キナーゼ阻害剤としてのテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体およびその生物学的適用
本発明は、式（I）のキナーゼ阻害剤であって、−Ｒ１〜Ｒ４＝Ｈ；エーテルまたはポリエーテル、アミノ；ＮＯ２；ＮＨ−カルバマート；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記に定義された通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体であり；−Ｒ５＝−ＯＨ；ハロゲン；−ＯＲ（Ｒは上記定義の通りである）；ＯＨ−カルバマート；ＯＨ−カルバマート；ＮＨ２，ＮＨ−カルバマート；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記に定義された通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体；Ｎ（Ｒ９，Ｒ１０）であり；−Ｒ５’＝ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり；−Ｒ６＝Ｈ；Ｒ；（ＲまたはＲ’）３−Ｓｉ（Ｒは上記定義の通りである）；置換されてもよいアリール、ヘテロアリール；ハロゲン（ヨウ素）；アルキニルであり；−Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであり；Ｒ９およびＲ１０＝Ｈ、上記定義通りのＲ（またはＲ’）、ものに関する。これらの化合物は、キナーゼ阻害剤として、特に、癌の治療のために用いられ得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤としてのテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体に関しており、かつ薬理学的ツールとしておよび医薬としてのその使用のために行われている。
【０００２】
本発明はまた、新規な生成物を構成するこれらの誘導体の発明に関する。
【０００３】
本発明はまた、その製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明者らは、特に有利な合成経路の開発をもたらしたアクリジン誘導体に関する大量の専門知識を有しており、これは最も一般的には市販の生成物から出発して段階の数が少ない。
【０００５】
本発明者らの研究の進行の結果、新規なテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジンを合成することによってこれらの誘導体のファミリーが拡大している。
【０００６】
全てのこれらの誘導体の研究によって、予想外にも、細胞分裂を制御するキナーゼ、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinases：ＣＤＫｓ）およびオーロラ・キナーゼに対して、しかしグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３（glycogen synthase kinase-3：ＧＳＫ−３）に対しても阻害特性を証明することができるようになった。
【０００７】
これらの阻害活性のおかげで、これらの誘導体は、これらのキナーゼの調節不全に関連する重篤な病理学的な状態を治療するための医薬の有効成分として特に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明は、キナーゼ阻害剤として、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体のために行われる。
【０００９】
本発明はまた、医薬としての使用のためのこれらの阻害剤に関する。
【００１０】
本発明はまた、生成物として、新規であるこれらの誘導体のものにも関する。
【００１１】
本発明はまた、これらの誘導体を調製するための方法のために行われる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の態様によれば、本発明は、キナーゼ阻害剤として、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中：
− Ｒ１〜Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、Ｈ；エーテルまたはポリエーテル基−（ＯＲ’）ｎ−ＯＲ（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なってもよく、置換されてもよい、線状（linear）または分枝のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）；アミノ基ＮＨ２またはＮ（Ｒ９，Ｒ１０）；ＮＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭ型のＮＨ−カルバメート（Ｍは、上記に規定されたＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の規定の通り）；Ｎ３および１，２，３−チアゾールタイプのその誘導体を示す；
− Ｒ５は、−ＯＨ基；ハロゲン；−ＯＲ（Ｒは上記の定義の通りである）；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＭタイプのＯＨ− カルバマート（Ｍは、上記定義通りのＲ（またはＲ’）を示す）；ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは上記定義通りのＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の定義通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体；Ｎ（Ｒ９，Ｒ１０）（Ｍは上記の定義の通りである）を示す；
− Ｒ５’は、Ｈまたは上記で規定されるＣ１−Ｃ１２アルキル基を示すか、
またはＲ５／Ｒ５’は一緒になって＝Ｏ基を示す；
− Ｒ６は、Ｈ；Ｒ基；（ＲまたはＲ’）３−Ｓｉ基を示す（Ｒは、上記で定義の通りである）；適切に置換されてもよいアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン（ヨウ素）；またはアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（Ｒは上記の定義の通りである）；
− Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記に定義された通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し；
− Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記に定義された通りのＲ（またはＲ’）基を示す
ただし、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するかまたはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、Ｃ６Ｈ５またはＣ１またはＣ４アルキルである化合物およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）およびＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を除く）
に対応するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体のために行われる。
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲において、
− 「アルキル」は、線状または分枝の、必要に応じて置換された、炭化水素ベースの鎖であって、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を含んでいる鎖に関する；
− 「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ３基を示す；
− 「アリール」は、１つ以上の芳香族環であって、必要に応じて置換されており、好ましくはフェニルラジカルを示す；
− 「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子としてＮ、ＯまたはＳを有するヘテロ環であって、必要に応じて置換されており、好ましくはピリジルまたはピリジニル基を示す。
【００１６】
本発明はまた、上記の誘導体のラセミ体、およびまた個々に採取されるそのエナンチオマー体、さらに詳細には−５、−７および／または−８位の異性体のために行われる。
【００１７】
有利には、これらの誘導体は、異常に活性化され、従って調節不全である標的キナーゼのＡＴＰ部位をブロックすることが可能であり、これによって、それらのリン酸化活性を防ぐ。さらに、これらの誘導体は、７０種のキナーゼのパネルについて行われる試験においてこれらのキナーゼに対する選択性を呈する。
【００１８】
キナーゼ阻害剤としてのこの適用において、上記定義の誘導体類によって、細胞モデルにおけるキナーゼの機能を研究すること、ならびにガン、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害またはウイルス感染のような病理学的状態においてこのようなキナーゼの調節不全（過剰発現または異常な活性化）から生じる作用を研究することが可能になる。
【００１９】
キナーゼ阻害剤としての使用に好ましい誘導体は、ＣＤＫ選択性であり、かつＣＤＫ１およびＣＤＫ５に対して２０μＭ未満、特に１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈する阻害剤に対応し、特に有利な誘導体は、２μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００２０】
これらの特徴に対応する誘導体は、以下を含む群から選択される：
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン。
【００２１】
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンは、特に好ましいキナーゼ阻害剤を構成し、ＩＣ５０値は、ＣＤＫ１に対して０．５６〜０．７４μＭ、ＣＤＫ５に対して１．６〜２．３μＭである。この誘導体は、ＣＤＫ２−サイクリンＡのＡＴＰ部位において共結晶化された（図１を参照のこと）。この共結晶は、新規な生成物を構成し、この点において、本発明の分野の一部である。図１に与えられる提示は、用いられた処理ソフトウェアにおいてケイ素原子（Ｓｉ）が利用可能でないならば、実際に存在するトリメチルシラニル基の代わりにＲ６においてｔｅｒｔ−ブチルタイプの群により行われた。
【００２２】
この群の誘導体は有利でもあり、１０μＭ未満のＧＳＫ−３に対するＩＣ５０を呈する。
【００２３】
上記で定義の誘導体の阻害活性は、キナーゼ調節不全に関連する病理学的状態を治療するための大きな利点をそれらに与える。
【００２４】
第２の態様によると、本発明は、したがって、医薬としての使用のための、上記式（I）の誘導体のために行われ、これにはＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルであるもの；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり、Ｒ５＝−ＯＣＨ３であり、Ｒ５’＝Ｈであり（またはその逆）、ならびにＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
【００２５】
従って、本発明はより詳細には、上記定義の少なくとも１種のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体、さらにはＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、Ｒ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、Ｃ６Ｈ５またはＣ１またはＣ４アルキルである化合物およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３、およびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）、Ｒ６＝Ｃ４アルキルである化合物の治療上有効量を、薬学的に許容できる担体と組み合せて含む点で特徴付けられる医薬組成物のために行われる。
【００２６】
これらの医薬組成物は、有利には、治療されるべき患者の状態および病理学的状態に従って所与の治療に適した形態である。経口、非経口または注射可能な投与のためのガレノス剤形がさらに詳細に言及される。
【００２７】
これらのガレノス剤形を調製するために、治療上有効な量で用いられる有効成分が、投与の選択方法について薬学的に許容できる担体と混合される。
【００２８】
経口投与のために、医薬組成物は、より詳細には、錠剤、ゲルカプセル、カプセル、丸剤、糖衣錠、ドロップなどの形態である。
【００２９】
このような組成物は、摂取されるべき単位あたり有効成分１〜１００ｍｇ、特に４０〜６０ｍｇを含み得る。
【００３０】
注射による静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与のために、医薬組成物は、有利には、無菌または滅菌可能な溶液の形態である。
【００３１】
それらは、有効成分１０〜５０ｍｇ、詳細には２０〜３０ｍｇを含む。
【００３２】
これらの組成物はＣＤＫのＡＴＰ部位をブロックするために特に有効であり、従って、特に癌細胞の無秩序な細胞分裂を停止させ得る。
【００３３】
ガン治療に加えて、これらの医薬組成物はまた、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害を治療するために有効である。
【００３４】
第３の態様によれば、本発明は、新規な生成物に対応する上記の式（I）の誘導体のために行われる。それらは、Ｒ１〜Ｒ９が上記定義の通りである誘導体であるが、ただし、５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンおよび５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンは除かれる。
【００３５】
好ましい誘導体類は以下を含む：
