キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬
本発明はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に有用な化合物の提供をその目的とする。本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
（Ｑはフェニル、ピリジル、ピロリル、チエニル、フリルを表し、これらの基は１または２個のハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノにより置換されていてもよく、ｐは２または３である。）
（Ｑはフェニル、ピリジル、ピロリル、チエニル、フリルを表し、これらの基は１または２個のハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノにより置換されていてもよく、ｐは２または３である。）
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有するイソキノリン誘導体に関し、更に詳細には、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療に有用なイソキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形質変化（アクチンストレストファイバー形成）、細胞分裂制御（細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化）、血小板凝集、白血球の凝集、細胞増殖、発ガンや癌浸潤の亢進等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている。
平滑筋収縮は高血圧症、狭心症、血管攣縮（例えば、心血管攣縮および脳血管攣縮）、喘息、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、勃起障害等の病態に深く関与しており、細胞運動は癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答等に重要な役割を有し、細胞接着は癌の転移、炎症、自己免疫疾患、細胞の形態変化は脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染等に深く関与しており、細胞増殖は癌、動脈硬化等に深く関与している。このようにＲｈｏは様々の疾患に深く関与している。
ところでＲｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼとしては、ＲＯＣＫ（あるいはＲＯＣＫ Ｉ）（特開平９−１３５６８３号公報、Ｔ．Ｉｓｈｉｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．８，ｐｐ１８８５−１８９３（１９９６））やＲｈｏキナーゼ（あるいはＲＯＣＫ ＩＩ）（特開平１０−１１３１８７号公報、Ｔ．Ｍａｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．９，ｐｐ２２０８−２２１６（１９９６））が報告されており、これらはアイソザイムであることが明らかとなっている（Ｏ．Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３９２，Ｎｏ．２，ｐｐ１８９−１９３（１９９６））。
ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物としては、トランス−４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物（ＷＯ９０／０５７２３号公報）、ベンゾアミド化合物（ＷＯ９５／２８３８７号公報）、Ｙ−２７６３２（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．，Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐｐ９９０−９９４（１９９７））、脳血管攣縮抑制剤として市販されている塩酸ファスジル（ＨＡ−１０７７、旭化成）が挙げられる（Ｏｎｏ−Ｓａｉｔｏ，Ｎ．，Ｎｉｋｉ，Ｉ．，Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，ｐｐ１２３−１３１（１９９９））。また、ＷＯ９８／０６４３３号公報はＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を開示している。更に、ＷＯ０１／５６９８８号公報にはキナーゼ阻害活性を有する窒素含有化合物が開示されている。
発明の概要
本発明はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に有用な化合物を提供することをその目的とする。
本発明はまた、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる医薬組成物の提供をその目的とする。
本発明者らは、ある種のイソキノリン誘導体が極めて優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有することを見いだした（薬理試験例１および３）。本発明者らはまた、このイソキノリン誘導体がＲｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に極めて有効であることを確認した（薬理試験例２、４、および５）。
すなわち本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容される塩および溶媒和物である。
（上記式中、Ｑはフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、チエニル基、およびフリル基から選択される環状基を表し、この環状基上の１または２個の水素原子はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基、およびアミノ基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ｐは２または３である。）
本発明による医薬組成物は、本発明による化合物を有効成分として含んでなるものである。
発明の具体的説明
化合物
本明細書において「アルキル」とは、基が直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。Ｃ１−４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
Ｑは、好ましくは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、１Ｈ−２−ピロリル、１Ｈ−３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、および３−フリルから選択される環状基を表し、特に好ましくは３−ニトロフェニルおよび３−アミノフェニルである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、Ｑが３−ニトロフェニルまたは３−アミノフェニルを表し、ｐが２である化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のより好ましい例としては、下記の化合物が挙げられる。
（１）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（３）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（４）Ｎ５−［１−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（５）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（６）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（７）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（８）Ｎ５−［１−（４−イソプロピルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（９）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１０）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１１）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１２）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１３）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１４）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１５）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１６）Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１７）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１８）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１９）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２０）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２１）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２２）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２３）Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペリジル）−５−イソキノリルアミン、
（２４）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２５）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２６）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２７）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２８）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３１）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３３）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３４）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３５）Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３６）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３７）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３８）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−２−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−３−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４１）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４３）Ｎ−［１−（２−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４４）Ｎ−［１−（３−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４５）（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン、および
（４６）（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン。
式（Ｉ）の化合物のうち特に好ましい化合物としては、（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミンおよび（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン並びにそれらの混合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されうる塩としては、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸との塩、またはマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸との塩、リジン等のアミノ酸との塩、が挙げられる。これら酸付加塩は、常法に従って、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に変換できる。さらに、４級アンモニウム塩や、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属塩とすることもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されうる溶媒和物としては水和物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物には光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在しうるが、本発明による化合物はこれらすべてを包含する。これら異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
化合物の製造
本発明による化合物は下記スキームに従って製造できる。
（上記スキーム中、ｐｒは保護基を表し、Ｑおよびｐは式（Ｉ）で定義された内容と同義である。）
Ｑがフェニル基の化合物は、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール（ｐ＝１）か３−ヒドロキシピペリジン（ｐ＝２）の２級アミンを適当な官能基で保護（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基）した後、室温でＤＭＳＯ中、三酸化硫黄・トリメチルアミン錯体で酸化し、さらに５−アミノイソキノリンと酢酸中、無水硫酸ナトリウム存在下縮合、さらに三酢酸水素化ナトリウムで還元することにより中間体を得、脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸）した後に、アルキルクロライドＱ−ＣＨ２−Ｃｌと塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下、反応させることにより製造できる。
（上記スキーム中、Ｐｒは保護基を表し、Ｑおよびｐは式（Ｉ）で定義された内容と同義である。）
Ｑがピロリル基、チエニル基およびフリル基の化合物は、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール（ｐ＝１）か３−ヒドロキシピペリジン（ｐ＝２）の２級アミンを適当な官能基で保護（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基）した後、室温でＤＭＳＯ中、三酸化硫黄・トリメチルアミン錯体で酸化し、さらに５−アミノイソキノリンと酢酸中、無水硫酸ナトリウム存在下縮合、さらに三酢酸水素化ナトリウムで還元することにより中間体を得、脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸）した後に、カルボン酸Ｑ−ＣＯＯＨとＮ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて縮合させ、引き続きボラン・テチラヒドロフラン錯体で還元することにより製造できる。
（上記スキーム中、Ｐｒは保護基を表し、Ｌは脱離基を表し、Ｑおよびｐは式（Ｉ）で定義された内容と同義である。）
さらにこれらの化合物は、適当な保護基で１級アミンが保護された３−アミノピロリジン（ｐ＝１）か３−アミノピペリジン（ｐ＝２）の２級アミン（例えば、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）ピロリジン）をアルキルクロライドＱ−ＣＨ２−Ｃｌと塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下反応させ、脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸）した後に、脱離基Ｘを有するイソキノリン（例えば、Ｘがトリフレートの場合は、５−ヒドロキシイソキノリンを無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより得ることができる）とトルエン中、炭酸セシウム存在下、８０℃で触媒量の酢酸パラジウムとＢＩＮＡＰを加えることにより製造できる。
また、本発明による化合物はＷＯ０１／５６９８８号公報に記載の方法に従って製造することもできる。
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物はＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する（薬理試験例１および３参照）。従って、式（Ｉ）の化合物はＲｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いることができる。Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患としては、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症が挙げられる。
本発明によれば、治療上の有効量の本発明による化合物を薬学上許容される担体とともにヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療方法が提供される。
本発明によればまた、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用が提供される。
＜高血圧症、喘息等＞
