キノリン類およびそれらの窒素化誘導体ならびにそれらの抗菌剤としての使用
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療において有用なキノリンおよびナフチリジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規化合物、それらを含有する組成物およびそれらの抗菌剤としての使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
公知の抗生物質療法に対して抵抗性のある病原体の出現は重大な世界的ヘルスケア問題となっている（Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874）。かくして、多剤耐性生物と戦うのに有用な新しい広域抗生物質の発見が必要とされている。重要なことに、現在、ある種の化合物が抗菌活性を有しており、したがって、哺乳動物における、特にヒトにおける、細菌感染の治療のために有用であり得ることが発見されている。
WO99/37635、WO00/21948、WO00/21952、WO00/43383、WO00/78748、WO01/07433、WO01/07432、WO01/25227、WO0208224、WO0224684、PCT/GB01/05653、PCT/GB01/05661およびWO02040474には、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体が開示されている。
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、細菌感染の治療において有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明また、哺乳動物における、特にヒトにおける、細菌感染の治療方法である。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、残りはＣＨであるか、または
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つまたは２つは独立してＣＲ1aであり、残りはＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは独立して水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（これらのいずれも１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または、１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は水素以外であり；
各Ｒ2は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキル、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルコキシであり；
Ｒ3はＨ、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ4は基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
ＵはＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、およびＳＯ2から選択され、
Ｒ5は置換もしくは非置換アリール基、または式（Ａ）：
【化２】
（式中、
環（ａ）は芳香族であり、環（ｂ）は非芳香族であり；
Ｘ1はＣであり；
Ｘ2はＮまたはＣＲ6であり；
Ｘ3およびＸ5はＣであり；
Ｙ１は１〜２原子連結基であり、それらの各原子は独立してＮおよびＣＲ6から選択され；
Ｙ2は２〜６原子連結基であり、Ｙ2の各原子は独立してＮ、ＮＲ8、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯ、ＣＲ6およびＣＲ6Ｒ7から選択される）
で示される、各環がヘテロ原子４個までを含有する置換もしくは非置換の二環式炭素環式環系または複素環式環系であり；
Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノ；または(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択され；
各Ｒ8は独立して水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルであり；
ｘは０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグもまた本発明に包含される。プロドラッグは、インビボにて式（Ｉ）で示される活性親薬物を放出する共有結合されたキャリヤーであると考えられる。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、特に、哺乳動物における、特にヒトにおける、細菌感染の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明また、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
好ましくは、Ｚ5はＣＨまたはＮであり、Ｚ3はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4は各々ＣＨであるか、またはＺ1はＮであり、Ｚ3はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は各々ＣＨである。
【０００９】
Ｒ1またはＲ1aが置換アルコキシである場合、それは、好ましくは、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノによって置換されている(Ｃ2-6)アルコキシ、またはピペリジルによって置換されている(Ｃ1−6)アルコキシである。Ｒ1およびＲ1aアルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−２−オキシが挙げられる。
【００１０】
好ましくは、Ｒ1およびＲ1aは独立してメトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、グアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ピペリジル(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ニトロまたはハロであり；より好ましくは、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシまたはグアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ1はメトキシであり、Ｒ1aはＨであるか、または、Ｚ3がＣＲ1aである場合、それはＣ−Ｆであってよい。好ましくは、Ｒ5は置換または非置換アリールであり、最も好ましくは、置換または非置換フェニルである。
【００１１】
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは、水素である。
【００１２】
好ましくは、複素環（Ａ）において、Ｙ2は、Ｘ5と結合するＮＲ8、ＯまたはＳ、およびＮを介してＸ3と結合するＮＨＣＯ、またはＸ3と結合するＯもしくはＮＨを包含する、３〜５個の原子、より好ましくは、４個の原子を有する。環（ａ）は好ましくは置換および非置換のフェニル、ピリジン、ピロールおよびイミダゾールである。好ましくは、環（ｂ）は置換および非置換のフェニル、ピリジン、ジオキサン、ピペリジン、モルホリン−３−オン、チオモルホリン−３−オン、オキサゾリジン−２−オン、チアジアゾールおよびチアゼパン−５−オンである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ6およびＲ7は独立して水素；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノ；または(Ｃ2-6)アルケニルである。
【００１４】
最も好ましくは、Ｒ6およびＲ7は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されているかまたは置換されていない(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ8は、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されているかまたは置換されていない(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルである。
最も好ましくは、Ｒ8は(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルであり、さらに(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ5基の例としては、置換および非置換の以下の基が挙げられる：
１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ１ l6−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]チアジン−７−イル）、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]チアジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−６−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−メチル−２−イル、キノリン−８−オール−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、３,６−ジメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、および４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン−イル。
【００１７】
好ましいＲ5基としては、１Ｈ−インドール−２−イル、キノリン−８−オール−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、３,６−ジメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、および４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン−イルが挙げられる。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は以下のものである：
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
【００１９】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｓ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
【００２０】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２,２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；および
６−(｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；または
その医薬上許容される塩。
【００２１】
他に定義しない限り、(Ｃ1−6)アルキルなる用語は、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、炭素原子１〜６個を含有する置換または非置換の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を包含する。(Ｃ1−6)アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル基が挙げられる。
【００２２】
(Ｃ2-6)アルケニルなる用語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられた炭素原子２〜６個の置換または非置換アルキル基を意味する。(Ｃ2-6)アルケニルの例としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン、ならびにいくつかの異性体ペンテンおよびヘキセンが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含する。
【００２３】
(Ｃ3-7)シクロアルキルなる用語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含有していてよい炭素原子３〜７個の置換または非置換炭素環系を表す。(Ｃ3-7)シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２４】
他に定義しない限り、(Ｃ1−6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1−6)アルコキシおよび(Ｃ3-7)シクロアルキル基についての適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(Ｃ1−6)アルキル、非置換(Ｃ1−6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、グアニジノ、非置換(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、およびヘテロサイクリックからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。
【００２５】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
ハロアルキル部分はハロゲン原子１〜３個を含む。
【００２６】
他に定義しない限り、本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語としては、適当には各環中に酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環および縮合環が挙げられ、該環は、例えば以下の基から選択される３個までの基によって置換されていなくてもＣ置換されていてもよい：(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；または、アミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；置換されていてもよいアリール、アリール(Ｃ1-4)アルキルまたはアリール(Ｃ1-4)アルコキシおよびオキソ基。
【００２７】
各複素環は適当には４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環式環系は炭素環を含んでよく、複素環を１個含む必要があるだけである。
【００２８】
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、該ヘテロサイクリル基の性質に依存して２つまたはそれ以上の互変異性体形で生じ得る；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「アリール」なる用語としては置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３１】
アリール基は、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；または、アミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；フェニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルコキシから選択される５個まで、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
「アシル」なる用語としては、ホルミルおよび(Ｃ1−6)アルキルカルボニル基が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のようなプロセスによって生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物において使用しようとするものであるので、それらは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％で提供されることが容易に理解されるであろう（％は重量対重量に基づく）。不純物を含む当該化合物の調製物を、医薬組成物において用いられる、より純粋な形態を調製するために用いてよい；当該化合物のこれらの純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有すべきである。
【００３５】
式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第４アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸とのそれらの塩を包含する。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとしても製造され得る。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとしても製造され得る。本発明はかかる誘導体全てに及ぶ。
【００３６】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例としては、人体中にて容易に分解して親酸またはその塩を放出するエステルを形成するものが挙げられる。このタイプの適当な基としては部分式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）および（ｖ）：
【化３】
【化４】
で示されるものが挙げられる。
【００３７】
式中、Ｒaは水素、(Ｃ1−6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒbは(Ｃ1−6)アルキル、(Ｃ1−6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1−6)アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ1−6)アルキル、または１−(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1−6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは一緒になって、１個または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcはメチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1−6)アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは独立して(Ｃ1−6)アルキルを表し；Ｒfは(Ｃ1−6)アルキルを表し；Ｒgは水素、またはハロゲン、(Ｃ1−6)アルキルもしくは(Ｃ1−6)アルコキシから選択される３個までの基によって置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒhは水素または(Ｃ1−6)アルキルであり；Ｒiは水素、またはハロゲン、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1−6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ1−6)アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって(Ｃ1−6)アルキレンを形成し；Ｒjは水素、(Ｃ1−6)アルキルまたは(Ｃ1−6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ(Ｃ1−6)アルコキシまたはアリールを表す。
【００３８】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イル、および(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ(Ｃ1−6)アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような(Ｃ1−6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ1−6)アルキル基；ジ(Ｃ1−6)アルキルアミノ(Ｃ1−6)アルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキル基；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルのような２−((Ｃ1−6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ2-6)アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００３９】
さらに適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基は式：
【化５】
［式中、Ｒkは水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００４０】
Ｒは好ましくは水素である。
【００４１】
式（Ｉ）で示される上記化合物には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および異性体のあらゆる比率での混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在するものもある。本発明は、全てのかかる形態を包含し、特に、純粋な異性体を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2がいずれかの異性体配置である化合物を包含し、Ｒ異性体が好ましい。異なる異性体は、慣用的な方法により互いに分離または分割され得るか、または、慣用的な合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によっていずれもの所定の異性体を得ることができる。
【００４２】
本明細書ではある種の試薬を略語表記する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩を表す。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルを表し、ＰＰｈ3はトリフェニルホスフィンを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＥはジメトキシエタンを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭触媒を表し、ＰＰＡはポリリン酸を表し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを表し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＨＦはフッ化水素酸を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを表す。
【００４３】
スキームＩに示すようにオキサゾリジノン化合物を製造した。
【００４４】
【化６】
【００４５】
実施例において記載するように、６−メトキシキノリン−４−カルボン酸からタイプ（Ｉ）の鏡像異性的に富化したエポキシドを製造することができる。ＸがＮであるタイプ（Ｉ）の化合物は、実施例において記載するように、３−アミノ−６−メトキシピリジンを用いて出発して鏡像異性的に富化した形態で製造することができる。アリールエポキシド（Ｉ）（＞９２％ｅｅ）、および一保護１,３−ジアミノプロパン（II）をＤＭＦ中にて加熱してアミノアルコール（III）を得る。トリエチルアミンのような弱塩基の存在下でのトリホスゲン（または同様のホスゲン代用品（例えば、１,１'−カルボニルジイミダゾール））での処理によりオキサゾリジノン（IV）を得、次いで、ジオキサン中ＨＣｌで脱保護する。別法として、トリフルオロ酢酸の有機溶媒中混合物を用いてもよい。得られたアミン（Ｖ）を標準的な方法により第三アミン塩基および適当なスルホニルクロリドと反応させてスルホンアミド（VI）を得ることができる。別法として、スルホニルクロリドの代わりに酸塩化物を用いて対応するアミド（VII）を製造する。アミン（Ｖ）に還元アミノ化法を適用して第二アミン（VIII）を得る。還元アミノ化は、十分に確立された方法によって行うことができる。これは、水素化物源による還元前にイミンを完全に形成すること、および形成されたイミンを還元する一浴法を含む。さらに、標準的な方法によりアルキルハライド、メシラートまたはトシラートを用いてアミン（Ｖ）をアルキル化して、アミン生成物（VIII）を得ることができる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、経口使用、局所使用または非経口使用に適した形態のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療のために用いることができる。
【００４７】
本発明の抗生化合物は他の抗生物質から類推してヒトまたは獣医学において用いるための好都合な方法での投与のために処方することができる。
【００４８】
当該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれもの経路による投与のために処方することができる。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口または滅菌非経口の液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。
【００４９】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供することができ、保存剤、薬物浸透を助ける溶媒および軟膏剤およびクリーム剤中の皮膚軟化剤のような適当な慣用添加剤を含有することができる。
【００５０】
当該製剤はまた、クリーム基剤もしくは軟膏基剤、およびローションのためのエタノールもしくはオレイルアルコールのような適合する慣用担体を含有することもできる。かかる担体は、製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。より通常には、それらは製剤の約８０％までを形成するであろう。
【００５１】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有してよい。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られている方法に従って被覆され得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含んでよい。
【００５２】
坐剤は慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
【００５３】
非経口投与については、当該化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて流体単位投与形態を調製する。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物を注射用精製水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００５４】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、当該組成物は、バイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に付属の注射用精製水のバイアルを供給して液体を復元する。非経口懸濁剤は化合物を溶解するのではなくビヒクルに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で調製する。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて、化合物の均一な分散を促進することができる。
【００５５】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％以上、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を構成する場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人の治療に用いる投与量は、投与経路および投与回数に依存して、好ましくは、１日１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日１５００ｍｇであろう。かかる投与量は１日１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルを上記の投与範囲で投与した場合、毒物学的作用は全く示されない。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよいか、または、他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを用いることができる。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物はグラム陰性生物およびグラム陽性生物のどちらも包含する広範の生物に対して活性がある。
【００５９】
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
国立臨床検査標準協議会（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A4, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を用いてブロス微量希釈により細胞全体の抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続二倍希釈にて試験した。スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）ＷＣＵＨ２９、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）ＣＬ７、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）１６２９、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcus pyogenes）ＣＮ １０、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）２、およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）８を包含するグラム(＋)生物のパネルに対して化合物を評価した。さらに、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）ＮＥＭＣ１、イー・コリ（E. coli）７６２３ ＡｃｒＡＢＥＦＤ＋、およびモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）Ｒａｖａｓｉｏを包含するグラム(−)株のパネルに対して化合物を評価した。可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣ終点の決定を助けるためにミラーリーダーを用いた。
【００６０】
当業者は、６４μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれもの化合物が有望なリード化合物であると考えるであろう。好ましくは、本発明の抗微生物アッセイにおいて用いた化合物は１６μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する。
【００６１】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造を以下の実施例に示す。
【００６２】
実験
通則
