グリコＰＥＧ化エリスロポエチン製剤
本発明は、エリスロポエチンとＰＥＧ部分との接合体を提供する。接合体は、ペプチドと修飾基との間に挿入されかつそれらに共有結合される無傷グリコシル連結基を介して連結される。接合体は、グリコシル化ペプチドからグリコシルトランスフェラーゼの作用により形成される。グリコシルトランスフェラーゼは、修飾糖部分をペプチド上のグリコシル残基上にライゲートする。接合体を調製するための方法、様々な病状を接合体で治療するための方法、および接合体を含有する医薬製剤もまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリスロポエチンペプチドを含有するエリスロポエチン製剤であって、前記エリスロポエチンペプチドが前記ペプチドのアミノ酸残基に付着されるグリコシル連結基を含み、前記グリコシル連結基が、化学式
【化１】
（式中、
Ｒ２はＨ、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＯ−またはＯＲ７であり、
Ｒ７はＨ、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルを示し、
Ｒ３およびＲ４はＨ、置換または非置換アルキル、ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９から独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ８およびＲ９はＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはシアル酸から独立して選択され、
Ｌａは結合、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるリンカーであり、
Ｒ１６およびＲ１７は独立して選択される高分子アームであり、
Ｘ２およびＸ４は、高分子部分Ｒ１６およびＲ１７をＣに連結する独立して選択される結合断片であり、
Ｘ５は非反応基である）
を有する修飾シアリル残基を含み、かつ
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＳＥＣ−ＨＰＬＣにより測定された前記エリスロポエチンペプチドの凝集の検出可能なレベルを全く示さないか、または
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＲＰ−ＨＰＬＣにより測定されたトリ−およびテトラ−ＰＥＧエリスロポエチンペプチドの実質的な低下を全く示さない、エリスロポエチン製剤。
【請求項２】
前記部分
【化２】
が、
【化３】
（式中、
ＱはＨおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｅおよびｆは１〜２５００から独立して選択される整数であり、かつ
ｑは０〜２０の整数である）
から選択されるメンバーである化学式を有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記部分が、
【化４】
（式中、
ＱはＨおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｅ、ｆおよびｆ’は１〜２５００から独立して選択される整数であり、かつ
ｑおよびｑ’は１〜２０から独立して選択される整数である）
から選択されるメンバーである化学式を有する請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記グリコシルリンカーが化学式
【化５】
を有するグリコシル基を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記グリコシル基が化学式
【化６】
（式中、ｔは０または１である）
を有する請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記アミノ酸残基に付着される前記グリコシル連結基が化学式
【化７】
（式中、ＡＡは前記ペプチドのアミノ酸残基である）
を有する請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記アミノ酸残基がセリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有する請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記アミノ酸残基が配列番号１の位置１２６のセリンである請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ペプチドが、アミノ酸残基に付着される少なくとも１つの前記グリコシル連結基を含み、前記グリコシル連結基が
【化８】
（式中、
Ｒ１５は前記修飾シアリル残基であり、かつ
ｐは１〜１０の整数である）
から選択される化学式を有するグリコシル基を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ペプチドのアミノ酸残基に付着される前記少なくとも１つのグリコシル連結基が
【化９】
（式中、
ＡＡは前記ペプチドのアミノ酸残基であり、
ｔは０または１に相当する整数であり、
ｐは１〜１０の整数であり、かつ
各Ｒ１５’はＨ、ＯＨ、シアル酸、前記修飾シアリル残基およびＳｉａ−Ｓｉａｐから独立して選択されるメンバーであり、ここで、
Ｓｉａｐは前記修飾シアリル残基であり、
少なくとも１つのＲ１５’は前記修飾シアリル残基およびＳｉａ−Ｓｉａｐから選択されるメンバーである）
およびこれらの組み合わせから選択される化学式を有する請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記アミノ酸残基がアスパラギン残基である請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有し、ここで前記アミノ酸残基がＮ２４、Ｎ３８、Ｎ８３、およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーのアスパラギン残基である請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記グリコシル連結基がＮ２４に付着される請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ペプチドがエリスロポエチン活性を示すエリスロポエチンペプチドである請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ペプチドが本質的にエリスロポエチン活性を示さない請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記ペプチドが組織保護的である請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
緩衝液をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、グリシン酸塩、ヒスチジン、乳酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトリスからなる群から選択される緩衝液をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記緩衝液が酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、またはコハク酸塩である請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤のｐＨが約５〜約７である請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤のｐＨが約５．５〜約６．５である請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記緩衝液が酢酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約５．５である請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