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン。
【００３６】
本発明の誘導体は、有利には、PatinおよびBelmot（１）によって記載され、かつ、図２において与えられたスキームによって示される方法論に従って得られる。
【００３７】
この方法の原理はまた、本発明の新規な誘導体を得るために適用される。
【００３８】
第４の態様によると、従って、本発明は、
− 式（II）：
【００３９】
【化２】
【００４０】
（式中、
− Ｒ１〜Ｒ７は、上記定義の通りであり、上記に定義されるＲ８は、上記で規定され、アリルからの交差メタセシス反応によって誘導体化されてよいか、またはＲ８はＨを示す）
の誘導体を、Ｃｏ２（ＣＯ）８（またはロジウムまたはモリブデン錯体）等の触媒の存在下に、Pauson-Khand反応（ＰＫＲと略される）（１）に従って、式（Ｉ）：
【００４１】
【化３】
【００４２】
の誘導体を与えることを可能にする条件下に反応させることを含む合成方法のために行われる：
Ｒ５がＯＭ基を示す誘導体は、Ｒ５／Ｒ５’がケトン基を示す式（I）の誘導体を得るように酸化工程に供されてもよい。
【００４３】
置換基Ｒ１〜Ｒ５のうちの１つが１，２，３−トリアゾールタイプのＮ３誘導体を示す誘導体は、有利には、「クリックケミストリー」タイプの１，３−双極性反応によって得られる（３）。
【００４４】
構造式（II）の化合物は、有利には、式（III）：
【００４５】
【化４】
【００４６】
の２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド誘導体（Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）と、式（IV）：Ｒ６−Ｃ≡ＣＨのアルキンを用いるソノガシラ（Sonogashira）またはネギシ（Negishi）反応と、これに続く、アリルマグネシウムブロミドまたはアリル基（Ｒ８）上で置換された別のグリニャール試薬の添加によるグリニャール反応によって得られる。
【００４７】
誘導体（III）は、それ自体、好ましくは、式（V）：
【００４８】
【化５】
【００４９】
（式中、Ａｃ＝ＣＨ３ＣＯ−）
の誘導体から、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中、ＰＯＣｌ３の存在下、Meth-Cohn et al.（２）によって記載された条件下の方法を行うことによって得られる。
【００５０】
構造式（II）の合成中間体キノリンカルボアルデヒド誘導体は、新規な生成物であり、従って、そのようなものとして、また本発明に包含される。
【００５１】
中間誘導体は、２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド、６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド、６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド、および７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒドを含む。好ましくは、それらは、１−（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールおよび１−（７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンの共結晶の構造をＣＤＫ２−サイクリンＡのＡＴＰ部位とともに示す。
【図２】図２は、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体の合成のスキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の実施例に与えられる。
【００５４】
（実施例１：本発明に合致するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体類の合成）
ソノガシラ（Sonogashira）反応：
構造式（III）のハロゲン化キノリンタイプの誘導体（１．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で混合する。一旦この系が脱気されれば、ＤＭＦ（１ｍｌ）およびＴＥＡ（０．６ｍｌ）を反応媒体に添加する。次いでアルキン（１．１０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応媒体を周囲温度で１２時間にわたって攪拌する。次いで反応媒体を、シリカを通してろ過し、次いで溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００５５】
【化６】
【００５６】
（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド）
Mp 125℃
IR: 2954, 2850, 2359, 2338, 1694, 1579, 1369, 1149, 1096cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=10.70(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.16(dd, 1H, J=8.5, 1.0Hz), 7.95(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.85(ddd, 1H, J=8.5, 7.0, 1.4Hz), 7.63(ddd, 1H, J=8.1, 7.0, 1.0Hz), 0.34(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=191.0(CH), 150.0(C), 143.6(C), 136.8(CH), 133.0(CH), 129.7(CH), 129.4(CH), 128.8(C), 128.4(CH), 126.5(C), 102.5(C), 100.1(C), -0.3(CH3);
MS: m/z(%)=286(81) [MNa+], 254(100) [MH+], 180(17) [MH+-TMS]。
MS-HR: m/z [MH+]C15H15NOSiについての計算値: 254.1001; 実測値: 254.0997
【００５７】
【化７】
【００５８】
６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド
Mp 155-156℃
IR: 3051, 3001, 2964, 2840, 2158, 1694, 1243, 1226, 837cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=10.69(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=9.3Hz), 7.49(dd, 1H, J=9.3, 2.8Hz), 7.16(d, 1H, J=2.8Hz), 3.96(s, 3H), 0.33(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=191.3(CH), 159.1(C), 146.4(C), 141.2(C), 135.0(CH), 130.8(CH), 129.1(C), 127.9(C), 126.3(CH), 106.2(CH), 101.4(C), 100.2(C), 55.8(CH3), -0.2(CH3);
MS: m/z(%)=284(28) [MH+], 316(100) [M+CH3OH+H+]。
MSHR: m/z [MH+] C16H17NO2Siについての計算値: 284.1107; 実測値: 284.1112。
【００５９】
【化８】
【００６０】
６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド
Mp 188℃
IR: 3015, 2957, 2931, 2860, 2830, 2163, 1688, 1257, 1215, 1113, 1008, 841cm-1.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=10.65(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.05(s, 3H), 4.04(s, 3H), 0.33(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=191.2(CH), 155.6(C), 151.3(C), 148.0(C), 142.1(C), 134.1(CH), 127.9(C), 122.8(C), 107.9(CH), 106.2(CH), 101.4(C), 100.4(C), 56.6(CH3), 56.4(CH3), 0.2(CH3);
MS: m/z(%)=314(100) [MH+], 346(85) [M+CH3OH+H+].
MSHR: m/z [MH+] C17H19NO3Siについての計算値: 314.1212; 実測値: 314.1207。
【００６１】
【化９】
【００６２】
７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド
Mp 142℃
IR: 3008, 2959, 2896, 2856,2830, 1687, 1495, 1210, 1131, 1016, 841cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=10.60(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=9.0Hz), 7.40(d, 1H, J=2.3Hz), 7.20(dd, 1H, J=9., 2.3Hz), 3.92(s, 3H), 0.31(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=190.8(CH), 163.7(C), 152.2(C), 144.3(C), 136.0(CH), 130.8(CH), 127.4(C), 122.1(C), 122.0(CH), 107.2(CH), 102.1(C), 100.2(C), 55.9(CH3), 0.2(CH3);
MS: m/z(%)=284(58) [MH+], 316(100) [M+CH3OH+H+]。
MSHR: m/z [MH+] C16H17NO2Siについての計算値: 284.1107; 実測値: 284.1111。
（グリニャール反応）：
２−エチニルキノリン−３−カルバルデヒドタイプの誘導体（１．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１０ｍｌの新たに蒸留されたＴＨＦに溶解させた。反応媒体を−７８℃まで冷却した。次いで、Ｅｔ２Ｏ中のアリルマグネシウムブロミドの市販の１Ｍ溶液（１．５０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応媒体を−７８℃で４時間にわたって攪拌する。次いで、反応媒体をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液中に入れて、水相を酢酸エチルにより抽出し、得られた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液でリンスして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００６３】
【化１０】
【００６４】
１−（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 111℃
IR: 3232, 3074, 2958, 2899, 2161, 1247,1060cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.29(s, 1H), 8.09(dd, 1H, J=8.4, 1.1Hz), 7.79(d, 1H, J=8.0, 1.4Hz), 7.69(ddd, 1H, J=8.5, 7.0, 1.4Hz), 7.53(ddd, 1H, J=8.0, 7.0, 1.1Hz), 5.97-5.83(m, 1H), 5.36-5.33(m, 1H), 5.24(dd, 1H, J=7.0, 1.1Hz), 5.20(s, 1H), 2.85(m, 1H), 2.44(m, 2H), 0.31(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=147.3(C), 141.2(C), 138.8(C), 134.4(CH), 132.7(CH), 129.9(CH), 129.3(CH), 129.2(C), 127.8(CH), 127.6(CH), 119.1(CH2), 102.1(C), 77.5(C), 70.2(CH), 42.9(CH2), 0.1(CH3);
MS: m/z(%)=296(100) [MH+]。
MSHR: m/z [MH+] C18H21NOSiについての計算値: 296.1474; 実測値: 296.1474。
【００６５】
【化１１】
【００６６】
１−（６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 149℃
IR: 3252, 3075, 3012, 2961, 2937, 2901, 2830, 2161, 1621, 1492, 1239, 1027, 827cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.19(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.8Hz), 7.32(dd, 1H, J=8.8, 2.7Hz), 7.05(d, 1H, J=2.7Hz), 5.97-5.83(m, 1H), 5.33-5.30(m, 1H), 5.24(d, 1H, J=6.4Hz), 5.20(s, 1H), 3.93(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.44(m, 2H), 0.31(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=147.3(C), 141.2(C), 138.8(C), 134.5(CH), 132.7(CH), 129.9(CH), 129.3(CH), 129.2(C), 127.8(CH), 127.6(CH), 119.2(CH2), 105.2(CH), 102.1(C), 77.5(C), 70.3(CH), 55.8(CH3), 43.0(CH2), 0.1(CH3);