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、平滑筋収縮において機能していることが明らかにされている（Ｋ．Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２７３，Ｎｏ．５２７２，ｐｐ２４５−２４８（１９９６）；Ｋｕｒｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７２，Ｎｏ．１９，ｐｐ１２２５７−６０（１９９７））。平滑筋収縮は高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、勃起障害、頻尿等の病態に深く関与している（例えば、高血圧：ＡＰ．Ｓａｍｌｙｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１３４，ｐｐ２０９−３４（１９９９）、狭心症：Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐｐ１０２９−３９（１９９９）；Ｓａｔｏｈ，Ｈ．，＆ Ｋａｗａｈａｒａ，Ｋ：Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７９（ｓｕｐｐｌ）：２１１Ｐ，１９９９、脳血管攣縮：佐藤元彦、貝淵弘三、：第５７回日本脳外科学会総会抄録集：１５３，１９９８；Ｎ．Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．２−３，ｐｐ１２３−３１（１９９１）；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐｐ１０２９−３９（１９９９）、勃起障害：Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．＆ Ｓｔｉｅｆ，Ｃ．Ｇ．＆ Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｖｒｏｌ．１５，１４−２０（１９９７））。
高血圧症に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、自然発症性高血圧ラット（ＳＨＲ）、二腎性高血圧ラット、および食塩Ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅラット（ＤＯＣＡラット）において降圧作用を有する（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．，Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，３８９：９９０−９９４，１９９７）。
また、喘息に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、摘出気管支や気管支喘息モデル動物において、気管支拡張作用および抗喘息作用を有する（ＷＯ９３／０５０２１、ＷＯ９５／２８３８７）。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、気管支喘息モデルにおいて、アセチルコリン吸入による気管支抵抗上昇を用量依存的に抑制し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてヒト末梢血好酸球におけるＰＡＦによるｃｈｅｍｏｔａｘｉｓを濃度依存的に抑制する（飯塚邦彦：アレルギー，４７：９４３，１９９８，飯塚邦彦、吉井明弘：日本呼吸器学雑誌，３７：１９６，１９９９）。また、Ｒｈｏキナーゼは白血球の遊走にも関与している。
緑内症に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、カルバコールによって誘発されるウサギやウシのトラベキュラーメッシュワークおよびウサギやヒトの毛様体筋収縮に関与し（Ｍ．Ｈｏｎｊｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００１；４２：１３７−１４４、Ｔ．Ｈｕｋｉｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００１ Ｏｃｔ ２６；２８８（２）：２９６−３００）、ウサギの眼圧を低下させることが知られている（ＷＯ００／０９１６２、Ｍ．Ｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．６，ｐｐ．４７０−４７４）。
勃起障害に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてラット陰茎海綿体の弛緩作用を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてラット陰茎海綿体圧の上昇作用を有する（Ｋａｎｃｈａｎ Ｃｈｉｔａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１，１１９−１２２（２００１））。
実際、本発明による化合物は白血球遊走阻害作用および血圧低下作用を有する（薬理試験例２および５参照）。
従って、本発明による化合物は高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、勃起障害および頻尿等の治療に用いることができる。
＜癌、癌転移等＞
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、細胞運動、細胞接着、細胞の形質変化（アクチンストレストファイバー形成）、細胞分裂制御（細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化）、細胞増殖、発ガンや癌浸潤の亢進等の細胞現象の分子スイッチとして機能している（Ｐ．Ｋｅｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３，ｐｐ１０１−６（１９９８）；Ｋ．Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．２，ｐｐ２２１−５（１９９９））。
細胞運動は癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答等に重要な役割を有し、細胞接着は癌の転移、炎症、自己免疫疾患、細胞の形態変化は脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染等に深く関与しており、細胞増殖は癌、動脈硬化等に深く関与している（実験医学Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．７（１９９９））。
特に、細胞の悪性化と癌の転移・浸潤に関しては、Ｒｈｏは細胞の形態制御に加えて増殖、特に細胞周期のＧ１期からＳ期進行に関与している（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｍａｒｕｉ，Ｎ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：１４４９−１４５５，１９９３）。また、Ｄｂｌなどの癌遺伝子がＲｈｏファミリーのＧＤＰ−ＧＴＰ交換因子であることが発見された（Ｈａｒｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｅｖａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５４：３１１−３１４，１９９１）。また、Ｒａｓの情報伝達の下流でＲａｃやＲｈｏが活性化されることが明らかとなった（Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．＆ Ｈａｌｌ，Ａ．：Ｃｅｌｌ，７０：４０１−４１０，１９９２）。また、ＲａｃやＲｈｏがＲａｓの下流にあってＲａｓによる細胞の悪性化に関与している可能性が報告されている（Ｑｕｉ，Ｒ．Ｇ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，：Ｎａｔｕｒｅ，３７４：４５７−４５９，１９９５．，Ｑｕｉ，Ｒ．Ｇ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：１１７８１−１１７８５，１９９５．，Ｋｈｏｓｒａｖｉ−Ｆａｒ，Ｒ．，Ｓｏｌｓｋｉ，Ｐ．Ａ．，：Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１５：６４４３−６４５３，１９９５）。また、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（Ｙ−２７６３２）によりＲｈｏからＲＯＣＫへの経路が悪性化に関与していることが証明された（Ｓａｈａｉ，Ｅ．，Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．，：Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，９：１３６−１４５，１９９９）。
また癌浸潤における細胞運動においては、白血球同様、運動装置であるアクトミオシン系とそれを制御する細胞内シグナル伝達系により調整されており、Ｒｈｏファミリータンパク質は細胞骨格タンパク質を調節し、細胞の形態変化、接着、運動、分裂、転写調節等の多彩な細胞機能を制御していることが種々の細胞系で報告されている（Ｋ．Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２，ｐｐ２２１−５（１９９９）；Ｐ．Ｋｅｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３，ｐｐ１０１−６（１９９８））。
更に、Ｒｈｏの下流のＲＯＣＫがアクトミオシン系の活性化を介して浸潤運動を制御していることも報告されている（Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｆ．，：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：５１４６−５１５４，１９９８）。ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（Ｙ−２７６３２）によりＲｈｏからＲＯＣＫへの経路を制御することでこれらの浸潤運動が抑制されることが示されている（Ｉｔｏｈ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋ．，：Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，５：２２１−２２５，１９９９）。
従って、本発明による化合物は癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、および細菌の感染の治療に用いることができる。
＜腎疾患＞
Ｒｈｏ ＧＤＩノックアウトマウスにおいて腎臓障害が認められた（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９；１８（３９）：５３７３−８０）。
また前記のように、Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、細胞接着や白血球の遊走に関与している。細胞接着や白血球の遊走は炎症、特に腎炎、に関与している（藤本修，貝淵弘三，日本内科学会雑誌，１９９９；８８（１）；１４８−５４）。
更に、ＲｈｏはＨＧＦ、酸化ＬＤＬ、血小板、あるいはＮａ−Ｈ交換を介して腎炎に関与している（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５；１５（２）：１１１０−２２；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４（４３）：３０３６１−４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９；２７４（４０）：２８２９３−３００；ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９８；１７（１６）：４７１２−２２）。
実際、本発明による化合物は蛋白尿改善作用を有する（薬理試験例４参照）。
従って、本発明による化合物は、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、およびＩｇＡ腎症の治療に用いることができる。
＜炎症、血栓の形成と関連する疾患等＞
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、血小板凝集、白血球の凝集や白血球の遊走等の細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている（Ｋ．Ｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．９０，Ｎｏ．１０，ｐｐ３７３６−４２（１９９７））。血小板凝集、白血球の凝集、白血球の遊走は血栓、炎症、線維化等に深く関与している。
実際、本発明による化合物は白血球遊走阻害活性を有する（薬理試験例２参照）。
従って、本発明による化合物は、炎症、喘息、血栓形成に関連する疾患（例えば、心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症、血栓閉塞症、汎発性血管凝固症候群）、リウマチ、および線維症の治療に用いることができる。
本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方できる。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、丸剤、トローチ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤（液剤、懸濁剤等）、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤（例えば、テープ剤）、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏等などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、溶解補助剤等を用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油がそれぞれ挙げられる。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠。腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン，固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ，ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等を用いることができる。これら市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等を用いることができる。注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
点眼剤とする場合は水生液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液を用いることができる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘調剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約２〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．１〜１００重量％、好ましくは、１〜５０重量％程度である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば１〜５００ｍｇ程度であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
以下、本発明を以下の例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート
（Ｒ）−ピロリジノール（東京化成、１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を３規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、そこへ０℃でジ・ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（東京化成、２５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下した。ｐＨ試験紙でｐＨ＝１１であることを確認した。室温で２時間攪拌した後に、濃縮してテトラヒドロフランを大方除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
上記の粗生成物とトリエチルアミン（２０ｍｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、そこへ室温で、細かく砕いた三酸化硫黄／トリメチルアミン錯体（アルドリッチ、２８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１８時間攪拌した後に、水２００ｍｌを加え、反応を停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、中間体（１１．２５ｇ）を得た。
中間体（３．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と５−アミノイソキノリン（アルドリッチ、２．４８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウム（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ三酢酸水素化ナトリウム（アルドリッチ、４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１８時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方の酢酸を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物のｐＨ＝８に調整した。セライトろ過し、ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
ヘキサンで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、塩化メチレンに溶解した粗生成物を充填し、最初はヘキサンのみ、つづいてヘキサン／クロロホルム（１：１）、最後にクロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（３．７０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，３１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７０５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋＋１）
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
（Ｒ）−ピロリジノール（東京化成、１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を３規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、そこへ０℃でジ・ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（東京化成、２５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下した。ｐＨ試験紙でｐＨ＝１１であることを確認した。室温で２時間攪拌した後に、濃縮してテトラヒドロフランを大方除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
