ウラシル骨格を有する新規カルボン酸誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
【課題】抗ヒスタミン作用、抗炎症作用等を示し、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹又は慢性気管支炎等のアレルギー性疾患の治療薬又は予防薬として有用な薬物を提供する。
【解決手段】式（１）：
［式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基等を表す。Ｒ３は式：−Ｏ−Ｒ３Ａ（式中Ｒ３Ａは水素原子等を表す。）の基等を表す。環Ａは脂肪族複素環基を表す。Ｌはアルキレン基等を表す。ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合を表す場合、Ｙはメチレンを表し、Ｚ１は窒素原子等を表す。当該破線が二重結合を表す場合、Ｙは式：Ｃ（Ｒ５）（式中Ｒ５は水素原子等を表す。）の基を表し、Ｚ１は炭素原子を表す。Ａｒ１及びＡｒ２は二価基と共に三環性の環を形成してもよい。Ｂ１は単結合等を表す。］で表されるカルボン酸誘導体、又はその塩。
【解決手段】式（１）：
［式中、Ｒ１及びＲ２はアルキル基等を表す。Ｒ３は式：−Ｏ−Ｒ３Ａ（式中Ｒ３Ａは水素原子等を表す。）の基等を表す。環Ａは脂肪族複素環基を表す。Ｌはアルキレン基等を表す。ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合を表す場合、Ｙはメチレンを表し、Ｚ１は窒素原子等を表す。当該破線が二重結合を表す場合、Ｙは式：Ｃ（Ｒ５）（式中Ｒ５は水素原子等を表す。）の基を表し、Ｚ１は炭素原子を表す。Ａｒ１及びＡｒ２は二価基と共に三環性の環を形成してもよい。Ｂ１は単結合等を表す。］で表されるカルボン酸誘導体、又はその塩。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、又は置換もしくは無置換の単環性芳香族複素環基を表す。
Ｒ３は、式：−Ｏ−Ｒ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）、又は−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ（式中、Ｒ３Ｂ及び３Ｃは、各々同一又は異なって、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。）で表される基である。
環Ａは、１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環性脂肪族複素環基を表し、当該単環性脂肪族複素環基は、炭素原子数１〜１０のアルキル基、オキソ基、又は水酸基で、１又は複数、同一又は異なって置換されていてもよい。
Ｌは、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数２〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基を表し、当該アルキレン基並びにアルケニレン基の−ＣＨ２−基は、式：−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−（式中、Ｒ４は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基によって、１又は複数、同一又は異なって、置き換えられることができる。
ＹとＺ１を結ぶ破線は、単結合、又は二重結合を表し、
（Ｉ）当該破線が単結合である場合、
Ｙは、置換もしくは無置換のメチレンを表し、
Ｚ１は、窒素原子、又は置換もしくは無置換のメチンを表す。
（ＩＩ）当該破線が二重結合である場合、
Ｙは、式：Ｃ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜３のアルキル基を表す。）で表される基であり、
Ｚ１は、炭素原子を表す。
Ａｒ１は、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。Ａｒ２は、置換もしくは無置換のアリーレン、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環の二価基を表す。また、当該Ａｒ１及びＡｒ２は、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成してもよい。
Ｂ１は、単結合、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基を表し、当該アルキレン基のメチレンは、酸素原子、又は炭素原子数３〜６のシクロアルキリデンと置き換えられることができる。］
で表されるカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、式（２）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びＢ１は、請求項１と同義である。］
で表される、請求項１に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（２）で表される化合物が、式（３）：
【化３】
［式中、Ｚ２は、窒素原子、又はメチンを表す。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、及びＲＡ８は、各々同一又は異なって、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。
ａは、０〜２の整数を表し、ａが２を表す場合、２つのＲＡ１及び２つのＲＡ２は、各々独立して、同一又は異なる基を表してもよい。］
で表される、請求項２に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１及びＡｒ２が、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（１）で表される化合物が、式（４）：
【化４】
［式中、Ｒ６及びＲ７は、各々同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。ｍ及びｎは、各々同一又は異なって、０〜３の整数を表す。Ｂ２は、式：ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ８、ＮＲ８ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基である。
Ｚ３は、窒素原子、又は式：ＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。）で表される基である。］
で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（４）で表される化合物が、式（５）：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ｂ１、Ｂ２及びｍは、請求項５と同義である。］
で表される、請求項５に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合を表し、Ｚ１が窒素原子又は無置換のメチンを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＹとＺ１を結ぶ破線が二重結合を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸、（（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル]プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル)酢酸、５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸、又は５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸である請求項１に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息又は慢性気管支炎の治療剤又は予防剤。
【請求項１】
式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、各々同一又は異なって、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、又は置換もしくは無置換の単環性芳香族複素環基を表す。