MS: m/z(%)=326(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C19H23NO2Siについての計算値: 326.1576; 実測値:326.1571。
【００６７】
【化１２】
【００６８】
１−（６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 65-67℃
IR: 3367, 3077, 3003, 2959, 2929, 2851, 2159, 1621, 1497, 1244, 1213, 1008, 840cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.10(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.97-5.82(m, 1H), 5.33-5.27(m, 1H), 5.24(dd, 1H, J=6.4, 1.5Hz), 5.19(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.99(s, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.36(s, 1H), 0.30(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=152.4(C), 150.2(C), 143.8(C), 138.1(C), 137.6(C), 134.6(CH), 130.7(CH), 123.2(C), 117.9(CH2), 107.1(CH), 104.6(CH), 102.1(C), 99.2(C), 69.9(CH), 55.9(CH3), 55.8(CH3), 42.7(CH2), -0.3(CH3);
MS: m/z(%)=356(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C20H25NO3Siについての計算値: 356.1682; 実測値: 356.1677。
【００６９】
【化１３】
【００７０】
１−（７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 176-177℃
IR: 3196, 3078, 3013, 2958, 2901, 2840, 2160, 1622, 1497, 1234, 1215, 1026, 839, 816cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.21(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=9.0Hz), 7.32(d, 1H, J=2.5Hz), 7.19(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 5.97-5.83(m, 1H), 5.34-5.29(m, 1H), 5.24(d, 1H, J=6.0Hz), 5.19(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.86-2.77(m, 1H), 2.50-2.39(m, 1H), 2.35(d, 1H, J=3.6Hz), 0.31(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=161.0(C), 149.0(C), 141.1(C), 136.7(C), 134.4(CH), 132.4(CH), 128.7(CH), 122.9(C), 121.0(CH), 119.0(CH2), 106.9(CH), 102.2(C), 100.3(C), 70.2(CH), 55.6(CH3), 43.0(CH2), -0.1(CH3);
MS: m/z(%)=326(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C19H23NO2Siについての計算値: 326.1576; 実測値: 326.1582。
（ポーソン・カンド（Pauson-Khand）反応）：
式（II）のキノリンエンイン誘導体（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、１０ｍｌの新たに蒸留されたＤＣＭに溶解させる。次いでＣｏ２（ＣＯ）８（４２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を周囲温度で２時間にわたって攪拌し、アルキン上の金属の錯体化をＴＬＣによってモニタリングする。次いでＮＭＯ（１１７１ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を滴下して、反応媒体を周囲温度で１２時間にわたって攪拌する。続いて、反応媒体を、シリカを通してろ過し、次いで溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００７１】
【化１４】
【００７２】
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 167-168℃
IR: 2968, 2950, 2894, 1686, 1273, 1157, 856cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.22(s, 1H), 8.12(dd, 1H, J=8.4, 0.9Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.1, 0.9Hz), 7.70(ddd, 1H, J=8.4, 6.9, 0.9Hz), 7.59(ddd, 1H, J=8.1, 6.9, 0.9Hz), 5.21-5.18(m, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 2.84(dd, 1H, J=11.4, 6.6Hz), 2.55-2.48(m, 1H), 2.27(dd, 1H, J=18.0, 3.9Hz), 1.95(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.3Hz), 1.68(m, 1H), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.1(C), 179.3(C), 149.9(C), 147.6(C), 142.7(C), 137.4(CH), 132.7(C), 130.6(CH), 129.5(CH), 128.4(C), 128.0(CH), 127.8(CH), 67.7(CH), 43.7(CH2), 37.9(CH2), 35.4(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=324(68) [MH+], 306(100) [MH+-H2O]。
MSHR m/z [MH+] C19H21NO2Siについての計算値: 324.1420; 実測値: 324.1422。
元素分析: 実測値(理論値) C: 70.02(70.55); H: 6.42(6.54); N: 4.12(4.33);
【００７３】
【化１５】
【００７４】
５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 186℃
IR: 3357, 3001, 2955, 2888, 2825, 1659, 1490, 1216, 851; 840, 827cm-1。
NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.05(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=9.3Hz), 7.35(dd, 1H, J=9.3, 2.6Hz), 7.01(d, 1H, J=2.6Hz), 5.10-5.06(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.69-3.60(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=17.8, 6.8Hz), 2.47-2.42(m, 1H), 2.17(dd, 1H, J=17.9, 4.1Hz), 1.85(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.2Hz), 1.25(m, 1H), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.5(C), 180.5(C), 159.0(C), 147.3(C), 143.8(C), 141.0(C), 136.0(CH), 133.3(C), 130.8(CH), 129.7(C), 123.7(CH), 104.9(CH3), 67.4(CH), 55.7(CH), 43.6(CH2), 37.9(CH2), 35.4(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=338(84) [MH-CH4+], 354(100) [MH+], 729(33) [2MNa+]。
MSHR m/z [MH+] C20H23NO3Siについての計算値: 354.1525; 実測値: 354.1519。
元素分析: 実測値(理論値) C: 68.16(67.96); H: 6.58(6.56); N: 3.92(3.96);
【００７５】
【化１６】
【００７６】
５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 221-222℃
IR: 3388, 2962, 2936, 2891, 2825, 1691, 1497, 1240, 846, 830cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=7.99(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.11-5.07(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.64-3.59(m, 1H), 2.77(dd, 1H, J=17.9, 6.8Hz), 2.58-2.44(m, 1H), 2.21(dd, 1H, J=17.9, 4.1Hz), 1.88(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.2Hz), 1.24(m, 1H), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.2(C), 180.4(C), 153.5(C), 151.2(C), 147.5(C), 144.8(C), 140.8(C), 135.3(CH), 131.3(C), 124.6(C), 107.2(CH3), 104.9(CH3), 67.7(CH), 56.3(CH), 56.2(CH), 43.7(CH2), 38.1(CH2), 35.4(CH), 1.0(CH3);
MS: m/z(%)=368(79) [MH-CH4+], 384(100) [MH+], 789(29) [2MNa+]。
MSHR m/z [MH+] C21H25NO3Siについての計算値: 384.1631; 実測値:384.1636。
元素分析: 実測値(理論値+0.5 H2O) C: 63.82(64.26); H: 6.36(6.68); N: 3.57(3.57);
【００７７】
【化１７】
【００７８】
５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 187℃
IR: 3440, 2962, 2947, 2903, 2851, 1693, 1621, 1228, 1140, 1019, 848, 835, 819cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.09(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=9.0Hz), 7.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.19(dd, 1H, J=9.0, 2.2Hz), 5.10-5.08(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.66-3.56(m, 1H), 2.75(dd, 1H, J=18.0, 6.7Hz), 2.48-2.42(m, 1H), 2.17(dd, 1H, J=18.0, 4.0Hz), 1.85(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.3Hz), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.3(C), 180.3(C), 161.4(C), 149.9(C), 149.3(C), 142.0(C), 137.1(CH), 130.8(C), 128.8(CH), 123.8(C), 121.3(CH), 106.8(CH3), 67.5(CH), 55.6(CH), 43.7(CH2), 38.1(CH2), 35.4(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=338(66) [MH-CH4+], 354(100) [MH+], 729(17) [2MNa+]。
MSHR m/z [MH+] C20H23NO3Siについての計算値: 354.1525; 実測値: 354.1531。
【００７９】
【化１８】
【００８０】