前記緩衝液がクエン酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約６〜約６．５である請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約１００ｍＭである請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤の張力を等張性に調整する等張化剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項２８】
塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、スクロース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、ヒスチジン、アルギニン、およびグリシンからなる群から選択される等張化剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項２９】
塩化ナトリウムをさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３０】
界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３１】
ＳＤＳ、ポリソルベートおよびプルロニクスからなる群から選択される界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３２】
ポリソルベート２０をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３３】
約０．００１％〜１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
約０．００５％〜約０．０１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３５】
安定剤、金属キレート試薬、抗酸化剤、または抗菌防腐剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３６】
前記安定剤が二糖類、アミノ酸、グリセロール、アルブミン、およびＰＥＧからなる群から選択される請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
前記金属キレート試薬がＥＤＴＡまたはペンテト酸である請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
前記抗酸化剤がアスコルビン酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、システイン、メチオニン、チオグリセロール、およびチオグリコール酸からなる群から選択される請求項３５に記載の製剤。
【請求項３９】
約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの前記エリスロポエチンペプチド、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム、約１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．００５％〜約０．０１％のポリソルベート２０を含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項４０】
エリスロポエチンペプチドを含有するエリスロポエチン製剤であって、前記エリスロポエチンペプチドが前記ペプチドのアミノ酸残基に付着されるグリコシル連結基を含み、前記グリコシル連結基が化学式
【化１０】
（式中、
Ｒ２はＨ、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＯ−またはＯＲ７であり、
Ｒ７はＨ、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルを示し、
Ｒ３およびＲ４はＨ、置換または非置換アルキル、ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９から独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ８およびＲ９はＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはシアル酸から独立して選択され、
ｓは１〜２０の整数であり、
ｆは１〜２５００の整数であり、かつ
ＱはＨおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるメンバーである）
を有する修飾シアリル残基を含み、かつ
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＳＥＣ−ＨＰＬＣにより測定された前記エリスロポエチンペプチドの凝集の検出可能なレベルを全く示さないか、または
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＲＰ−ＨＰＬＣにより測定されたトリ−およびテトラ−ＰＥＧエリスロポエチンペプチドの実質的な低下を全く示さない、エリスロポエチン製剤。
【請求項４１】
前記修飾シアリル残基が化学式
【化１１】
を有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項４２】
ＱがＨおよびＣＨ３から選択される請求項４０に記載の製剤。
【請求項４３】
前記グリコシル連結基が化学式
【化１２】
を有する請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
ｓが１でありかつｆが約２００〜約３００の整数である請求項４３に記載の製剤。
【請求項４５】
前記アミノ酸残基がセリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである請求項４０に記載の製剤。
【請求項４６】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有する請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
前記アミノ酸残基が配列番号１の位置１２６のセリンである請求項４６に記載の製剤。
【請求項４８】
前記アミノ酸残基がアスパラギン残基である請求項４０に記載の製剤。
【請求項４９】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有し、かつ前記アミノ酸残基がＡｓｎ２４、Ａｓｎ３８、Ａｓｎ８３、およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーのアスパラギン残基である請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
前記グリコシル連結基がＡｓｎ２４に付着される請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
Ａｓｎ２４、Ａｓｎ３８およびＡｓｎ８３の各々がそれに付着される前記グリコシル連結基を有する請求項４９に記載の製剤。
【請求項５２】
緩衝液をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項５３】
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、グリシン酸塩、ヒスチジン、乳酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトリスからなる群から選択される緩衝液をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項５４】
前記緩衝液が酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、またはコハク酸塩である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５５】
前記製剤のｐＨが約５〜約７である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５６】