上記の粗生成物とトリエチルアミン（２０ｍｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、そこへ室温で、細かく砕いた三酸化硫黄／トリメチルアミン錯体（アルドリッチ、２８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１８時間攪拌した後に、水２００ｍｌを加え、反応を停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、中間体（１５．６ｇ）を得た。
中間体（３．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と５−アミノイソキノリン（アルドリッチ、２．４８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウム（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ三酢酸水素化ナトリウム（アルドリッチ、４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１８時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方の酢酸を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物のｐＨ＝８に調整した。セライトろ過し、ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
ヘキサンで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、塩化メチレンに溶解した粗生成物を充填し、最初はヘキサンのみ、つづいてヘキサン／クロロホルム（１：１）、最後にクロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（３．７２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋＋１）
実施例１：Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋＋１）
実施例２：Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋＋１）
実施例３：Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋＋１）
実施例４：Ｎ５−［１−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−フルオロベンジルクロリド（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋＋１）
実施例５：Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えてアセトニトリルに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジフルオロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋＋１）
実施例６：Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジクロロベンジルクロリド（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋＋１）
実施例７：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−メチルベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋＋１）
実施例８：Ｎ５−［１−（４−イソプロピルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−イソプロピルベンジルクロリド（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋＋１）
実施例９：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋＋１）．
実施例１０：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋＋１）
実施例１１：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋＋１）
実施例１２：Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ２−ニトロベンジルクロリド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋＋１）
実施例１３：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋＋１）
実施例１４：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えてアセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開してＲｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋＋１）
実施例１５：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．６０（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋＋１）
実施例１６：Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えてアセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例１７：Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例１８：Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例１９：Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋＋１）
実施例２０：Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋＋１）
実施例２１：Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋＋１）
実施例２２：Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．３８−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．４０−４．２０（ｍ，３Ｈ），６．６３−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．５２（ｍ，７Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋＋１）
実施例２３：Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペリジル）−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリルル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−フルオロベンジルクロリド（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４０−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．３７−４．１０（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．５８（ｍ，９Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋＋１）
実施例２４：Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジフルオロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．４５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７５−４．２５（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋＋１）
実施例２５：Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジクロロベンジルクロリド（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９４（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋＋１）
実施例２６：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−メチルベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．３５−４．００（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋＋１）
実施例２７：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−イソプロピルベンジルクロリド（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−２・００（ｍ，５Ｈ），２．２０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−４．００（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋＋１）
実施例２８：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋＋１）
実施例２９：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋＋１）
実施例３０：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋＋１）
実施例３１：Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ２−ニトロベンジルクロリド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４４−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋＋１）
実施例３２：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例３３：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例３４：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５６−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例３５：Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋＋１）
実施例３６：Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋＋１）
実施例３７：Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋＋１）
実施例３８：Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋＋１）
実施例３９：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−２−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でピロール−２−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．４５−９．５５（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋＋１）
実施例４０：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−３−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でピロール−３−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．８２（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋＋１）
実施例４１：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でチオフェン−２−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋＋１）
実施例４２：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でチオフェン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋＋１）
実施例４３：Ｎ−［１−（２−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でフラン−２−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋＋１）
実施例４４：Ｎ−［１−（３−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でフラン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋＋１）
実施例４５：（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン
５−ヒドロイソキノリン（アルドリッチ、４．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とピリジン（３．１６ｇ）を無水クロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにクロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．７のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ａ（７．５５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を得た。
（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）ピロリジン（東京化成、１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（和光化学、２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１０ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（東京化成、１．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水１０ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ｂ（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ａ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム２．５ｍｍｏｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方のトリフルオロ酢酸を除去した後、３規定水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物のＰＨ＝１０に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、さらにアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムを通し、水を除去して、粗生成物を得た。
中間体Ａ（８５８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、上記粗製生物、酢酸パラジウム（和光化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（アルドリッチ、３１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（和光化学、１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチル５ｍｌを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、粗製生物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開してＲｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、中間体Ｃ（６２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ｃ（６２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を１規定塩酸３ｍｌに溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニア溶液（５ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
施光度 ［α］２５Ｄ＝＋１１１（Ｃ＝０．２５）
実施例４６：（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン
５−ヒドロイソキノリン（アルドリッチ、４．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とピリジン（３．１６ｇ）を無水クロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにクロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．７のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ａ（７．５５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を得た。