５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン（３２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で、新たに蒸留された１０ｍｌのＤＣＭに溶解させる。次いで、ＳＯＣｌ２（１８２μｌ，２．５ｍｍｏｌ）を反応媒体に滴下して、これを０℃で１５分間にわたり攪拌する。次いで、反応媒体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に入れて、水相をＤＣＭで抽出し、得られた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液でリンスして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００８１】
Mp 169-170℃
IR: 3038, 2952, 2897, 1687, 1491, 1219, 1195, 1157, 841, 770cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.24(s, 1H), 8.11(dd, 1H, J=8.4, 1.1Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.78(ddd, 1H, J=8.4, 7.0, 1.4Hz), 7.61(ddd, 1H, J=8.1 ,7.0, 1.1Hz), 5.64(dd, 1H, J=3.5, 2.2Hz), 3.87-3.77(m, 1H), 2.90(dd, 1H, J=17.9, 6.9Hz), 2.71(ddd, 1H, J=14.2, 3.9, 2.2Hz), 2.34-2.24(m, 2H), 0.37(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=211.2(C), 178.1(C), 148.9(C), 147.7(C), 143.4(C), 138.0(CH), 131.3(C), 131.0(CH), 129.5(CH), 128.3(C), 128.2(CH), 128.0(CH), 57.1(CH), 43.3(CH2), 38.7(CH2), 35.8(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=326(92) [MH-CH4+], 342(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C19H20ClNOSiについての計算値: 342.1081; 実測値: 342.1079。
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンのエナンチオマーの取得
エナンチオマー体は、下のスキーム１に従って得られる：
【００８２】
【化１９】
【００８３】
（本発明による誘導体の変形体の合成）
この変形体は、５−ヒドロキシ−７−アミノ−８−メトキシ−１−トリメチルシリル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンの合成に関連して下のスキーム２によって図示される：
【００８４】
【化２０】
【００８５】
（実施例２：酵素阻害試験）
試験は以下の通りに行われる：アッセイされるべき酵素を、例えば、アガロースビーズ上でのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。触媒活性は、放射標識されたＡＴＰを用いて、標準的な最終濃度で測定された。試験化合物を種々の濃度で添加して、用量応答曲線（濃度の関数としての酵素の活性）を確立することを可能にした。ＩＣ５０値は、これらの曲線から計算されて、μＭで与えられる。ＩＣ５０値は、酵素の５０％阻害が観察される値を示す。
【００８６】
標的キナーゼのタイプ（I）の化合物の選択性（７０の他のキナーゼに対して）を証明する試験のための手順は最近報告された（４）。
【００８７】
本発明の化合物で測定された、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５に対するＩＣ５０の値は、以下の表１に報告される：
【００８８】
【表１】
【００８９】
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンのＩＣ５０は、ＣＤＫ１に対してＩＣ５０値０．５４μＭおよびＣＤＫ５に対して１．６μＭである。
【００９０】
（実施例３：細胞毒性試験）
試験は、HT29細胞（ヒト結腸腺癌，寄託ATCC HTB 38）に関して以下の様な手順を用いて行われる：
HT29細胞は、１０％ＦＣＳを補充したダルベッコのＭＥＭ培地で培養される。対数増殖期培養（log-phase culture）に由来する細胞を２４ウェルのマイクロプレート（１ｍｌ−５×１０４細胞／ウェル）に播種して、２日間にわたりインキュベートする。ＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide：ジメチルスルホキシド）の溶液中の試験される化合物を、漸増濃度で最小容積（５μｌ）で添加する。コントロールの細胞には５μｌのＤＭＳＯのみを与える。プレートを２４時間にわたりインキュベートし、次いで培地を取り出して、細胞を、ＰＢＳ（phosphate buffered saline solution：リン酸緩衝化生理食塩水溶液）を用いて２回洗浄し、その後に医薬なしの新鮮な培地を添加する。プレートを３日間にわたり再インキュベートして、その後にＭＴＴ試験（５）を用いて細胞生存の評価を行う。この試験は、ウェル中で、１００μｇ／ウェルの割合で、３０分間にわたり３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT, Sigma）をインキュベートする工程を包含する。培地を取り出した後、ホルマザン結晶を１００μｌのＤＭＳＯを用いて回収し、吸光度はマイクロプレートリーダー（モデル４５０，Bio-Rad）を用いて５４０ｎｍで測定される。細胞の生存は、ＤＭＳＯで処理したコントロールの％として表される。
【００９１】
結果を以下の表２に示す：
【００９２】
【表２】
【００９３】
（実施例４：ＭＴＳ試験）
SHSY細胞の生存率は、（６）に記載のようにＭＴＳ低下を測定することによって決定される。
【００９４】
得られた結果を、以下の表３に示す：
【００９５】
【表３】
【００９６】
（参照）
1. Patin A. et Belmont P., Synthesis, 2005, 2400-2406
2.Meth-Cohn 0., Narine B., Tarnowski B., J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1, 1981, 1520 et 1531.
3. KoIb H. C, Finn M. G. et Sharpless K. B., 2001, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2004-2021.
4. Bain J., Plater L., Elliott M., Shpiro N., Hastie C. J., Mdauchlan H., Klevernic I., Arthur J. S. C, Alessi D.
R. et Cohen P., Biochem. J., 2007, 408, 297-315.
5. Mossmann T . , J. Immunol .Meth . , 1983, 65, 55-63.
6. Ribas J. et Boix J., 2004, Exp . CeIl Res . , 295, 9-24.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤としてのテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体に関しており、かつ薬理学的ツールとしておよび医薬としてのその使用のために行われている。
【０００２】
本発明はまた、新規な生成物を構成するこれらの誘導体の発明に関する。
【０００３】
本発明はまた、その製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明者らは、特に有利な合成経路の開発をもたらしたアクリジン誘導体に関する大量の専門知識を有しており、これは最も一般的には市販の生成物から出発して段階の数が少ない。
【０００５】
本発明者らの研究の進行の結果、新規なテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジンを合成することによってこれらの誘導体のファミリーが拡大している。
【０００６】
全てのこれらの誘導体の研究によって、予想外にも、細胞分裂を制御するキナーゼ、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinases：ＣＤＫｓ）およびオーロラ・キナーゼに対して、しかしグリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ−３（glycogen synthase kinase-3：ＧＳＫ−３）に対しても阻害特性を証明することができるようになった。
【０００７】
これらの阻害活性のおかげで、これらの誘導体は、これらのキナーゼの調節不全に関連する重篤な病理学的な状態を治療するための医薬の有効成分として特に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明は、キナーゼ阻害剤として、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体のために行われる。
【０００９】
本発明はまた、医薬としての使用のためのこれらの阻害剤に関する。
【００１０】
本発明はまた、生成物として、新規であるこれらの誘導体のものにも関する。
【００１１】
本発明はまた、これらの誘導体を調製するための方法のために行われる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第一の態様によれば、本発明は、キナーゼ阻害剤として、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中：
− Ｒ１〜Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、Ｈ；エーテルまたはポリエーテル基−（ＯＲ’）ｎ−ＯＲ（ＲおよびＲ’は、同一であっても異なってもよく、置換されてもよい、線状（linear）または分枝のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）；アミノ基ＮＨ２またはＮ（Ｒ９，Ｒ１０）；ＮＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭ型のＮＨ−カルバメート（Ｍは、上記に規定されたＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の規定の通り）；Ｎ３および１，２，３−チアゾールタイプのその誘導体を示す；
− Ｒ５は、−ＯＨ基；ハロゲン；−ＯＲ（Ｒは上記の定義の通りである）；−Ｏ−ＣＯ−ＮＨＭタイプのＯＨ− カルバマート（Ｍは、上記定義通りのＲ（またはＲ’）を示す）；ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは上記定義通りのＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の定義通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体；Ｎ（Ｒ９，Ｒ１０）（Ｍは上記の定義の通りである）を示す；
− Ｒ５’は、Ｈまたは上記で規定されるＣ１−Ｃ１２アルキル基を示すか、
またはＲ５／Ｒ５’は一緒になって＝Ｏ基を示す；
− Ｒ６は、Ｈ；Ｒ基；（ＲまたはＲ’）３−Ｓｉ基を示す（Ｒは、上記で定義の通りである）；適切に置換されてもよいアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン（ヨウ素）；またはアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（Ｒは上記の定義の通りである）；
− Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記に定義された通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し；
− Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記に定義された通りのＲ（またはＲ’）基を示す
ただし、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するかまたはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、Ｃ６Ｈ５またはＣ１またはＣ４アルキルである化合物およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）およびＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を除く）
に対応するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体のために行われる。
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲において、
− 「アルキル」は、線状または分枝の、必要に応じて置換された、炭化水素ベースの鎖であって、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を含んでいる鎖に関する；
− 「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ３基を示す；
− 「アリール」は、１つ以上の芳香族環であって、必要に応じて置換されており、好ましくはフェニルラジカルを示す；
− 「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子としてＮ、ＯまたはＳを有するヘテロ環であって、必要に応じて置換されており、好ましくはピリジルまたはピリジニル基を示す。
【００１６】
本発明はまた、上記の誘導体のラセミ体、およびまた個々に採取されるそのエナンチオマー体、さらに詳細には−５、−７および／または−８位の異性体のために行われる。
【００１７】
有利には、これらの誘導体は、異常に活性化され、従って調節不全である標的キナーゼのＡＴＰ部位をブロックすることが可能であり、これによって、それらのリン酸化活性を防ぐ。さらに、これらの誘導体は、７０種のキナーゼのパネルについて行われる試験においてこれらのキナーゼに対する選択性を呈する。