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００ＭＨｚで記録したものであり、化学シフトは内部規準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（δ）低磁場で報告される。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ3は、ジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を用いて得られた。元素分析は、ニュージャージー州ホワイトハウスのQuantitative Technologies Inc.によって行われた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置にて得られたものであり、未修正である。全ての温度は摂氏で報告される。薄層クロマトグラフィーのためにＥ． Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを用いた。フラッシュクロマトグラフィーはＥ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムにて行った。分取ＨＰＬＣはＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を表す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国京都のＹＭＣ Ｃｏ． Ｌｔｄ．の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州レノのHamilton Co.の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのManville Corp.の登録商標である。
【００６３】
（実施例）
実施例１： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）と一緒に還流下にて１時間加熱し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中にてトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（５０ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、該溶液を室温で３時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、クロロメチルケトン（４.２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチをジクロロメタン（４００ｍｌ）中の(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）で室温にて１８時間還元し、次いで、ジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、クロロアルコール（１６.８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２.６ｇ）と１.５時間反応させた。該反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、固体として６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリンを得た（１０.４ｇ）（キラルＨＰＬＣにより８４％ｅｅ）。エーテル−ペンタンから再結晶して母液（７.０ｇ）（９０％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０２（Ｍ＋Ｈ+）。
絶対立体化学は、１−ｔ−ブチルピペラジンとの反応によって得られた生成物に由来するＭｏｓｈｅｒエステルについてのＮＭＲ研究により(Ｒ)であると定義された。
【００６４】
上記エポキシド（６９０ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）および（３−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Aldrich、６００ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を６０℃油浴中にて８時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、生成物を、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ水溶液（９０：１０：１）を用いてシリカにてクロマトグラフィーに付すことにより精製して薄黄色の濃い油状物（５５０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６５】
上記アミノアルコール（５２０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（０.５８ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。次いで、トリホスゲン（１３７ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該混合物を氷浴中にてさらに２時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、該混合物を濾過し、蒸発させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカにてクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物（４００ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６６】
上記カルバマート（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２ｍＬ）中溶液をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させて、薄黄色の固体として生成物(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンを二塩酸塩として得た（３７５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０２（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６７】
上記アミン・二塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（４ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド（１２７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を、冷却し続けながら１時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、該混合物を濾過し、蒸発させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカにてクロマトグラフィーに付して、白色固体として３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド（１７０ｍｇ、８０％）を得た。融点：１３５〜１４０℃。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.１１（１Ｈ，ｂｒ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.５０−７.３０（５Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１４（１Ｈ，ｄｄ）、５.６９（１Ｈ，ｔ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、３.４７（２Ｈ，ｓ）、３.４６−３.３２（３Ｈ，ｍ）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６８】
実施例２、３および４を同様の方法で製造した：
【００６９】
実施例２： ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
融点：１２８〜１３０℃。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７６（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.７１（１Ｈ，ｄ）、７.６３−７.３８（４Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１３（１Ｈ，ｄｄ）、５.８４（１Ｈ，ｔ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.３０（５Ｈ，ｍ）、２.９７（２Ｈ，ｍ）、２.６７（２Ｈ，ｔ）、１.９６−１.６８（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
実施例３： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
融点：１５０〜１５５℃。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.２３（１Ｈ，ｓ）、８.７６（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｄ）、７.５１−７.３８（３Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１５（１Ｈ，ｄｄ）、５.５３（１Ｈ，ｔ）、４.６９（２Ｈ，ｓ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、３.５３−３.３１（３Ｈ，ｍ）、２.８８（２Ｈ，ｑ）、１.７７（２Ｈ，ｍ）。
【００７１】
実施例４： ７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
融点：１６５〜１７０℃。
ＮＭＲ δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：１０.８５（２Ｈ，ｂｒ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｓ）、７.５５−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、３.３６（１Ｈ，ｄｄ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、３.４８−３.０９（３Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｔ）、１.６４（２Ｈ，ｍ）。
【００７２】
実施例５： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
（ａ） ３−フルオロ−４−ニトロアニソール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール２８ｇ（０.２ｍｏｌ）をアセトン２００ｍＬに溶解した。Ｋ2ＣＯ3 ５６ｇ（０.４ｍｏｌ）を添加し、内容物を４０℃に１０分間加熱した。内容物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル２５ｍＬ（０.４ｍｏｌ）を添加し、再度、４０℃に３時間加熱した。反応を室温に冷却し、約１００ｍＬに回転蒸発させ、塩化メチレン２００ｍＬを添加した。内容物を濾過し、濾液を回転蒸発させて乾固させた。結晶質固体をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１）から再結晶して、所望の生成物２３.６ｇ（４６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.１２（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ １７２測定値。
【００７３】
（ｂ） ２−フルオロ−４−メトキシアニリン
３−フルオロ−４−ニトロアニソール３０ｇ（０.１７５ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解し、真空／Ｎ2を交互に用いることにより数回脱ガスした。Ｐｄ／Ｃ １.５ｇを添加し、Ｐａｒｒ振盪器（３５ｐｓｉ）を用いて内容物を水素添加した。３０分後、圧力が５ｐｓｉに落ちたので３５ｐｓｉに増大させ、さらに２時間反応させた。さらなる圧力低下は生じなかった。内容物を脱ガスし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、回転蒸発させて乾固させ、所望の生成物２３.４ｇ（９５％）を得た。精製は必要ではなかった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）６.７１（ｄｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，１Ｈ）３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｂｓ，２Ｈ）。
【００７４】
（ｃ） ５−[(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−メチレン]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン
２−フルオロ−４−メトキシアニリン２３.４ｇ（０.１６６ｍｏｌ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸２７.５ｇ（０.１９ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル２７.６ｍＬ（０.１６６ｍｏｌ） およびエタノール１３５ｍＬを合わせ、８０℃に３時間加熱した。内容物を室温に冷却し、形成した沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄した。固体を真空オーブン中にて３０℃で一夜乾燥させた。収量４３.９ｇ（９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８.５６（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，１Ｈ）６.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｓ，６Ｈ）。
【００７５】
（ｄ） ８−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ １５０ｍＬを還流させた。これに５−[(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−メチレン]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン２２ｇ（７４.５ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、内容物を還流下にてさらに５分間加熱し、その間に反応は非常に黒ずんだ。次いで、内容物を室温に冷却し、その間に茶色の沈澱物が形成した。内容物をエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、濾過した。固体沈澱物を多量のエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、生成物１４.２ｇ（４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）７.８１（ｂｓ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｄ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ)
【００７６】
（ｅ） １,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
８−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン１４ｇ（７２.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １５０ｍＬに溶解した。内容物を０℃に冷却し、ＮａＨ（油中６０％懸濁液）３.５ｇ（８６.６ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を０℃で１０分間撹拌した。フェニルトリフルオロスルフィンイミド３０.９ｇ（８６.６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、内容物を不活性雰囲気下にて一夜撹拌した。該反応を回転蒸発により濃縮してできる限り多量のＤＭＦを除去し、水５００ｍＬ中に注いだ。水性内容物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×３００ｍＬ）および食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて乾固させた。粗製物質を、溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、生成物１５.８ｇ（６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８.８５（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ３２６。
【００７７】
（ｆ） ４−(１−ブトキシ−ビニル)−８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン
１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル１５.５ｇ（４７.５ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル２４.５ｍＬ（０.１９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３.３ｍＬをＤＭＦ １００ｍＬに溶解した。ｄｐｐｐ（１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン）２.０ｇ（４.７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＯＡｃ)2 １.０６ｇ（４.７５ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を６０℃に４時間加熱した。出発物質は残存しなかった。内容物を回転蒸発させてできる限り多量のＤＭＦを除去した。粗製物質を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、所望の生成物９.０ｇ（６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.７８（ｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，１Ｈ）、３.９６（ｔ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ２７６。
【００７８】
（ｇ） ２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン
４−(１−ブトキシ−ビニル)−８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン９.０ｇ（３２.７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（３：１）２００ｍＬに溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド６.４ｇを添加し、内容物を室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を、溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、所望の生成物８.５ｇ（８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
（ｈ）(Ｒ)−２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール
２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン８.０ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶解した。(＋)−ＤＩＰ−クロリド１７.２ｇ（５３.６ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を室温で一夜（１６時間）撹拌した。ジエタノールアミン８ｍＬ（８０.４ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を室温で３時間撹拌した。内容物を濾過し、固体をまず熱トルエンで洗浄し、次いで、洗浄液がもはやＵＶ活性を持たなくなるまで酢酸エチルで洗浄した。粗製物質をシリカゲルに予備吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）から１００％酢酸エチルまでを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、生成物７.９５ｇ（９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８.８１（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，１Ｈ）、５.７５（ｍ，Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ３００。キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー過剰率が≧９４％であることを測定した。
【００８０】
（ｉ） ８−フルオロ−６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリン
(Ｒ)−２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール７.７５ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶解した。炭酸カリウム４.０ｇ（２８.５ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を３時間攪拌した。固体を濾過し、得られた溶液を回転蒸発させて乾固させた。得られた粗製物質を酢酸エチルおよび水（１：１）６００ｍＬの間で分配させた。有機層をとっておき、水性相を酢酸エチル２００ｍＬでさらに１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて乾固させた。粗製物質を、２５％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンまでを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、生成物４.２ｇ（７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，３Ｈ）、４.７１（ｔ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｄｄ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ２２０。
【００８１】
先の実施例に記載したシーケンスおよび方法を用いて８−フルオロ−６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリンを標記化合物３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミドに転換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：８.６８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.２０−３.３１（ｍ，４Ｈ）、２.７１−２.８２（ｍ，２Ｈ）、１.５６−２.７３（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４７.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８２】
実施例６： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
（ａ） ６−メトキシ−１Ｈ−[１,５]ナフチリジン−４−オン
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０ｇ、０.４ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液を２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）（６８ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（６６ｍｌ）で処理した。該混合物を２時間加熱還流し、次いで、冷却した。濾過により白色固体として中間体５−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチレン]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオンを得た（１０１.２ｇ）。この物質の一部（５０ｇ）をアルゴン流下にて沸騰Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（３００ｍｌ）に３分間にわたって添加した。該混合物をさらに５分間還流し、次いで、冷却した後、エーテルに添加した。濾過し、乾燥させて、白色固体として６−メトキシ−１Ｈ−[１,５]ナフチリジン−４−オンを得た（２４.７ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７７（ＭＨ＋）。
【００８３】
（ｂ） １,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルエステル
ナフチリドン（ａ）（１０ｇ、０.０５７ｍｏｌ）の２,６−ルチジン（９.９４ ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.０７ｇ、５.７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中懸濁液を氷中にて冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０.５ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）で処理した。２.５時間攪拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカにて精製し、ジクロロメタンで溶離して、油状物としてトリフラートを得た（１３.４ｇ、７６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ＋）。
【００８４】
（ｃ）(Ｒ)−２−ブロモ−１−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)エタノール
トリエチルアミン（１２ｍｌ、０.０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０.１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（０.９７ｇ、０.００４４ｍｏｌ）および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１.７７ｇ、０.００４４ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２００ｍｌ）中のトリフラート（１３.２ｇ、０.０４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、黄色固体（１０.７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７.４ｇ、０.０４２ｍｏｌ）で１時間処理し、次いで、蒸発させ、シリカゲルにてクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付してケトン（１０.４２ｇ、９８％）を得た。
【００８５】
トルエン中の該ケトン（６.６ｇ、０.０２３ｍｏｌ）を(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（(＋)−ＤＩＰ−クロリド）（１２ｇ、０.０３７ｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ、０.１４ｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間攪拌し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して白色固体（４.７３ｇ、７３％）を得た。
【００８６】
（ｅ）(Ｒ)−２−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中の該アルコール（ｄ）（４.８ｇ、０.０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２.６ｇ、０.０１９ｍｏｌ）と一緒に１時間攪拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）に付して固体を得た（３.１４ｇ、９２％）、(キラルＨＰＬＣにより９１％ｅｅ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０３（ＭＨ＋）。
【００８７】
(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（(＋)−ＤＩＰ−クロリド）の代わりに(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（(−)−ＤＩＰ−クロリド）を用いて、同様のエナンチオマー過剰率で対掌体を得た。
【００８８】
上記シーケンスおよび方法を用いて(Ｒ)−２−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)オキシランを標記化合物３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミドに転換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.９６（ｓ，１Ｈ）；８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.６０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４５（ｓ，２Ｈ）；７.３８（ｓ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３３（ｍ，１Ｈ）；５.７１（ｍ，１Ｈ）；４.３６（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.０３（ｓ，３Ｈ）；３.４９（ｓ，２Ｈ）；３.４０−３.４８（ｍ，３Ｈ）；２.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８０−２.０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８９】
実施例７： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｓ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.９６（ｓ，１Ｈ）；８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.６０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４５（ｓ，２Ｈ）；７.３８（ｓ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３３（ｍ，１Ｈ）；５.７１（ｍ，１Ｈ）；４.３６（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.０３（ｓ，３Ｈ）；３.４９（ｓ，２Ｈ）；３.４０−３.４８（ｍ，３Ｈ）；２.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８０−２.０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９０】