（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）ピロリジン（東京化成、１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（和光化学、２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１０ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（東京化成、１．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水１０ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ｂ（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ａ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム２．５ｍｍｏｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方のトリフルオロ酢酸を除去した後、３規定水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物のＰＨ＝１０に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、さらにアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムを通し、水を除去して、粗生成物を得た。
中間体Ａ（８５８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、上記粗製生物、酢酸パラジウム（和光化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（アルドリッチ、３１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（和光化学、１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチル５ｍｌを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、粗製生物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開してＲｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、中間体Ｃ（６２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ｃ（６２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を１規定塩酸３ｍｌに溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニア溶液（５ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
施光度 ［α］２５Ｄ＝−１０３（Ｃ＝０．２５）
実施例１〜４６において得られた化合物を塩酸−メタノール溶液で処理した後、濃縮し、エーテルにて洗浄することにより、対応する塩酸塩を得た。
実施例１〜４６の化合物および中間体１および２の化学構造式は下記の通りである。
薬理試験例１：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用
遺伝子組換えＲｈｏキナーゼは、特開平１０−１１３１８７号の開示に従って、ウシＲｈｏキナーゼ触媒領域とグルタチオンＳ−トランスフェラーゼとの融合蛋白質をコードするｃＤＮＡを組み込んだバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ、昆虫細胞に生産させることにより調製した。そのＲｈｏキナーゼとともにγ位のリンが放射性同位元素でラベルされたＡＴＰ（γ３２Ｐ−ＡＴＰ）を基質（ｒｉｂｏｓｏｍａｌ Ｓ６ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，Ｓ６ ２３１−２３９）に添加することにより基質をリン酸化した。基質は放射性同位元素でラベルされる。
その後、基質を濾紙に吸着させ、リン酸溶液によりＡＴＰを洗い流した後に液体シンチレーションカウンタによりリン酸化された基質の量を測定した。
披験化合物の酵素阻害活性は、酵素反応をさせる前に披験サンプルを添加しておき基質のリン酸化量の抑制率を求め、５０％抑制するときの濃度をＩＣ５０値とした。
結果は下記表に示されるとおりであった。
薬理試験例２：白血球遊走阻害作用
マウス由来ＣＣＲ２を高発現させたヒト由来組織球性リンパ腫（Ｕ９３７／ＣＣＲ２）を、被験化合物を添加した０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し（５×１０６／ｍｌ）、２０分間インキュベートさせた。２４穴プレートにＭＣＰ−１リガンド（１μＭ）、および被験化合物を添加した薬液（０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ１６４０培地 ＤＭＳＯ１％）を５００μｌ加え、ケモタキセルをのせ上層に上記の細胞浮遊液２００μｌを添加し、１時間、３７℃、５％炭酸ガス下で遊走させた。粒子計数分析装置（シスメックス ＣＤＡ−５００）にて下室に遊走した細胞数をカウントし、以下の式により遊走阻害率を算出した。
遊走阻害率（％）＝（１−被験化合物を添加した場合の遊走数／被験化合物未添加の場合の遊走数）×１００
結果は下記表に示されるとおりであった。
薬理試験例３：ｅｘ ｖｉｖｏ実験
ＳＤラット（Ｎ＝４）に水または被験化合物の塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶かして経口投与し、３時間後に採血をおこなった。血清を生理食塩水にて８倍希釈した。薬理試験例１の方法に従ってＲｈｏキナーゼ，基質、ラベル化されたＡＴＰに、血清を加え、リン酸化された基質の量を求めた。Ｒｈｏキナーゼ阻害率は以下の式で算出した。
阻害率（％）＝（１−被験化合物を投与した場合の基質の量／水を投与した場合の基質の量）×１００
結果は下記表に示されるとおりであった。
薬理試験例４：ＷＫＹラットを用いた抗ＧＢＭ腎炎モデルに対する蛋白尿改善作用
ラット由来ＧＢＭ画分を家兎に免疫して得られた抗ＧＢＭ抗体を、８週齢ＷＫＹ雄性ラットに尾静脈内に投与し腎炎を惹起させた。抗体投与２４時間後から３日間、実施例４５および４６の塩酸塩を精製水に溶かして、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。抗体投与後３日後の２４時間尿を採取、尿中蛋白量を測定した。６匹のラットの尿中蛋白量の平均値と標準誤差を下記表に示す。
抗体投与４日後に、全採血により屠殺後、腎臓を摘出し、４％パラホルムアルデヒドで固定して染色用標本を作製した。次いで、マウス抗ラットマクロファージモノクローナル抗体（ＥＤ−１）を用いて得られた標本の免疫染色をおこなった。糸球体１個あたりのＥＤ−１陽性細胞数をカウントした。各群６匹分について、ＥＤ−１陽性細胞数の平均値と標準誤差を下記表に示す。
同様に、抗ＧＢＭ抗体を７週齢ＷＫＹ雄性ラット７週齢に尾静脈内投与し腎炎を惹起させ，抗体投与２４時間後から４週間、実施例４５および４６の塩酸塩を精製水に溶かして、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。抗体投与後４週間後の２４時間尿を採取、尿中蛋白量を測定した。６匹のラットの尿中蛋白量の平均値と標準誤差を下記表に示す。
薬理試験例５：血圧低下作用
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ，日本チャールズリバー（株））の雄性１５週齢を使用し、実施例４５および４６の塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）を精製水に溶かし、経口投与をおこなった。化合物投与直前および投与３〜４時間後の収縮期血圧を測定した。以下の式により血圧低下率を算出した。
血圧低下率（％）＝｛（化合物投与前血圧−化合物投与後血圧）／化合物投与前血圧｝×１００
結果は下記表に示されるとおりであった。血圧低下率はＳＨＲ４匹の低下率と標準誤差を示す。
発明の背景
発明の分野
本発明はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有するイソキノリン誘導体に関し、更に詳細には、Ｒｈｏキナーゼが関与する疾患の治療に有用なイソキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、平滑筋収縮、細胞運動、細胞接着、細胞の形質変化（アクチンストレストファイバー形成）、細胞分裂制御（細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化）、血小板凝集、白血球の凝集、細胞増殖、発ガンや癌浸潤の亢進等の多彩な細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている。
平滑筋収縮は高血圧症、狭心症、血管攣縮（例えば、心血管攣縮および脳血管攣縮）、喘息、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、勃起障害等の病態に深く関与しており、細胞運動は癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答等に重要な役割を有し、細胞接着は癌の転移、炎症、自己免疫疾患、細胞の形態変化は脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染等に深く関与しており、細胞増殖は癌、動脈硬化等に深く関与している。このようにＲｈｏは様々の疾患に深く関与している。
ところでＲｈｏの活性化に伴い活性化されるセリン／スレオニンキナーゼとしては、ＲＯＣＫ（あるいはＲＯＣＫ Ｉ）（特開平９−１３５６８３号公報、Ｔ．Ｉｓｈｉｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．８，ｐｐ１８８５−１８９３（１９９６））やＲｈｏキナーゼ（あるいはＲＯＣＫ ＩＩ）（特開平１０−１１３１８７号公報、Ｔ．Ｍａｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，Ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．９，ｐｐ２２０８−２２１６（１９９６））が報告されており、これらはアイソザイムであることが明らかとなっている（Ｏ．Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３９２，Ｎｏ．２，ｐｐ１８９−１９３（１９９６））。
ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有する化合物としては、トランス−４−アミノ（アルキル）−１−ピリジルカルバモイルシクロヘキサン化合物（ＷＯ９０／０５７２３号公報）、ベンゾアミド化合物（ＷＯ９５／２８３８７号公報）、Ｙ−２７６３２（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．，Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐｐ９９０−９９４（１９９７））、脳血管攣縮抑制剤として市販されている塩酸ファスジル（ＨＡ−１０７７、旭化成）が挙げられる（Ｏｎｏ−Ｓａｉｔｏ，Ｎ．，Ｎｉｋｉ，Ｉ．，Ｈｉｄａｋａ，Ｈ．：Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，ｐｐ１２３−１３１（１９９９））。また、ＷＯ９８／０６４３３号公報はＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤を開示している。更に、ＷＯ０１／５６９８８号公報にはキナーゼ阻害活性を有する窒素含有化合物が開示されている。
発明の概要
本発明はＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に有用な化合物を提供することをその目的とする。
本発明はまた、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる医薬組成物の提供をその目的とする。
本発明者らは、ある種のイソキノリン誘導体が極めて優れたＲｈｏキナーゼ阻害作用を有することを見いだした（薬理試験例１および３）。本発明者らはまた、このイソキノリン誘導体がＲｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に極めて有効であることを確認した（薬理試験例２、４、および５）。
すなわち本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容される塩および溶媒和物である。
（上記式中、Ｑはフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、チエニル基、およびフリル基から選択される環状基を表し、この環状基上の１または２個の水素原子はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基、およびアミノ基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ｐは２または３である。）
本発明による医薬組成物は、本発明による化合物を有効成分として含んでなるものである。
発明の具体的説明
化合物
本明細書において「アルキル」とは、基が直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。Ｃ１−４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
Ｑは、好ましくは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、１Ｈ−２−ピロリル、１Ｈ−３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、および３−フリルから選択される環状基を表し、特に好ましくは３−ニトロフェニルおよび３−アミノフェニルである。
式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、Ｑが３−ニトロフェニルまたは３−アミノフェニルを表し、ｐが２である化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のより好ましい例としては、下記の化合物が挙げられる。
（１）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（３）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（４）Ｎ５−［１−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（５）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（６）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（７）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（８）Ｎ５−［１−（４−イソプロピルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（９）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１０）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１１）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１２）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１３）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１４）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１５）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１６）Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１７）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１８）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１９）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２０）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２１）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２２）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２３）Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペリジル）−５−イソキノリルアミン、
（２４）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２５）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２６）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２７）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２８）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３１）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３３）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３４）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３５）Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３６）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３７）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３８）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−２−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−３−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４１）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４３）Ｎ−［１−（２−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４４）Ｎ−［１−（３−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４５）（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン、および
（４６）（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン。