【００１８】
キナーゼ阻害剤としてのこの適用において、上記定義の誘導体類によって、細胞モデルにおけるキナーゼの機能を研究すること、ならびにガン、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害またはウイルス感染のような病理学的状態においてこのようなキナーゼの調節不全（過剰発現または異常な活性化）から生じる作用を研究することが可能になる。
【００１９】
キナーゼ阻害剤としての使用に好ましい誘導体は、ＣＤＫ選択性であり、かつＣＤＫ１およびＣＤＫ５に対して２０μＭ未満、特に１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈する阻害剤に対応し、特に有利な誘導体は、２μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【００２０】
これらの特徴に対応する誘導体は、以下を含む群から選択される：
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン。
【００２１】
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンは、特に好ましいキナーゼ阻害剤を構成し、ＩＣ５０値は、ＣＤＫ１に対して０．５６〜０．７４μＭ、ＣＤＫ５に対して１．６〜２．３μＭである。この誘導体は、ＣＤＫ２−サイクリンＡのＡＴＰ部位において共結晶化された（図１を参照のこと）。この共結晶は、新規な生成物を構成し、この点において、本発明の分野の一部である。図１に与えられる提示は、用いられた処理ソフトウェアにおいてケイ素原子（Ｓｉ）が利用可能でないならば、実際に存在するトリメチルシラニル基の代わりにＲ６においてｔｅｒｔ−ブチルタイプの群により行われた。
【００２２】
この群の誘導体は有利でもあり、１０μＭ未満のＧＳＫ−３に対するＩＣ５０を呈する。
【００２３】
上記で定義の誘導体の阻害活性は、キナーゼ調節不全に関連する病理学的状態を治療するための大きな利点をそれらに与える。
【００２４】
第２の態様によると、本発明は、したがって、医薬としての使用のための、上記式（I）の誘導体のために行われ、これにはＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルであるもの；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり、Ｒ５＝−ＯＣＨ３であり、Ｒ５’＝Ｈであり（またはその逆）、ならびにＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物が含まれる。
【００２５】
従って、本発明はより詳細には、上記定義の少なくとも１種のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体、さらにはＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、Ｒ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、Ｃ６Ｈ５またはＣ１またはＣ４アルキルである化合物およびＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３、およびＲ５’＝Ｈ（またはその逆）、Ｒ６＝Ｃ４アルキルである化合物の治療上有効量を、薬学的に許容できる担体と組み合せて含む点で特徴付けられる医薬組成物のために行われる。
【００２６】
これらの医薬組成物は、有利には、治療されるべき患者の状態および病理学的状態に従って所与の治療に適した形態である。経口、非経口または注射可能な投与のためのガレノス剤形がさらに詳細に言及される。
【００２７】
これらのガレノス剤形を調製するために、治療上有効な量で用いられる有効成分が、投与の選択方法について薬学的に許容できる担体と混合される。
【００２８】
経口投与のために、医薬組成物は、より詳細には、錠剤、ゲルカプセル、カプセル、丸剤、糖衣錠、ドロップなどの形態である。
【００２９】
このような組成物は、摂取されるべき単位あたり有効成分１〜１００ｍｇ、特に４０〜６０ｍｇを含み得る。
【００３０】
注射による静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与のために、医薬組成物は、有利には、無菌または滅菌可能な溶液の形態である。
【００３１】
それらは、有効成分１０〜５０ｍｇ、詳細には２０〜３０ｍｇを含む。
【００３２】
これらの組成物はＣＤＫのＡＴＰ部位をブロックするために特に有効であり、従って、特に癌細胞の無秩序な細胞分裂を停止させ得る。
【００３３】
ガン治療に加えて、これらの医薬組成物はまた、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害を治療するために有効である。
【００３４】
第３の態様によれば、本発明は、新規な生成物に対応する上記の式（I）の誘導体のために行われる。それらは、Ｒ１〜Ｒ９が上記定義の通りである誘導体であるが、ただし、５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンおよび５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンは除かれる。
【００３５】
好ましい誘導体類は以下を含む：
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン。
【００３６】
本発明の誘導体は、有利には、PatinおよびBelmot（１）によって記載され、かつ、図２において与えられたスキームによって示される方法論に従って得られる。
【００３７】
この方法の原理はまた、本発明の新規な誘導体を得るために適用される。
【００３８】
第４の態様によると、従って、本発明は、
− 式（II）：
【００３９】
【化２】
【００４０】
（式中、
− Ｒ１〜Ｒ７は、上記定義の通りであり、上記に定義されるＲ８は、上記で規定され、アリルからの交差メタセシス反応によって誘導体化されてよいか、またはＲ８はＨを示す）
の誘導体を、Ｃｏ２（ＣＯ）８（またはロジウムまたはモリブデン錯体）等の触媒の存在下に、Pauson-Khand反応（ＰＫＲと略される）（１）に従って、式（Ｉ）：
【００４１】
【化３】
【００４２】
の誘導体を与えることを可能にする条件下に反応させることを含む合成方法のために行われる：
Ｒ５がＯＭ基を示す誘導体は、Ｒ５／Ｒ５’がケトン基を示す式（I）の誘導体を得るように酸化工程に供されてもよい。
【００４３】
置換基Ｒ１〜Ｒ５のうちの１つが１，２，３−トリアゾールタイプのＮ３誘導体を示す誘導体は、有利には、「クリックケミストリー」タイプの１，３−双極性反応によって得られる（３）。
【００４４】
構造式（II）の化合物は、有利には、式（III）：
【００４５】
【化４】
【００４６】
の２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド誘導体（Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）と、式（IV）：Ｒ６−Ｃ≡ＣＨのアルキンを用いるソノガシラ（Sonogashira）またはネギシ（Negishi）反応と、これに続く、アリルマグネシウムブロミドまたはアリル基（Ｒ８）上で置換された別のグリニャール試薬の添加によるグリニャール反応によって得られる。
【００４７】
誘導体（III）は、それ自体、好ましくは、式（V）：
【００４８】
【化５】
【００４９】
（式中、Ａｃ＝ＣＨ３ＣＯ−）
の誘導体から、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中、ＰＯＣｌ３の存在下、Meth-Cohn et al.（２）によって記載された条件下の方法を行うことによって得られる。
【００５０】
構造式（II）の合成中間体キノリンカルボアルデヒド誘導体は、新規な生成物であり、従って、そのようなものとして、また本発明に包含される。
【００５１】
中間誘導体は、２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド、６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド、６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド、および７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒドを含む。好ましくは、それらは、１−（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールおよび１−（７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンの共結晶の構造をＣＤＫ２−サイクリンＡのＡＴＰ部位とともに示す。
【図２】図２は、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体の合成のスキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明の他の特徴および利点は、以下の実施例に与えられる。
【００５４】
（実施例１：本発明に合致するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体類の合成）
ソノガシラ（Sonogashira）反応：
構造式（III）のハロゲン化キノリンタイプの誘導体（１．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で混合する。一旦この系が脱気されれば、ＤＭＦ（１ｍｌ）およびＴＥＡ（０．６ｍｌ）を反応媒体に添加する。次いでアルキン（１．１０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応媒体を周囲温度で１２時間にわたって攪拌する。次いで反応媒体を、シリカを通してろ過し、次いで溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００５５】
【化６】
【００５６】
（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド）
Mp 125℃
IR: 2954, 2850, 2359, 2338, 1694, 1579, 1369, 1149, 1096cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=10.70(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.16(dd, 1H, J=8.5, 1.0Hz), 7.95(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.85(ddd, 1H, J=8.5, 7.0, 1.4Hz), 7.63(ddd, 1H, J=8.1, 7.0, 1.0Hz), 0.34(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=191.0(CH), 150.0(C), 143.6(C), 136.8(CH), 133.0(CH), 129.7(CH), 129.4(CH), 128.8(C), 128.4(CH), 126.5(C), 102.5(C), 100.1(C), -0.3(CH3);
MS: m/z(%)=286(81) [MNa+], 254(100) [MH+], 180(17) [MH+-TMS]。
MS-HR: m/z [MH+]C15H15NOSiについての計算値: 254.1001; 実測値: 254.0997
【００５７】
【化７】
【００５８】
６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド
Mp 155-156℃
IR: 3051, 3001, 2964, 2840, 2158, 1694, 1243, 1226, 837cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=10.69(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.05(d, 1H, J=9.3Hz), 7.49(dd, 1H, J=9.3, 2.8Hz), 7.16(d, 1H, J=2.8Hz), 3.96(s, 3H), 0.33(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=191.3(CH), 159.1(C), 146.4(C), 141.2(C), 135.0(CH), 130.8(CH), 129.1(C), 127.9(C), 126.3(CH), 106.2(CH), 101.4(C), 100.2(C), 55.8(CH3), -0.2(CH3);
MS: m/z(%)=284(28) [MH+], 316(100) [M+CH3OH+H+]。
MSHR: m/z [MH+] C16H17NO2Siについての計算値: 284.1107; 実測値: 284.1112。
【００５９】
【化８】
【００６０】
６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド
Mp 188℃
IR: 3015, 2957, 2931, 2860, 2830, 2163, 1688, 1257, 1215, 1113, 1008, 841cm-1.
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=10.65(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.05(s, 3H), 4.04(s, 3H), 0.33(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=191.2(CH), 155.6(C), 151.3(C), 148.0(C), 142.1(C), 134.1(CH), 127.9(C), 122.8(C), 107.9(CH), 106.2(CH), 101.4(C), 100.4(C), 56.6(CH3), 56.4(CH3), 0.2(CH3);
MS: m/z(%)=314(100) [MH+], 346(85) [M+CH3OH+H+].