実施例８： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.８０−３.２１（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.６２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１５.０（Ｍ＋Ｈ)+。
(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン・二塩酸塩、およびスルホニルクロリドの代わりに適当な酸塩化物を用いて上記と同様に該アミド化合物を製造した。
【００９１】
実施例９： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンアミン・二塩酸塩（７４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（３ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.１１ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボニルクロリド（５３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を冷却し、冷却を続けながら該混合物を１時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、該混合物を濾過し、蒸発させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカ上にてクロマトグラフィーに付して、オフホワイト色の固体として生成物を得た（６０ｍｇ、６１％）。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.４４（ｂｓ，１Ｈ）；８.１８（ｍ，１Ｈ）；８.１０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.７４−７.８０（ｍ，２Ｈ）；７.５２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，Ｊ＝９.３，２.６Ｈｚ，１Ｈ）；６.８８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）；６.１４（ｍ，１Ｈ）；３.９７（ｓ，３Ｈ）；３.５３（ｓ，２Ｈ）；３.３８−３.５１（ｍ，６Ｈ）；１.８０−１.８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋Ｈ)+。
還元アミノ化シーケンスを用いて、(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンアミンおよび適当なアルデヒドからアミンを製造した。
【００９２】
実施例１０： (Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
（ａ） ｛３−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチルアミノ]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリン（０.９ｇ、４.４７ｍｍｏｌ）、(３−アミノ−プロピル)−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル［１５０３４９−３６−３］（０.９９ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（０.４９ｇ、４.６ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１０ ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて室温で３日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（まず、９５−５、次いで、９０−１０）で溶離して、｛３−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチルアミノ]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（０.８４ｇ、４８％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７６（１Ｈ，ｄ）、８.０２（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、７.３６（１Ｈ，ｄｄ）、７.２４（１Ｈ，ｍ）、５.６４（１Ｈ，ｍ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.４９−３.１０（３Ｈ，ｍ）、２.９６−２.６０（３Ｈ，ｍ）、２.８４（３Ｈ，ｓ）、２.１７（１Ｈ，ｂｒ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.４３(９Ｈ、ｓ）。
【００９３】
（ｂ） ｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
｛３−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチルアミノ]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（８３０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（ＤＭＡＰ）（３２９ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４５４ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）およびアミレンにて安定化させた塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて室温で４日間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９５−５）で溶離して、｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（７７０ｍｇ、８８％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.８２(１Ｈ,ｄ）、８.１４（１Ｈ，ｄ）、７.５９（１Ｈ，ｄ）、７.４５（１Ｈ，ｄｄ）、６.９０（１Ｈ，ｄ）、６.１２（１Ｈ，ｄｄ）、４.３２（１Ｈ，ｍ）、３.９７（３Ｈ，ｓ）、３.５３−３.０８（５Ｈ，ｍ）、２.８３（３Ｈ，ｓ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）、１.４１(９Ｈ，ｓ）。
【００９４】
（ｃ）(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−３−(３−メチルアミノ−プロピル)−オキサゾリジン−２−オン
３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（７６０ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物を水に溶解し、１５％水酸化ナトリウム溶液で中性にし、最後に塩化メチレンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−３−(３−メチルアミノ−プロピル)−オキサゾリジン−２−オン（４７０ｍｇ、８１％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.８１（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｄｄ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、６.１５（１Ｈ，ｄｄ）、４.３１（１Ｈ，ｔ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.６０−３.２８（３Ｈ，ｍ）、２.７１（２Ｈ，ｔ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.１５（１Ｈ，ｂｒ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）。
【００９５】
（ｄ）(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−３−(３−メチルアミノ−プロピル)−オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド［１９００５−９３−７］（７２ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）のアミレンにて安定化させた塩化メチレン（４.５ｍｌ）中溶液に酢酸（３０ｕｌ、０.４７５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温にて４８時間続けた。次いで、水（５ ｍｌ）を添加し、有機相をデカントし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９−１）で溶離して、第１収穫物である純粋な(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（１８ｍｇ）および純粋ではないフラクション９０ｍｇ（推定収率＞５０％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.５５（１Ｈ，ｂｒ）、８.６４（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｄ）、７.６２−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.２１−７.０２（２Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.３２（１Ｈ，ｍ）、５.９８（１Ｈ，ｄｄ）、４.１０（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.７０（２Ｈ，ｄ）、３.５３−３.２７（３Ｈ，ｍ）、２.４２（２Ｈ，ｍ）、２.２５（３Ｈ，ｓ）、１.７２（２Ｈ，ｍ）。
【００９６】
以下に還元アミノ化法の代表的な例を示す。
【００９７】
実施例１１： (Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（０.１５ｇ、０.５ｍｍｏｌ）、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−カルボアルデヒド（９２ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、メタノール（０.５ｍｌ）、塩化メチレン（１.８ｍｌ）、３Å乾燥モレキュラーシーブ（１ｇ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（まず、９９−１、次いで、９０−１０）で溶離して、(Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１０（１Ｈ，ｄｄ）、４.２３（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.９３（２Ｈ，ｓ）、３.５３−３.３７（３Ｈ，ｍ）、２.６８（２Ｈ，ｔ）、１.７８（２Ｈ，ｍ）、１.７１（１Ｈ，ｂｒ）。
【００９８】
同様の方法により実施例１２〜１９を製造した：
【００９９】
実施例１２： (Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.４４（１Ｈ，ｂｒ）、８.５３（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｄ）、７.６２−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.２５−６.９９（３Ｈ，ｍ）、６.７９（１Ｈ，ｄ）、６.３６（１Ｈ，ｄ）、６.０５（１Ｈ，ｄｄ）、４.１３（１Ｈ，ｔ）、４.０７（２Ｈ，ｍ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.２０（３Ｈ，ｍ）、２.６３（２Ｈ，ｍ）、２.４９（１Ｈ，ｂｒ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１００】
実施例１３： (Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７１（１Ｈ，ｄ）、８.１５−７.９６（２Ｈ，２ｄ）、７.５９−７.２０（５Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｍ）、６.８１（１Ｈ，ｄ）、５.９７（１Ｈ，ｄｄ）、４.１５（１Ｈ，ｔ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、３.７３（２Ｈ，ｓ）、３.５０−３.２３（３Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｂｒ）、 ２.４６（２Ｈ，ｍ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１０１】
実施例１４： (Ｒ)−３−｛３−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：８.７３(１Ｈ,ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ）、７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.２８（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.０９（１Ｈ，ｍ）、６.９１（１Ｈ，ｄｄ）、６.３８（１Ｈ，ｄｄ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、３.８８（２Ｈ，ｓ）、３.６５−３.１０（４Ｈ，ｍ，ｂｒ）、２.５０（２Ｈ，ｔ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
実施例１５： ６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
ＮＭＲ δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：１０.６５（１Ｈ，ｂｒ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、７.５５−７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、６.９１−６.７８（３Ｈ，ｍ）、６.３８（１Ｈ，ｄｄ）、４.５１（２Ｈ，ｓ）、４.３２（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.５４（２Ｈ，ｓ）、３.５０−３.１２（４Ｈ，ｍ，ｂｒ）、２.４５（２Ｈ，ｔ）、１.６３（２Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
実施例１６： (Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.６９（１Ｈ，ｄ）、８.１０（２Ｈ，２ｄ）、７.５５−７.２６（５Ｈ，ｍ）、７.１８（１Ｈ，ｄｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１４（１Ｈ，ｄｄ）、４.２８（１Ｈ，ｔ）、４.１４（２Ｈ，ｍ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.３３（３Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｔ）、２.２８（２Ｈ，ｂｒ）、１.８９（２Ｈ，ｍ）。
【０１０４】
実施例１７： (６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７５（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｂｒ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.５０−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、６.９７−６.８０（３Ｈ，ｍ）、６.１０（１Ｈ，ｄｄ）、４.２０（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.７０（２Ｈ，ｓ）、３.５４−３.３０（５Ｈ，ｍ）、２.５５（２Ｈ，ｔ）、１.７１（３Ｈ，ｍ，ｂｒ）。
【０１０５】
実施例１８： ６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン・二塩酸塩
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：９.０５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.２２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.１０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.４，２.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.３５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.０８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.６７（ｍ，１Ｈ）；４.６９（ｓ，２Ｈ）；４.２５（ｓ，２Ｈ）；４.１１（ｓ，３Ｈ）；３.５０−３.６１（ｍ，２Ｈ）；３.３４−３.４２（ｍ，２Ｈ）；３.１６−３.３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６４.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０６】
実施例１９： ６−(｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン・二塩酸塩
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：８.８９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８(ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.０，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.１２−３.５１（ｍ，６Ｈ）、２.１１−２.３２（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８２.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０７】
実施例２０： (Ｒ)−３−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
（ａ） メタンスルホン酸２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルエステル
２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エタノール（２.５ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（１.７ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。氷浴を外し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水で洗浄し、２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中にて結晶化させて、メタンスルホン酸２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルエステル（１.８ｇ、５１％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：６.５７−６.３６（３Ｈ，ｍ）、４.５６（２Ｈ，ｍ）、４.２１（２Ｈ，ｍ）、３.０９（３Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
（ｂ） [２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン
メタンスルホン酸２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルエステル（１.２ｇ、４.７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）および４０％モノメチルアミン水溶液（３０ｍｌ）の混合物を還流下にて８時間加熱した。該反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９−１）で溶離して、[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン（０.６３ｇ、７１％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：６.５３−６.３５（３Ｈ，ｍ）、４.０３（２Ｈ，ｔ）、２.９６（２Ｈ，ｔ）、２.５０（３Ｈ，ｓ）、１.６３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１０９】
（ｃ） ２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン
[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン（０.６３ｇ、３.４ｍｍｏｌ）、２−(３−ブロモ−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン（１.０３ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、３０％フッ化カリウム−Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１.３５ｇ、７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物を５０℃で２０時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。Ｃｅｌｉｔｅを濾去し、溶液を水で洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９７−３）で溶離して、２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン（１ｇ、７８.６％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：７.９０−７.６６(４Ｈ、ｍ）、６.５０−６.３２（３Ｈ，ｍ）、３.９９（２Ｈ，ｔ）、３.７７（２Ｈ，ｔ）、２.７９（２Ｈ，ｔ）、２.５６（２Ｈ，ｔ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、１.８９（２Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
（ｄ）Ｎ1−[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−Ｎ1−メチル−プロパン−１,３−ジアミン
２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン（１ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン・水和物（０.８ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を還流下にて２時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させた。形成した固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、Ｎ1−[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−Ｎ1−メチル−プロパン−１,３−ジアミン（０.６５ｇ、９９％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：６.５３−６.３１（３Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｔ）、３.１９（２Ｈ，ｂｒ）、２.８５−２.６８(４Ｈ、ｍ）、２.５１（２Ｈ，ｔ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
（ｅ）(Ｒ)−２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピルアミノ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール
６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリン［ＲＮ ３１４７４１−４４−１］（０.５１ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）、Ｎ1−[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−Ｎ1−メチル−プロパン−１,３−ジアミン（０.６５ｇ、２.６６ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（０.２９ｇ、２.７ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール−ＮＨ4ＯＨ（９−１−０.１）で溶離した。最も極性があるフラクションを再度クロマトグラフィーに付し、まず、塩化メチレン−メタノール（９−１）で溶離し、次いで、塩化メチレン−メタノール−ＮＨ4ＯＨ（９５−５−０.５）で溶離して、(Ｒ)−２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピルアミノ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール（０.１５ｇ、１３.５％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７０（１Ｈ，ｄ）、７.８７（１Ｈ，ｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、６.５５−６.３０（３Ｈ，ｍ）、５.６８（１Ｈ，ｄｄ）、４.０７（２Ｈ，ｔ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、３.１６（１Ｈ，ｄｄ）、２.９１−２.５９（７Ｈ，ｍ）、２.４２（３Ｈ，ｓ）、２.２０（２Ｈ，ｂｒ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.７２（１Ｈ，ｍ）。
【０１１２】
（ｆ）(Ｒ)−３−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
(Ｒ)−２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピルアミノ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール（１０５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（５１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびアミレンにて安定化させた塩化メチレン（４ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９４−６）で溶離して、(Ｒ)−３−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（７０ｍｇ、６２％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.８０（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｄｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、６.５０−６.３２（３Ｈ，ｍ）、６.１３（１Ｈ，ｄｄ）、４.３８（１Ｈ，ｔ）、４.０７（２Ｈ，ｍ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.２３（３Ｈ，ｍ）、２.８８（２Ｈ，ｍ）、２.６１（２Ｈ，ｍ）、２.４１（３Ｈ，ｓ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）。
【０１１３】
実施例２１： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２,２−ジメチル−プロピル｝−アミド
エポキシド ＳＢ−７２２８４６（０.９１ｇ、４.５ｍｍｏｌ）および(３−アミノ−２,２−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１.０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を６０℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、黒ずんだ黄色油状物としてアミノアルコール（０.８３ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０５（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１４】
上記アミノアルコール（０.８３ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（３.０ｍＬ、２１.５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０.２１ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.６０ｇ、６８％）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３１（Ｍ−１００＋Ｈ)+。
【０１１５】
上記カルバマート（０.２１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１ｍＬ）中溶液にジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.３５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド（ＲＭ４９２１５−１１９Ａ１、０.１７ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を続けながら該混合物を１時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して白色固体として生成物を得た（０.１３ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）；８.８０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.５９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.４−７.５（重複するシグナル，３Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｍ，１Ｈ）；４.４３（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.０１（ｓ，３Ｈ）；３.５６（ｄｄ，Ｊ＝９.１，７.３Ｈｚ，１Ｈ）；３.５１（ｓ，２Ｈ）；３.１７（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ）；２.９８（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）；２.６６（ｍ，２Ｈ）；０.９９（ｓ，３Ｈ）；０.８７（ｓ，３Ｈ）. ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５８（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１６】