式（Ｉ）の化合物のうち特に好ましい化合物としては、（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミンおよび（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン並びにそれらの混合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されうる塩としては、酸付加塩が挙げられる。酸付加塩としては塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などの無機酸との塩、またはマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸との塩、リジン等のアミノ酸との塩、が挙げられる。これら酸付加塩は、常法に従って、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリとの反応によって対応する遊離塩基に変換できる。さらに、４級アンモニウム塩や、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどの金属塩とすることもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬学上許容されうる溶媒和物としては水和物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物には光学異性体、そのラセミ体またはシス−トランス異性体が存在しうるが、本発明による化合物はこれらすべてを包含する。これら異性体は常法により単離するか、各異性体原料を用いることによって製造することができる。
化合物の製造
本発明による化合物は下記スキームに従って製造できる。
（上記スキーム中、ｐｒは保護基を表し、Ｑおよびｐは式（Ｉ）で定義された内容と同義である。）
Ｑがフェニル基の化合物は、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール（ｐ＝１）か３−ヒドロキシピペリジン（ｐ＝２）の２級アミンを適当な官能基で保護（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基）した後、室温でＤＭＳＯ中、三酸化硫黄・トリメチルアミン錯体で酸化し、さらに５−アミノイソキノリンと酢酸中、無水硫酸ナトリウム存在下縮合、さらに三酢酸水素化ナトリウムで還元することにより中間体を得、脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸）した後に、アルキルクロライドＱ−ＣＨ２−Ｃｌと塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下、反応させることにより製造できる。
（上記スキーム中、Ｐｒは保護基を表し、Ｑおよびｐは式（Ｉ）で定義された内容と同義である。）
Ｑがピロリル基、チエニル基およびフリル基の化合物は、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール（ｐ＝１）か３−ヒドロキシピペリジン（ｐ＝２）の２級アミンを適当な官能基で保護（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基）した後、室温でＤＭＳＯ中、三酸化硫黄・トリメチルアミン錯体で酸化し、さらに５−アミノイソキノリンと酢酸中、無水硫酸ナトリウム存在下縮合、さらに三酢酸水素化ナトリウムで還元することにより中間体を得、脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸）した後に、カルボン酸Ｑ−ＣＯＯＨとＮ−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて縮合させ、引き続きボラン・テチラヒドロフラン錯体で還元することにより製造できる。
（上記スキーム中、Ｐｒは保護基を表し、Ｌは脱離基を表し、Ｑおよびｐは式（Ｉ）で定義された内容と同義である。）
さらにこれらの化合物は、適当な保護基で１級アミンが保護された３−アミノピロリジン（ｐ＝１）か３−アミノピペリジン（ｐ＝２）の２級アミン（例えば、（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）ピロリジン）をアルキルクロライドＱ−ＣＨ２−Ｃｌと塩基（例えば、炭酸カリウム）存在下反応させ、脱保護（例えば、トリフルオロ酢酸）した後に、脱離基Ｘを有するイソキノリン（例えば、Ｘがトリフレートの場合は、５−ヒドロキシイソキノリンを無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより得ることができる）とトルエン中、炭酸セシウム存在下、８０℃で触媒量の酢酸パラジウムとＢＩＮＡＰを加えることにより製造できる。
また、本発明による化合物はＷＯ０１／５６９８８号公報に記載の方法に従って製造することもできる。
化合物の用途／医薬組成物
本発明による化合物はＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する（薬理試験例１および３参照）。従って、式（Ｉ）の化合物はＲｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いることができる。Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患としては、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症が挙げられる。
本発明によれば、治療上の有効量の本発明による化合物を薬学上許容される担体とともにヒトを含む哺乳類に投与することを含んでなる、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療方法が提供される。
本発明によればまた、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、本発明による化合物の使用が提供される。
＜高血圧症、喘息等＞
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、平滑筋収縮において機能していることが明らかにされている（Ｋ．Ｋｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２７３，Ｎｏ．５２７２，ｐｐ２４５−２４８（１９９６）；Ｋｕｒｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７２，Ｎｏ．１９，ｐｐ１２２５７−６０（１９９７））。平滑筋収縮は高血圧症、狭心症、脳血管攣縮、喘息、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、勃起障害、頻尿等の病態に深く関与している（例えば、高血圧：ＡＰ．Ｓａｍｌｙｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１３４，ｐｐ２０９−３４（１９９９）、狭心症：Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐｐ１０２９−３９（１９９９）；Ｓａｔｏｈ，Ｈ．，＆ Ｋａｗａｈａｒａ，Ｋ：Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７９（ｓｕｐｐｌ）：２１１Ｐ，１９９９、脳血管攣縮：佐藤元彦、貝淵弘三、：第５７回日本脳外科学会総会抄録集：１５３，１９９８；Ｎ．Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．８２，Ｎｏ．２−３，ｐｐ１２３−３１（１９９１）；Ｓｈｉｍｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，ｐｐ１０２９−３９（１９９９）、勃起障害：Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．＆ Ｓｔｉｅｆ，Ｃ．Ｇ．＆ Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｖｒｏｌ．１５，１４−２０（１９９７））。
高血圧症に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、自然発症性高血圧ラット（ＳＨＲ）、二腎性高血圧ラット、および食塩Ｄｅｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅラット（ＤＯＣＡラット）において降圧作用を有する（Ｕｅｈａｔａ，Ｍ．，Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ，３８９：９９０−９９４，１９９７）。
また、喘息に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、摘出気管支や気管支喘息モデル動物において、気管支拡張作用および抗喘息作用を有する（ＷＯ９３／０５０２１、ＷＯ９５／２８３８７）。また、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、気管支喘息モデルにおいて、アセチルコリン吸入による気管支抵抗上昇を用量依存的に抑制し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてヒト末梢血好酸球におけるＰＡＦによるｃｈｅｍｏｔａｘｉｓを濃度依存的に抑制する（飯塚邦彦：アレルギー，４７：９４３，１９９８，飯塚邦彦、吉井明弘：日本呼吸器学雑誌，３７：１９６，１９９９）。また、Ｒｈｏキナーゼは白血球の遊走にも関与している。
緑内症に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、カルバコールによって誘発されるウサギやウシのトラベキュラーメッシュワークおよびウサギやヒトの毛様体筋収縮に関与し（Ｍ．Ｈｏｎｊｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００１；４２：１３７−１４４、Ｔ．Ｈｕｋｉｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００１ Ｏｃｔ ２６；２８８（２）：２９６−３００）、ウサギの眼圧を低下させることが知られている（ＷＯ００／０９１６２、Ｍ．Ｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００１，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．６，ｐｐ．４７０−４７４）。
勃起障害に関しては、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてラット陰茎海綿体の弛緩作用を有し、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてラット陰茎海綿体圧の上昇作用を有する（Ｋａｎｃｈａｎ Ｃｈｉｔａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．１，１１９−１２２（２００１））。
実際、本発明による化合物は白血球遊走阻害作用および血圧低下作用を有する（薬理試験例２および５参照）。
従って、本発明による化合物は高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、勃起障害および頻尿等の治療に用いることができる。
＜癌、癌転移等＞
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、細胞運動、細胞接着、細胞の形質変化（アクチンストレストファイバー形成）、細胞分裂制御（細胞質分裂の亢進や遺伝子転写活性化）、細胞増殖、発ガンや癌浸潤の亢進等の細胞現象の分子スイッチとして機能している（Ｐ．Ｋｅｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３，ｐｐ１０１−６（１９９８）；Ｋ．Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ５，Ｎｏ．２，ｐｐ２２１−５（１９９９））。
細胞運動は癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答等に重要な役割を有し、細胞接着は癌の転移、炎症、自己免疫疾患、細胞の形態変化は脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染等に深く関与しており、細胞増殖は癌、動脈硬化等に深く関与している（実験医学Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．７（１９９９））。
特に、細胞の悪性化と癌の転移・浸潤に関しては、Ｒｈｏは細胞の形態制御に加えて増殖、特に細胞周期のＧ１期からＳ期進行に関与している（Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｍａｒｕｉ，Ｎ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８：１４４９−１４５５，１９９３）。また、Ｄｂｌなどの癌遺伝子がＲｈｏファミリーのＧＤＰ−ＧＴＰ交換因子であることが発見された（Ｈａｒｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｅｖａ，Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５４：３１１−３１４，１９９１）。また、Ｒａｓの情報伝達の下流でＲａｃやＲｈｏが活性化されることが明らかとなった（Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．＆ Ｈａｌｌ，Ａ．：Ｃｅｌｌ，７０：４０１−４１０，１９９２）。また、ＲａｃやＲｈｏがＲａｓの下流にあってＲａｓによる細胞の悪性化に関与している可能性が報告されている（Ｑｕｉ，Ｒ．Ｇ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，：Ｎａｔｕｒｅ，３７４：４５７−４５９，１９９５．，Ｑｕｉ，Ｒ．Ｇ．，Ｃｈｅｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２：１１７８１−１１７８５，１９９５．，Ｋｈｏｓｒａｖｉ−Ｆａｒ，Ｒ．，Ｓｏｌｓｋｉ，Ｐ．Ａ．，：Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１５：６４４３−６４５３，１９９５）。また、ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（Ｙ−２７６３２）によりＲｈｏからＲＯＣＫへの経路が悪性化に関与していることが証明された（Ｓａｈａｉ，Ｅ．，Ｉｓｈｉｚａｋｉ，Ｔ．，：Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，９：１３６−１４５，１９９９）。
また癌浸潤における細胞運動においては、白血球同様、運動装置であるアクトミオシン系とそれを制御する細胞内シグナル伝達系により調整されており、Ｒｈｏファミリータンパク質は細胞骨格タンパク質を調節し、細胞の形態変化、接着、運動、分裂、転写調節等の多彩な細胞機能を制御していることが種々の細胞系で報告されている（Ｋ．Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２，ｐｐ２２１−５（１９９９）；Ｐ．Ｋｅｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３，ｐｐ１０１−６（１９９８））。
更に、Ｒｈｏの下流のＲＯＣＫがアクトミオシン系の活性化を介して浸潤運動を制御していることも報告されている（Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｆ．，：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：５１４６−５１５４，１９９８）。ＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（Ｙ−２７６３２）によりＲｈｏからＲＯＣＫへの経路を制御することでこれらの浸潤運動が抑制されることが示されている（Ｉｔｏｈ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｋ．，：Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．，５：２２１−２２５，１９９９）。
従って、本発明による化合物は癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、および細菌の感染の治療に用いることができる。
＜腎疾患＞
Ｒｈｏ ＧＤＩノックアウトマウスにおいて腎臓障害が認められた（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９；１８（３９）：５３７３−８０）。
また前記のように、Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲＯＣＫ／Ｒｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、細胞接着や白血球の遊走に関与している。細胞接着や白血球の遊走は炎症、特に腎炎、に関与している（藤本修，貝淵弘三，日本内科学会雑誌，１９９９；８８（１）；１４８−５４）。
更に、ＲｈｏはＨＧＦ、酸化ＬＤＬ、血小板、あるいはＮａ−Ｈ交換を介して腎炎に関与している（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９５；１５（２）：１１１０−２２；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４（４３）：３０３６１−４；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９；２７４（４０）：２８２９３−３００；ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９８；１７（１６）：４７１２−２２）。
実際、本発明による化合物は蛋白尿改善作用を有する（薬理試験例４参照）。
従って、本発明による化合物は、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、およびＩｇＡ腎症の治療に用いることができる。
＜炎症、血栓の形成と関連する疾患等＞
Ｒｈｏは種々の細胞膜受容体からのシグナルを受けて活性化され、活性化されたＲｈｏはＲｈｏキナーゼ、更にはアクトミオシン系を介して、血小板凝集、白血球の凝集や白血球の遊走等の細胞現象の分子スイッチとして機能していることが明らかにされている（Ｋ．Ｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．９０，Ｎｏ．１０，ｐｐ３７３６−４２（１９９７））。血小板凝集、白血球の凝集、白血球の遊走は血栓、炎症、線維化等に深く関与している。
実際、本発明による化合物は白血球遊走阻害活性を有する（薬理試験例２参照）。
従って、本発明による化合物は、炎症、喘息、血栓形成に関連する疾患（例えば、心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症、血栓閉塞症、汎発性血管凝固症候群）、リウマチ、および線維症の治療に用いることができる。