MSHR: m/z [MH+] C17H19NO3Siについての計算値: 314.1212; 実測値: 314.1207。
【００６１】
【化９】
【００６２】
７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−カルバルデヒド
Mp 142℃
IR: 3008, 2959, 2896, 2856,2830, 1687, 1495, 1210, 1131, 1016, 841cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=10.60(s, 1H), 8.56(s, 1H), 7.75(d, 1H, J=9.0Hz), 7.40(d, 1H, J=2.3Hz), 7.20(dd, 1H, J=9., 2.3Hz), 3.92(s, 3H), 0.31(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=190.8(CH), 163.7(C), 152.2(C), 144.3(C), 136.0(CH), 130.8(CH), 127.4(C), 122.1(C), 122.0(CH), 107.2(CH), 102.1(C), 100.2(C), 55.9(CH3), 0.2(CH3);
MS: m/z(%)=284(58) [MH+], 316(100) [M+CH3OH+H+]。
MSHR: m/z [MH+] C16H17NO2Siについての計算値: 284.1107; 実測値: 284.1111。
（グリニャール反応）：
２−エチニルキノリン−３−カルバルデヒドタイプの誘導体（１．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１０ｍｌの新たに蒸留されたＴＨＦに溶解させた。反応媒体を−７８℃まで冷却した。次いで、Ｅｔ２Ｏ中のアリルマグネシウムブロミドの市販の１Ｍ溶液（１．５０ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応媒体を−７８℃で４時間にわたって攪拌する。次いで、反応媒体をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液中に入れて、水相を酢酸エチルにより抽出し、得られた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液でリンスして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００６３】
【化１０】
【００６４】
１−（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 111℃
IR: 3232, 3074, 2958, 2899, 2161, 1247,1060cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.29(s, 1H), 8.09(dd, 1H, J=8.4, 1.1Hz), 7.79(d, 1H, J=8.0, 1.4Hz), 7.69(ddd, 1H, J=8.5, 7.0, 1.4Hz), 7.53(ddd, 1H, J=8.0, 7.0, 1.1Hz), 5.97-5.83(m, 1H), 5.36-5.33(m, 1H), 5.24(dd, 1H, J=7.0, 1.1Hz), 5.20(s, 1H), 2.85(m, 1H), 2.44(m, 2H), 0.31(s, 9H);
13C NMR(75MHz, CDCl3): δ=147.3(C), 141.2(C), 138.8(C), 134.4(CH), 132.7(CH), 129.9(CH), 129.3(CH), 129.2(C), 127.8(CH), 127.6(CH), 119.1(CH2), 102.1(C), 77.5(C), 70.2(CH), 42.9(CH2), 0.1(CH3);
MS: m/z(%)=296(100) [MH+]。
MSHR: m/z [MH+] C18H21NOSiについての計算値: 296.1474; 実測値: 296.1474。
【００６５】
【化１１】
【００６６】
１−（６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 149℃
IR: 3252, 3075, 3012, 2961, 2937, 2901, 2830, 2161, 1621, 1492, 1239, 1027, 827cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.19(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.8Hz), 7.32(dd, 1H, J=8.8, 2.7Hz), 7.05(d, 1H, J=2.7Hz), 5.97-5.83(m, 1H), 5.33-5.30(m, 1H), 5.24(d, 1H, J=6.4Hz), 5.20(s, 1H), 3.93(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.44(m, 2H), 0.31(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=147.3(C), 141.2(C), 138.8(C), 134.5(CH), 132.7(CH), 129.9(CH), 129.3(CH), 129.2(C), 127.8(CH), 127.6(CH), 119.2(CH2), 105.2(CH), 102.1(C), 77.5(C), 70.3(CH), 55.8(CH3), 43.0(CH2), 0.1(CH3);
MS: m/z(%)=326(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C19H23NO2Siについての計算値: 326.1576; 実測値:326.1571。
【００６７】
【化１２】
【００６８】
１−（６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 65-67℃
IR: 3367, 3077, 3003, 2959, 2929, 2851, 2159, 1621, 1497, 1244, 1213, 1008, 840cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.10(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.00(s, 1H), 5.97-5.82(m, 1H), 5.33-5.27(m, 1H), 5.24(dd, 1H, J=6.4, 1.5Hz), 5.19(s, 1H), 4.00(s, 3H), 3.99(s, 3H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.36(s, 1H), 0.30(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=152.4(C), 150.2(C), 143.8(C), 138.1(C), 137.6(C), 134.6(CH), 130.7(CH), 123.2(C), 117.9(CH2), 107.1(CH), 104.6(CH), 102.1(C), 99.2(C), 69.9(CH), 55.9(CH3), 55.8(CH3), 42.7(CH2), -0.3(CH3);
MS: m/z(%)=356(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C20H25NO3Siについての計算値: 356.1682; 実測値: 356.1677。
【００６９】
【化１３】
【００７０】
１−（７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール
Mp 176-177℃
IR: 3196, 3078, 3013, 2958, 2901, 2840, 2160, 1622, 1497, 1234, 1215, 1026, 839, 816cm-1
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.21(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=9.0Hz), 7.32(d, 1H, J=2.5Hz), 7.19(dd, 1H, J=9.0, 2.5Hz), 5.97-5.83(m, 1H), 5.34-5.29(m, 1H), 5.24(d, 1H, J=6.0Hz), 5.19(s, 1H), 3.92(s, 3H), 2.86-2.77(m, 1H), 2.50-2.39(m, 1H), 2.35(d, 1H, J=3.6Hz), 0.31(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=161.0(C), 149.0(C), 141.1(C), 136.7(C), 134.4(CH), 132.4(CH), 128.7(CH), 122.9(C), 121.0(CH), 119.0(CH2), 106.9(CH), 102.2(C), 100.3(C), 70.2(CH), 55.6(CH3), 43.0(CH2), -0.1(CH3);
MS: m/z(%)=326(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C19H23NO2Siについての計算値: 326.1576; 実測値: 326.1582。
（ポーソン・カンド（Pauson-Khand）反応）：
式（II）のキノリンエンイン誘導体（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で、１０ｍｌの新たに蒸留されたＤＣＭに溶解させる。次いでＣｏ２（ＣＯ）８（４２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を周囲温度で２時間にわたって攪拌し、アルキン上の金属の錯体化をＴＬＣによってモニタリングする。次いでＮＭＯ（１１７１ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を滴下して、反応媒体を周囲温度で１２時間にわたって攪拌する。続いて、反応媒体を、シリカを通してろ過し、次いで溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００７１】
【化１４】
【００７２】
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 167-168℃
IR: 2968, 2950, 2894, 1686, 1273, 1157, 856cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.22(s, 1H), 8.12(dd, 1H, J=8.4, 0.9Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.1, 0.9Hz), 7.70(ddd, 1H, J=8.4, 6.9, 0.9Hz), 7.59(ddd, 1H, J=8.1, 6.9, 0.9Hz), 5.21-5.18(m, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 2.84(dd, 1H, J=11.4, 6.6Hz), 2.55-2.48(m, 1H), 2.27(dd, 1H, J=18.0, 3.9Hz), 1.95(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.3Hz), 1.68(m, 1H), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.1(C), 179.3(C), 149.9(C), 147.6(C), 142.7(C), 137.4(CH), 132.7(C), 130.6(CH), 129.5(CH), 128.4(C), 128.0(CH), 127.8(CH), 67.7(CH), 43.7(CH2), 37.9(CH2), 35.4(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=324(68) [MH+], 306(100) [MH+-H2O]。
MSHR m/z [MH+] C19H21NO2Siについての計算値: 324.1420; 実測値: 324.1422。
元素分析: 実測値(理論値) C: 70.02(70.55); H: 6.42(6.54); N: 4.12(4.33);
【００７３】
【化１５】
【００７４】
５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 186℃
