キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそのような化合物を用いる方法を提供する。例えば、本発明のピリミジン誘導体は、インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１Ｒ)または未分化(analplastic)リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の阻害に応答する症状の治療、改善または予防するために使用可能である。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(１)：
【化１】
[式中、環Ｅは場合により二重結合を含んでもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つはＮＲ６、Ｎ(Ｒ６)＋−Ｏ−またはＳ(Ｏ)１−２であり、他はＣＲ２であり；
Ｒ１はハロまたは場合によりハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はピリジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式５〜６員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合によりＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化２】
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａである)であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；あるいはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項２】
式(２)：
【化３】
[式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの１つはＨであり、他は独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８はＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚ３がＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨ２である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＨ、場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、または式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)もしくは(ｄ)：
【化４】
から選択される基であり；
Ｒ１０がＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａはＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ、Ｌ、Ｙ、ｐおよびｑは請求項１で定義された通りである、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジン−２−オニルまたはアゼパン−２−オニル(これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい)である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式(３)：
【化５】
[式中、Ｒ５ｂはＨであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８は Ｃ１−６アルキルである)であり；
Ｚ１およびＺ２はＣＨ２であり；
Ｚ３はＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり；
Ｒ６はＨ、場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、または式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)もしくは(ｄ)：
【化６】
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａはＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ、Ｌ、Ｙ、ｐ、ｑおよびＥは請求項１で定義された通りである]
の化合物である請求項１の化合物またはその互変異性体。
【請求項７】
Ｒ５ａがハロであり、Ｒ５ｃがＣ１−６アルキルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＣ１−６アルキルまたは式(ａ)もしくは(ｃ)の基であり；かつ、Ｒ１０がＯである、請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
次の群から選択される、請求項１の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【請求項１１】
式(４)：
【化７】
[式中、ＸはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により任意の置換可能な環炭素においてオキソで、また、任意の置換可能な環窒素においてＲ６で、置換されていてもよい単環式５〜６員複素環式環であり；
Ｒ１はハロであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７,−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または
−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化８】
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキルである)、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ、
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｘがモルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、オキサゾリジン−２−オニルまたはピペリジン−２−オニル(これらはそれぞれ、任意の置換可能な環窒素においてＣ１−６アルキルで置換されている)であるか；あるいはＸがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オニルであり；かつ、Ｒ１がクロロである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
次のものからなる群から選択される、請求項１１の化合物：
【表４１】
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物と生理学上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１Ｒ媒介症状に罹患している哺乳類において該症状を処置する方法であって、該哺乳類に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物を、場合により第２の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該症状が自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である、方法。
【請求項１７】
前記症状が細胞増殖性障害である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記細胞増殖性障害が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺癌、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記第２の治療薬が化学療法薬である、請求項１６の方法。
【請求項２０】
ＩＧＦ−１Ｒまたは未分化リンパ腫キナーゼにより媒介される症状(該症状は自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である)の処置を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用。
【請求項１】
式(１)：
【化１】
[式中、環Ｅは場合により二重結合を含んでもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つはＮＲ６、Ｎ(Ｒ６)＋−Ｏ−またはＳ(Ｏ)１−２であり、他はＣＲ２であり；
Ｒ１はハロまたは場合によりハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はピリジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式５〜６員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合によりＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化２】
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａである)であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；あるいはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項２】
式(２)：
【化３】
[式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの１つはＨであり、他は独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８はＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は請求項１で定義された通りである]
の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚ３がＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり、Ｚ１およびＺ２がＣＨ２である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＨ、場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、または式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)もしくは(ｄ)：
【化４】
から選択される基であり；
Ｒ１０がＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａはＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ、Ｌ、Ｙ、ｐおよびｑは請求項１で定義された通りである、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジン−２−オニルまたはアゼパン−２−オニル(これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されていてもよい)である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式(３)：
【化５】
[式中、Ｒ５ｂはＨであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８は Ｃ１−６アルキルである)であり；
Ｚ１およびＺ２はＣＨ２であり；
Ｚ３はＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり；
Ｒ６はＨ、場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、または式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)もしくは(ｄ)：
【化６】
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａはＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ、Ｌ、Ｙ、ｐ、ｑおよびＥは請求項１で定義された通りである]
の化合物である請求項１の化合物またはその互変異性体。
【請求項７】
Ｒ５ａがハロであり、Ｒ５ｃがＣ１−６アルキルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がＣ１−６アルキルまたは式(ａ)もしくは(ｃ)の基であり；かつ、Ｒ１０がＯである、請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
次の群から選択される、請求項１の化合物：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【表４０】
【請求項１１】
式(４)：
【化７】
[式中、ＸはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により任意の置換可能な環炭素においてオキソで、また、任意の置換可能な環窒素においてＲ６で、置換されていてもよい単環式５〜６員複素環式環であり；
Ｒ１はハロであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７,−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または
−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化８】
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキルである)、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ、
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｘがモルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、オキサゾリジン−２−オニルまたはピペリジン−２−オニル(これらはそれぞれ、任意の置換可能な環窒素においてＣ１−６アルキルで置換されている)であるか；あるいはＸがテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オニルであり；かつ、Ｒ１がクロロである、請求項１１の化合物。
【請求項１３】
次のものからなる群から選択される、請求項１１の化合物：
【表４１】
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物と生理学上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１Ｒ媒介症状に罹患している哺乳類において該症状を処置する方法であって、該哺乳類に治療有効量の請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物を、場合により第２の治療薬と組み合わせて投与することを含み、該症状が自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である、方法。
【請求項１７】
前記症状が細胞増殖性障害である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記細胞増殖性障害が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺癌、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記第２の治療薬が化学療法薬である、請求項１６の方法。
【請求項２０】
ＩＧＦ−１Ｒまたは未分化リンパ腫キナーゼにより媒介される症状(該症状は自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害である)の処置を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用。
【公表番号】特表２０１１−５２６２８４（Ｐ２０１１−５２６２８４Ａ）
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６５７６（Ｐ２０１１−５１６５７６）
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８４２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２６５５
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８４２８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００２６５５
【国際公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【出願人】（５０３２６１５２４）アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (158)
【氏名又は名称原語表記】ＩＲＭ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]