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−２０２）を培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎児血清）で２×１０６ｃｅｌｌ／ｍｌの濃度に調整し、９６穴プレートの各ｗｅｌｌに５０μｌずつ分注した。各ｗｅｌｌに培地で適宜濃度調製した被検物質を含む溶液１００μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１〜５時間インキュベートした。各ｗｅｌｌに培地で４μｇ／ｍｌに調製したＬＰＳ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含む溶液５０μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１４〜２０時間インキュベートした。各ｗｅｌｌの培養上静に含まれるＴＮＦ−αの濃度を、ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて定量した。
以上のようにして測定したＴＮＦ−αの産生抑制活性の結果を表７に示す。なお、表中の活性値は、被検化合物がＴＨＰ−１細胞のＴＮＦ−α産生を５０％抑制する濃度である。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
（試験例２）
ＩＬ−８産生抑制作用
本発明に係る化合物のサイトカイン産生抑制作用のひとつの指標として、Ａ５４９細胞から放出されるＩＬ−８の産生抑制活性を測定した。測定は以下のようにして行った。
Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１８５）を培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ウシ胎児血清）で５×１０４ｃｅｌｌ／ｍｌの濃度に調整し、９６穴プレートの各ｗｅｌｌに１００μｌずつ分注した。各ｗｅｌｌに培地で適宜濃度調製した被検物質を含む溶液５０μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１〜２時間インキュベートした。各ｗｅｌｌに培地で０．８ｎＭに調製したＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ）を含む溶液５０μｌを添加し、軽くゆすって撹拌後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で１４〜２０時間インキュベートした。各ｗｅｌｌの培養上静に含まれるＩＬ−８の濃度を、ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて定量した。
以上のようにして測定したＩＬ−８の産生抑制活性の結果を表８に示す。なお、表中の活性値は、被検化合物がＡ５４９細胞のＩＬ−８産生を５０％抑制する濃度である。
【０１０９】
【表８】
【０１１０】
（試験例３）
ラットアジュバント関節炎モデルに対する作用
ラット（LEW/CrlCrlj）の右側後肢足蹠皮下にアジュバント（０．６ ｗ/ｖ％ Mycobacterium butyricum流動パラフィン懸濁液）を０．１ｍL／匹投与して関節炎を誘発した。右後肢の足容積を足容積測定装置（MK−５５０、室町機械株式会社製）により，アジュバント処置日（０日）、アジュバント処置から１、４、８、１０、１２及び１４日経過後に測定し（但し、化合物１の試験時には、１、２、４、６及び７日経過後に測定した。）、下式に従い浮腫率（％）を算出した。化合物１の結果を表９に示し、化合物２３の結果を表１０に示し、化合物１０及び化合物３５の結果を表１１に示す。
【０１１１】
【数１】
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
【表１０】
【０１１４】
【表１１】
【０１１５】
薬物をアジュバント処置日（０日）の足容積測定後から、毎日１回、１４日間にわたって経口投与した（但し、化合物１の試験時には、７日間にわたって経口投与した。）。
足容積最終測定後、エーテル麻酔下に開腹して大静脈より放血致死させた後、右後肢（アジュバント投与足）を採取して１０％中性緩衝ホルマリン溶液にて固定した。固定した右後肢の軟Ｘ線写真を撮影し骨病変の観察を行い、変化なし（０）、ごく軽度（１）、軽度（２）、中等度（３）、重度（４）、最重度（５）の６段階にグレード化して評価した。化合物１の結果を表１２に示し、化合物２３の結果を表１３に示し、化合物１０及び化合物３５の結果を表１４に示す。
【０１１６】
【表１２】
【０１１７】
【表１３】
【０１１８】
【表１４】
【０１１９】
（処方例）
本発明の薬剤は、当業界で慣用の方法及び製剤用添加物を用いて製造することができる。本発明の薬剤の典型的な処方例を下記に示すが、本発明の薬剤はこれらに限定されることはない。
（１）錠剤
１錠中、実施例１の化合物 １〜５００ｍｇ
添加物として、クエン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ポビドン、カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、プロピレングリコール、マクロゴール、ソルビタン脂肪酸エステル、ヒマシ油を含む。
（２）軟膏
１ｇ中、実施例１の化合物 １０ｍｇ（力価）
添加物として軽質流動パラフィン、白色ワセリンを含む。
（３）注射剤
実施例１の化合物５００ｍｇ（力価）に注射用蒸留水１０ｍｌを加え５％溶液を調製し、これをブドウ糖注射液、生理食塩液等で希釈して点滴静注溶液とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａは、下記式（Ｉａ）；
【化２】
（式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。）で表される基、又は置換若しくは非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｉｂ）；
【化３】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６とＲ７とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｍは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｉｃ）；
【化４】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｎは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。））で表される基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は低級アルコキシ基である、請求項１記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項３】
Ａが式（Ｉａ）で表される基又は非置換のチオフェン環基である、請求項１又は２記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項４】
Ｒ３が式（Ｉｂ）で表される基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項５】
Ｒ４が−ＮＲ８Ｒ９で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項６】
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項７】
式（Ｉ）で表されるインドール化合物が以下の化合物のうちのいずれかである、請求項１記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
（１）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（２）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（３）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（４）３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（５）３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（６）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（７）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（８）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（９）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１０）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１１）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１２）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１３）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１４）５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１６）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１７）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【請求項８】
炎症性サイトカインがＴＮＦである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項９】
炎症性サイトカインがＩＬ−８である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項１０】
下記式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａは、下記式（Ｉａ）；
【化６】
（式中、Ｒ２は、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す。）で表される基、又は置換若しくは非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｉｂ）；