IR: 3357, 3001, 2955, 2888, 2825, 1659, 1490, 1216, 851; 840, 827cm-1。
NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.05(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=9.3Hz), 7.35(dd, 1H, J=9.3, 2.6Hz), 7.01(d, 1H, J=2.6Hz), 5.10-5.06(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.69-3.60(m, 1H), 2.72(dd, 1H, J=17.8, 6.8Hz), 2.47-2.42(m, 1H), 2.17(dd, 1H, J=17.9, 4.1Hz), 1.85(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.2Hz), 1.25(m, 1H), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.5(C), 180.5(C), 159.0(C), 147.3(C), 143.8(C), 141.0(C), 136.0(CH), 133.3(C), 130.8(CH), 129.7(C), 123.7(CH), 104.9(CH3), 67.4(CH), 55.7(CH), 43.6(CH2), 37.9(CH2), 35.4(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=338(84) [MH-CH4+], 354(100) [MH+], 729(33) [2MNa+]。
MSHR m/z [MH+] C20H23NO3Siについての計算値: 354.1525; 実測値: 354.1519。
元素分析: 実測値(理論値) C: 68.16(67.96); H: 6.58(6.56); N: 3.92(3.96);
【００７５】
【化１６】
【００７６】
５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 221-222℃
IR: 3388, 2962, 2936, 2891, 2825, 1691, 1497, 1240, 846, 830cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=7.99(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.98(s, 1H), 5.11-5.07(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.64-3.59(m, 1H), 2.77(dd, 1H, J=17.9, 6.8Hz), 2.58-2.44(m, 1H), 2.21(dd, 1H, J=17.9, 4.1Hz), 1.88(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.2Hz), 1.24(m, 1H), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.2(C), 180.4(C), 153.5(C), 151.2(C), 147.5(C), 144.8(C), 140.8(C), 135.3(CH), 131.3(C), 124.6(C), 107.2(CH3), 104.9(CH3), 67.7(CH), 56.3(CH), 56.2(CH), 43.7(CH2), 38.1(CH2), 35.4(CH), 1.0(CH3);
MS: m/z(%)=368(79) [MH-CH4+], 384(100) [MH+], 789(29) [2MNa+]。
MSHR m/z [MH+] C21H25NO3Siについての計算値: 384.1631; 実測値:384.1636。
元素分析: 実測値(理論値+0.5 H2O) C: 63.82(64.26); H: 6.36(6.68); N: 3.57(3.57);
【００７７】
【化１７】
【００７８】
５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
Mp 187℃
IR: 3440, 2962, 2947, 2903, 2851, 1693, 1621, 1228, 1140, 1019, 848, 835, 819cm-1。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ=8.09(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=9.0Hz), 7.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.19(dd, 1H, J=9.0, 2.2Hz), 5.10-5.08(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.66-3.56(m, 1H), 2.75(dd, 1H, J=18.0, 6.7Hz), 2.48-2.42(m, 1H), 2.17(dd, 1H, J=18.0, 4.0Hz), 1.85(ddd, 1H, J=13.5, 13.5, 3.3Hz), 0.35(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=212.3(C), 180.3(C), 161.4(C), 149.9(C), 149.3(C), 142.0(C), 137.1(CH), 130.8(C), 128.8(CH), 123.8(C), 121.3(CH), 106.8(CH3), 67.5(CH), 55.6(CH), 43.7(CH2), 38.1(CH2), 35.4(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=338(66) [MH-CH4+], 354(100) [MH+], 729(17) [2MNa+]。
MSHR m/z [MH+] C20H23NO3Siについての計算値: 354.1525; 実測値: 354.1531。
【００７９】
【化１８】
【００８０】
５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン（３２３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下において０℃で、新たに蒸留された１０ｍｌのＤＣＭに溶解させる。次いで、ＳＯＣｌ２（１８２μｌ，２．５ｍｍｏｌ）を反応媒体に滴下して、これを０℃で１５分間にわたり攪拌する。次いで、反応媒体をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に入れて、水相をＤＣＭで抽出し、得られた有機相をＮａＣｌの飽和水溶液でリンスして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し溶媒留去する。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
【００８１】
Mp 169-170℃
IR: 3038, 2952, 2897, 1687, 1491, 1219, 1195, 1157, 841, 770cm-1。
1H NMR(300MHz, CDCl3): δ=8.24(s, 1H), 8.11(dd, 1H, J=8.4, 1.1Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.78(ddd, 1H, J=8.4, 7.0, 1.4Hz), 7.61(ddd, 1H, J=8.1 ,7.0, 1.1Hz), 5.64(dd, 1H, J=3.5, 2.2Hz), 3.87-3.77(m, 1H), 2.90(dd, 1H, J=17.9, 6.9Hz), 2.71(ddd, 1H, J=14.2, 3.9, 2.2Hz), 2.34-2.24(m, 2H), 0.37(s, 9H);
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ=211.2(C), 178.1(C), 148.9(C), 147.7(C), 143.4(C), 138.0(CH), 131.3(C), 131.0(CH), 129.5(CH), 128.3(C), 128.2(CH), 128.0(CH), 57.1(CH), 43.3(CH2), 38.7(CH2), 35.8(CH), 0.9(CH3);
MS: m/z(%)=326(92) [MH-CH4+], 342(100) [MH+]。
MSHR m/z [MH+] C19H20ClNOSiについての計算値: 342.1081; 実測値: 342.1079。
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンのエナンチオマーの取得
エナンチオマー体は、下のスキーム１に従って得られる：
【００８２】
【化１９】
【００８３】
（本発明による誘導体の変形体の合成）
この変形体は、５−ヒドロキシ−７−アミノ−８−メトキシ−１−トリメチルシリル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンの合成に関連して下のスキーム２によって図示される：
【００８４】
【化２０】
【００８５】
（実施例２：酵素阻害試験）
試験は以下の通りに行われる：アッセイされるべき酵素を、例えば、アガロースビーズ上でのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。触媒活性は、放射標識されたＡＴＰを用いて、標準的な最終濃度で測定された。試験化合物を種々の濃度で添加して、用量応答曲線（濃度の関数としての酵素の活性）を確立することを可能にした。ＩＣ５０値は、これらの曲線から計算されて、μＭで与えられる。ＩＣ５０値は、酵素の５０％阻害が観察される値を示す。
【００８６】
標的キナーゼのタイプ（I）の化合物の選択性（７０の他のキナーゼに対して）を証明する試験のための手順は最近報告された（４）。
【００８７】
本発明の化合物で測定された、ＣＤＫ１およびＣＤＫ５に対するＩＣ５０の値は、以下の表１に報告される：
【００８８】
【表１】
【００８９】
５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンのＩＣ５０は、ＣＤＫ１に対してＩＣ５０値０．５４μＭおよびＣＤＫ５に対して１．６μＭである。
【００９０】
（実施例３：細胞毒性試験）
試験は、HT29細胞（ヒト結腸腺癌，寄託ATCC HTB 38）に関して以下の様な手順を用いて行われる：
HT29細胞は、１０％ＦＣＳを補充したダルベッコのＭＥＭ培地で培養される。対数増殖期培養（log-phase culture）に由来する細胞を２４ウェルのマイクロプレート（１ｍｌ−５×１０４細胞／ウェル）に播種して、２日間にわたりインキュベートする。ＤＭＳＯ（dimethyl sulfoxide：ジメチルスルホキシド）の溶液中の試験される化合物を、漸増濃度で最小容積（５μｌ）で添加する。コントロールの細胞には５μｌのＤＭＳＯのみを与える。プレートを２４時間にわたりインキュベートし、次いで培地を取り出して、細胞を、ＰＢＳ（phosphate buffered saline solution：リン酸緩衝化生理食塩水溶液）を用いて２回洗浄し、その後に医薬なしの新鮮な培地を添加する。プレートを３日間にわたり再インキュベートして、その後にＭＴＴ試験（５）を用いて細胞生存の評価を行う。この試験は、ウェル中で、１００μｇ／ウェルの割合で、３０分間にわたり３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT, Sigma）をインキュベートする工程を包含する。培地を取り出した後、ホルマザン結晶を１００μｌのＤＭＳＯを用いて回収し、吸光度はマイクロプレートリーダー（モデル４５０，Bio-Rad）を用いて５４０ｎｍで測定される。細胞の生存は、ＤＭＳＯで処理したコントロールの％として表される。
【００９１】
結果を以下の表２に示す：
【００９２】
【表２】
【００９３】
（実施例４：ＭＴＳ試験）
SHSY細胞の生存率は、（６）に記載のようにＭＴＳ低下を測定することによって決定される。
【００９４】
得られた結果を、以下の表３に示す：
【００９５】
【表３】
【００９６】
（参照）
1. Patin A. et Belmont P., Synthesis, 2005, 2400-2406
2.Meth-Cohn 0., Narine B., Tarnowski B., J. Chem. Soc, Perkin Trans . 1, 1981, 1520 et 1531.