前記製剤のｐＨが約５．５〜約６．５である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５７】
前記緩衝液が酢酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約５．５である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５８】
前記緩衝液がクエン酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約６〜約６．５である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５９】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約１００ｍＭである請求項４０に記載の製剤。
【請求項６０】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである請求項４０に記載の製剤。
【請求項６１】
前記製剤の張力を等張性に調整する等張化剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６２】
塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、スクロース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、ヒスチジン、アルギニン、およびグリシンからなる群から選択される等張化剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６３】
塩化ナトリウムをさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６４】
界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６５】
ＳＤＳ、ポリソルベートおよびプルロニクスからなる群から選択される界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６６】
ポリソルベート２０をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６７】
約０．００１％〜１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６８】
約０．００５％〜約０．０１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６９】
安定剤、金属キレート試薬、抗酸化剤、または抗菌防腐剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項７０】
前記安定剤が二糖類、アミノ酸、グリセロール、アルブミン、およびＰＥＧからなる群から選択される請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
前記金属キレート試薬がＥＤＴＡまたはペンテト酸である請求項６９に記載の製剤。
【請求項７２】
前記抗酸化剤がアスコルビン酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、システイン、メチオニン、チオグリセロール、およびチオグリコール酸からなる群から選択される請求項６９に記載の製剤。
【請求項７３】
約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの前記エリスロポエチンペプチド、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム、約１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．００５％〜約０．０１％のポリソルベート２０を含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項１】
エリスロポエチンペプチドを含有するエリスロポエチン製剤であって、前記エリスロポエチンペプチドが前記ペプチドのアミノ酸残基に付着されるグリコシル連結基を含み、前記グリコシル連結基が、化学式
【化１】
（式中、
Ｒ２はＨ、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＯ−またはＯＲ７であり、
Ｒ７はＨ、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルを示し、
Ｒ３およびＲ４はＨ、置換または非置換アルキル、ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９から独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ８およびＲ９はＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはシアル酸から独立して選択され、
Ｌａは結合、置換または非置換アルキルおよび置換または非置換ヘテロアルキルから選択されるリンカーであり、
Ｒ１６およびＲ１７は独立して選択される高分子アームであり、
Ｘ２およびＸ４は、高分子部分Ｒ１６およびＲ１７をＣに連結する独立して選択される結合断片であり、
Ｘ５は非反応基である）
を有する修飾シアリル残基を含み、かつ
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＳＥＣ−ＨＰＬＣにより測定された前記エリスロポエチンペプチドの凝集の検出可能なレベルを全く示さないか、または
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＲＰ−ＨＰＬＣにより測定されたトリ−およびテトラ−ＰＥＧエリスロポエチンペプチドの実質的な低下を全く示さない、エリスロポエチン製剤。
【請求項２】
前記部分
【化２】
が、
【化３】
（式中、
ＱはＨおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｅおよびｆは１〜２５００から独立して選択される整数であり、かつ
ｑは０〜２０の整数である）
から選択されるメンバーである化学式を有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記部分が、
【化４】
（式中、
ＱはＨおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ｅ、ｆおよびｆ’は１〜２５００から独立して選択される整数であり、かつ
ｑおよびｑ’は１〜２０から独立して選択される整数である）
から選択されるメンバーである化学式を有する請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記グリコシルリンカーが化学式
【化５】
を有するグリコシル基を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記グリコシル基が化学式
【化６】
（式中、ｔは０または１である）
を有する請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記アミノ酸残基に付着される前記グリコシル連結基が化学式
【化７】
（式中、ＡＡは前記ペプチドのアミノ酸残基である）
を有する請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記アミノ酸残基がセリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有する請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記アミノ酸残基が配列番号１の位置１２６のセリンである請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記ペプチドが、アミノ酸残基に付着される少なくとも１つの前記グリコシル連結基を含み、前記グリコシル連結基が
【化８】
（式中、
Ｒ１５は前記修飾シアリル残基であり、かつ
ｐは１〜１０の整数である）