本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方できる。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、丸剤、トローチ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤（液剤、懸濁剤等）、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤（例えば、テープ剤）、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏等などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、溶解補助剤等を用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油がそれぞれ挙げられる。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠。腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動物性油脂（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油等）、鉱物性油脂（ワセリン、白色ワセリン，固形パラフィン等）、ロウ類（ホホバ油、カルナバロウ，ミツロウ等）、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等）等を用いることができる。これら市販品の例としては、ウイテプゾール（ダイナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂社製）等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、プロピレングリコール、エチルアルコール等を用いることができる。注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
点眼剤とする場合は水生液剤または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液を用いることができる。この点眼用液剤には緩衝剤（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘調剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約２〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．１〜１００重量％、好ましくは、１〜５０重量％程度である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば１〜５００ｍｇ程度であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
以下、本発明を以下の例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート
（Ｒ）−ピロリジノール（東京化成、１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を３規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、そこへ０℃でジ・ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（東京化成、２５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下した。ｐＨ試験紙でｐＨ＝１１であることを確認した。室温で２時間攪拌した後に、濃縮してテトラヒドロフランを大方除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
上記の粗生成物とトリエチルアミン（２０ｍｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、そこへ室温で、細かく砕いた三酸化硫黄／トリメチルアミン錯体（アルドリッチ、２８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１８時間攪拌した後に、水２００ｍｌを加え、反応を停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、中間体（１１．２５ｇ）を得た。
中間体（３．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と５−アミノイソキノリン（アルドリッチ、２．４８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウム（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ三酢酸水素化ナトリウム（アルドリッチ、４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１８時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方の酢酸を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物のｐＨ＝８に調整した。セライトろ過し、ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
ヘキサンで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、塩化メチレンに溶解した粗生成物を充填し、最初はヘキサンのみ、つづいてヘキサン／クロロホルム（１：１）、最後にクロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（３．７０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，３１Ｈ），３．７５−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７０５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ＋＋１）
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
（Ｒ）−ピロリジノール（東京化成、１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を３規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに溶解し、そこへ０℃でジ・ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（東京化成、２５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を滴下した。ｐＨ試験紙でｐＨ＝１１であることを確認した。室温で２時間攪拌した後に、濃縮してテトラヒドロフランを大方除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
上記の粗生成物とトリエチルアミン（２０ｍｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、そこへ室温で、細かく砕いた三酸化硫黄／トリメチルアミン錯体（アルドリッチ、２８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１８時間攪拌した後に、水２００ｍｌを加え、反応を停止させた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、中間体（１５．６ｇ）を得た。
中間体（３．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と５−アミノイソキノリン（アルドリッチ、２．４８ｇ，１７ｍｍｏｌ）を酢酸１００ｍｌに溶解し、硫酸ナトリウム（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ三酢酸水素化ナトリウム（アルドリッチ、４．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１８時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方の酢酸を除去した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応混合物のｐＨ＝８に調整した。セライトろ過し、ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
ヘキサンで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、塩化メチレンに溶解した粗生成物を充填し、最初はヘキサンのみ、つづいてヘキサン／クロロホルム（１：１）、最後にクロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（３．７２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋＋１）
実施例１：Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋＋１）
実施例２：Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋＋１）
実施例３：Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３９（Ｍ＋＋１）
実施例４：Ｎ５−［１−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−フルオロベンジルクロリド（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋＋１）
実施例５：Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えてアセトニトリルに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジフルオロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４０（Ｍ＋＋１）
実施例６：Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジクロロベンジルクロリド（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋＋１）
実施例７：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−メチルベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋＋１）
実施例８：Ｎ５−［１−（４−イソプロピルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−イソプロピルベンジルクロリド（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋＋１）
実施例９：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋＋１）．
実施例１０：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．７８−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋＋１）
実施例１１：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋＋１）
実施例１２：Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ２−ニトロベンジルクロリド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋＋１）
実施例１３：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋＋１）
実施例１４：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えてアセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開してＲｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋＋１）
実施例１５：Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８２−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．６０（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋＋１）
実施例１６：Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えてアセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例１７：Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例１８：Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例１９：Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋＋１）
実施例２０：Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋＋１）
実施例２１：Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋＋１）
実施例２２：Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．３８−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．４０−４．２０（ｍ，３Ｈ），６．６３−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．５２（ｍ，７Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ＋＋１）
実施例２３：Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペリジル）−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリルル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−フルオロベンジルクロリド（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４０−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．２５−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．３７−４．１０（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．５８（ｍ，９Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１８（Ｍ＋＋１）
実施例２４：Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジフルオロベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．４５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７５−４．２５（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ＋＋１）
実施例２５：Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピロリジンカルボキシレート（中間体１）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２，６−ジクロロベンジルクロリド（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９４（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋＋１）
実施例２６：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−メチルベンジルクロリド（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．３５−４．００（ｍ，３Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋＋１）
実施例２７：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−イソプロピルベンジルクロリド（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−２・００（ｍ，５Ｈ），２．２０−３．００（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−４．００（ｍ，３Ｈ），６．６１−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋＋１）
実施例２８：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ））を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），５．００−５．２５（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋＋１）
実施例２９：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋＋１）
実施例３０：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋＋１）
実施例３１：Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ２−ニトロベンジルクロリド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．４４−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋＋１）
実施例３２：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例３３：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例３４：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロメチルピリジン（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め標題化合物（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５６−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