実施例２２： ２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）中の３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンの二塩酸塩（従前の特許）（０.１７ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０.３７ｍＬ、２.６５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニルクロリド（０.１４、０.６０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を続けながら該混合物を１時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.１７ｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.６５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.３６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.７９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.４Ｈｚ，１Ｈ）；５.３７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.３９（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.２６−４.３２（ｍ，４Ｈ）；４.０５（ｓ，３Ｈ）；３.３２−３.４７（ｍ，３Ｈ）；２.９４（ｍ，２Ｈ）；１.７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１７】
実施例２３： ６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）中の３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンの二塩酸塩（従前の特許）（０.４７ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１.０ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が全て溶液になるまで該混合物を室温で撹拌した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（ＳＢ−７３５２１４、０.２４ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０５１ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.３２ｇ、５３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.８０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.３６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.５６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.１７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.９２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.６，６.９Ｈｚ，１Ｈ）；４.３５（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.７５（ｓ，２Ｈ）；３.４８（ｓ，２Ｈ）；３.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９，６.９Ｈｚ，１Ｈ）；３.４１（ｍ，２Ｈ）；２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１８】
実施例２４： ６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）中の３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンの二塩酸塩（従前の特許）（０.４７ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１.０ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が全て溶液になるまで該混合物を室温で撹拌した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（ＳＢ−７３５３６８、０.２２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０５１ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.３６ｇ、６２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.７９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）；８.２６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.１８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.０，１.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｄｄ，Ｊ＝９.０，７.０Ｈｚ，１Ｈ）；４.６４（ｓ，２Ｈ）；４.３５（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.７２（ｓ，２Ｈ）；３.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.８，６.８Ｈｚ，１Ｈ）；３.４１（ｍ，２Ｈ）；２.６３（ｍ，２Ｈ）；１.７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１９】
実施例２５： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
エポキシド ＳＢ−７２２８４６（１.４ｇ、６.９ｍｍｏｌ）およびＣ−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミン（１.０ｇ、７.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、油状物としてアミノアルコールを得た（１.０ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３４（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２０】
上記アミノアルコール（１.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０.３６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃で２時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、油状物としてオキサゾリジノンを得た（０.７４ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２１】
上記オキサゾリジノン（０.５７ｇ、１.６ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ−ＴＨＦ（濃ＨＣｌ １０ｍＬ＋ＴＨＦ ３０ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。ガス発生が止むまでＮａＨＣＯ3をゆっくりと添加した。ｐＨは中性であった。水性層をＴＨＦ（３×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体としてジオールを得た（０.４０ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２２】
上記ジオール（０.３０ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）の０℃でのピリジン（６ｍＬ）中撹拌溶液にＴｓＣｌ（０.２０ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を続けながら該反応混合物を２４時間攪拌した。トリエチルアミン（０.５ｍＬ）を添加し、該溶液を蒸発させた。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、ピンク色の固体としてトシラートを得た（０.３１ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２３】
上記トシラート（０.３１ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮａＮ3（０.３ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびＮａI（０.０２ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１５時間攪拌した後、該反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製アジド［ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋Ｈ)+］をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＰＰｈ3（０.３４ｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物をトルエンから蒸発させて、微量の水を除去した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ水溶液（８０：２０：２）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.１１ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２４】
上記アミノアルコール（０.１０ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の０℃でのＣＨＣｌ3（５ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.１７ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド（ＲＭ４９２１５−１１９Ａ１、０.８０ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー付して、白色固体として生成物を得た（４５ｍｇ、２６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０.９（ｓ，１Ｈ）；８.８９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.３９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.５９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.３７−７.４２（重複するシグナル，２Ｈ）；６.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.１，７.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.５０（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.０７（ｓ，３Ｈ）；３.７０−３.７９（ｍ，１Ｈ）；３.５７−３.６３（重複するシグナル，３Ｈ）；３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ）；３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，８.１Ｈｚ，１Ｈ）；２.６８−２.８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２５】
実施例２６： ６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.８ｍＬ）中の(Ｒ)−３−((Ｓ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（０.０６９ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）に３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（ＳＢ−７３５２１４、０.０４３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０１ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（５ｍＬ）を添加した。１時間後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.０８２ｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.８０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；６.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.５７（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.９１（ｍ，１Ｈ）；３.７５−３.８４（重複するシグナル，２Ｈ）；３.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.２，６.９Ｈｚ，１Ｈ）；３.４７−３.５０（重複するシグナル，２Ｈ）；３.４６（ｓ，２Ｈ）；３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，６.８Ｈｚ，１Ｈ）；２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４，３.６Ｈｚ，１Ｈ）；２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４，８.３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２６】
実施例２７： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
Ｃ−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンの代わりにＣ−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンを用いた以外は３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド（ＧＳＫ−２０３３４４Ａ）と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)： δ８.７２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.１９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.５９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.３５−７.４２（重複するシグナル，３Ｈ）；７.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３０（ｍ，１Ｈ）；４.５４（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）；４.０１−４.０８（ｍ，１Ｈ）；３.９９（ｓ，３Ｈ）；３.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８，７.５Ｈｚ，１Ｈ）；３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，７.０Ｈｚ，１Ｈ）；３.４４（ｓ，２Ｈ）；３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.６Ｈｚ，１Ｈ）；３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，３.８Ｈｚ，１Ｈ）；２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１３.１，６.３Ｈｚ，１Ｈ）；２.６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２７】
実施例２８： ６−(｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン
Ｃ−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンの代わりにＣ−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンを用いた以外は６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン（ＧＳＫ−２０７２３５Ａ）と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.８０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７１（ｄ，Ｊ＝４.６，１Ｈ）；７.５６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１，１Ｈ）；６.８８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；６.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.９，７.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.５３（ｔ，Ｊ＝９.４，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.８７（ｍ，１Ｈ）；３.７５−３.８２（重複するシグナル，２Ｈ）；３.６５（ｄｄ，Ｊ＝９.２，７.２Ｈｚ，１Ｈ）；３.４６（ｓ，２Ｈ）；３.４１（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，４.１Ｈｚ，１Ｈ）；３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，６.７Ｈｚ，１Ｈ）；２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.２，３.４Ｈｚ，１Ｈ）；２.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４，８.３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋Ｈ)+。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は新規化合物、それらを含有する組成物およびそれらの抗菌剤としての使用に関する。
【０００２】
（背景技術）
公知の抗生物質療法に対して抵抗性のある病原体の出現は重大な世界的ヘルスケア問題となっている（Chu, et al., (1996) J. Med. Chem., 39: 3853-3874）。かくして、多剤耐性生物と戦うのに有用な新しい広域抗生物質の発見が必要とされている。重要なことに、現在、ある種の化合物が抗菌活性を有しており、したがって、哺乳動物における、特にヒトにおける、細菌感染の治療のために有用であり得ることが発見されている。
WO99/37635、WO00/21948、WO00/21952、WO00/43383、WO00/78748、WO01/07433、WO01/07432、WO01/25227、WO0208224、WO0224684、PCT/GB01/05653、PCT/GB01/05661およびWO02040474には、抗菌活性を有するキノリンおよびナフチリジン誘導体が開示されている。
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、細菌感染の治療において有用な、以下に記載する式（Ｉ）で示される化合物を含む。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明また、哺乳動物における、特にヒトにおける、細菌感染の治療方法である。
【０００４】
（発明の詳細な説明）
本発明は式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、残りはＣＨであるか、または
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つまたは２つは独立してＣＲ1aであり、残りはＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは独立して水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（これらのいずれも１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または、１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は水素以外であり；
各Ｒ2は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキル、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルコキシであり；
Ｒ3はＨ、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ4は基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
ＵはＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、およびＳＯ2から選択され、
Ｒ5は置換もしくは非置換アリール基、または式（Ａ）：
【化２】
（式中、
環（ａ）は芳香族であり、環（ｂ）は非芳香族であり；
Ｘ1はＣであり；
Ｘ2はＮまたはＣＲ6であり；
Ｘ3およびＸ5はＣであり；
Ｙ１は１〜２原子連結基であり、それらの各原子は独立してＮおよびＣＲ6から選択され；
Ｙ2は２〜６原子連結基であり、Ｙ2の各原子は独立してＮ、ＮＲ8、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯ、ＣＲ6およびＣＲ6Ｒ7から選択される）
で示される、各環がヘテロ原子４個までを含有する置換もしくは非置換の二環式炭素環式環系または複素環式環系であり；
Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノ；または(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択され；
各Ｒ8は独立して水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルであり；
ｘは０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【０００５】
本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグもまた本発明に包含される。プロドラッグは、インビボにて式（Ｉ）で示される活性親薬物を放出する共有結合されたキャリヤーであると考えられる。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される担体を含む医薬組成物、特に、哺乳動物における、特にヒトにおける、細菌感染の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明また、哺乳動物における、特にヒトにおける細菌感染の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００８】
好ましくは、Ｚ5はＣＨまたはＮであり、Ｚ3はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4は各々ＣＨであるか、またはＺ1はＮであり、Ｚ3はＣＨまたはＣＦであり、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5は各々ＣＨである。
【０００９】
Ｒ1またはＲ1aが置換アルコキシである場合、それは、好ましくは、Ｎ−置換されていてもよいアミノ、グアニジノまたはアミジノによって置換されている(Ｃ2-6)アルコキシ、またはピペリジルによって置換されている(Ｃ1−6)アルコキシである。Ｒ1およびＲ1aアルコキシの適当な例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソブチルオキシ、アミノエチルオキシ、アミノプロピルオキシ、アミノブチルオキシ、アミノペンチルオキシ、グアニジノプロピルオキシ、ピペリジン−４−イルメチルオキシ、フタルイミドペンチルオキシまたは２−アミノカルボニルプロパ−２−オキシが挙げられる。
【００１０】
好ましくは、Ｒ1およびＲ1aは独立してメトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、グアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ピペリジル(Ｃ3-5)アルキルオキシ、ニトロまたはハロであり；より好ましくは、メトキシ、アミノ(Ｃ3-5)アルキルオキシまたはグアニジノ(Ｃ3-5)アルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ1はメトキシであり、Ｒ1aはＨであるか、または、Ｚ3がＣＲ1aである場合、それはＣ−Ｆであってよい。好ましくは、Ｒ5は置換または非置換アリールであり、最も好ましくは、置換または非置換フェニルである。
【００１１】
Ｚ5がＣＲ1aである場合、Ｒ1aは、好ましくは、水素、シアノ、ヒドロキシメチルまたはカルボキシであり、最も好ましくは、水素である。
【００１２】
好ましくは、複素環（Ａ）において、Ｙ2は、Ｘ5と結合するＮＲ8、ＯまたはＳ、およびＮを介してＸ3と結合するＮＨＣＯ、またはＸ3と結合するＯもしくはＮＨを包含する、３〜５個の原子、より好ましくは、４個の原子を有する。環（ａ）は好ましくは置換および非置換のフェニル、ピリジン、ピロールおよびイミダゾールである。好ましくは、環（ｂ）は置換および非置換のフェニル、ピリジン、ジオキサン、ピペリジン、モルホリン−３−オン、チオモルホリン−３−オン、オキサゾリジン−２−オン、チアジアゾールおよびチアゼパン−５−オンである。
【００１３】
好ましくは、Ｒ6およびＲ7は独立して水素；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノ；または(Ｃ2-6)アルケニルである。
【００１４】
最も好ましくは、Ｒ6およびＲ7は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されているかまたは置換されていない(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルである。
【００１５】
好ましくは、Ｒ8は、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されているかまたは置換されていない(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルである。
最も好ましくは、Ｒ8は(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルであり、さらに(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ5基の例としては、置換および非置換の以下の基が挙げられる：
１,１,３−トリオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ１ l6−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２,３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジン−６−イル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]チアジン−７−イル）、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[２,３−ｂ][１,４]チアジン−７−イル、２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−ｂ]チアジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−６−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｃ]ピリジン−７−イル、２,３−ジヒドロ−[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン−７−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オン−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−６−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−メチル−２−イル、キノリン−８−オール−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、３,６−ジメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、および４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン−イル。
【００１７】
好ましいＲ5基としては、１Ｈ−インドール−２−イル、キノリン−８−オール−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、３,６−ジメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、および４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン−イルが挙げられる。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は以下のものである：
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
【００１９】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｓ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
【００２０】
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２,２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；および
６−(｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；または
