キナーゼ抑制剤としての二環式複素環式芳香族化合物
とりわけ５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環系をベースとする、一連の５−６縮合環の二環式ヘテロ芳香族化合物の誘導体は、ｐ３８キナーゼの抑制剤であり、従って、医薬として（例えば、免疫障害及び／又は炎症性疾患の治療並びに予防を行うのに）有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）
［式中、ＡとＣ（Ｒａ）を結ぶ点線は存在して結合を表し、Ａは−Ｎ＝原子若しくは−Ｃ（Ｒｂ）＝基であるか、又は該点線は存在せずに、Ａは−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−基若しくは−Ｎ（Ｒｄ）−基であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、独立的に、水素原子若しくはハロゲン原子、又は任意的に置換されたアルキル基、−ＣＮ−基、−ＣＯ２Ｒ１基（式中、Ｒ１は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）若しくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２基（式中、Ｒ２は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）であり；
Ｒｄは、水素原子又はアルキル基であり；
Ｘ及びＹはそれぞれ、窒素原子、又は−Ｃ（Ｒｅ）＝基若しくは−Ｃ（Ａｌｋ２Ｒｅ）＝基｛式中、Ａｌｋ２は、任意的に置換されたアルキレン鎖、アルケニレン鎖若しくはアルキニレン鎖であり；Ｒｅは、水素原子若しくはハロゲン原子、又は−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｘａ）Ｒ１（式中、Ｘａは、酸素原子若しくはイオウ原子である）、−Ｃｙ２（式中、Ｃｙ２は、任意的に置換された、飽和若しくは不飽和の非芳香族炭素環式環であって、１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−若しくは−Ｃ（Ｘａ）−なる原子若しくは基を任意的に含有している該非芳香族炭素環式環である）、−ＮＲ１ａＲ２ａ（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一であるか若しくは異なっていることがあり、それぞれ、水素原子、又は任意的に置換されたアルキル基若しくはＣｙ２基であるか、又は、Ｒ１ａ及びＲ２ａが結合している窒素原子と一緒に、任意的に置換された、飽和若しくは不飽和の環状アミノ環であって、１個以上の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−ＮＨ−基若しくは−Ｃ（Ｘａ）−基を任意的に含有している該環状アミノ環を形成している）、Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）Ｒ１基（式中、Ｒ３ａは、水素原子、若しくは任意的に置換されたアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１基、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒ１］２基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｒ１）ＮＯＲ２基、−Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＯＲ２ａ基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基である｝であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ１ｇ）−基｛式中、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、同一であるか又は異なっており、それぞれ、水素原子、又は直鎖若しくは枝分かれのＣ１〜３アルキル基であって、１個、２個若しくは３個のフッ素原子によって任意的に置換された該アルキル基であるか、或いは、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成している｝、又は−ＣＨ２ＣＨ２−基であり；
ｎは、ゼロ、又は整数１であり；
Ａｌｋ１は、任意的に置換された脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖であり；
Ｌ１は、共有結合、又はリンカー原子若しくはリンカー基であり；
Ｃｙ１は、任意的に置換された環状脂肪族基、ポリ環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、ポリヘテロ環状脂肪族基、芳香族基若しくはヘテロ芳香族基であるか、又は、加えて、ｎが整数１である場合及び／若しくはＬ１がリンカー原子若しくはリンカー基である場合は、水素原子であり；しかも、
Ａｒは、任意的に置換された芳香族基又はヘテロ芳香族基である］の化合物が、３，７−ジベンジル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリノン以外であるという条件で、化学式（１）の化合物、並びにそれの塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシド。
【請求項２】
ＡとＣ（Ｒａ）を結ぶ点線が存在して結合を表し、Ａが−Ｃ（Ｒｂ）−基（式中、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義されている通りである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂがいずれも、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ＝基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒｅ）＝基［式中、Ｒｅは、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＣＯＮＲ１ａＯＲ２ａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａであり、しかも、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ３ａは請求項１に定義されている通りである］である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１が、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、チエニル又はインドリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ピリジニル、クロロチエニル又はベンゾチエニルを表わしている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
本明細書において諸実施例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に容認できるキャリアと共に、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；を含有している医薬品組成物。
【請求項１０】
ｐ３８キナーゼの抑制剤が指示されている疾患の治療及び／又は予防を行うための薬剤を製造するために、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；の使用。
【請求項１１】
ｐ３８キナーゼの抑制剤が指示されている疾患の治療及び／又は予防を行う方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；を投与することを包含する、上記方法。
【請求項１】
化学式（１）