実施例３５：Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で２−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋＋１）
実施例３６：Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋＋１）
実施例３７：Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−ニトロベンジルクロリド（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋＋１）
実施例３８：Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、炭酸カリウム（和光化学、６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温で４−クロロ−２−ニトロベンジルクロリド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液１ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水２ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。現れた塩を、さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）溶液に溶解し、短いシリカゲルカラムでろ過した。ろ液を濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体を１規定塩酸３ｍｌに８０℃で溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニウム溶液（１ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋＋１）
実施例３９：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−２−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でピロール−２−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．８８（ｍ，５Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．４５−９．５５（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋＋１）
実施例４０：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−３−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でピロール−３−カルボン酸（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．５５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．８２（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋＋１）
実施例４１：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でチオフェン−２−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋＋１）
実施例４２：Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でチオフェン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋＋１）
実施例４３：Ｎ−［１−（２−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でフラン−２−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋＋１）
実施例４４：Ｎ−［１−（３−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−イソキノリルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（中間体２）（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後に、ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１ｍｌに溶解させた。そこへ室温でフラン−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体を得た。
中間体をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（関東化学、１ｍｏｌ／ｌ、テトラヒドロフラン溶液）を１ｍｌ滴下した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌したのち、０℃に冷却し、１規定塩酸水溶液を２ｍｌ滴下した。さらに６０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残さを、クロロホルム／メタノールで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）、最後にクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．５のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、標題化合物（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋＋１）
実施例４５：（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン
５−ヒドロイソキノリン（アルドリッチ、４．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とピリジン（３．１６ｇ）を無水クロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにクロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．７のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ａ（７．５５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を得た。
（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）ピロリジン（東京化成、１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（和光化学、２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１０ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（東京化成、１．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水１０ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ｂ（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ａ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム２．５ｍｍｏｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方のトリフルオロ酢酸を除去した後、３規定水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物のＰＨ＝１０に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、さらにアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムを通し、水を除去して、粗生成物を得た。
中間体Ａ（８５８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、上記粗製生物、酢酸パラジウム（和光化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（アルドリッチ、３１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（和光化学、１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチル５ｍｌを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、粗製生物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開してＲｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、中間体Ｃ（６２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ｃ（６２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を１規定塩酸３ｍｌに溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニア溶液（５ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４８８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
施光度 ［α］２５Ｄ＝＋１１１（Ｃ＝０．２５）
実施例４６：（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン
５−ヒドロイソキノリン（アルドリッチ、４．３５ｇ、３０ｍｍｏｌ）とピリジン（３．１６ｇ）を無水クロロホルム（５０ｍｌ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにクロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、クロロホルムのみで展開して、Ｒｆ＝０．７のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ａ（７．５５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を得た。
（３Ｒ）−（＋）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシアミノ）ピロリジン（東京化成、１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（和光化学、２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて、アセトニトリル１０ｍｌに溶解させた。そこへ室温で３−ニトロベンジルクロリド（東京化成、１．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液３ｍｌを室温で滴下し、さらに１８時間攪拌した。水１０ｍｌを加えた後、濃縮し、大方のアセトニトリルを除去した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開して、Ｒｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め中間体Ｂ（２．７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ａ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をクロロホルム２．５ｍｍｏｌに溶解し、トリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。減圧下濃縮して、大方のトリフルオロ酢酸を除去した後、３規定水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物のＰＨ＝１０に調整した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、さらにアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムを通し、水を除去して、粗生成物を得た。
中間体Ａ（８５８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、上記粗製生物、酢酸パラジウム（和光化学、１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（アルドリッチ、３１１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（和光化学、１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍｌ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、８０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチル５ｍｌを加え、セライトろ過した。ろ液を濃縮し、粗製生物を得た。
クロロホルムで展開したシリカゲルカラムクロマトグラフィーに、クロロホルムに溶解した粗生成物を充填し、最初はクロロホルムのみ、つづいてクロロホルム／メタノール（２０：１）で展開してＲｆ＝０．６のＵＶ吸収を持つフラクションを集め、中間体Ｃ（６２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ｃ（６２４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を１規定塩酸３ｍｌに溶解し、そこへ二塩化スズ・水和物（関東化学、１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、そこへ３０％アンモニア溶液（５ｍｌ）を滴下した。酢酸エチルを加え、セライトろ過した。ろ液を有機層と水層に分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製製物を得た。さらにクロロホルム／メタノール（１０：１）で展開するアルミナ（ａｌｕｍｉｎａ ｏｘｉｄｅ ９０ ｎｅｕｔｒａｌ）カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（４６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．
質量分析値（ＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｚ）：３１９（Ｍ＋＋１）
施光度 ［α］２５Ｄ＝−１０３（Ｃ＝０．２５）
実施例１〜４６において得られた化合物を塩酸−メタノール溶液で処理した後、濃縮し、エーテルにて洗浄することにより、対応する塩酸塩を得た。
実施例１〜４６の化合物および中間体１および２の化学構造式は下記の通りである。
薬理試験例１：Ｒｈｏキナーゼ阻害作用
遺伝子組換えＲｈｏキナーゼは、特開平１０−１１３１８７号の開示に従って、ウシＲｈｏキナーゼ触媒領域とグルタチオンＳ−トランスフェラーゼとの融合蛋白質をコードするｃＤＮＡを組み込んだバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させ、昆虫細胞に生産させることにより調製した。そのＲｈｏキナーゼとともにγ位のリンが放射性同位元素でラベルされたＡＴＰ（γ３２Ｐ−ＡＴＰ）を基質（ｒｉｂｏｓｏｍａｌ Ｓ６ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，Ｓ６ ２３１−２３９）に添加することにより基質をリン酸化した。基質は放射性同位元素でラベルされる。
その後、基質を濾紙に吸着させ、リン酸溶液によりＡＴＰを洗い流した後に液体シンチレーションカウンタによりリン酸化された基質の量を測定した。
披験化合物の酵素阻害活性は、酵素反応をさせる前に披験サンプルを添加しておき基質のリン酸化量の抑制率を求め、５０％抑制するときの濃度をＩＣ５０値とした。
結果は下記表に示されるとおりであった。
薬理試験例２：白血球遊走阻害作用
マウス由来ＣＣＲ２を高発現させたヒト由来組織球性リンパ腫（Ｕ９３７／ＣＣＲ２）を、被験化合物を添加した０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し（５×１０６／ｍｌ）、２０分間インキュベートさせた。２４穴プレートにＭＣＰ−１リガンド（１μＭ）、および被験化合物を添加した薬液（０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ１６４０培地 ＤＭＳＯ１％）を５００μｌ加え、ケモタキセルをのせ上層に上記の細胞浮遊液２００μｌを添加し、１時間、３７℃、５％炭酸ガス下で遊走させた。粒子計数分析装置（シスメックス ＣＤＡ−５００）にて下室に遊走した細胞数をカウントし、以下の式により遊走阻害率を算出した。
遊走阻害率（％）＝（１−被験化合物を添加した場合の遊走数／被験化合物未添加の場合の遊走数）×１００
結果は下記表に示されるとおりであった。
薬理試験例３：ｅｘ ｖｉｖｏ実験
ＳＤラット（Ｎ＝４）に水または被験化合物の塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）を生理食塩水に溶かして経口投与し、３時間後に採血をおこなった。血清を生理食塩水にて８倍希釈した。薬理試験例１の方法に従ってＲｈｏキナーゼ，基質、ラベル化されたＡＴＰに、血清を加え、リン酸化された基質の量を求めた。Ｒｈｏキナーゼ阻害率は以下の式で算出した。
阻害率（％）＝（１−被験化合物を投与した場合の基質の量／水を投与した場合の基質の量）×１００
結果は下記表に示されるとおりであった。
薬理試験例４：ＷＫＹラットを用いた抗ＧＢＭ腎炎モデルに対する蛋白尿改善作用
ラット由来ＧＢＭ画分を家兎に免疫して得られた抗ＧＢＭ抗体を、８週齢ＷＫＹ雄性ラットに尾静脈内に投与し腎炎を惹起させた。抗体投与２４時間後から３日間、実施例４５および４６の塩酸塩を精製水に溶かして、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。抗体投与後３日後の２４時間尿を採取、尿中蛋白量を測定した。６匹のラットの尿中蛋白量の平均値と標準誤差を下記表に示す。
抗体投与４日後に、全採血により屠殺後、腎臓を摘出し、４％パラホルムアルデヒドで固定して染色用標本を作製した。次いで、マウス抗ラットマクロファージモノクローナル抗体（ＥＤ−１）を用いて得られた標本の免疫染色をおこなった。糸球体１個あたりのＥＤ−１陽性細胞数をカウントした。各群６匹分について、ＥＤ−１陽性細胞数の平均値と標準誤差を下記表に示す。