その医薬上許容される塩。
【００２１】
他に定義しない限り、(Ｃ1−6)アルキルなる用語は、単独で使用する場合または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、炭素原子１〜６個を含有する置換または非置換の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を包含する。(Ｃ1−6)アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル基が挙げられる。
【００２２】
(Ｃ2-6)アルケニルなる用語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換えられた炭素原子２〜６個の置換または非置換アルキル基を意味する。(Ｃ2-6)アルケニルの例としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン、ならびにいくつかの異性体ペンテンおよびヘキセンが挙げられる。シス異性体およびトランス異性体のどちらも包含する。
【００２３】
(Ｃ3-7)シクロアルキルなる用語は、不飽和炭素−炭素結合を２つまで含有していてよい炭素原子３〜７個の置換または非置換炭素環系を表す。(Ｃ3-7)シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２４】
他に定義しない限り、(Ｃ1−6)アルキル、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1−6)アルコキシおよび(Ｃ3-7)シクロアルキル基についての適当な置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換(Ｃ1−6)アルキル、非置換(Ｃ1−6)アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、グアニジノ、非置換(Ｃ3-7)シクロアルキル、アリール、およびヘテロサイクリックからなる群から選択される３個までの置換基が挙げられる。
【００２５】
ハロまたはハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられる。
ハロアルキル部分はハロゲン原子１〜３個を含む。
【００２６】
他に定義しない限り、本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリック」なる用語としては、適当には各環中に酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単環および縮合環が挙げられ、該環は、例えば以下の基から選択される３個までの基によって置換されていなくてもＣ置換されていてもよい：(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；または、アミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；置換されていてもよいアリール、アリール(Ｃ1-4)アルキルまたはアリール(Ｃ1-4)アルコキシおよびオキソ基。
【００２７】
各複素環は適当には４〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環式環系は炭素環を含んでよく、複素環を１個含む必要があるだけである。
【００２８】
ヘテロサイクリル基を含有する本発明の範囲内の化合物は、該ヘテロサイクリル基の性質に依存して２つまたはそれ以上の互変異性体形で生じ得る；かかる互変異性体は全て本発明の範囲内に含まれる。
【００２９】
アミノ基が上記にて定義した単一のまたは縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換アミノ基における適当な任意の置換基としては、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書において用いる場合、「アリール」なる用語としては置換されていてもよいフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３１】
アリール基は、(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｒ3における対応する置換基についてと同様に置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；または、アミノ基が(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよいアミノスルホニル；フェニル、フェニル(Ｃ1-4)アルキルまたはフェニル(Ｃ1-4)アルコキシから選択される５個まで、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
「アシル」なる用語としては、ホルミルおよび(Ｃ1−6)アルキルカルボニル基が挙げられる。
【００３３】
本発明の化合物のいくつかは、水性溶媒および有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶され得る。このような場合、溶媒和物が形成され得る。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的溶媒和物および凍結乾燥のようなプロセスによって生成され得る可変量の水を含有する化合物を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物において使用しようとするものであるので、それらは実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％で提供されることが容易に理解されるであろう（％は重量対重量に基づく）。不純物を含む当該化合物の調製物を、医薬組成物において用いられる、より純粋な形態を調製するために用いてよい；当該化合物のこれらの純粋ではない調製物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有すべきである。
【００３５】
式（Ｉ）で示される上記化合物の医薬上許容される誘導体は、遊離塩基形態またはそれらの酸付加塩もしくは第４アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸とのそれらの塩を包含する。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとしても製造され得る。遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）で示される化合物はまた、インビボ加水分解性エステルとしても製造され得る。本発明はかかる誘導体全てに及ぶ。
【００３６】
適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基の例としては、人体中にて容易に分解して親酸またはその塩を放出するエステルを形成するものが挙げられる。このタイプの適当な基としては部分式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）および（ｖ）：
【化３】
【化４】
で示されるものが挙げられる。
【００３７】
式中、Ｒaは水素、(Ｃ1−6)アルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、メチル、またはフェニルであり、Ｒbは(Ｃ1−6)アルキル、(Ｃ1−6)アルコキシ、フェニル、ベンジル、(Ｃ3-7)シクロアルキル、(Ｃ3-7)シクロアルキルオキシ、(Ｃ1−6)アルキル(Ｃ3-7)シクロアルキル、１−アミノ(Ｃ1−6)アルキル、または１−(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1−6)アルキルであるか；またはＲaおよびＲbは一緒になって、１個または２個のメトキシ基によって置換されていてもよい１,２−フェニレン基を形成し；Ｒcはメチルまたはエチル基で置換されていてもよい(Ｃ1−6)アルキレンを表し、ＲdおよびＲeは独立して(Ｃ1−6)アルキルを表し；Ｒfは(Ｃ1−6)アルキルを表し；Ｒgは水素、またはハロゲン、(Ｃ1−6)アルキルもしくは(Ｃ1−6)アルコキシから選択される３個までの基によって置換されていてもよいフェニルを表し；Ｑは酸素またはＮＨであり；Ｒhは水素または(Ｃ1−6)アルキルであり；Ｒiは水素、またはハロゲン、(Ｃ2-6)アルケニル、(Ｃ1−6)アルコキシカルボニル、アリールもしくはヘテロアリールによって置換されていてもよい(Ｃ1−6)アルキルであるか；またはＲhおよびＲiは一緒になって(Ｃ1−6)アルキレンを形成し；Ｒjは水素、(Ｃ1−6)アルキルまたは(Ｃ1−6)アルコキシカルボニルを表し；Ｒkは(Ｃ1-8)アルキル、(Ｃ1-8)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ(Ｃ1−6)アルコキシまたはアリールを表す。
【００３８】
適当なインビボ加水分解性エステル基の例としては、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロパ−１−イル、および(１−アミノエチル)カルボニルオキシメチルのようなアシルオキシ(Ｃ1−6)アルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチルのような(Ｃ1−6)アルコキシカルボニルオキシ(Ｃ1−6)アルキル基；ジ(Ｃ1−6)アルキルアミノ(Ｃ1−6)アルキル、特に、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジ(Ｃ1-4)アルキルアミノ(Ｃ1-4)アルキル基；２−(イソブトキシカルボニル)ペンタ−２−エニルおよび２−(エトキシカルボニル)ブタ−２−エニルのような２−((Ｃ1−6)アルコキシカルボニル)−２−(Ｃ2-6)アルケニル基；フタリジルおよびジメトキシフタリジルのようなラクトン基が挙げられる。
【００３９】
さらに適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル形成基は式：
【化５】
［式中、Ｒkは水素、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルである］
で示されるものである。
【００４０】
Ｒは好ましくは水素である。
【００４１】
式（Ｉ）で示される上記化合物には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および異性体のあらゆる比率での混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在するものもある。本発明は、全てのかかる形態を包含し、特に、純粋な異性体を包含する。例えば、本発明は、Ａ−Ｂ基ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2がいずれかの異性体配置である化合物を包含し、Ｒ異性体が好ましい。異なる異性体は、慣用的な方法により互いに分離または分割され得るか、または、慣用的な合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によっていずれもの所定の異性体を得ることができる。
【００４２】
本明細書ではある種の試薬を略語表記する。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンを表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩を表す。ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルを表し、ＰＰｈ3はトリフェニルホスフィンを表し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを表し、ＤＭＥはジメトキシエタンを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表し、Ｐｄ／Ｃはパラジウム−炭触媒を表し、ＰＰＡはポリリン酸を表し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを表し、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチル−アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、ＨＦはフッ化水素酸を表し、ＴＥＡはトリエチルアミンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムを表す。
【００４３】
スキームＩに示すようにオキサゾリジノン化合物を製造した。
【００４４】
【化６】
【００４５】
実施例において記載するように、６−メトキシキノリン−４−カルボン酸からタイプ（Ｉ）の鏡像異性的に富化したエポキシドを製造することができる。ＸがＮであるタイプ（Ｉ）の化合物は、実施例において記載するように、３−アミノ−６−メトキシピリジンを用いて出発して鏡像異性的に富化した形態で製造することができる。アリールエポキシド（Ｉ）（＞９２％ｅｅ）、および一保護１,３−ジアミノプロパン（II）をＤＭＦ中にて加熱してアミノアルコール（III）を得る。トリエチルアミンのような弱塩基の存在下でのトリホスゲン（または同様のホスゲン代用品（例えば、１,１'−カルボニルジイミダゾール））での処理によりオキサゾリジノン（IV）を得、次いで、ジオキサン中ＨＣｌで脱保護する。別法として、トリフルオロ酢酸の有機溶媒中混合物を用いてもよい。得られたアミン（Ｖ）を標準的な方法により第三アミン塩基および適当なスルホニルクロリドと反応させてスルホンアミド（VI）を得ることができる。別法として、スルホニルクロリドの代わりに酸塩化物を用いて対応するアミド（VII）を製造する。アミン（Ｖ）に還元アミノ化法を適用して第二アミン（VIII）を得る。還元アミノ化は、十分に確立された方法によって行うことができる。これは、水素化物源による還元前にイミンを完全に形成すること、および形成されたイミンを還元する一浴法を含む。さらに、標準的な方法によりアルキルハライド、メシラートまたはトシラートを用いてアミン（Ｖ）をアルキル化して、アミン生成物（VIII）を得ることができる。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、経口使用、局所使用または非経口使用に適した形態のものを包含し、ヒトを含む哺乳動物における細菌感染の治療のために用いることができる。
【００４７】
本発明の抗生化合物は他の抗生物質から類推してヒトまたは獣医学において用いるための好都合な方法での投与のために処方することができる。
【００４８】
当該組成物は、経口、局所または非経口のようないずれもの経路による投与のために処方することができる。当該組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口または滅菌非経口の液剤または懸濁剤のような液体製剤の剤形であり得る。
【００４９】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤およびエアゾール剤として提供することができ、保存剤、薬物浸透を助ける溶媒および軟膏剤およびクリーム剤中の皮膚軟化剤のような適当な慣用添加剤を含有することができる。
【００５０】
当該製剤はまた、クリーム基剤もしくは軟膏基剤、およびローションのためのエタノールもしくはオレイルアルコールのような適合する慣用担体を含有することもできる。かかる担体は、製剤の約１％から約９８％まで存在することができる。より通常には、それらは製剤の約８０％までを形成するであろう。
【００５１】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムのような許容される湿潤剤のような慣用の賦形剤を含有してよい。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られている方法に従って被覆され得る。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であり得るか、または、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元するための乾燥製剤として提供され得る。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、扁桃油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、および、所望により、慣用の香味剤または着色剤のような慣用の添加剤を含んでよい。
【００５２】
坐剤は慣用の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有するであろう。
【００５３】
非経口投与については、当該化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を用いて流体単位投与形態を調製する。当該化合物は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液剤の調製において、当該化合物を注射用精製水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。
【００５４】
有利には、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような薬剤をビヒクルに溶解することができる。安定性を増強するために、当該組成物は、バイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に付属の注射用精製水のバイアルを供給して液体を復元する。非経口懸濁剤は化合物を溶解するのではなくビヒクルに懸濁させること、および滅菌を濾過によって行うことができないこと以外は実質的に同様の方法で調製する。当該化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌することができる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて、化合物の均一な分散を促進することができる。
【００５５】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％以上、好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。組成物が投与単位を構成する場合、各単位は、好ましくは、活性成分５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人の治療に用いる投与量は、投与経路および投与回数に依存して、好ましくは、１日１００〜３０００ｍｇの範囲、例えば、１日１５００ｍｇであろう。かかる投与量は１日１.５〜５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適当には、投与量は１日５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはインビボ加水分解性エステルを上記の投与範囲で投与した場合、毒物学的作用は全く示されない。
【００５７】
式（Ｉ）で示される化合物は本発明の組成物中の唯一の治療薬であってもよいか、または、他の抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻害剤との組み合わせを用いることができる。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物はグラム陰性生物およびグラム陽性生物のどちらも包含する広範の生物に対して活性がある。
【００５９】
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
国立臨床検査標準協議会（ＮＣＣＬＳ）推奨法、Document M7-A4, “Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”を用いてブロス微量希釈により細胞全体の抗微生物活性を測定した。化合物を０.０１６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続二倍希釈にて試験した。スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）ＷＣＵＨ２９、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）ＣＬ７、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）１６２９、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcus pyogenes）ＣＮ １０、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）２、およびエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）８を包含するグラム(＋)生物のパネルに対して化合物を評価した。さらに、ヘモフィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）ＮＥＭＣ１、イー・コリ（E. coli）７６２３ ＡｃｒＡＢＥＦＤ＋、およびモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）Ｒａｖａｓｉｏを包含するグラム(−)株のパネルに対して化合物を評価した。可視増殖を阻害した化合物の最低濃度として最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した。ＭＩＣ終点の決定を助けるためにミラーリーダーを用いた。
【００６０】
当業者は、６４μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれもの化合物が有望なリード化合物であると考えるであろう。好ましくは、本発明の抗微生物アッセイにおいて用いた化合物は１６μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有する。
【００６１】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物の製造を以下の実施例に示す。
【００６２】
実験
通則
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００ＭＨｚで記録したものであり、化学シフトは内部規準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率（δ）低磁場で報告される。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝幅広い。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。ＣＤＣｌ3は、ジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ3ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技法を用いて得られた。元素分析は、ニュージャージー州ホワイトハウスのQuantitative Technologies Inc.によって行われた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置にて得られたものであり、未修正である。全ての温度は摂氏で報告される。薄層クロマトグラフィーのためにＥ． Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４薄層プレートを用いた。フラッシュクロマトグラフィーはＥ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルにて行った。分析ＨＰＬＣはＢｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムにて行った。分取ＨＰＬＣはＧｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムを用いて行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体を表す。ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ（登録商標）はＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、日本国京都のＹＭＣ Ｃｏ． Ｌｔｄ．の登録商標である。ＰＲＰ−１（登録商標）は高分子(スチレン−ジビニルベンゼン)クロマトグラフィー支持体であり、ネバダ州レノのHamilton Co.の登録商標である。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州デンバーのManville Corp.の登録商標である。
【００６３】
（実施例）
実施例１： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１０ｇ）のジクロロメタン中溶液を塩化オキサリル（５ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２滴）と一緒に還流下にて１時間加熱し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中にてトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（５０ｍｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。５Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を添加し、該溶液を室温で３時間攪拌した。炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、クロロメチルケトン（４.２ｇ）を得た。クロロメチルケトン（２０ｇ）のバッチをジクロロメタン（４００ｍｌ）中の(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（４０ｇ）で室温にて１８時間還元し、次いで、ジエタノールアミン（３０ｇ）で３時間処理した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、クロロアルコール（１６.８ｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、水（１３ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２.６ｇ）と１.５時間反応させた。該反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサンで溶離して、固体として６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリンを得た（１０.４ｇ）（キラルＨＰＬＣにより８４％ｅｅ）。エーテル−ペンタンから再結晶して母液（７.０ｇ）（９０％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０２（Ｍ＋Ｈ+）。
絶対立体化学は、１−ｔ−ブチルピペラジンとの反応によって得られた生成物に由来するＭｏｓｈｅｒエステルについてのＮＭＲ研究により(Ｒ)であると定義された。
【００６４】
上記エポキシド（６９０ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）および（３−アミノ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（Aldrich、６００ｍｇ、３.４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を６０℃油浴中にて８時間加熱した。該混合物を蒸発乾固させ、生成物を、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ水溶液（９０：１０：１）を用いてシリカにてクロマトグラフィーに付すことにより精製して薄黄色の濃い油状物（５５０ｍｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３７６（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６５】
上記アミノアルコール（５２０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（０.５８ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。次いで、トリホスゲン（１３７ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該混合物を氷浴中にてさらに２時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、該混合物を濾過し、蒸発させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカにてクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物（４００ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６６】
上記カルバマート（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２ｍＬ）中溶液をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌し、次いで、蒸発乾固させて、薄黄色の固体として生成物(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンを二塩酸塩として得た（３７５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３０２（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６７】
上記アミン・二塩酸塩（１５０ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（４ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド（１２７ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を、冷却し続けながら１時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、該混合物を濾過し、蒸発させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカにてクロマトグラフィーに付して、白色固体として３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド（１７０ｍｇ、８０％）を得た。融点：１３５〜１４０℃。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.１１（１Ｈ，ｂｒ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.５０−７.３０（５Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１４（１Ｈ，ｄｄ）、５.６９（１Ｈ，ｔ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、３.４７（２Ｈ，ｓ）、３.４６−３.３２（３Ｈ，ｍ）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋Ｈ)+。
【００６８】
実施例２、３および４を同様の方法で製造した：
【００６９】
実施例２： ３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
融点：１２８〜１３０℃。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７６（１Ｈ，ｄ）、８.３７（１Ｈ，ｓ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.７１（１Ｈ，ｄ）、７.６３−７.３８（４Ｈ，ｍ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１３（１Ｈ，ｄｄ）、５.８４（１Ｈ，ｔ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.３０（５Ｈ，ｍ）、２.９７（２Ｈ，ｍ）、２.６７（２Ｈ，ｔ）、１.９６−１.６８（２Ｈ，ｍ）。