から選択される化学式を有するグリコシル基を含む請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記ペプチドのアミノ酸残基に付着される前記少なくとも１つのグリコシル連結基が
【化９】
（式中、
ＡＡは前記ペプチドのアミノ酸残基であり、
ｔは０または１に相当する整数であり、
ｐは１〜１０の整数であり、かつ
各Ｒ１５’はＨ、ＯＨ、シアル酸、前記修飾シアリル残基およびＳｉａ−Ｓｉａｐから独立して選択されるメンバーであり、ここで、
Ｓｉａｐは前記修飾シアリル残基であり、
少なくとも１つのＲ１５’は前記修飾シアリル残基およびＳｉａ−Ｓｉａｐから選択されるメンバーである）
およびこれらの組み合わせから選択される化学式を有する請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記アミノ酸残基がアスパラギン残基である請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有し、ここで前記アミノ酸残基がＮ２４、Ｎ３８、Ｎ８３、およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーのアスパラギン残基である請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記グリコシル連結基がＮ２４に付着される請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記ペプチドがエリスロポエチン活性を示すエリスロポエチンペプチドである請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記ペプチドが本質的にエリスロポエチン活性を示さない請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記ペプチドが組織保護的である請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
緩衝液をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、グリシン酸塩、ヒスチジン、乳酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトリスからなる群から選択される緩衝液をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記緩衝液が酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、またはコハク酸塩である請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
前記製剤のｐＨが約５〜約７である請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製剤のｐＨが約５．５〜約６．５である請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記緩衝液が酢酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約５．５である請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
前記緩衝液がクエン酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約６〜約６．５である請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約１００ｍＭである請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
前記製剤の張力を等張性に調整する等張化剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項２８】
塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、スクロース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、ヒスチジン、アルギニン、およびグリシンからなる群から選択される等張化剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項２９】
塩化ナトリウムをさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３０】
界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３１】
ＳＤＳ、ポリソルベートおよびプルロニクスからなる群から選択される界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３２】
ポリソルベート２０をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３３】
約０．００１％〜１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
約０．００５％〜約０．０１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３５】
安定剤、金属キレート試薬、抗酸化剤、または抗菌防腐剤をさらに含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項３６】
前記安定剤が二糖類、アミノ酸、グリセロール、アルブミン、およびＰＥＧからなる群から選択される請求項３５に記載の製剤。
【請求項３７】
前記金属キレート試薬がＥＤＴＡまたはペンテト酸である請求項３５に記載の製剤。
【請求項３８】
前記抗酸化剤がアスコルビン酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、システイン、メチオニン、チオグリセロール、およびチオグリコール酸からなる群から選択される請求項３５に記載の製剤。
【請求項３９】
約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの前記エリスロポエチンペプチド、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム、約１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．００５％〜約０．０１％のポリソルベート２０を含有する請求項１に記載の製剤。
【請求項４０】
エリスロポエチンペプチドを含有するエリスロポエチン製剤であって、前記エリスロポエチンペプチドが前記ペプチドのアミノ酸残基に付着されるグリコシル連結基を含み、前記グリコシル連結基が化学式
【化１０】
（式中、
Ｒ２はＨ、ＣＨ２ＯＲ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＯ−またはＯＲ７であり、
Ｒ７はＨ、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルを示し、
Ｒ３およびＲ４はＨ、置換または非置換アルキル、ＯＲ８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９から独立して選択されるメンバーであり、
Ｒ８およびＲ９はＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルまたはシアル酸から独立して選択され、
ｓは１〜２０の整数であり、
ｆは１〜２５００の整数であり、かつ
ＱはＨおよび置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択されるメンバーである）
を有する修飾シアリル残基を含み、かつ
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＳＥＣ−ＨＰＬＣにより測定された前記エリスロポエチンペプチドの凝集の検出可能なレベルを全く示さないか、または
前記エリスロポエチン製剤が、５℃以下の温度で３か月後にＲＰ−ＨＰＬＣにより測定されたトリ−およびテトラ−ＰＥＧエリスロポエチンペプチドの実質的な低下を全く示さない、エリスロポエチン製剤。