【化７】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６とＲ７とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｍは、２〜６の整数を表す。）で表される基
を表し、
Ｒ４は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｉｃ）；
【化８】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｎは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。））で表される基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
炎症性疾患がリウマチである、請求項１０記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１２】
下記式（ＩＩ）：
【化９】
（式中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を表し、
ｑ及びｒは、２〜６の整数を表す。）
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが水素原子である、請求項１２記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５Ａがハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項１２又は１３記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａが低級アルキル基である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｑ及びｒが２〜４の整数である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記式（III）：
【化１０】
（式中、
Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｓ及びｔは、２〜６の整数を表す。）
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１B及びＲ２Bが水素原子である、請求項１７記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５Bが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項１７又は１８記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｓ及びｔが２〜４の整数である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
下記式（IV）：
【化１１】
（式中、
Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
ｕは２〜６の整数を表す。
但し、Ｒ５Ｃが水素原子のとき、Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリン環を形成する場合を除く。）
で表されるインドール化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１C及びＲ２Cが水素原子である、請求項２１記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５Cが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項２１又は２２記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換のピペリジン環基又はピロリジン環基である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換のピロリジン環基又はモルホリン環基である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｕが２〜４の整数である、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
下記一般式（V）：
【化１２】
［式中、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａ’は、置換又は非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３Ｄは、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｖｂ）；
【化１３】
（式中、Ｒ６Ｄ及びＲ７Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６ＤとＲ７Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｖは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４Ｄは、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８ＤＲ９Ｄ（式中、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｖｃ）；
【化１４】
（式中、Ｒ１０Ｄ及びＲ１１Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０ＤとＲ１１Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｗは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８ＤとＲ９Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。）で表される基を表し、
Ｒ５Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１Ｄが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項２７記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａ’が非置換のチオフェン環基である、請求項２７又は２８記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ３Ｄが上記式（Ｖｂ）で表される基である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ４Ｄが−ＮＲ８ＤＲ９Ｄで表される基である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ５Ｄが水素原子又はハロゲン原子である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａは、下記式（Ｉａ）；
【化２】
（式中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。）で表される基、又は置換若しくは非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｉｂ）；
【化３】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６とＲ７とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｍは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｉｃ）；
【化４】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｎは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。））で表される基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は低級アルコキシ基である、請求項１記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項３】
Ａが式（Ｉａ）で表される基又は非置換のチオフェン環基である、請求項１又は２記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項４】
Ｒ３が式（Ｉｂ）で表される基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項５】
Ｒ４が−ＮＲ８Ｒ９で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項６】
Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項７】
式（Ｉ）で表されるインドール化合物が以下の化合物のうちのいずれかである、請求項１記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
（１）３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（２）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（３）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（４）３−ジフェニルメチル−１−（３−モルホリノプロピル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（５）３−ジフェニルメチル−１−（４−モルホリノブチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（６）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（７）３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（８）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（９）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１０）５−クロロ−３−ジフェニルメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１１）３−ジフェニルメチル−５−メトキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１２）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１３）１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１４）５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１５）Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−３−［フェニル（チオフェン−２−イル）メチル］−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１６）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