Ｒ３は、式：−Ｏ−Ｒ３Ａ（式中、Ｒ３Ａは、水素原子、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０のアルキル基、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜１０のアルケニル基、又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。）、又は−ＮＲ３ＢＲ３Ｃ（式中、Ｒ３Ｂ及び３Ｃは、各々同一又は異なって、水素原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜６のアルキル基を表す。）で表される基である。
環Ａは、１〜３個の窒素原子、０〜１個の酸素原子、及び０〜１個の硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員の単環性脂肪族複素環基を表し、当該単環性脂肪族複素環基は、炭素原子数１〜１０のアルキル基、オキソ基、又は水酸基で、１又は複数、同一又は異なって置換されていてもよい。
Ｌは、置換もしくは無置換の炭素原子数１〜１０の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数２〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基を表し、当該アルキレン基並びにアルケニレン基の−ＣＨ２−基は、式：−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−（式中、Ｒ４は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基によって、１又は複数、同一又は異なって、置き換えられることができる。
ＹとＺ１を結ぶ破線は、単結合、又は二重結合を表し、
（Ｉ）当該破線が単結合である場合、
Ｙは、置換もしくは無置換のメチレンを表し、
Ｚ１は、窒素原子、又は置換もしくは無置換のメチンを表す。
（ＩＩ）当該破線が二重結合である場合、
Ｙは、式：Ｃ（Ｒ５）（式中、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜３のアルキル基を表す。）で表される基であり、
Ｚ１は、炭素原子を表す。
Ａｒ１は、置換もしくは無置換のアリール基、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環基を表す。Ａｒ２は、置換もしくは無置換のアリーレン、又は置換もしくは無置換の芳香族複素環の二価基を表す。また、当該Ａｒ１及びＡｒ２は、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成してもよい。
Ｂ１は、単結合、置換もしくは無置換の炭素原子数２〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルケニレン基、又は置換もしくは無置換の炭素原子数１〜４の直鎖状もしくは分枝状のアルキレン基を表し、当該アルキレン基のメチレンは、酸素原子、又は炭素原子数３〜６のシクロアルキリデンと置き換えられることができる。］
で表されるカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、式（２）：
【化２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ａｒ１、Ａｒ２及びＢ１は、請求項１と同義である。］
で表される、請求項１に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（２）で表される化合物が、式（３）：
【化３】
［式中、Ｚ２は、窒素原子、又はメチンを表す。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、ＲＡ６、ＲＡ７、及びＲＡ８は、各々同一又は異なって、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。
ａは、０〜２の整数を表し、ａが２を表す場合、２つのＲＡ１及び２つのＲＡ２は、各々独立して、同一又は異なる基を表してもよい。］
で表される、請求項２に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒ１及びＡｒ２が、Ａｒ１及びＡｒ２の双方に結合する二価基と共に、三環性の環を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（１）で表される化合物が、式（４）：
【化４】
［式中、Ｒ６及びＲ７は、各々同一又は異なって、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。ｍ及びｎは、各々同一又は異なって、０〜３の整数を表す。Ｂ２は、式：ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＮＲ８、ＮＲ８ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ８（式中、Ｒ８は、水素原子、又は炭素原子数１〜１０のアルキル基を表す。）で表される基である。
Ｚ３は、窒素原子、又は式：ＣＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１０のアルキル基、又は炭素原子数１〜１０のアルコキシ基を表す。）で表される基である。］
で表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（４）で表される化合物が、式（５）：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、環Ａ、Ｌ、ＹとＺ１を結ぶ破線、Ｙ、Ｚ１、Ｂ１、Ｂ２及びｍは、請求項５と同義である。］
で表される、請求項５に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＹとＺ１を結ぶ破線が単結合を表し、Ｚ１が窒素原子又は無置換のメチンを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＹとＺ１を結ぶ破線が二重結合を表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
（（１１Ｚ）−１１−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］プロピリデン｝−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸、（（５Ｚ）−５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル]プロピリデン｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン−３−イル)酢酸、５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］[１，４]オキサゼピン−７−カルボン酸、又は５−｛３−［４−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］プロピル｝−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−カルボン酸である請求項１に記載のカルボン酸誘導体、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息又は慢性気管支炎の治療剤又は予防剤。
【公開番号】特開２００７−１７６８５１（Ｐ２００７−１７６８５１Ａ）
【公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３７６６１１（Ｐ２００５−３７６６１１）
【出願日】平成１７年１２月２７日（２００５．１２．２７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月１２日（２００７．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２７日（２００５．１２．２７）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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