【００７０】
実施例３： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
融点：１５０〜１５５℃。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.２３（１Ｈ，ｓ）、８.７６（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｄ）、７.５１−７.３８（３Ｈ，ｍ）、７.３９（１Ｈ，ｄ）、７.０２（１Ｈ，ｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１５（１Ｈ，ｄｄ）、５.５３（１Ｈ，ｔ）、４.６９（２Ｈ，ｓ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、３.５３−３.３１（３Ｈ，ｍ）、２.８８（２Ｈ，ｑ）、１.７７（２Ｈ，ｍ）。
【００７１】
実施例４： ７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
融点：１６５〜１７０℃。
ＮＭＲ δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：１０.８５（２Ｈ，ｂｒ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、７.６５（１Ｈ，ｓ）、７.５８（１Ｈ，ｓ）、７.５５−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、３.３６（１Ｈ，ｄｄ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.５６（２Ｈ，ｓ）、３.４８−３.０９（３Ｈ，ｍ）、２.８２（２Ｈ，ｔ）、１.６４（２Ｈ，ｍ）。
【００７２】
実施例５： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
（ａ） ３−フルオロ−４−ニトロアニソール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール２８ｇ（０.２ｍｏｌ）をアセトン２００ｍＬに溶解した。Ｋ2ＣＯ3 ５６ｇ（０.４ｍｏｌ）を添加し、内容物を４０℃に１０分間加熱した。内容物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル２５ｍＬ（０.４ｍｏｌ）を添加し、再度、４０℃に３時間加熱した。反応を室温に冷却し、約１００ｍＬに回転蒸発させ、塩化メチレン２００ｍＬを添加した。内容物を濾過し、濾液を回転蒸発させて乾固させた。結晶質固体をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（４：１）から再結晶して、所望の生成物２３.６ｇ（４６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.１２（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ)；ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ １７２測定値。
【００７３】
（ｂ） ２−フルオロ−４−メトキシアニリン
３−フルオロ−４−ニトロアニソール３０ｇ（０.１７５ｍｏｌ）をエタノール１００ｍＬに溶解し、真空／Ｎ2を交互に用いることにより数回脱ガスした。Ｐｄ／Ｃ １.５ｇを添加し、Ｐａｒｒ振盪器（３５ｐｓｉ）を用いて内容物を水素添加した。３０分後、圧力が５ｐｓｉに落ちたので３５ｐｓｉに増大させ、さらに２時間反応させた。さらなる圧力低下は生じなかった。内容物を脱ガスし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、回転蒸発させて乾固させ、所望の生成物２３.４ｇ（９５％）を得た。精製は必要ではなかった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）６.７１（ｄｄ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，１Ｈ）３.７３（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｂｓ，２Ｈ）。
【００７４】
（ｃ） ５−[(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−メチレン]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン
２−フルオロ−４−メトキシアニリン２３.４ｇ（０.１６６ｍｏｌ）、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸２７.５ｇ（０.１９ｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル２７.６ｍＬ（０.１６６ｍｏｌ） およびエタノール１３５ｍＬを合わせ、８０℃に３時間加熱した。内容物を室温に冷却し、形成した沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄した。固体を真空オーブン中にて３０℃で一夜乾燥させた。収量４３.９ｇ（９０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８.５６（ｄ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，１Ｈ）６.８６（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、１.６８（ｓ，６Ｈ）。
【００７５】
（ｄ） ８−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ １５０ｍＬを還流させた。これに５−[(２−フルオロ−４−メトキシ−フェニルアミノ)−メチレン]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン２２ｇ（７４.５ｍｍｏｌ）を添加した。添加完了後、内容物を還流下にてさらに５分間加熱し、その間に反応は非常に黒ずんだ。次いで、内容物を室温に冷却し、その間に茶色の沈澱物が形成した。内容物をエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、濾過した。固体沈澱物を多量のエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、生成物１４.２ｇ（４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）７.８１（ｂｓ，１Ｈ）、７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.０５（ｄ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ)
【００７６】
（ｅ） １,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル
８−フルオロ−６−メトキシ−１Ｈ−キノリン−４−オン１４ｇ（７２.２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １５０ｍＬに溶解した。内容物を０℃に冷却し、ＮａＨ（油中６０％懸濁液）３.５ｇ（８６.６ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を０℃で１０分間撹拌した。フェニルトリフルオロスルフィンイミド３０.９ｇ（８６.６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、内容物を不活性雰囲気下にて一夜撹拌した。該反応を回転蒸発により濃縮してできる限り多量のＤＭＦを除去し、水５００ｍＬ中に注いだ。水性内容物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×３００ｍＬ）および食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて乾固させた。粗製物質を、溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、生成物１５.８ｇ（６７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８.８５（ｄ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，１Ｈ）、７.０８（ｓ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ３２６。
【００７７】
（ｆ） ４−(１−ブトキシ−ビニル)−８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン
１,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルエステル１５.５ｇ（４７.５ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル２４.５ｍＬ（０.１９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン１３.３ｍＬをＤＭＦ １００ｍＬに溶解した。ｄｐｐｐ（１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン）２.０ｇ（４.７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ(ＯＡｃ)2 １.０６ｇ（４.７５ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を６０℃に４時間加熱した。出発物質は残存しなかった。内容物を回転蒸発させてできる限り多量のＤＭＦを除去した。粗製物質を、溶離液として１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、所望の生成物９.０ｇ（６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.７８（ｄ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，１Ｈ）、７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，１Ｈ）、４.５８（ｄ，１Ｈ）、４.５０（ｄ，１Ｈ）、３.９６（ｔ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）、１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５３（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｔ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ２７６。
【００７８】
（ｇ） ２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン
４−(１−ブトキシ−ビニル)−８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン９.０ｇ（３２.７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（３：１）２００ｍＬに溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド６.４ｇを添加し、内容物を室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を、溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、所望の生成物８.５ｇ（８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８.９２（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
（ｈ）(Ｒ)−２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール
２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノン８.０ｇ（２６.８ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍＬに溶解した。(＋)−ＤＩＰ−クロリド１７.２ｇ（５３.６ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を室温で一夜（１６時間）撹拌した。ジエタノールアミン８ｍＬ（８０.４ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を室温で３時間撹拌した。内容物を濾過し、固体をまず熱トルエンで洗浄し、次いで、洗浄液がもはやＵＶ活性を持たなくなるまで酢酸エチルで洗浄した。粗製物質をシリカゲルに予備吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）から１００％酢酸エチルまでを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、生成物７.９５ｇ（９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８.８１（ｄ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.２８（ｄ，１Ｈ）、５.７５（ｍ，Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.９７（ｄｄ，１Ｈ）、３.９１（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ３００。キラルＨＰＬＣによりエナンチオマー過剰率が≧９４％であることを測定した。
【００８０】
（ｉ） ８−フルオロ−６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリン
(Ｒ)−２−ブロモ−１−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール７.７５ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬに溶解した。炭酸カリウム４.０ｇ（２８.５ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を３時間攪拌した。固体を濾過し、得られた溶液を回転蒸発させて乾固させた。得られた粗製物質を酢酸エチルおよび水（１：１）６００ｍＬの間で分配させた。有機層をとっておき、水性相を酢酸エチル２００ｍＬでさらに１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発させて乾固させた。粗製物質を、２５％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンまでを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付すことにより精製して、生成物４.２ｇ（７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８.７５（ｄ，１Ｈ）、７.３７（ｍ，３Ｈ）、４.７１（ｔ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｄｄ，１Ｈ）、２.８３（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ２２０。
【００８１】
先の実施例に記載したシーケンスおよび方法を用いて８−フルオロ−６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリンを標記化合物３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミドに転換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：８.６８（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.１９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.２０−３.３１（ｍ，４Ｈ）、２.７１−２.８２（ｍ，２Ｈ）、１.５６−２.７３（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４７.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８２】
実施例６： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
（ａ） ６−メトキシ−１Ｈ−[１,５]ナフチリジン−４−オン
５−アミノ−２−メトキシピリジン（５０ｇ、０.４ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液を２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）（６８ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（６６ｍｌ）で処理した。該混合物を２時間加熱還流し、次いで、冷却した。濾過により白色固体として中間体５−[(６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ)−メチレン]−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキサン−４,６−ジオンを得た（１０１.２ｇ）。この物質の一部（５０ｇ）をアルゴン流下にて沸騰Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（３００ｍｌ）に３分間にわたって添加した。該混合物をさらに５分間還流し、次いで、冷却した後、エーテルに添加した。濾過し、乾燥させて、白色固体として６−メトキシ−１Ｈ−[１,５]ナフチリジン−４−オンを得た（２４.７ｇ、７０％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ １７７（ＭＨ＋）。
【００８３】
（ｂ） １,１,１−トリフルオロ−メタンスルホン酸６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イルエステル
ナフチリドン（ａ）（１０ｇ、０.０５７ｍｏｌ）の２,６−ルチジン（９.９４ ｍｌ、８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０.０７ｇ、５.７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中懸濁液を氷中にて冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０.５ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）で処理した。２.５時間攪拌した後、該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカにて精製し、ジクロロメタンで溶離して、油状物としてトリフラートを得た（１３.４ｇ、７６％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ＋）。
【００８４】
（ｃ）(Ｒ)−２−ブロモ−１−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)エタノール
トリエチルアミン（１２ｍｌ、０.０８６ｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（２２ｍｌ、０.１７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（０.９７ｇ、０.００４４ｍｏｌ）および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１.７７ｇ、０.００４４ｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２００ｍｌ）中のトリフラート（１３.２ｇ、０.０４４ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付して、黄色固体（１０.７ｇ、９５％）を得た。これをＴＨＦ（２５０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７.４ｇ、０.０４２ｍｏｌ）で１時間処理し、次いで、蒸発させ、シリカゲルにてクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に付してケトン（１０.４２ｇ、９８％）を得た。
【００８５】
トルエン中の該ケトン（６.６ｇ、０.０２３ｍｏｌ）を(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（(＋)−ＤＩＰ−クロリド）（１２ｇ、０.０３７ｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌し、次いで、ジエタノールアミン（１５ｇ、０.１４ｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間攪拌し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）に付して白色固体（４.７３ｇ、７３％）を得た。
【００８６】
（ｅ）(Ｒ)−２−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)オキシラン
メタノール（２０ｍｌ）中の該アルコール（ｄ）（４.８ｇ、０.０１７ｍｏｌ）を炭酸カリウム（２.６ｇ、０.０１９ｍｏｌ）と一緒に１時間攪拌し、次いで、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン−ジクロロメタン）に付して固体を得た（３.１４ｇ、９２％）、(キラルＨＰＬＣにより９１％ｅｅ）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ ２０３（ＭＨ＋）。
【００８７】
(＋)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（(＋)−ＤＩＰ−クロリド）の代わりに(−)−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（(−)−ＤＩＰ−クロリド）を用いて、同様のエナンチオマー過剰率で対掌体を得た。
【００８８】
上記シーケンスおよび方法を用いて(Ｒ)−２−(６−メトキシ−[１,５]−ナフチリジン−４−イル)オキシランを標記化合物３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミドに転換した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.９６（ｓ，１Ｈ）；８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.６０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４５（ｓ，２Ｈ）；７.３８（ｓ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３３（ｍ，１Ｈ）；５.７１（ｍ，１Ｈ）；４.３６（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.０３（ｓ，３Ｈ）；３.４９（ｓ，２Ｈ）；３.４０−３.４８（ｍ，３Ｈ）；２.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８０−２.０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋Ｈ)+。
【００８９】
実施例７： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｓ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８.９６（ｓ，１Ｈ）；８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.６０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４５（ｓ，２Ｈ）；７.３８（ｓ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３３（ｍ，１Ｈ）；５.７１（ｍ，１Ｈ）；４.３６（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.０３（ｓ，３Ｈ）；３.４９（ｓ，２Ｈ）；３.４０−３.４８（ｍ，３Ｈ）；２.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８０−２.０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５３０（Ｍ＋Ｈ)+。
【００９０】
実施例８： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、６.８６（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０５（ｍ，１Ｈ）、５.４０（ｍ，１Ｈ）、４.３５（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、２.８０−３.２１（ｍ，２Ｈ）、１.３０−１.６２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５１５.０（Ｍ＋Ｈ)+。
(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン・二塩酸塩、およびスルホニルクロリドの代わりに適当な酸塩化物を用いて上記と同様に該アミド化合物を製造した。
【００９１】
実施例９： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンアミン・二塩酸塩（７４ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（３ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（０.１１ｍＬ、０.９ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴中にて冷却した。次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボニルクロリド（５３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を冷却し、冷却を続けながら該混合物を１時間攪拌した。クロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた後、該混合物を濾過し、蒸発させ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカ上にてクロマトグラフィーに付して、オフホワイト色の固体として生成物を得た（６０ｍｇ、６１％）。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.４４（ｂｓ，１Ｈ）；８.１８（ｍ，１Ｈ）；８.１０（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.７４−７.８０（ｍ，２Ｈ）；７.５２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，Ｊ＝９.３，２.６Ｈｚ，１Ｈ）；６.８８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）；６.１４（ｍ，１Ｈ）；３.９７（ｓ，３Ｈ）；３.５３（ｓ，２Ｈ）；３.３８−３.５１（ｍ，６Ｈ）；１.８０−１.８７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋Ｈ)+。
還元アミノ化シーケンスを用いて、(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンアミンおよび適当なアルデヒドからアミンを製造した。
【００９２】
実施例１０： (Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
（ａ） ｛３−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチルアミノ]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリン（０.９ｇ、４.４７ｍｍｏｌ）、(３−アミノ−プロピル)−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル［１５０３４９−３６−３］（０.９９ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（０.４９ｇ、４.６ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１０ ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて室温で３日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（まず、９５−５、次いで、９０−１０）で溶離して、｛３−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチルアミノ]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（０.８４ｇ、４８％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７６（１Ｈ，ｄ）、８.０２（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｄ）、７.３６（１Ｈ，ｄｄ）、７.２４（１Ｈ，ｍ）、５.６４（１Ｈ，ｍ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.４９−３.１０（３Ｈ，ｍ）、２.９６−２.６０（３Ｈ，ｍ）、２.８４（３Ｈ，ｓ）、２.１７（１Ｈ，ｂｒ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、１.４３(９Ｈ、ｓ）。
【００９３】
（ｂ） ｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル
｛３−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エチルアミノ]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（８３０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）、４−(ジメチルアミノ)ピリジン（ＤＭＡＰ）（３２９ｍｇ、２.６６ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４５４ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）およびアミレンにて安定化させた塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物をアルゴン下にて室温で４日間撹拌した。該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９５−５）で溶離して、｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（７７０ｍｇ、８８％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.８２(１Ｈ,ｄ）、８.１４（１Ｈ，ｄ）、７.５９（１Ｈ，ｄ）、７.４５（１Ｈ，ｄｄ）、６.９０（１Ｈ，ｄ）、６.１２（１Ｈ，ｄｄ）、４.３２（１Ｈ，ｍ）、３.９７（３Ｈ，ｓ）、３.５３−３.０８（５Ｈ，ｍ）、２.８３（３Ｈ，ｓ）、１.７９（２Ｈ，ｍ）、１.４１(９Ｈ，ｓ）。