【請求項４１】
前記修飾シアリル残基が化学式
【化１１】
を有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項４２】
ＱがＨおよびＣＨ３から選択される請求項４０に記載の製剤。
【請求項４３】
前記グリコシル連結基が化学式
【化１２】
を有する請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
ｓが１でありかつｆが約２００〜約３００の整数である請求項４３に記載の製剤。
【請求項４５】
前記アミノ酸残基がセリンまたはトレオニンから選択されるメンバーである請求項４０に記載の製剤。
【請求項４６】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有する請求項４５に記載の製剤。
【請求項４７】
前記アミノ酸残基が配列番号１の位置１２６のセリンである請求項４６に記載の製剤。
【請求項４８】
前記アミノ酸残基がアスパラギン残基である請求項４０に記載の製剤。
【請求項４９】
前記ペプチドが配列番号１のアミノ酸配列を有し、かつ前記アミノ酸残基がＡｓｎ２４、Ａｓｎ３８、Ａｓｎ８３、およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーのアスパラギン残基である請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
前記グリコシル連結基がＡｓｎ２４に付着される請求項４９に記載の製剤。
【請求項５１】
Ａｓｎ２４、Ａｓｎ３８およびＡｓｎ８３の各々がそれに付着される前記グリコシル連結基を有する請求項４９に記載の製剤。
【請求項５２】
緩衝液をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項５３】
酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、グリシン酸塩、ヒスチジン、乳酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトリスからなる群から選択される緩衝液をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項５４】
前記緩衝液が酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、またはコハク酸塩である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５５】
前記製剤のｐＨが約５〜約７である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５６】
前記製剤のｐＨが約５．５〜約６．５である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５７】
前記緩衝液が酢酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約５．５である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５８】
前記緩衝液がクエン酸塩でありかつ前記製剤のｐＨが約６〜約６．５である請求項４０に記載の製剤。
【請求項５９】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約１００ｍＭである請求項４０に記載の製剤。
【請求項６０】
前記緩衝液が約５ｍＭ〜約２０ｍＭである請求項４０に記載の製剤。
【請求項６１】
前記製剤の張力を等張性に調整する等張化剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６２】
塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、スクロース、トレハロース、ソルビトール、マンニトール、ヒスチジン、アルギニン、およびグリシンからなる群から選択される等張化剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６３】
塩化ナトリウムをさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６４】
界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６５】
ＳＤＳ、ポリソルベートおよびプルロニクスからなる群から選択される界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６６】
ポリソルベート２０をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６７】
約０．００１％〜１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６８】
約０．００５％〜約０．０１％の範囲内の界面活性剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項６９】
安定剤、金属キレート試薬、抗酸化剤、または抗菌防腐剤をさらに含有する請求項４０に記載の製剤。
【請求項７０】
前記安定剤が二糖類、アミノ酸、グリセロール、アルブミン、およびＰＥＧからなる群から選択される請求項６９に記載の製剤。
【請求項７１】
前記金属キレート試薬がＥＤＴＡまたはペンテト酸である請求項６９に記載の製剤。
【請求項７２】
前記抗酸化剤がアスコルビン酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、システイン、メチオニン、チオグリセロール、およびチオグリコール酸からなる群から選択される請求項６９に記載の製剤。
【請求項７３】
約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌの前記エリスロポエチンペプチド、約５ｍＭ〜約２０ｍＭの酢酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウム、約１００ｍＭ〜２００ｍＭの塩化ナトリウム、および約０．００５％〜約０．０１％のポリソルベート２０を含有する請求項４０に記載の製剤。
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図９Ｅ】
【図９Ｆ】
【図９Ｇ】
【図９Ｈ】
【図９Ｉ】
【図９Ｊ】
【図９Ｋ】
【図９Ｌ】
【図９Ｍ】
【図９Ｎ】
【図１０】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図９Ｃ】
【図９Ｄ】
【図９Ｅ】
【図９Ｆ】
【図９Ｇ】
【図９Ｈ】
【図９Ｉ】
【図９Ｊ】
【図９Ｋ】
【図９Ｌ】
【図９Ｍ】
【図９Ｎ】
【図１０】
【公表番号】特表２００８−５４２２８８（Ｐ２００８−５４２２８８Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３７１１（Ｐ２００８−５１３７１１）
【出願日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２０２５７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７９１０
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５０００６２２５４）ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２０２５７
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２７９１０
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（５０００６２２５４）ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド (19)
【Ｆターム（参考）】
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