同様に、抗ＧＢＭ抗体を７週齢ＷＫＹ雄性ラット７週齢に尾静脈内投与し腎炎を惹起させ，抗体投与２４時間後から４週間、実施例４５および４６の塩酸塩を精製水に溶かして、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回経口投与した。抗体投与後４週間後の２４時間尿を採取、尿中蛋白量を測定した。６匹のラットの尿中蛋白量の平均値と標準誤差を下記表に示す。
薬理試験例５：血圧低下作用
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ，日本チャールズリバー（株））の雄性１５週齢を使用し、実施例４５および４６の塩酸塩（３０ｍｇ／ｋｇ）を精製水に溶かし、経口投与をおこなった。化合物投与直前および投与３〜４時間後の収縮期血圧を測定した。以下の式により血圧低下率を算出した。
血圧低下率（％）＝｛（化合物投与前血圧−化合物投与後血圧）／化合物投与前血圧｝×１００
結果は下記表に示されるとおりであった。血圧低下率はＳＨＲ４匹の低下率と標準誤差を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
（上記式中、Ｑはフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、チエニル基、およびフリル基から選択される環状基を表し、この環状基上の１または２個の水素原子はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基、およびアミノ基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ｐは２または３である。）
【請求項２】
Ｑが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、１Ｈ−２−ピロリル、１Ｈ−３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、および３−フリルから選択される環状基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが３−ニトロフェニルまたは３−アミノフェニルを表し、ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（３）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（４）Ｎ５−［１−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（５）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（６）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（７）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（８）Ｎ５−［１−（４−イソプロピルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（９）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１０）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１１）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１２）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１３）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１４）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１５）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１６）Ｎ５−［１−（２−アミノベシジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１７）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１８）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１９）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２０）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２１）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２２）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２３）Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペリジル）−５−イソキノリルアミン、
（２４）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２５）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２６）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２７）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２８）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３１）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３３）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３４）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３５）Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３６）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３７）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３８）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−２−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−３−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４１）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４３）Ｎ−［１−（２−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４４）Ｎ−［１−（３−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４５）（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン、および
（４６）（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン。
【請求項７】
（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミンおよび（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン並びにそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患が、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記截の化合物または薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患が、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学上許容される担体とともに哺乳類に投与することを含んでなる、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療方法。
【請求項１４】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患が、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症からなる群から選択される、請求項１３に記載の治療法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
（上記式中、Ｑはフェニル基、ピリジル基、ピロリル基、チエニル基、およびフリル基から選択される環状基を表し、この環状基上の１または２個の水素原子はハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、ニトロ基、およびアミノ基からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、ｐは２または３である。）
【請求項２】
Ｑが、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−アミノ−４−クロロフェニル、１Ｈ−２−ピロリル、１Ｈ−３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、および３−フリルから選択される環状基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｐが２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが３−ニトロフェニルまたは３−アミノフェニルを表し、ｐが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
（１）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（３）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（４）Ｎ５−［１−（４−フルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（５）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（６）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（７）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（８）Ｎ５−［１−（４−イソプロピルベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（９）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１０）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１１）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１２）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１３）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１４）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１５）Ｎ−（５−イソキノリル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］アミン、
（１６）Ｎ５−［１−（２−アミノベシジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１７）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１８）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（１９）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリルアミン、
（２０）Ｎ５−［１−（２−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２１）Ｎ５−［１−（３−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２２）Ｎ５−［１−（４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２３）Ｎ−（１−ベンジル−３−ピペリジル）−５−イソキノリルアミン、
（２４）Ｎ５−［１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２５）Ｎ５−［１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（２６）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−メチルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２７）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−イソプロピルベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２８）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（２９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］アミン、
（３１）Ｎ５−［１−（４−クロロ−２−ニトロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３３）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３４）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（４−ピリジルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（３５）Ｎ５−［１−（２−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３６）Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３７）Ｎ５−［１−（４−アミノベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３８）Ｎ５−［１−（２−アミノ−４−クロロベンジル）−３−ピペリジル］−５−イソキノリルアミン、
（３９）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−２−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４０）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（１Ｈ−３−ピロリルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４１）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（２−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４２）Ｎ−（５−イソキノリニル）−Ｎ−［１−（３−チエニルメチル）−３−ピペリジル］アミン、
（４３）Ｎ−［１−（２−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４４）Ｎ−［１−（３−フリルメチル）−３−ピペリジル］−Ｎ−（５−イソキノリル）アミン、
（４５）（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン、および
（４６）（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン。
【請求項７】
（３Ｓ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミンおよび（３Ｒ）−Ｎ５−［１−（３−アミノベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−３−ピロリル］−５−イソキノリンアミン並びにそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療に用いられる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患が、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記截の化合物または薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患が、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
治療上の有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学上許容される担体とともに哺乳類に投与することを含んでなる、Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患の治療方法。
【請求項１４】
Ｒｈｏキナーゼにより媒介される疾患が、高血圧症、喘息（例えば、気管支喘息）、狭心症、脳血管攣縮、末梢循環障害、切迫早産、緑内障、視野狭窄、頻尿、癌、癌の浸潤・転移、動脈硬化、網膜症、免疫応答、炎症、自己免疫疾患、脳機能障害、骨粗鬆症、細菌の感染、慢性腎不全、慢性腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、血栓形成に関連する疾患、リウマチ、勃起障害および線維症からなる群から選択される、請求項１３に記載の治療法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２４７１７
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【発行日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３５９６７（Ｐ２００４−５３５９６７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１７３３
【国際出願日】平成１５年９月１２日（２００３．９．１２）
【出願人】（０００２５３５０３）麒麟麦酒株式会社 (247)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年３月２５日（２００４．３．２５）
【発行日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１１７３３
【国際出願日】平成１５年９月１２日（２００３．９．１２）
【出願人】（０００２５３５０３）麒麟麦酒株式会社 (247)
【Ｆターム（参考）】
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