【００９４】
（ｃ）(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−３−(３−メチルアミノ−プロピル)−オキサゾリジン−２−オン
３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ジメチル−エチルエステル（７６０ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物を水に溶解し、１５％水酸化ナトリウム溶液で中性にし、最後に塩化メチレンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−３−(３−メチルアミノ−プロピル)−オキサゾリジン−２−オン（４７０ｍｇ、８１％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.８１（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｄｄ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、６.１５（１Ｈ，ｄｄ）、４.３１（１Ｈ，ｔ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.６０−３.２８（３Ｈ，ｍ）、２.７１（２Ｈ，ｔ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.１５（１Ｈ，ｂｒ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）。
【００９５】
（ｄ）(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−３−(３−メチルアミノ−プロピル)−オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド［１９００５−９３−７］（７２ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）のアミレンにて安定化させた塩化メチレン（４.５ｍｌ）中溶液に酢酸（３０ｕｌ、０.４７５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温にて４８時間続けた。次いで、水（５ ｍｌ）を添加し、有機相をデカントし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９−１）で溶離して、第１収穫物である純粋な(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（１８ｍｇ）および純粋ではないフラクション９０ｍｇ（推定収率＞５０％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.５５（１Ｈ，ｂｒ）、８.６４（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｄ）、７.６２−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.２５（１Ｈ，ｄ）、７.２１−７.０２（２Ｈ，ｍ）、６.８０（１Ｈ，ｄ）、６.３２（１Ｈ，ｍ）、５.９８（１Ｈ，ｄｄ）、４.１０（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.７０（２Ｈ，ｄ）、３.５３−３.２７（３Ｈ，ｍ）、２.４２（２Ｈ，ｍ）、２.２５（３Ｈ，ｓ）、１.７２（２Ｈ，ｍ）。
【００９６】
以下に還元アミノ化法の代表的な例を示す。
【００９７】
実施例１１： (Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
(Ｒ)−３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（０.１５ｇ、０.５ｍｍｏｌ）、ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−カルボアルデヒド（９２ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）、メタノール（０.５ｍｌ）、塩化メチレン（１.８ｍｌ）、３Å乾燥モレキュラーシーブ（１ｇ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３時間攪拌した。溶媒を濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（まず、９９−１、次いで、９０−１０）で溶離して、(Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.９４（１Ｈ，ｄ）、７.８８（１Ｈ，ｄ）、７.５８（１Ｈ，ｄｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１０（１Ｈ，ｄｄ）、４.２３（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.９３（２Ｈ，ｓ）、３.５３−３.３７（３Ｈ，ｍ）、２.６８（２Ｈ，ｔ）、１.７８（２Ｈ，ｍ）、１.７１（１Ｈ，ｂｒ）。
【００９８】
同様の方法により実施例１２〜１９を製造した：
【００９９】
実施例１２： (Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：９.４４（１Ｈ，ｂｒ）、８.５３（１Ｈ，ｄ）、８.０６（１Ｈ，ｄ）、７.６２−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.２５−６.９９（３Ｈ，ｍ）、６.７９（１Ｈ，ｄ）、６.３６（１Ｈ，ｄ）、６.０５（１Ｈ，ｄｄ）、４.１３（１Ｈ，ｔ）、４.０７（２Ｈ，ｍ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.２０（３Ｈ，ｍ）、２.６３（２Ｈ，ｍ）、２.４９（１Ｈ，ｂｒ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１００】
実施例１３： (Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７１（１Ｈ，ｄ）、８.１５−７.９６（２Ｈ，２ｄ）、７.５９−７.２０（５Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｍ）、６.８１（１Ｈ，ｄ）、５.９７（１Ｈ，ｄｄ）、４.１５（１Ｈ，ｔ）、３.９０（３Ｈ，ｓ）、３.７３（２Ｈ，ｓ）、３.５０−３.２３（３Ｈ，ｍ）、２.８０（１Ｈ，ｂｒ）、 ２.４６（２Ｈ，ｍ）、２.２３（３Ｈ，ｓ）、１.７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１０１】
実施例１４： (Ｒ)−３−｛３−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：８.７３(１Ｈ,ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、７.４７（１Ｈ，ｄｄ）、７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.２８（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.０９（１Ｈ，ｍ）、６.９１（１Ｈ，ｄｄ）、６.３８（１Ｈ，ｄｄ）、４.２９（１Ｈ，ｔ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、３.８８（２Ｈ，ｓ）、３.６５−３.１０（４Ｈ，ｍ，ｂｒ）、２.５０（２Ｈ，ｔ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
実施例１５： ６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
ＮＭＲ δＨ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）：１０.６５（１Ｈ，ｂｒ）、８.７７（１Ｈ，ｄ）、８.０１（１Ｈ，ｄ）、７.５５−７.３９（２Ｈ，ｍ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、６.９１−６.７８（３Ｈ，ｍ）、６.３８（１Ｈ，ｄｄ）、４.５１（２Ｈ，ｓ）、４.３２（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.５４（２Ｈ，ｓ）、３.５０−３.１２（４Ｈ，ｍ，ｂｒ）、２.４５（２Ｈ，ｔ）、１.６３（２Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
実施例１６： (Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.６９（１Ｈ，ｄ）、８.１０（２Ｈ，２ｄ）、７.５５−７.２６（５Ｈ，ｍ）、７.１８（１Ｈ，ｄｄ）、６.８５（１Ｈ，ｄ）、６.１４（１Ｈ，ｄｄ）、４.２８（１Ｈ，ｔ）、４.１４（２Ｈ，ｍ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.３３（３Ｈ，ｍ）、２.８０（２Ｈ，ｔ）、２.２８（２Ｈ，ｂｒ）、１.８９（２Ｈ，ｍ）。
【０１０４】
実施例１７： (６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７５（１Ｈ，ｄ）、８.３５（１Ｈ，ｂｒ）、８.１０（１Ｈ，ｄ）、７.５０−７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、６.９７−６.８０（３Ｈ，ｍ）、６.１０（１Ｈ，ｄｄ）、４.２０（１Ｈ，ｔ）、３.９４（３Ｈ，ｓ）、３.７０（２Ｈ，ｓ）、３.５４−３.３０（５Ｈ，ｍ）、２.５５（２Ｈ，ｔ）、１.７１（３Ｈ，ｍ，ｂｒ）。
【０１０５】
実施例１８： ６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン・二塩酸塩
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：９.０５（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.２２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）；８.１０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.８７（ｄｄ，Ｊ＝９.４，２.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４７（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.３５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.０８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.６７（ｍ，１Ｈ）；４.６９（ｓ，２Ｈ）；４.２５（ｓ，２Ｈ）；４.１１（ｓ，３Ｈ）；３.５０−３.６１（ｍ，２Ｈ）；３.３４−３.４２（ｍ，２Ｈ）；３.１６−３.３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６４.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０６】
実施例１９： ６−(｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン・二塩酸塩
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：８.８９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８(ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.０，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｍ，１Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｓ，２Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.１２−３.５１（ｍ，６Ｈ）、２.１１−２.３２（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８２.０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１０７】
実施例２０： (Ｒ)−３−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
（ａ） メタンスルホン酸２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルエステル
２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エタノール（２.５ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（１.７ｇ、１４.７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。氷浴を外し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。ピリジンを真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水で洗浄し、２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中にて結晶化させて、メタンスルホン酸２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルエステル（１.８ｇ、５１％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：６.５７−６.３６（３Ｈ，ｍ）、４.５６（２Ｈ，ｍ）、４.２１（２Ｈ，ｍ）、３.０９（３Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
（ｂ） [２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン
メタンスルホン酸２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチルエステル（１.２ｇ、４.７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）および４０％モノメチルアミン水溶液（３０ｍｌ）の混合物を還流下にて８時間加熱した。該反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で３回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９−１）で溶離して、[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン（０.６３ｇ、７１％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：６.５３−６.３５（３Ｈ，ｍ）、４.０３（２Ｈ，ｔ）、２.９６（２Ｈ，ｔ）、２.５０（３Ｈ，ｓ）、１.６３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１０９】
（ｃ） ２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン
[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミン（０.６３ｇ、３.４ｍｍｏｌ）、２−(３−ブロモ−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン（１.０３ｇ、３.８ｍｍｏｌ）、３０％フッ化カリウム−Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１.３５ｇ、７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物を５０℃で２０時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。Ｃｅｌｉｔｅを濾去し、溶液を水で洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９７−３）で溶離して、２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン（１ｇ、７８.６％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：７.９０−７.６６(４Ｈ、ｍ）、６.５０−６.３２（３Ｈ，ｍ）、３.９９（２Ｈ，ｔ）、３.７７（２Ｈ，ｔ）、２.７９（２Ｈ，ｔ）、２.５６（２Ｈ，ｔ）、２.３２（３Ｈ，ｓ）、１.８９（２Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
（ｄ）Ｎ1−[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−Ｎ1−メチル−プロパン−１,３−ジアミン
２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−イソインドール−１,３−ジオン（１ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン・水和物（０.８ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を還流下にて２時間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させた。形成した固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮乾固させて、Ｎ1−[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−Ｎ1−メチル−プロパン−１,３−ジアミン（０.６５ｇ、９９％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：６.５３−６.３１（３Ｈ，ｍ）、４.００（２Ｈ，ｔ）、３.１９（２Ｈ，ｂｒ）、２.８５−２.６８(４Ｈ、ｍ）、２.５１（２Ｈ，ｔ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、１.６５（２Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
（ｅ）(Ｒ)−２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピルアミノ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール
６−メトキシ−４−(Ｒ)−オキシラニル−キノリン［ＲＮ ３１４７４１−４４−１］（０.５１ｇ、２.５３ｍｍｏｌ）、Ｎ1−[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−Ｎ1−メチル−プロパン−１,３−ジアミン（０.６５ｇ、２.６６ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（０.２９ｇ、２.７ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。該溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール−ＮＨ4ＯＨ（９−１−０.１）で溶離した。最も極性があるフラクションを再度クロマトグラフィーに付し、まず、塩化メチレン−メタノール（９−１）で溶離し、次いで、塩化メチレン−メタノール−ＮＨ4ＯＨ（９５−５−０.５）で溶離して、(Ｒ)−２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピルアミノ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール（０.１５ｇ、１３.５％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.７０（１Ｈ，ｄ）、７.８７（１Ｈ，ｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、７.１９（１Ｈ，ｄｄ）、７.０６（１Ｈ，ｄ）、６.５５−６.３０（３Ｈ，ｍ）、５.６８（１Ｈ，ｄｄ）、４.０７（２Ｈ，ｔ）、３.８３（３Ｈ，ｓ）、３.１６（１Ｈ，ｄｄ）、２.９１−２.５９（７Ｈ，ｍ）、２.４２（３Ｈ，ｓ）、２.２０（２Ｈ，ｂｒ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、１.７２（１Ｈ，ｍ）。
【０１１２】
（ｆ）(Ｒ)−３−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン
(Ｒ)−２−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピルアミノ)−１−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−エタノール（１０５ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（５１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびアミレンにて安定化させた塩化メチレン（４ｍｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール（９４−６）で溶離して、(Ｒ)−３−(３−｛[２−(３,５−ジフルオロ−フェノキシ)−エチル]−メチル−アミノ｝−プロピル)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（７０ｍｇ、６２％）を得た。
ＮＭＲ δＨ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）：８.８０（１Ｈ，ｄ）、８.０９（１Ｈ，ｄ）、７.５５（１Ｈ，ｄｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄｄ）、６.９１（１Ｈ，ｄ）、６.５０−６.３２（３Ｈ，ｍ）、６.１３（１Ｈ，ｄｄ）、４.３８（１Ｈ，ｔ）、４.０７（２Ｈ，ｍ）、３.９６（３Ｈ，ｓ）、３.５８−３.２３（３Ｈ，ｍ）、２.８８（２Ｈ，ｍ）、２.６１（２Ｈ，ｍ）、２.４１（３Ｈ，ｓ）、１.８３（２Ｈ，ｍ）。
【０１１３】
実施例２１： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２,２−ジメチル−プロピル｝−アミド
エポキシド ＳＢ−７２２８４６（０.９１ｇ、４.５ｍｍｏｌ）および(３−アミノ−２,２−ジメチル−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１.０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を６０℃で１５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、黒ずんだ黄色油状物としてアミノアルコール（０.８３ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４０５（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１４】
上記アミノアルコール（０.８３ｇ、２.０５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（３.０ｍＬ、２１.５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０.２１ｇ、０.７１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で２時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.６０ｇ、６８％）ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３１（Ｍ−１００＋Ｈ)+。
【０１１５】
上記カルバマート（０.２１ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１ｍＬ）中溶液にジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.３５ｍＬ、２.５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド（ＲＭ４９２１５−１１９Ａ１、０.１７ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を続けながら該混合物を１時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して白色固体として生成物を得た（０.１３ｇ、４８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９.０５（ｓ，１Ｈ）；８.８０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.５９（ｄ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.４−７.５（重複するシグナル，３Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｍ，１Ｈ）；４.４３（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.０１（ｓ，３Ｈ）；３.５６（ｄｄ，Ｊ＝９.１，７.３Ｈｚ，１Ｈ）；３.５１（ｓ，２Ｈ）；３.１７（ｄ，Ｊ＝１４.９Ｈｚ，１Ｈ）；２.９８（ｄ，Ｊ＝１４.７Ｈｚ，１Ｈ）；２.６６（ｍ，２Ｈ）；０.９９（ｓ，３Ｈ）；０.８７（ｓ，３Ｈ）. ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５５８（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１６】
実施例２２： ２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
ＣＨＣｌ3（５ｍＬ）中の３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンの二塩酸塩（従前の特許）（０.１７ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０.３７ｍＬ、２.６５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホニルクロリド（０.１４、０.６０ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を続けながら該混合物を１時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.１７ｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.６５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.３６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.７９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.４Ｈｚ，１Ｈ）；５.３７（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.３９（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.２６−４.３２（ｍ，４Ｈ）；４.０５（ｓ，３Ｈ）；３.３２−３.４７（ｍ，３Ｈ）；２.９４（ｍ，２Ｈ）；１.７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５０１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１７】
実施例２３： ６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）中の３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンの二塩酸塩（従前の特許）（０.４７ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１.０ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が全て溶液になるまで該混合物を室温で撹拌した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（ＳＢ−７３５２１４、０.２４ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０５１ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.３２ｇ、５３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.８０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.３６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.５６（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.１７（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.９２（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.６，６.９Ｈｚ，１Ｈ）；４.３５（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.７５（ｓ，２Ｈ）；３.４８（ｓ，２Ｈ）；３.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９，６.９Ｈｚ，１Ｈ）；３.４１（ｍ，２Ｈ）；２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１８】
実施例２４： ６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３.５ｍＬ）中の３−(３−アミノ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オンの二塩酸塩（従前の特許）（０.４７ｇ、１.２５ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１.０ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が全て溶液になるまで該混合物を室温で撹拌した。３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−カルボアルデヒド（ＳＢ−７３５３６８、０.２２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０５１ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.３６ｇ、６２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.７９（ｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）；８.２６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.１８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.１７（ｄｄ，Ｊ＝９.０，１.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３１（ｄｄ，Ｊ＝９.０，７.０Ｈｚ，１Ｈ）；４.６４（ｓ，２Ｈ）；４.３５（ｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.７２（ｓ，２Ｈ）；３.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.８，６.８Ｈｚ，１Ｈ）；３.４１（ｍ，２Ｈ）；２.６３（ｍ，２Ｈ）；１.７５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１９】
