本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤による癌患者の治療効果を予測するための診断および予後診断方法を提供する。ＥＭＴが生じた後、腫瘍細胞は、間葉状であるが、依然として、上皮および間葉細胞の両方の特徴を発現し、このような細胞が、受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤による阻害に対する感受性を変化させた、という驚くべき発見に基づいて、それらは、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的感受性が無くなってきたが、しばしば、ＰＤＧＦＲまたはＦＧＦＲ等の他の受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性を得たという点において、諸方法を、このような「ハイブリッド」腫瘍細胞を同定する（例えば、ビメンチンおよび上皮ケラチンの共発現の決定）、ひいては、ＥＧＦＲキナーゼ、ＰＤＧＦＲキナーゼ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する腫瘍の考えられる感受性を予測する、特異的上皮および間葉バイオマーカーのレベルを決定するために発明した。このような方法を取り入れるＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いて癌患者を治療するための改善した方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測するための方法であって、腫瘍細胞により発現した上皮バイオマーカーのレベルを評価すること、腫瘍細胞により発現した間葉バイオマーカーのレベルを評価すること、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること、を含み、同様のレベルの上皮および間葉バイオマーカーの共発現は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する低い感受性と相関し、前記上皮バイオマーカーは、上皮ケラチン１−２８および７１−８０から選択される１つ以上のケラチンを含み、前記間葉バイオマーカーは、ビメンチンである、方法。
【請求項２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項１の方法。
【請求項３】
ＰＤＧＦＲまたはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測するための方法であって、腫瘍細胞により発現した上皮バイオマーカーのレベルを評価すること、腫瘍細胞により発現した間葉バイオマーカーのレベルを評価すること、ＰＤＧＦＲまたはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること、を含み、同様のレベルの上皮および間葉バイオマーカーの共発現は、ＰＤＧＦＲまたはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関し、前記上皮バイオマーカーは、上皮ケラチン１−２８および７１−８０から選択される１つ以上のケラチンを含み、前記間葉バイオマーカーは、ビメンチンである、方法。
【請求項４】
ＰＤＧＦＲの阻害剤は、イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｂ ｍａｌａｔｅ）、ダサチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ＲＰＲ１２７９６３、ＣＰ−８６８５９６、タンデュチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、モテサニブ（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ）、レフルノミド、ＯＳＩ−９３０、ＸＬ−９９９、ＳＵ６６６８、ＣＨＩＲ−２５８、ＲＯ４３８３５９６、およびＢＩＢＦ−１１２０から選択される、請求項３の方法。
【請求項５】
ＦＧＦＲの阻害剤は、ＲＯ−４３９６６８６、ＣＨＩＲ−２５８、ＰＤ １７３０７４、ＰＤ １６６８６６、ＥＮＫ−８３４、ＥＮＫ−８３５、ＳＵ５４０２、ＸＬ−９９９、ＳＵ６６６８、ＣＨＩＲ−２５８、ＲＯ４３８３５９６、およびＢＩＢＦ−１１２０から選択される、請求項３の方法。
【請求項６】
患者における腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、
ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測することによって、患者のＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して考えられる反応性を診断するステップであって、腫瘍細胞により発現した上皮バイオマーカーのレベルを評価すること、腫瘍細胞により発現した間葉バイオマーカーのレベルを評価すること、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測すること、を含み、同様のレベルの上皮および間葉バイオマーカーの共発現は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する低い感受性およびＰＤＧＦＲまたはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性に相関し、前記上皮バイオマーカーは、上皮ケラチン１−２８および７１−８０から選択される１つ以上のケラチンを含み、前記間葉バイオマーカーは、ビメンチンである、ステップと、
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性が予測される際、治療有効量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を前記患者に投与するステップ、あるいは
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対する低い感受性が予測される際、治療有効量のＰＤＧＦＲまたはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を前記患者に投与するステップと、を含む、方法。
【請求項７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項６の方法。
【請求項８】
ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、リンゴ酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｂ ｍａｌａｔｅ）、ダサチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、ＲＰＲ１２７９６３、ＣＰ−８６８５９６、タンデュチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、モテサニブ（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ）、レフルノミド、ＯＳＩ−９３０、ＸＬ−９９９、ＳＵ６６６８、ＣＨＩＲ−２５８、ＲＯ４３８３５９６、およびＢＩＢＦ−１１２０から選択される、請求項６の方法。
【請求項９】
ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ＲＯ−４３９６６８６、ＣＨＩＲ−２５８、ＰＤ １７３０７４、ＰＤ １６６８６６、ＥＮＫ−８３４、ＥＮＫ−８３５、ＳＵ５４０２、ＸＬ−９９９、ＳＵ６６６８、ＣＨＩＲ−２５８、ＲＯ４３８３５９６、およびＢＩＢＦ−１１２０を含む、請求項６の方法。
【請求項１０】
１つ以上の追加の抗癌剤または治療が、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤とともに、同時に、または続けて、併用投与される、請求項６の方法。
【請求項１１】
追加の抗癌剤は、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、またはＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む、請求項１０の方法。
【請求項１２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項１１の方法。
【請求項１３】
上皮バイオマーカーは、ケラチン８および／またはケラチン１８を含む、請求項１の方法。
【請求項１４】
上皮ケラチンは、腫瘍細胞により発現した全てまたは大部分の前記ケラチンバイオマーカーを検出する方法を使用して評価される、請求項１の方法。
【請求項１５】
上皮バイオマーカーは、ケラチン８および／またはケラチン１８を含む、請求項３の方法。
【請求項１６】
上皮ケラチンは、腫瘍細胞により発現した全てまたは大部分の前記ケラチンバイオマーカーを検出する方法を使用して評価される、請求項３の方法。
【請求項１７】
上皮バイオマーカーは、ケラチン８および／またはケラチン１８を含む、請求項６の方法。
【請求項１８】
上皮ケラチンは、腫瘍細胞により発現した全てまたは大部分の前記ケラチンバイオマーカーを検出する方法を使用して評価される、請求項６の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【公表番号】特表２０１０−５３３８３６（Ｐ２０１０−５３３８３６Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０３０９０（Ｐ２０１０−５０３０９０）
【出願日】平成２０年４月１４日（２００８．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４８１９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２７７１９
【国際公開日】平成２０年１０月２３日（２００８．１０．２３）
【出願人】（５０６３３０５７５）オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド (25)
【Ｆターム（参考）】