3. KoIb H. C, Finn M. G. et Sharpless K. B., 2001, Angew. Chem. Int. Ed. 40, 2004-2021.
4. Bain J., Plater L., Elliott M., Shpiro N., Hastie C. J., Mdauchlan H., Klevernic I., Arthur J. S. C, Alessi D.
R. et Cohen P., Biochem. J., 2007, 408, 297-315.
5. Mossmann T . , J. Immunol .Meth . , 1983, 65, 55-63.
6. Ribas J. et Boix J., 2004, Exp . CeIl Res . , 295, 9-24.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
− Ｒ１〜Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、Ｈ；エーテルまたはポリエーテル基−（ＯＲ’）ｎ−ＯＲ（ＲおよびＲ’は、同一または異なってよく、置換されてもよい、線状または分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を示す）；アミノ基ＮＨ２またはＮ（Ｒ９，Ｒ１０）；ＮＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは、上記定義の通りのＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記定義の通りである）；Ｎ３および１，２，３−チアゾールタイプのその誘導体を示し；
− Ｒ５は、−ＯＨ基；ハロゲン；−ＯＲ（Ｒは上記定義の通りである）；−Ｏ−ＣＯＮＨＭタイプのＯＨカルバマート（Ｍは、上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）であり、−Ｏ−ＣＯ−ＯＭタイプのＯＨ−カルバマート（Ｍは上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）；ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の定義の通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体；Ｎ（Ｒ９，Ｒ１０）（ＭおよびＲは上記定義の通りである）；を示し；
− Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義の通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し、
またはＲ５／Ｒ５’は一緒になって＝Ｏ基を示し；
− Ｒ６は、Ｈ；Ｒ基；（ＲまたはＲ’）３−Ｓｉ基（Ｒは上記定義の通りである）；置換されてもよいアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン（ヨウ素）；またはアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（Ｒは上記定義の通りである）を示し；
− Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記定義の通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し；
− Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記定義の通りのＲ（またはＲ’）基を示すが、
ただし、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、およびＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を除く）
に対応するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体である点で特徴付けられるキナーゼ阻害剤。
【請求項２】
請求項１に記載の阻害剤のラセミ体およびまた個々に採取されるエナンチマー体。
【請求項３】
ＣＤＳ選択性阻害剤である点で特徴付けられる、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項４】
ＣＤＫ１に対しておよびＣＤＫ５に対して、２０μＭ未満、特に１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈するという点で特徴付けられ、特に有利な誘導体は、２μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項３に記載の阻害剤。
【請求項５】
請求項４に記載の阻害剤であって：
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
を含む群より選択される点で特徴付けられる、阻害剤。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１つに記載のキナーゼ阻害剤であって、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、ならびにＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を含む、キナーゼ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つにおいて規定されたような少なくとも１種のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体、並びにまた、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、かつＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物の治療上有効な量を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む点で特徴付けられる医薬組成物。
【請求項８】
経口投与、非経口投与または注射可能な投与のための形態である点で特徴付けられる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
経口投与のために、医薬組成物は錠剤、ゲルカプセル、カプセル、丸剤、糖衣錠、ドロップなどの形態である点で特徴付けられる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
注射による静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与のために、医薬組成物は、有利には、無菌または滅菌可能な溶液の形態である点で特徴付けられる請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
癌、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害を治療するための、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体であって：
− Ｒ１〜Ｒ９は、請求項１に定義された通りであり、ただし、５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンおよび５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンを除く、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体。
【請求項１３】
請求項１２に記載の誘導体であって：
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
を含む群より選択される、誘導体。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の誘導体を得るための方法であって：
− 式（II）：
【化２】
（式中、
− Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１において定義された通りであり、請求項１において定義されたＲ８は、アリルからの交差メタセシス反応によって誘導体化されてよく、または、Ｒ８は、Ｈを示す）
の誘導体を、Ｃｏ２（ＣＯ）８、ロジウムまたはモリブデン錯体等の触媒の存在下に、ポーソン・カンド反応（１）（ＰＫＲと略す）に従って、式（I）：
【化３】
の誘導体を与えることを可能にする条件下に反応させる工程を含み、
Ｒ５が−ＯＨを示す誘導体は、場合によっては、Ｒ５がケトン基を示す式（I）の誘導体を得るように酸化工程に付される点で特徴付けられる、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、式（II）の化合物は、式（III）：
【化４】
の２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド誘導体（Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）と式（IV）：Ｒ６−Ｃ≡ＣＨのアルキンを用いるSonogashiraまたはNegishi反応と、その後の、アリルマグネシウムブロミドまたはアリル基（Ｒ８）上で置換された他のグリニャール試薬の添加によるグリニャール反応とによって得られる点で特徴付けられる。
【請求項１６】
誘導体（III）自体は、式（V）：
【化５】
（式中、Ａｃ＝ＣＨ３ＣＯ−）
の誘導体から、ＤＭＦ等の有機溶媒中ＰＯＣｌ３の存在下に方法を行うことによって得られる点で特徴付けられる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
新規な生成物としての、構造式（II）の合成中間体。
【請求項１８】
１−（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールまたは１−（７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールである点で特徴付けられる請求項１７に記載の合成中間体。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
− Ｒ１〜Ｒ４は、同一であっても異なってもよく、Ｈ；エーテルまたはポリエーテル基−（ＯＲ’）ｎ−ＯＲ（ＲおよびＲ’は、同一または異なってよく、置換されてもよい、線状または分枝Ｃ１−Ｃ１２アルキル基を示す）；アミノ基ＮＨ２またはＮ（Ｒ９，Ｒ１０）；ＮＯ２；−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは、上記定義の通りのＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記定義の通りである）；Ｎ３および１，２，３−チアゾールタイプのその誘導体を示し；
− Ｒ５は、−ＯＨ基；ハロゲン；−ＯＲ（Ｒは上記定義の通りである）；−Ｏ−ＣＯＮＨＭタイプのＯＨカルバマート（Ｍは、上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）であり、−Ｏ−ＣＯ−ＯＭタイプのＯＨ−カルバマート（Ｍは上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）；ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＭタイプのＮＨ−カルバマート（Ｍは上記定義のＲ（またはＲ’）を示す）または塩；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは上記の定義の通りである）；Ｎ３および１，２，３−トリアゾールタイプのその誘導体；Ｎ（Ｒ９，Ｒ１０）（ＭおよびＲは上記定義の通りである）；を示し；
− Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義の通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し、
またはＲ５／Ｒ５’は一緒になって＝Ｏ基を示し；
− Ｒ６は、Ｈ；Ｒ基；（ＲまたはＲ’）３−Ｓｉ基（Ｒは上記定義の通りである）；置換されてもよいアリール基；ヘテロアリール基；ハロゲン（ヨウ素）；またはアルキニル基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ（Ｒは上記定義の通りである）を示し；
− Ｒ７およびＲ８は同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記定義の通りのＣ１−Ｃ１２アルキル基を示し；
− Ｒ９およびＲ１０は、同一であっても異なってもよく、Ｈまたは上記定義の通りのＲ（またはＲ’）基を示すが、
ただし、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、およびＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を除く）
に対応するテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体である点で特徴付けられるキナーゼ阻害剤。
【請求項２】
請求項１に記載の阻害剤のラセミ体およびまた個々に採取されるエナンチマー体。
【請求項３】
ＣＤＳ選択性阻害剤である点で特徴付けられる、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項４】
ＣＤＫ１に対しておよびＣＤＫ５に対して、２０μＭ未満、特に１０μＭ未満のＩＣ５０値を呈するという点で特徴付けられ、特に有利な誘導体は、２μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項３に記載の阻害剤。
【請求項５】
請求項４に記載の阻害剤であって：
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
を含む群より選択される点で特徴付けられる、阻害剤。
【請求項６】
医薬としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１つに記載のキナーゼ阻害剤であって、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、ならびにＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物を含む、キナーゼ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つにおいて規定されたような少なくとも１種のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体、並びにまた、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈであり；Ｒ５およびＲ５’が−Ｃ＝Ｏ基を形成するか、またはＲ５＝ＯＨおよびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）；Ｒ６＝−（ＣＨ３）３−Ｓｉ、−Ｃ６Ｈ５、またはＣ１もしくはＣ４アルキルである化合物；ならびにＲ１〜Ｒ４、Ｒ７およびＲ８＝Ｈ、Ｒ５＝−ＯＣＨ３およびＲ５’＝Ｈであり（またはその逆）、かつＲ６＝Ｃ４アルキルである化合物の治療上有効な量を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む点で特徴付けられる医薬組成物。
【請求項８】
経口投与、非経口投与または注射可能な投与のための形態である点で特徴付けられる、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
経口投与のために、医薬組成物は錠剤、ゲルカプセル、カプセル、丸剤、糖衣錠、ドロップなどの形態である点で特徴付けられる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
注射による静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与のために、医薬組成物は、有利には、無菌または滅菌可能な溶液の形態である点で特徴付けられる請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
癌、神経変性疾患、糖尿病、特にII型糖尿病、炎症性疾患、抑うつおよび双極性障害を治療するための、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）のテトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体であって：
− Ｒ１〜Ｒ９は、請求項１に定義された通りであり、ただし、５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、５−ヒドロキシ−１−ブタニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンおよび５−ケト−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オンを除く、テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］アクリジン誘導体。
【請求項１３】
請求項１２に記載の誘導体であって：
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８，９−ジメトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−８−メトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−９−メトキシ−１−トリメチルシラニル−３−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−クロロ−１−トリメチルシラニル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン、
− ５−ヒドロキシ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］アクリジン−２−オン
を含む群より選択される、誘導体。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の誘導体を得るための方法であって：
− 式（II）：
【化２】
（式中、
− Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１において定義された通りであり、請求項１において定義されたＲ８は、アリルからの交差メタセシス反応によって誘導体化されてよく、または、Ｒ８は、Ｈを示す）
の誘導体を、Ｃｏ２（ＣＯ）８、ロジウムまたはモリブデン錯体等の触媒の存在下に、ポーソン・カンド反応（１）（ＰＫＲと略す）に従って、式（I）：
【化３】
の誘導体を与えることを可能にする条件下に反応させる工程を含み、
Ｒ５が−ＯＨを示す誘導体は、場合によっては、Ｒ５がケトン基を示す式（I）の誘導体を得るように酸化工程に付される点で特徴付けられる、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、式（II）の化合物は、式（III）：
【化４】
の２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド誘導体（Ｒ５’は、Ｈまたは上記定義のＣ１−Ｃ１２アルキル基を示す）と式（IV）：Ｒ６−Ｃ≡ＣＨのアルキンを用いるSonogashiraまたはNegishi反応と、その後の、アリルマグネシウムブロミドまたはアリル基（Ｒ８）上で置換された他のグリニャール試薬の添加によるグリニャール反応とによって得られる点で特徴付けられる。
【請求項１６】
誘導体（III）自体は、式（V）：
【化５】
（式中、Ａｃ＝ＣＨ３ＣＯ−）
の誘導体から、ＤＭＦ等の有機溶媒中ＰＯＣｌ３の存在下に方法を行うことによって得られる点で特徴付けられる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
新規な生成物としての、構造式（II）の合成中間体。
【請求項１８】
１−（２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オール、１−（６，７−ジメトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールまたは１−（７−メトキシ−２−（トリメチルシラニルエチニル）キノリン−３−イル）ブタ−３−エン−１−オールである点で特徴付けられる請求項１７に記載の合成中間体。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５０９９９４（Ｐ２０１１−５０９９９４Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２７２７（Ｐ２０１０−５４２７２７）
【出願日】平成２１年１月１９日（２００９．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５０１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９０６２３
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５０００４９３６９）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１９日（２００９．１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５０１７９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９０６２３
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（５０００４９３６９）サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク (14)
【Ｆターム（参考）】
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