（１７）１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［（４−メトキシフェニル）（チオフェン−２−イル）メチル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【請求項８】
炎症性サイトカインがＴＮＦである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項９】
炎症性サイトカインがＩＬ−８である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の炎症性サイトカインの産生抑制剤。
【請求項１０】
下記式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａは、下記式（Ｉａ）；
【化６】
（式中、Ｒ２は、水素原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子を表す。）で表される基、又は置換若しくは非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｉｂ）；
【化７】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６とＲ７とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｍは、２〜６の整数を表す。）で表される基
を表し、
Ｒ４は、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｉｃ）；
【化８】
（式中、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０とＲ１１とが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｎは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８とＲ９が一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。））で表される基を表し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＴＮＦ産生又はＩＬ−８産生に起因する炎症性疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１１】
炎症性疾患がリウマチである、請求項１０記載の予防及び／又は治療剤。
【請求項１２】
下記式（ＩＩ）：
【化９】
（式中、
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａは、それぞれ独立に、水素原子、又は低級アルキル基を表し、
ｑ及びｒは、２〜６の整数を表す。）
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１Ａ及びＲ２Ａが水素原子である、請求項１２記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５Ａがハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項１２又は１３記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６Ａ及びＲ７Ａが低級アルキル基である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｑ及びｒが２〜４の整数である、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
下記式（III）：
【化１０】
（式中、
Ｒ１Ｂ及びＲ２Ｂは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
ｓ及びｔは、２〜６の整数を表す。）
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１B及びＲ２Bが水素原子である、請求項１７記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５Bが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項１７又は１８記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
ｓ及びｔが２〜４の整数である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
下記式（IV）：
【化１１】
（式中、
Ｒ１Ｃ及びＲ２Ｃは、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ５Ｃは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃは、これらが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換の複素環基を表し、
ｕは２〜６の整数を表す。
但し、Ｒ５Ｃが水素原子のとき、Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともにモルホリン環を形成する場合を除く。）
で表されるインドール化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１C及びＲ２Cが水素原子である、請求項２１記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ５Cが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項２１又は２２記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ６Ｃ及びＲ７Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される非置換のピペリジン環基又はピロリジン環基である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１０Ｃ及びＲ１１Ｃが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換又は非置換のピロリジン環基又はモルホリン環基である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２６】
ｕが２〜４の整数である、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
下記一般式（V）：
【化１２】
［式中、
Ｒ１Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表し、
Ａ’は、置換又は非置換のチオフェン環基を表し、
Ｒ３Ｄは、水素原子、低級アルキル基、又は下記式（Ｖｂ）；
【化１３】
（式中、Ｒ６Ｄ及びＲ７Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ６ＤとＲ７Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の脂環式複素環基を表し、ｖは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表し、
Ｒ４Ｄは、水酸基、低級アルコキシ基、又は−ＮＲ８ＤＲ９Ｄ（式中、Ｒ８Ｄ及びＲ９Ｄは、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、若しくは下記式（Ｖｃ）；
【化１４】
（式中、Ｒ１０Ｄ及びＲ１１Ｄは、それぞれ独立に、水素原子若しくは低級アルキル基を表すか、又はＲ１０ＤとＲ１１Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表し、ｗは、２〜６の整数を表す。）で表される基を表すか、又はＲ８ＤとＲ９Ｄとが一緒になって隣接する窒素原子とともに形成される置換若しくは非置換の複素環基を表す。）で表される基を表し、
Ｒ５Ｄは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、又は低級アルコキシ基を表す。］
で表されるインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１Ｄが水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である、請求項２７記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ａ’が非置換のチオフェン環基である、請求項２７又は２８記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ３Ｄが上記式（Ｖｂ）で表される基である、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ４Ｄが−ＮＲ８ＤＲ９Ｄで表される基である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ５Ｄが水素原子又はハロゲン原子である、請求項２７〜３１のいずれか一項に記載のインドール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【公開番号】特開２００８−２３１０３０（Ｐ２００８−２３１０３０Ａ）
【公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−７３１７１（Ｐ２００７−７３１７１）
【出願日】平成１９年３月２０日（２００７．３．２０）
【出願人】（５０７０９０７４２）株式会社アフェニックス (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月２０日（２００７．３．２０）
【出願人】（５０７０９０７４２）株式会社アフェニックス (2)
【Ｆターム（参考）】
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