実施例２５： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
エポキシド ＳＢ−７２２８４６（１.４ｇ、６.９ｍｍｏｌ）およびＣ−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミン（１.０ｇ、７.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を６０℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、油状物としてアミノアルコールを得た（１.０ｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３３４（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２０】
上記アミノアルコール（１.０ｇ、３.３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中撹拌溶液をトリエチルアミン（５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。トリホスゲン（０.３６ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃で２時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、油状物としてオキサゾリジノンを得た（０.７４ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３６０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２１】
上記オキサゾリジノン（０.５７ｇ、１.６ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ−ＴＨＦ（濃ＨＣｌ １０ｍＬ＋ＴＨＦ ３０ｍＬ）中溶液を室温で３時間攪拌した。ガス発生が止むまでＮａＨＣＯ3をゆっくりと添加した。ｐＨは中性であった。水性層をＴＨＦ（３×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体としてジオールを得た（０.４０ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３２０（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２２】
上記ジオール（０.３０ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）の０℃でのピリジン（６ｍＬ）中撹拌溶液にＴｓＣｌ（０.２０ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を続けながら該反応混合物を２４時間攪拌した。トリエチルアミン（０.５ｍＬ）を添加し、該溶液を蒸発させた。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、ピンク色の固体としてトシラートを得た（０.３１ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２３】
上記トシラート（０.３１ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮａＮ3（０.３ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびＮａI（０.０２ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１５時間攪拌した後、該反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製アジド［ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋Ｈ)+］をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＰＰｈ3（０.３４ｇ、１.３０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物をトルエンから蒸発させて、微量の水を除去した。溶媒を蒸発させ、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ水溶液（８０：２０：２）を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.１１ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２４】
上記アミノアルコール（０.１０ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）の０℃でのＣＨＣｌ3（５ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（０.１７ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホニルクロリド（ＲＭ４９２１５−１１９Ａ１、０.８０ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー付して、白色固体として生成物を得た（４５ｍｇ、２６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０.９（ｓ，１Ｈ）；８.８９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.３９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７７（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.５９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.４４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.３７−７.４２（重複するシグナル，２Ｈ）；６.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.１，７.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.５０（ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.０７（ｓ，３Ｈ）；３.７０−３.７９（ｍ，１Ｈ）；３.５７−３.６３（重複するシグナル，３Ｈ）；３.３９（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，３.６Ｈｚ，１Ｈ）；３.１１（ｄｄ，Ｊ＝１４.２，８.１Ｈｚ，１Ｈ）；２.６８−２.８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２５】
実施例２６： ６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.８ｍＬ）中の(Ｒ)−３−((Ｓ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン（０.０６９ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）に３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボアルデヒド（ＳＢ−７３５２１４、０.０４３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を１５時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０.０１ｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、メタノール（５ｍＬ）を添加した。１時間後、該反応混合物をクロロホルムで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3の勾配液を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、白色固体として生成物を得た（０.０８２ｇ、７６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.８０（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７０（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.５５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；６.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.７，７.２Ｈｚ，１Ｈ）；４.５７（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.９１（ｍ，１Ｈ）；３.７５−３.８４（重複するシグナル，２Ｈ）；３.６３（ｄｄ，Ｊ＝９.２，６.９Ｈｚ，１Ｈ）；３.４７−３.５０（重複するシグナル，２Ｈ）；３.４６（ｓ，２Ｈ）；３.２２（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，６.８Ｈｚ，１Ｈ）；２.７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.４，３.６Ｈｚ，１Ｈ）；２.５７（ｄｄ，Ｊ＝１２.４，８.３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２６】
実施例２７： ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド
Ｃ−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンの代わりにＣ−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンを用いた以外は３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド（ＧＳＫ−２０３３４４Ａ）と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3)： δ８.７２（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.１９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.５９（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，１Ｈ）；７.３５−７.４２（重複するシグナル，３Ｈ）；７.１１（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.３０（ｍ，１Ｈ）；４.５４（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）；４.０１−４.０８（ｍ，１Ｈ）；３.９９（ｓ，３Ｈ）；３.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.８，７.５Ｈｚ，１Ｈ）；３.４９（ｄｄ，Ｊ＝１４.６，７.０Ｈｚ，１Ｈ）；３.４４（ｓ，２Ｈ）；３.２７（ｄｄ，Ｊ＝１４.７，３.６Ｈｚ，１Ｈ）；３.０８（ｄｄ，Ｊ＝１３.４，３.８Ｈｚ，１Ｈ）；２.９９（ｄｄ，Ｊ＝１３.１，６.３Ｈｚ，１Ｈ）；２.６２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋Ｈ)+。
【０１２７】
実施例２８： ６−(｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン
Ｃ−((Ｒ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンの代わりにＣ−((Ｓ)−２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イル)−メチルアミンを用いた以外は６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン（ＧＳＫ−２０７２３５Ａ）と同様の方法を用いて標記化合物を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８.８０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.２５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７１（ｄ，Ｊ＝４.６，１Ｈ）；７.５６（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.１６（ｄ，Ｊ＝９.１，１Ｈ）；６.８８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）；６.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.９，７.６Ｈｚ，１Ｈ）；４.５３（ｔ，Ｊ＝９.４，１Ｈ）；４.０４（ｓ，３Ｈ）；３.８７（ｍ，１Ｈ）；３.７５−３.８２（重複するシグナル，２Ｈ）；３.６５（ｄｄ，Ｊ＝９.２，７.２Ｈｚ，１Ｈ）；３.４６（ｓ，２Ｈ）；３.４１（ｄｄ，Ｊ＝１４.４，４.１Ｈｚ，１Ｈ）；３.３３（ｄｄ，Ｊ＝１４.５，６.７Ｈｚ，１Ｈ）；２.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.２，３.４Ｈｚ，１Ｈ）；２.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.４，８.３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４９７（Ｍ＋Ｈ)+。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、残りはＣＨであるか、または
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つまたは２つは独立してＣＲ1aであり、残りはＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは独立して水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（これらのいずれも１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または、１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は水素以外であり；
各Ｒ2は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキル、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルコキシであり；
Ｒ3はＨ、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ4は基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
ＵはＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、およびＳＯ2から選択され、
Ｒ5は置換もしくは非置換アリール基、または式（Ａ）：
【化２】
（式中、
環（ａ）は芳香族であり、環（ｂ）は非芳香族であり；
Ｘ1はＣであり；
Ｘ2はＮまたはＣＲ6であり；
Ｘ3およびＸ5はＣであり；
Ｙ１は０〜３原子連結基であり、それらの各原子は独立してＮおよびＣＲ6から選択され；
Ｙ2は２〜６原子連結基であり、Ｙ2の各原子は独立してＮ、ＮＲ8、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯ、ＣＲ6およびＣＲ6Ｒ7から選択される）
で示される、各環がヘテロ原子４個までを含有する置換もしくは非置換の二環式炭素環式環系または複素環式環系であり；
Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノ；または(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択され；
各Ｒ8は独立して水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルであり；
ｘは０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｚ5がＣＨまたはＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4が各々ＣＨであるか、またはＺ1がＮであり、Ｚ3がＨまたはＣＦであり、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が各々ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ1aがＨであるか、またはＺ3がＣＲ1aである場合、それはＣ−Ｆであってよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
複素環（Ａ）において、Ｙ2が、Ｘ5と結合するＮＲ8、ＯまたはＳ、およびＮを介してＸ3と結合するＮＨＣＯ、またはＸ3と結合するＯもしくはＮＨを包含する３〜５個の原子を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6およびＲ7が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；またはヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されているかまたは置換されていてない(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が１Ｈ−インドール−２−イル、キノリン−８−オール−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、３,６−ジメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、および４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン−６−イルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物である請求項１記載の化合物：
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｓ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２,２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；または
６−(｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；または
その医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物における細菌感染の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つはＮであり、１つはＣＲ1aであり、残りはＣＨであるか、または
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち１つまたは２つは独立してＣＲ1aであり、残りはＣＨであり；
Ｒ1およびＲ1aは独立して水素；ヒドロキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ（これらのいずれも１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよい）、ＣＯＮＨ2、ヒドロキシ、(Ｃ1-6)アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、ヘテロサイクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニルオキシによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-6)アルコキシ；(Ｃ1-6)アルコキシ置換(Ｃ1-6)アルキル；ハロゲン；(Ｃ1-6)アルキル；(Ｃ1-6)アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；(Ｃ1-6)アルキルスルホニル；(Ｃ1-6)アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド、または、１つまたは２つの(Ｃ1-6)アルキル、アシルまたは(Ｃ1-6)アルキルスルホニル基によってＮ置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であり；ただし、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5がＣＲ1aまたはＣＨである場合、Ｒ1は水素以外であり；
各Ｒ2は、独立して、水素、ＯＨ、ＮＨ2、置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキル、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルコキシであり；
Ｒ3はＨ、または置換もしくは非置換(Ｃ1-6)アルキルであり；
Ｒ4は基−Ｕ−Ｒ5であり、ここで、
ＵはＣＨ2、Ｃ＝Ｏ、およびＳＯ2から選択され、
Ｒ5は置換もしくは非置換アリール基、または式（Ａ）：
【化２】
（式中、
環（ａ）は芳香族であり、環（ｂ）は非芳香族であり；
Ｘ1はＣであり；
Ｘ2はＮまたはＣＲ6であり；
Ｘ3およびＸ5はＣであり；
Ｙ１は０〜３原子連結基であり、それらの各原子は独立してＮおよびＣＲ6から選択され；
Ｙ2は２〜６原子連結基であり、Ｙ2の各原子は独立してＮ、ＮＲ8、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x、ＣＯ、ＣＲ6およびＣＲ6Ｒ7から選択される）
で示される、各環がヘテロ原子４個までを含有する置換もしくは非置換の二環式炭素環式環系または複素環式環系であり；
Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素；(Ｃ1-4)アルキルチオ；ハロ；カルボキシ(Ｃ1-4)アルキル；ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ；ハロ(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；ホルミル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル；(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニルオキシ；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル(Ｃ1-4)アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル；メルカプト(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ1-4)アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；アミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノ；または(Ｃ2-6)アルケニル；(Ｃ1-4)アルキルスルホニル；(Ｃ2-4)アルケニルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって一置換または二置換されていてもよいアミノスルホニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリール(Ｃ1-4)アルコキシから選択され；
各Ｒ8は独立して水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されていないかまたは置換されている(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；アリール；アリール(Ｃ1-4)アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル；(Ｃ1-4)アルキルカルボニル；ホルミル；(Ｃ1−6)アルキルスルホニル；またはアミノ基が(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルオキシカルボニル、(Ｃ2-4)アルケニルカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルまたは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよく、さらに(Ｃ1-4)アルキルもしくは(Ｃ2-4)アルケニルによって置換されていてもよい、アミノカルボニルであり；
ｘは０、１、または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｚ5がＣＨまたはＮであり、Ｚ3がＣＨまたはＣＦであり、Ｚ1、Ｚ2およびＺ4が各々ＣＨであるか、またはＺ1がＮであり、Ｚ3がＨまたはＣＦであり、Ｚ2、Ｚ4およびＺ5が各々ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ1aがＨであるか、またはＺ3がＣＲ1aである場合、それはＣ−Ｆであってよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
複素環（Ａ）において、Ｙ2が、Ｘ5と結合するＮＲ8、ＯまたはＳ、およびＮを介してＸ3と結合するＮＨＣＯ、またはＸ3と結合するＯもしくはＮＨを包含する３〜５個の原子を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6およびＲ7が独立して水素；ヒドロキシ；ハロ；またはヒドロキシ、(Ｃ1−6)アルコキシ、(Ｃ1−6)アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換されているかまたは置換されていてない(Ｃ1-4)アルキル；(Ｃ2-4)アルケニル；(Ｃ1-4)アルコキシカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が１Ｈ−インドール−２−イル、キノリン−８−オール−２−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−６−イル、４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、３,６−ジメチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−イル、７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−イル、３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−６−イル、および４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン−６−イルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物である請求項１記載の化合物：
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
４−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ベンゾ[ｂ][１,４]チアゼピン−７−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
７−クロロ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｓ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−６−カルボン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(ベンゾ[１,２,５]チアジアゾール−５−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(１Ｈ−インドール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−メチル−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン；
(Ｒ)−３−｛３−[(８−ヒドロキシ−キノリン−２−イルメチル)−アミノ]−プロピル｝−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−オキサゾリジン−２−オン；
(６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
６−(｛３−[(Ｒ)−５−(８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−２,２−ジメチル−プロピル｝−アミド；
２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−スルホン酸｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
６−(｛３−[５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；
６−(｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；
３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−６−スルホン酸｛(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピル｝−アミド；または
６−(｛(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(Ｒ)−５−(６−メトキシ−[１,５]ナフチリジン−４−イル)−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル]−プロピルアミノ｝−メチル)−４Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]チアジン−３−オン；または
その医薬上許容される塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物における細菌感染の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００６−５１５８６２（Ｐ２００６−５１５８６２Ａ）
【公表日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５７１０００（Ｐ２００４−５７１０００）
【出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３８４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５００３６
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月３日（２００３．１２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３８４４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５００３６
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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