［式中、ＡとＣ（Ｒａ）を結ぶ点線は存在して結合を表し、Ａは−Ｎ＝原子若しくは−Ｃ（Ｒｂ）＝基であるか、又は該点線は存在せずに、Ａは−Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｃ）−基若しくは−Ｎ（Ｒｄ）−基であり；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ、独立的に、水素原子若しくはハロゲン原子、又は任意的に置換されたアルキル基、−ＣＮ−基、−ＣＯ２Ｒ１基（式中、Ｒ１は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）若しくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２基（式中、Ｒ２は、水素原子若しくは任意的に置換されたアルキル基である）であり；
Ｒｄは、水素原子又はアルキル基であり；
Ｘ及びＹはそれぞれ、窒素原子、又は−Ｃ（Ｒｅ）＝基若しくは−Ｃ（Ａｌｋ２Ｒｅ）＝基｛式中、Ａｌｋ２は、任意的に置換されたアルキレン鎖、アルケニレン鎖若しくはアルキニレン鎖であり；Ｒｅは、水素原子若しくはハロゲン原子、又は−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（Ｘａ）Ｒ１（式中、Ｘａは、酸素原子若しくはイオウ原子である）、−Ｃｙ２（式中、Ｃｙ２は、任意的に置換された、飽和若しくは不飽和の非芳香族炭素環式環であって、１個以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−若しくは−Ｃ（Ｘａ）−なる原子若しくは基を任意的に含有している該非芳香族炭素環式環である）、−ＮＲ１ａＲ２ａ（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一であるか若しくは異なっていることがあり、それぞれ、水素原子、又は任意的に置換されたアルキル基若しくはＣｙ２基であるか、又は、Ｒ１ａ及びＲ２ａが結合している窒素原子と一緒に、任意的に置換された、飽和若しくは不飽和の環状アミノ環であって、１個以上の−Ｏ−原子若しくは−Ｓ−原子、又は−ＮＨ−基若しくは−Ｃ（Ｘａ）−基を任意的に含有している該環状アミノ環を形成している）、Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）Ｒ１基（式中、Ｒ３ａは、水素原子、若しくは任意的に置換されたアルキル基である）、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１基、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｒ１］２基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１基、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｒ１）ＮＯＲ２基、−Ｃ（ＮＲ１）ＮＲ１ａＲ２ａ基、−Ｃ（Ｘａ）ＮＲ１ａＯＲ２ａ基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａ基である｝であり；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基、−Ｃ（Ｒ１ｆ）（Ｒ１ｇ）−基｛式中、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、同一であるか又は異なっており、それぞれ、水素原子、又は直鎖若しくは枝分かれのＣ１〜３アルキル基であって、１個、２個若しくは３個のフッ素原子によって任意的に置換された該アルキル基であるか、或いは、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基を形成している｝、又は−ＣＨ２ＣＨ２−基であり；
ｎは、ゼロ、又は整数１であり；
Ａｌｋ１は、任意的に置換された脂肪鎖又はヘテロ脂肪鎖であり；
Ｌ１は、共有結合、又はリンカー原子若しくはリンカー基であり；
Ｃｙ１は、任意的に置換された環状脂肪族基、ポリ環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、ポリヘテロ環状脂肪族基、芳香族基若しくはヘテロ芳香族基であるか、又は、加えて、ｎが整数１である場合及び／若しくはＬ１がリンカー原子若しくはリンカー基である場合は、水素原子であり；しかも、
Ａｒは、任意的に置換された芳香族基又はヘテロ芳香族基である］の化合物が、３，７−ジベンジル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリノン以外であるという条件で、化学式（１）の化合物、並びにそれの塩、溶媒和物、水和物及びＮ−オキシド。
【請求項２】
ＡとＣ（Ｒａ）を結ぶ点線が存在して結合を表し、Ａが−Ｃ（Ｒｂ）−基（式中、Ｒａ及びＲｂは請求項１に定義されている通りである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂがいずれも、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ＝基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ（Ｒｅ）＝基［式中、Ｒｅは、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ａＲ２ａ、−ＣＯＮＲ１ａＯＲ２ａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）ＮＲ１ａＲ２ａであり、しかも、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ３ａは請求項１に定義されている通りである］である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙ１が、フェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、チエニル又はインドリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、ピリジニル、クロロチエニル又はベンゾチエニルを表わしている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
本明細書において諸実施例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に容認できるキャリアと共に、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；を含有している医薬品組成物。
【請求項１０】
ｐ３８キナーゼの抑制剤が指示されている疾患の治療及び／又は予防を行うための薬剤を製造するために、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；の使用。
【請求項１１】
ｐ３８キナーゼの抑制剤が指示されている疾患の治療及び／又は予防を行う方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１で規定される化学式（１）の化合物；又は、薬学的に容認できるそれの塩、溶媒和物、水和物若しくはＮ−オキシド；を投与することを包含する、上記方法。
【公表番号】特表２００６−５０４７１２（Ｐ２００６−５０４７１２Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４０９４０（Ｐ２００４−５４０９４０）
【出願日】平成１５年９月３０日（２００３．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４２１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１８８
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月３０日（２００３．９．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００３／００４２１４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３１１８８
【国際公開日】平成１６年４月１５日（２００４．４．１５）
【出願人】（５０１４６０６９３）セルテック アール アンド ディ リミテッド (29)
【Ｆターム（参考）】
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